DE10038699A1 - Means to reduce graft rejection - Google Patents

Means to reduce graft rejection

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Abstract

The invention relates to agents for reducing rejection reactions or infiltrative, inflammatory reactions in autografts, for example in tissue-engineered grafts, especially cartilage and bone tissues. The active components of the inventive agents comprise corticosteroids, optionally combined with cyclosporins and/or inhibitors or inflammatory cytokines. The inventive agents can also be used in the production of autologous connective tissues that is characterized by isolating suitable cells of the connective tissue, propagating said cells in vitro (tissue engineering), embedding them in a three-dimensional matrix and stimulating them by corticosteroids.

Description

Die Erfindung betrifft Mittel zur Verringerung der Abstoßungsreaktionen oder infiltrativer, inflammatorischer Reaktionen bei autologen-Transplantaten, z. B. bei Tissue engineering- Transplantaten, insbesondere Knorpel- und Knochengeweben. Die wirksamen Komponenten der Mittel bestehen in Corticosteroiden, gegebenenfalls in Kombination mit Cyclosporinen und/oder Inhibitoren inflammatorischer Zytokine. Die erfindungsgemäßen Mittel finden auch bei der Herstellung autologer Bindegewebe Verwendung, die durch Isolation geeigneter Bindegewebszellen, ihre Vermehrung in vitro (Tissue engineering), Einbettung in eine dreidimensionale Matrix und ihre Stimulation durch Corticosteroide charakterisiert ist.The invention relates to agents for reducing rejection reactions or infiltrative, inflammatory reactions in autologous grafts, e.g. B. at Tissue engineering- Grafts, especially cartilage and bone tissues. The effective components the agents consist of corticosteroids, possibly in combination with cyclosporins and / or inhibitors of inflammatory cytokines. The agents according to the invention also find use in the production of autologous connective tissue, which is suitable by isolation Connective tissue cells, their multiplication in vitro (tissue engineering), embedding in a three-dimensional matrix and its stimulation is characterized by corticosteroids.

Durch operative Rekonstruktion angeborener, traumatologischer und tumorchirurgischer Gewebedefekte entsteht in der plastisch-rekonstruktiven Kopf-Halschirurgie klassischerweise ein hoher Bedarf an verschiedensten Gewebeersatzmaterialien. Zur Wiederherstellung von Form und Funktion werden insbesondere Stützmaterialien wie Knorpel- und Knochengewebe benötigt. Im Kopf-Hals-Bereich findet man eine Vielzahl komplex geformter Strukturen, wie beispielsweise das äußere Ohr, die Trachea und der Oberkiefer. Die individuell stark differierende, komplexe Formgebung dieser Strukturen stellt hohe Anforderungen an das für eine Rekonstruktion ausgewählte Transplantat. Kleinere Defekte lassen sich problemlos mit dem zur Verfügung stehenden körpereigenen Knorpelreservoir, unter Umgehung von Transplantatabstoßungs-Reaktionen, autolog rekonstruieren [Hartig GK, Esclamado RM, Telian SA (1994) Comparison of the chondrogenic potential of free and vascularisized perichondrium in the airway, Ann Otol Rhinol Laryngol 103 : 9-15; Hammer C, Bujia J, Immunologie vitaler und konservierter Transplantate, Eur Arch Oto Rhino Laryngol Suppl.I 1992: 326].Through operative reconstruction of congenital, traumatological and tumor surgical Tissue defects typically arise in plastic and reconstructive head and neck surgery a high demand for various tissue replacement materials. To restore from Support materials such as cartilage and bone tissue are particularly important in terms of form and function needed. In the head and neck area you will find a variety of complex structures such as for example the outer ear, the trachea and the upper jaw. The individually strong Different, complex shapes of these structures make high demands on the a reconstruction of selected graft. Smaller defects can be easily with the body 's own cartilage reservoir, bypassing Graft rejection reactions, autologous reconstruction [Hartig GK, Esclamado RM, Telian SA (1994) Comparison of the chondrogenic potential of free and vascularisized perichondrium in the airway, Ann Otol Rhinol Laryngol 103: 9-15; Hammer C, Bujia J, Immunology of vital and preserved grafts, Eur Arch Oto Rhino Laryngol Suppl.I 1992: 326].

Bei der Rekonstruktion größerer Defekte und bei der Rekonstruktion von Knochendefekten stößt man jedoch schnell an die Grenzen der Verfügbarkeit autologer Knorpelreservoirs. Ein weiteres Problem neben der Verfügbarkeit stellt die Formung und Stabilität der autolog entnommenen Knorpeltransplantate dar. Bis heute steht sowohl für die Ohrrekonstruktion [Nagata S (1994) Modification of the stages in total reconstruction of the Auricle: Part I. Grafting the three dimensional costal cartilage framework for lobule-type microtia, Plast Reconstr Surg 93(2): 221-253] als auch für die Trachearekonstruktion [Okumura N, Teramachi M, Takimoto Y, Nakamura T, Ikada Y, Shimizu Y (1994) Experimental reconstruction of the intrathoracic trachea using a new prosthesis made from collagen grafted mesh, ASAIO J 40(3): 834-839) kein den funktionellen und kosmetischen Anforderungen Rechnung tragendes Rekonstruktionsverfahren zur Verfügung. Auch Knochengewebe ist nicht in ausreichendem Maße verfügbar. Der ständig mit der Verbesserung operativer Techniken mitwachsende Bedarf an vitalen, autologen Ersatzmaterialien, bei gleichzeitig begrenzter Verfügbarkeit, führte zur Intensivierung von Untersuchungen zur in-vitro- Herstellung autologer vitaler Gewebeersatzmaterialien.In the reconstruction of larger defects and in the reconstruction of bone defects However, one quickly reaches the limits of the availability of autologous cartilage reservoirs. Another problem besides availability is the shape and stability of the autolog removed cartilage grafts. To date, stands for both ear reconstruction [Nagata S (1994) Modification of the stages in total reconstruction of the Auricle: Part I. Grafting the three dimensional costal cartilage framework for lobule-type microtia, plast Reconstr Surg 93 (2): 221-253] as well as for the trachear construction [Okumura N,  Teramachi M, Takimoto Y, Nakamura T, Ikada Y, Shimizu Y (1994) Experimental reconstruction of the intrathoracic trachea using a new prosthesis made from collagen grafted mesh, ASAIO J 40 (3): 834-839) does not meet the functional and cosmetic requirements Reconstruction process available. Bone tissue is also not sufficiently available. The continually improving operational Techniques growing need for vital, autologous replacement materials, at the same time limited availability, led to the intensification of studies on in vitro Production of autologous vital tissue replacement materials.

Autologer Gewebeersatz kann mit der Methode des Tissue Engineering in ausreichender Menge hergestellt werden (Patente: DE 43 06 661, DE 44 31 598, US 5891455, US 5932459, DE 44 31 598,) - die Probleme größerer Gewebsdefekte würden kompensiert. Das Gewebe dient der Transplantation in entsprechende Defekte.Autologous tissue replacement can be done with the method of tissue engineering in sufficient Quantity produced (patents: DE 43 06 661, DE 44 31 598, US 5891455, US 5932459, DE 44 31 598,) - the problems of larger tissue defects would be compensated. The mesh serves the transplantation into corresponding defects.

Bisherige Versuche haben gezeigt, dass unspezifische und spezifische Abstoßungsreaktionen das Überleben der Transplantate limitiert haben.Previous attempts have shown that non-specific and specific rejection reactions have limited the survival of the grafts.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Mittel zu entwickeln, die die Herstellung und die Transplantierbarkeit autologer vitaler Gewebeersatzmaterialien verbessern. Die Aufgabe wurde durch den Einsatz von Corticosteroiden gelöst. Zur Herstellung autologer Bindegewebe durch in-vitro-Vermehrung (Tissue engineering) Corticosteroid-stimulierter isolierter Bindegewebszellen - wie Knorpel- und/oder Perichondrium- und/oder Periostzellen sowie der entsprechenden Vorläuferzellen - und Einbettung in eine dreidimensionale Matrix werden die gewünschten Tissue engineering-Transplantate hergestellt. Zum Wesen der Erfindung gehört die vorübergehende Immunsuppression des Empfängers von Tissue Engineering-Transplantaten.The invention has for its object to develop means that manufacture and Improve the transplantability of autologous vital tissue replacement materials. The task was solved by using corticosteroids. To make autologous Connective tissue stimulated by in vitro proliferation (tissue engineering) corticosteroid isolated connective tissue cells - such as cartilage and / or perichondrium and / or periosteal cells and the corresponding precursor cells - and embedding in a three-dimensional matrix the desired tissue engineering grafts are produced. The essence of The invention includes the transient immunosuppression of the tissue recipient Engineering transplants.

Erfindungsgemäß wird nach der Implantation das Transplantat-Bett einmalig mit einem Corticoid behandelt, dann erfolgt eine etwa dreiwöchige systemische Applikation von Corticosteroiden.According to the invention, after the implantation, the graft bed is covered once with a Treated with corticoid, systemic application of then takes about three weeks Corticosteroids.

Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass mit Hilfe einer vorübergehenden Immunmodulation durch Corticosteroide die das Überleben der Transplantate limitierenden unspezifischen und spezifischen Abstoßungsreaktionen bei guter Verträglichkeit für den Empfänger umgangen werden können.Surprisingly, it turned out that with the help of a temporary Immune modulation by corticosteroids that limit graft survival unspecific and specific rejection reactions with good tolerance for the Receiver can be bypassed.

Die Einkapselung heterologer Transplantate mittels gezüchteter Knorpelgewebe ist von Vacanti bereits beschrieben worden (US 5741685); diese Erfindung löst jedoch nicht das Problem der Stabilität des gezüchteten Knorpels selbst. The encapsulation of heterologous grafts by means of cultivated cartilage tissue is from Vacanti has already been described (US 5741685); however, this invention does not solve that Problem of stability of the grown cartilage itself.  

Die erfindungsgemäße Vorgehensweise erlaubt die Herstellung autologer Knorpel- und Knochengewebe, insbesondere plastische Rekonstruktionen und Ersatz bei traumatischen Läsionen (z. B. Ohr, Nase, Trachea, Oesophagus).The procedure according to the invention allows the production of autologous cartilage and Bone tissue, especially plastic reconstructions and replacement for traumatic ones Lesions (e.g. ear, nose, trachea, esophagus).

Die Merkmale der Erfindung gehen außer aus den Ansprüchen auch aus der Beschreibung hervor, wobei die einzelnen Merkmale jeweils für sich allein oder zu mehreren in Form von Kombinationen vorteilhafte schutzfähige Ausführungen darstellen, für die mit dieser Schrift Schutz beantragt wird. Die Kombination besteht aus bekannten Elementen (Tissue Engineering-Transplantate, Bindegewebszellen und ihre Vermehrung) und aus neuen (Corticosteroide als Mittel zur Verringerung der Abstoßungsreaktionen oder infiltrativer, inflammatorischer Reaktionen bei autologen-Transplantaten und Corticosteroide als Wachstums- und Differenzierungsstimulus), die sich gegenseitig beeinflussen und in ihrer neuen Gesamtwirkung einen Gebrauchsvorteil (synergistischen Effekt) und den erstrebten Erfolg ergeben, der darin liegt, dass nunmehr, bei guter Verträglichkeit für den Empfänger, ein Weg zur Verringerung unspezifischer und spezifischer Abstoßungsreaktionen, die das Überleben der Transplantate limitiert haben, aufgezeigt wird.The features of the invention go beyond the claims and also from the description , the individual features each individually or in groups in the form of Combinations represent advantageous protective designs for those with this font Protection is requested. The combination consists of familiar elements (tissue Engineering grafts, connective tissue cells and their multiplication) and from new ones (Corticosteroids as a means of reducing rejection or infiltrative, inflammatory reactions in autologous grafts and as corticosteroids Growth and differentiation stimulus), which influence each other and in their new overall effect a benefit in use (synergistic effect) and the desired Success that lies in the fact that now, with good tolerance for the recipient, a way to reduce non-specific and specific rejection reactions that the Survival of the transplants have been shown.

Mit dieser Anmeldung werden Mittel mit den wirksamen Komponenten aus der Reihe der Corticosteroide beansprucht, die zur Verringerung der Abstoßungsreaktionen bei Transplantaten führen, insbesondere Cortison oder Dexamethason. Diese Mittel werden zu verschiedenen Zeiten in mehreren Phasen des Transplantationsgeschehens eingesetzt:
This application claims agents with the active components from the series of corticosteroids which lead to a reduction in rejection reactions in transplants, in particular cortisone or dexamethasone. These funds are used at different times in several phases of the transplantation process:

  • - bereits bei der Herstellung des Transplantats - durch Corticosteroid-stimulierte Isolierung von Bindegewebszellen- already during the production of the graft - through corticosteroid-stimulated isolation of connective tissue cells
  • - bei der Einpflanzung des Transplantats dadurch, dass nach der Implantation das Transplantat-Bett einmalig mit einem Corticoid behandelt wird und dann- When implanting the graft by the fact that after the implantation Transplant bed is treated once with a corticoid and then
  • - eine mehrwöchige systemische Applikation von Corticosteroiden erfolgt.- Systemic administration of corticosteroids takes several weeks.

Zur immunologischen Abschirmung bzw. Stabilisierung von autologen und allogenen Tissue Engineering-Transplantaten werden vorübergehend - etwa drei Wochen lang - Corticosteroide in antiphlogistischer Dosierung verabreicht. Die Gabe der Corticosteroide erfolgt z. B. täglich intramuskulär oder einmalig intramuskulär als Langzeitdepot oder täglich intravenös oder täglich oral.For the immunological shielding or stabilization of autologous and allogeneic tissue Engineering grafts become temporary - about three weeks long - corticosteroids administered in anti-inflammatory dosage. The corticosteroids are administered e.g. B. daily intramuscularly or once intramuscularly as a long-term depot or daily intravenously or daily orally.

Zur immunologischen Abschirmung von autologen und allogenen Tissue Engineering- Transplantaten erfolgt die vorübergehende lokale Gabe (etwa drei Wochen) von Corticosteroiden in antiphlogistischer Dosierung in das Transplantat-Bett. For the immunological shielding of autologous and allogeneic tissue engineering Transplants are given a temporary local dose (about three weeks) of Anti-inflammatory doses of corticosteroids in the graft bed.  

Die erfindungsgemäße Herstellung von Knochengewebe aus Corticosteroid stimulierten Chondrozyten, Perichondrium-, Periostzellen sowie der entsprechenden Vorläuferzellen beruht z. B. darauf, dass die Stimulation der entsprechenden Bindegewebszellen
vor der Implantation in vitro erfolgt; dazu werden die Corticoide dem Zell-Wachstums- Medium in entsprechender Dosierung zugesetzt
nach der Implantation in vivo erfolgt; die Corticoide werden dem Empfänger des Transplantats appliziert; dabei erfolgt die Applikation als Langzeitdepot intramuskulär, täglich intramuskulär, täglich intravenös oder täglich oral.The inventive production of bone tissue from corticosteroid stimulated chondrocytes, perichondrium, periosteal cells and the corresponding precursor cells is based, for. B. that the stimulation of the corresponding connective tissue cells
prior to implantation in vitro; the corticoids are added to the cell growth medium in appropriate doses
after implantation in vivo; the corticoids are applied to the transplant recipient; the application is as a long-term depot intramuscularly, daily intramuscularly, daily intravenously or daily orally.

Anstelle der Corticosteroide finden auch Kombinationen mit Cyclosporinen oder Inhibitoren inflammatorischer Zytokine Verwendung.Instead of the corticosteroids, combinations with cyclosporins or inhibitors are also found inflammatory cytokines use.

Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden, ohne sie auf diese Beispiele zu beschränken.The invention is to be explained in more detail on the basis of exemplary embodiments, without referring to it to limit these examples.

Ausführungsbeispieleembodiments

Beschreibung der Vorgehensweise anhand stimulierter Chondrozyten, stellvertretend für andere Bindegewebszellen.Description of the procedure using stimulated chondrocytes, representative of other connective tissue cells.

Beispiel 0Example 0 Zur Herstellung eines plastischen KnochenersatzesFor the production of a plastic bone replacement

Aus Knorpelgewebe z. B. des Ohres oder der Nasenscheidewand werden die Knorpelzellen mittels eines Enzymmixes aus Collagenasen und Hyaluronidase isoliert.From cartilage tissue z. B. the ear or the nasal septum are the cartilage cells isolated from collagenases and hyaluronidase using an enzyme mix.

Die anschließende Vermehrung der Zellen findet in Zellkulturflaschen statt. Als Medium dient z. B. RPMI (handelsübliches Zellkulturmedium, Verdünnungsmedium; Moore, G. E. et al., J. Am. Assoc. 199, 519-524, 1967), das neben anderen Zusätzen das Serum der Tierspezies bzw. des Menschen enthält, für den das werdende Transplantat hergestellt wird. Sind genügend Zellen gezüchtet, werden diese mit einer Reihe von biokompatiblen Materialien wie Fibrinkleber, Alginat, Hyaluronsäure [Lindenhayn K, Spitzer R, Heilmann HH, Perka C, Pommering K, Mennicke K, Sittinger M (1999) Retention of hyaluronic acid in alginate beads: aspects for in vitro cartilage engineering J Biomed Mat. Res. 44: 149-155] Agarose [Verbruggen G, Veys EM, Wieme N, Malfait AM, Gijselbrecht L, Nimmegeers J, Almquist KF, Broddelez C (1990) The synthesis and immobilisation of cartilage-specific proteoglycan by human chondrocytes in different concentrations of agarose. Clin Exp Rheumatol 8: 371-378] u. a. in Suspension gebracht und in die gewünschte dreidimensionale Rohform eines bioresorbierbaren (z. B. PLA-Polylactid) Materials, z. B. eines Stützmaterials (Wolle, Vlies, Gitter, Schalen) überführt.The subsequent multiplication of the cells takes place in cell culture bottles. As a medium serves z. B. RPMI (commercial cell culture medium, dilution medium; Moore, G. E. et al., J. Am. Assoc. 199, 519-524, 1967), which, among other additives, the serum of Contains animal species or humans for whom the future graft is manufactured. Once enough cells have been grown, they become compatible with a range of biocompatible ones Materials such as fibrin glue, alginate, hyaluronic acid [Lindenhayn K, Spitzer R, Heilmann HH, Perka C, Pommering K, Mennicke K, Sittinger M (1999) Retention of hyaluronic acid in alginate beads: aspects for in vitro cartilage engineering J Biomed Mat. Res. 44: 149-155] Agarose [Verbruggen G, Veys EM, Wieme N, Malfait AM, Gijselbrecht L, Nimmegeers J, Almquist KF, Broddelez C (1990) The synthesis and immobilization of cartilage-specific  proteoglycan by human chondrocytes in different concentrations of agarose. Clin Exp Rheumatol 8: 371-378] u. a. brought into suspension and in the desired three-dimensional Raw form of a bioabsorbable (e.g. PLA polylactide) material, e.g. B. a support material (Wool, fleece, grid, shells) transferred.

Nach Implantation des Transplantates in den Empfänger erfolgt die einmalige lokale Gabe eines Corticoids in das Transplantat-Bett und anschließend die vorübergehende (etwa drei Wochen) systemische Applikation von Corticosteroiden. Die systemische Gabe erfolgt entsprechend der Biorhythmik des endogenen Cortisols. Zur Verhinderung der Nebennierenrinden-Insuffizienz wird die Höhe der Dosis mit den Tagen verringert.Once the graft has been implanted in the recipient, the local dose is given once a corticoid into the graft bed and then the temporary one (about three Weeks) systemic application of corticosteroids. The systemic dose is given according to the biorhythm of the endogenous cortisol. To prevent the Adrenal insufficiency, the dose level decreases with the days.

Beispiel 1example 1

Wie Beispiel 0, jedoch mit Knorpel- und Perichondriumzellen anstelle von Chondrozyten sowie Cortison als Corticosteroid.As example 0, but with cartilage and perichondrium cells instead of chondrocytes and cortisone as a corticosteroid.

Beispiel 2Example 2

Wie Beispiel 0, jedoch mit Perichondrium- und/oder Periostzellen sowie Dexamethason als Corticosteroid.As example 0, but with perichondrium and / or periosteal cells and dexamethasone as Corticosteroid.

Beispiel 3Example 3

Wie Beispiel 0, jedoch mit Knorpel-, Perichondriumzellen und/oder ihren entsprechenden Vorläuferzellen sowie Cortison als Corticosteroid.As example 0, but with cartilage, perichondrium cells and / or their corresponding Progenitor cells and cortisone as a corticosteroid.

Beispiel 4Example 4

Wie Beispiel 0, jedoch mit Fibrozyten und/oder Fibroblasten.As example 0, but with fibrocytes and / or fibroblasts.

Claims (13)

1. Mittel zur Verringerung der Abstoßungsreaktionen bei Transplantaten, dadurch gekennzeichnet, dass als wirksame Komponenten Corticosteroide eingesetzt werden.1. Means for reducing rejection reactions in transplants, characterized in that corticosteroids are used as effective components. 2. Mittel nach Anspruch 1 zur Verringerung der Abstoßungsreaktionen oder infiltrativer, inflammatorischer Reaktionen bei autologen-Transplantaten, dadurch gekennzeichnet, dass als wirksame Komponenten
  • 1. 2.1. Cortison
  • 2. 2.2. Dexamethason
eingesetzt werden.2. Composition according to claim 1 for reducing the rejection reactions or infiltrative, inflammatory reactions in autologous transplants, characterized in that as effective components
  • 1. 2.1. cortisone
  • 2. 2.2. dexamethasone
be used. 3. Mittel nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Herstellung autologer Bindegewebe eingesetzt werden, wobei Corticosteroid-stimulierte Bindegewebszellen in Gestalt von Knorpel- und/oder Perichondrium- und/oder Periostzellen und/oder ihren entsprechenden Vorläuferzellen isoliert, in vitro vermehrt (Tissue engineering), in eine dreidimensionale Matrix eingebettet und durch Corticosteroide stimuliert werden.3. Composition according to claims 1 and 2, characterized in that they are used for the production autologous connective tissue can be used, with corticosteroid-stimulated Connective tissue cells in the form of cartilage and / or perichondrium and / or periosteal cells and / or their corresponding progenitor cells isolated, grown in vitro (tissue engineering), embedded in a three-dimensional matrix and stimulated by corticosteroids become. 4. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Gewinnung Corticosteroid-stimulierter isolierter Chondrozyten eingesetzt werden, die anschließend vermehrt und mit biokompatiblen Materialien in die gewünschte Transplantat-Form gebracht werden, nach der Implantation das Transplantat-Bett einmalig mit einem Corticoid behandelt wird und dann eine mehrwöchige systemische Applikation von Corticosteroiden erfolgt.4. Composition according to claims 1 to 3, characterized in that they are for extraction Corticosteroid-stimulated isolated chondrocytes are then used increased and brought into the desired graft shape with biocompatible materials are treated once with a corticoid after the implantation and then there is a systemic application of corticosteroids for several weeks. 5. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Corticosteroide in Kombination mit Cyclosporin und/oder Inhibitoren inflammatorischer Zytokine eingesetzt werden.5. Agent according to claims 1 to 4, characterized in that corticosteroids in Combination with cyclosporin and / or inhibitors of inflammatory cytokines used become. 6. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach Transplantationen eingesetzt werden, in denen die Empfänger von Tissue Engineering- Transplantaten vorübergehend immunsupprimiert werden. 6. Agent according to claims 1 to 5, characterized in that it according to Transplants are used in which the recipients of tissue engineering Transplants are temporarily immunosuppressed.   7. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5 zur immunologischen Abschirmung bzw. Stabilisierung von autologen und allogenen Tissue Engineering-Transplantaten, gekennzeichnet durch die vorübergehende, etwa drei Wochen dauernde systemische Gabe von Corticosteroiden in antiphlogistischer Dosierung.7. Agent according to claims 1 to 5 for immunological shielding or Stabilization of autologous and allogeneic tissue engineering grafts, characterized by the temporary systemic administration of Anti-inflammatory doses of corticosteroids. 8. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Gabe der Corticosteroide täglich intramuskulär oder einmalig intramuskulär als Langzeitdepot oder täglich intravenös oder täglich oral erfolgt.8. Composition according to claims 1 to 5 and 7, characterized in that the gift of Corticosteroids daily intramuscularly or once intramuscularly as a long-term depot or daily intravenously or daily orally. 9. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie zu verschiedenen Zeiten in mehreren Phasen des Transplantationsgeschehens eingesetzt werden:
  • 1. 9.1. bei der Herstellung des Transplantats durch Corticosteroid-stimulierte Isolierung von Bindegewebszellen
  • 2. 9.2. bei der Einpflanzung des Transplantats dadurch, dass nach der Implantation das Transplantat-Bett einmalig mit einem Corticoid behandelt wird und
  • 3. 9.3. nach der Implantation eine mehrwöchige systemische Applikation von Corticosteroiden erfolgt.
9. Composition according to claims 1 to 5, characterized in that they are used at different times in several phases of the transplantation process:
  • 1.1.1. in the manufacture of the graft by corticosteroid-stimulated isolation of connective tissue cells
  • 2. 9.2. when implanting the graft by treating the graft bed once with a corticoid after the implantation and
  • 3. 9.3. After implantation, systemic corticosteroids are administered for several weeks.
10. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass zur immunologischen Abschirmung und Stabilisierung von autologen und allogenen Tissue Engineering- Transplantaten die vorübergehende lokale Gabe von Corticosteroiden in antiphlogistischer Dosierung in das Transplantat-Bett erfolgt.10. Composition according to claims 1 to 5, characterized in that for immunological Shielding and stabilization of autologous and allogeneic tissue engineering The transient local administration of corticosteroids in anti-inflammatory Dosing into the graft bed is done. 11. Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Herstellung von Knochengewebe aus Corticosteroid stimulierten Chondrozyten, Perichondrium-, Periostzellen sowie der entsprechenden Vorläuferzellen so eingesetzt werden, dass die Stimulation der entsprechenden Bindegewebszellen
  • 1. 11.1. vor der Implantation in vitro erfolgt; wozu die Corticoide dem Zell-Wachstums-Medium in entsprechender Dosierung zugesetzt werden
  • 2. 11.2. nach der Implantation in vivo erfolgt; wozu die Corticoide dem Empfänger des Transplantats appliziert werden und wobei
  • 3. 11.3. die Applikation als Langzeitdepot intramuskulär, täglich intramuskulär, täglich intravenös oder täglich oral erfolgt.
11. Composition according to claims 1 to 5, characterized in that they are used for the production of bone tissue from corticosteroid-stimulated chondrocytes, perichondrium, periosteal cells and the corresponding precursor cells so that the stimulation of the corresponding connective tissue cells
  • 1.1.1. prior to implantation in vitro; for which the corticoids are added to the cell growth medium in appropriate doses
  • 2. 11.2. after implantation in vivo; what the corticoids are applied to the recipient of the transplant and where
  • 3.1.3. the application as a long-term depot takes place intramuscularly, daily intramuscularly, daily intravenously or daily orally.
12. Verwendung der Mittel nach den Ansprüchen 1 bis 11 in der Transplantationsmedizin.12. Use of the agent according to claims 1 to 11 in transplantation medicine. 13. Verwendung nach Anspruch 12 zur Verringerung der Abstoßungsreaktionen bei Transplantaten.13. Use according to claim 12 for reducing the rejection reactions Transplants.
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IT1282733B1 (en) * 1996-05-20 1998-03-31 Flarer S A PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING CYCLOSPORIN AND A CARRIER INCLUDING AT LEAST ONE ALPHA-GLYCEROPHOSPHORIC ACID ESTER
GB9705035D0 (en) * 1997-03-11 1997-04-30 Pharmacia & Upjohn Spa Indolyl-pyrrolydenemethylpyrrole derivatives and process for their preparation
US7560105B1 (en) * 1999-10-04 2009-07-14 Leids Universitair Medisch Centrum Dendritic cells activated in the presence of glucocorticoid hormones are capable of suppressing antigen-specific T cell responses

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