DE10033059A1 - New inclusion complexes of benzocaine in gamma-cyclodextrin, useful as non-volatile local anesthetics, e.g. for alleviating surface pain - Google Patents
New inclusion complexes of benzocaine in gamma-cyclodextrin, useful as non-volatile local anesthetics, e.g. for alleviating surface painInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft einen Komplex aus γ-Cyclodextrin (γ-CD) und Benzocain sowie Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung.The invention relates to a complex of γ-cyclodextrin (γ-CD) and benzocaine and process for its preparation and its Use.
Cyclodextrine sind cyclische Oligosaccharide, die aus 6, 7 oder 8 α(1-4)-verknüpften Anhydroglukoseeinheiten aufgebaut sind. Die durch enzymatische Stärkekonversion hergestellten α-, β- oder γ-Cyclodextrine unterscheiden sich im Durchmesser ihrer hydrophoben Kavität und eignen sich generell zum Einschluß zahlreicher lipophiler Substanzen.Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides that consist of 6, 7 or 8 α (1-4) -linked anhydroglucose units are constructed. The α-, β- produced by enzymatic starch conversion or γ-cyclodextrins differ in their diameter hydrophobic cavity and are generally suitable for inclusion numerous lipophilic substances.
Benzocain (Ethoform) ist ein bekannter pharmazeutischer Wirk stoff und gehört zur Gruppe der Lokalanästhetika vom Estertyp. Aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit wird die Substanz vornehmlich als Oberflächenanästhetikum eingesetzt. Benzocain findet breite Anwendung in zahlreichen Präparaten zur örtli chen Betäubung und Schmerzlinderung, in Form von Lutsch- und Kautabletten, Pastillen, Pudern, Salben, Gels, Lösungen, Lo tionen und Zäpfchen. Lutschtabletten mit Benzocain dienen ins besondere der Bekämpfung von Halsschmerzen bei Entzündungen des Rachenraumes, Benzocain enthaltende Pulver helfen bei Reizzuständen und juckenden Erkrankungen der Haut.Benzocaine (ethoform) is a well-known active pharmaceutical ingredient substance and belongs to the group of local anesthetics of the ester type. Because of its low water solubility, the substance primarily used as a surface anesthetic. benzocaine is widely used in numerous local preparations numbness and pain relief, in the form of sucking and Chewable tablets, lozenges, powders, ointments, gels, solutions, lo ions and suppositories. Lozenges with benzocaine serve ins especially fighting sore throats for inflammation of the pharynx, powders containing benzocaine help Irritation and itchy skin diseases.
Ein in Fachkreisen bekanntes Problem des Benzocains stellt seine hohe Flüchtigkeit dar. Aufgrund seiner ausgeprägten Sub limationsneigung enthalten manche benzocainhaltigen Präparate nach längerer Lagerung deutlich weniger Benzocain als angege ben und therapeutisch notwendig. Ohne Maßnahmen zur Stabili sierung und Fixierung des Benzocains droht somit eine vermin derte Wirksamkeit solcher Medikamente. Im Bereich der pharma zeutischen Technologie besteht daher lebhaftes Interesse an Möglichkeiten, einen über mehrere Jahre konstanten Benzocain gehalt von Arzneimitteln sicherzustellen. A problem of benzocaine known in specialist circles its high volatility. Due to its pronounced sub Limitation tendencies contain some preparations containing benzocaine after longer storage significantly less benzocaine than specified ben and therapeutically necessary. Without measures to stabilize Fixation and fixation of the benzocaine threatens a min effectiveness of such drugs. In the field of pharma There is therefore a lively interest in technology Possibilities of a constant benzocaine over several years ensure the content of medicinal products.
In J. Pharm. Sci. 53 (1964) 942 wird über die Reduzierung der Hydrolyse von Benzocain mit Hilfe von. β-CD berichtet.In J. Pharm. Sci. 53 (1964) 942 is about reducing the Hydrolysis of benzocaine with the help of. β-CD reports.
In J. Pharm. Pharmacol. 38 (1986) 949 wird beschrieben, daß Benzocain durch die Komplexierung mit β-CD vor Hydrolyse ge schützt und die entsprechende Halbwertszeit verlängert werden kann. Diese Ergebnisse werden auch durch Computersimulation gestützt.In J. Pharm. Pharmacol. 38 (1986) 949 describes that Benzocaine by complexation with β-CD prior to hydrolysis protects and the corresponding half-life can be extended can. These results are also verified by computer simulation supported.
In CA: 116:21352 wird aus mikrokalorimetrischen Daten auf die Bildung eines 1 : 1-Einschlußkomplexes von β-CD mit Benzocain geschlossen.In CA: 116: 21352, microcalorimetric data is applied to the Formation of a 1: 1 inclusion complex of β-CD with benzocaine closed.
Aus CA: 116:84034 ist die Wirkung verschiedener β-CD-Konzent rationen auf die Hydrolysestabilität von Benzocain bekannt.From CA: 116: 84034 the effect of various β-CD concentrations is rations on the hydrolysis stability of benzocaine.
CA: 116:239461 berichtet über die Erhöhung der Löslichkeit und Stabilität von Benzocain nach Bildung eines 1 : 1- Einschlußkomplexes mit β-CD.CA: 116: 239461 reports the increase in solubility and Stability of benzocaine after formation of a 1: 1 Inclusion complex with β-CD.
In den amerikanischen Patenten US 5134127 und US 5376645 wer den pharmazeutische Formulierungen enthaltend Benzocain und Sulfobutylether-β-CD beschrieben. Ziel dieser Komposition ist die Erhöhung der Wasserlöslichkeit schwerlöslicher Wirkstoffe.In U.S. Patents US 5134127 and US 5376645 who the pharmaceutical formulations containing benzocaine and Sulfobutylether-β-CD described. The aim of this composition is increasing the water solubility of poorly soluble active ingredients.
Die amerikanische Patentschrift US 5120546 offenbart transder male Systeme mit einer Reservoir-Schicht aus Aktivsubstanzen wie z. B. Benzocain, die zumindest teilweise als Cyclodextrin komplex vorliegen.The American patent US 5120546 discloses transder male systems with a reservoir layer of active substances such as B. benzocaine, at least partially as cyclodextrin are complex.
In Pharm. Ind. 57(6) (1995) 496 (CA: 123:350111) wird über die Unterdrückung der Sublimation von Benzocain durch Komplexie rung mit β-CD und die Herstellung von Tabletten mit konstantem Benzocain-Gehalt durch Verarbeitung eines Benzocain/β-CD- Komplexes berichtet.Pharm. Ind. 57 (6) (1995) 496 (CA: 123: 350111) describes the Suppression of sublimation of benzocaine by complexation tion with β-CD and the production of tablets with constant Benzocaine content by processing a benzocaine / β-CD Complex reports.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Formulierung von Benzocain zur Verfügung zu stellen, die die Flüchtigkeit des Benzocains soweit verringert, daß die therapeutisch erfor derliche Benzocain-Menge in Arzneimitteln über den gesamten Zeitraum der Lagerung des Arzneimittels erhalten bleibt.The object of the present invention is a formulation of benzocaine to provide the volatility of benzocaine reduced so far that the therapeutically required the amount of benzocaine in medicinal products over the entire period Period of storage of the drug is preserved.
Die Aufgabe wird gelöst durch einen Einschlußkomplex von Ben zocain in γ-Cyclodextrin.The task is solved by an inclusion complex from Ben zocaine in γ-cyclodextrin.
Es zeigte sich, daß sich Benzocain hervorragend durch γ-Cyclodextrin komplexieren und an der Verflüchtigung hindern läßt. Im Vergleich zu Komplexen von Benzocain mit β-Cyclodextrin wurde im erfindungsgemäßen Komplex eine deut lich verbesserte Beladung des Komplexes mit dem Wirkstoff Ben zocain erreicht. Während die Maximalbeladung von β-Cyclodextrin mit Benzocain für einen vollständigen Einschluß einer 1 : 1-Stöchiometrie entspricht, wurde für γ-Cyclodextrin eine 1 : 2-Stöchiometrie (CD : Benzocain) gefunden.It was shown that benzocaine excelled Complex γ-cyclodextrin and prevent it from volatilizing leaves. Compared to complexes with benzocaine β-Cyclodextrin was a Deut in the complex of the invention Lich improved loading of the complex with the active ingredient Ben zocaine reached. While the maximum load of β-cyclodextrin with benzocaine for complete confinement a 1: 1 stoichiometry was used for γ-cyclodextrin found a 1: 2 stoichiometry (CD: benzocaine).
Der Benzocaingehalt des erfindungsgemäßen Komplexes von Benzo cain mit γ-Cyclodextrin war nach viertägiger Lagerung an Luft bei 90°C (Schmelztemperatur des freien Benzocains) gegenüber dem Ausgangswert unverändert. Auch nach einjähriger Lagerung des Komplexes an Luft bei Raumtemperatur war im Komplex keine Abnahme des Gehalts an Benzocain feststellbar.The benzocaine content of the complex of benzo according to the invention cain with γ-cyclodextrin was in air after four days of storage at 90 ° C (melting temperature of the free benzocaine) the initial value unchanged. Even after one year of storage of the complex in air at room temperature was none in the complex Decrease in the benzocaine content noticeable.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Komplexes. Diese Verfahren sind dadurch ge kennzeichnet, daß die Komplexierung des Benzocains in einer wäßrigen γ-Cyclodextrinlösung erfolgt oder die Komplexierung durch Kneten in einer wäßrigen γ-Cyclodextrin-Paste erfolgt.The invention also relates to a method for producing a complex of the invention. These procedures are ge indicates that the complexation of benzocaine in a aqueous γ-cyclodextrin solution or the complexation by kneading in an aqueous γ-cyclodextrin paste.
Als vorteilhaft hat sich die Herstellung aus konzentrierten, wäßrigen γ-CD-Lösungen erwiesen.The production of concentrated, aqueous γ-CD solutions proved.
Alternativ ist es möglich, daß die Komplexierung durch Kneten einer wäßrigen γ-Cyclodextrin-Paste mit einer Cyclodextrin- Konzentration zwischen 25-80 Gewichts-% erfolgt. Alternatively, it is possible that the complexation by kneading an aqueous γ-cyclodextrin paste with a cyclodextrin Concentration between 25-80% by weight takes place.
Die γ-CD-Konzentration der wäßrigen Lösung liegt zwischen 5- 50 Gewichts-%. Bevorzugt ist eine γ-CD-Konzentration von 20- 50%. Das Gewichts-Verhältnis Benzocain zu γ-CD liegt zwischen 1 : 20 und 1 : 1, bevorzugt zwischen 1 : 12 und 1 : 3. Die An sätze werden je nach Konsistenz intensiv gerührt oder gekne tet.The γ-CD concentration of the aqueous solution is between 5- 50% by weight. A γ-CD concentration of 20- 50%. The weight ratio of benzocaine to γ-CD is between 1:20 and 1: 1, preferably between 1:12 and 1: 3 Depending on the consistency, sentences are stirred or skinned intensely tet.
Als vorteilhaft für das erfindungsgemäße Verfahren hat sich der Zusatz von Benzocain in Pulverform erwiesen. Entsprechende Pulver sind käuflich erhältlich.Has proven to be advantageous for the method according to the invention the addition of benzocaine in powder form has been proven. Appropriate Powders are commercially available.
Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise bei 20-80°C. Be vorzugt wird bei 20-60°C, besonders bevorzugt bei 40-60 °C gearbeitet. Die Reaktionsdauer hängt von der Temperatur ab und liegt zwischen einer Stunde und einigen Tagen. Bevorzugt ist eine Reaktionszeit von 4 bis 48 Stunden.The reaction temperature is usually 20-80 ° C. Be is preferred at 20-60 ° C, particularly preferably at 40-60 ° C worked. The reaction time depends on the temperature and is between an hour and a few days. Prefers is a response time of 4 to 48 hours.
Die Komplexierung erfolgt in der Regel unter Normaldruck. Be vorzugt findet die Komplexierung in einem geschlossenen System statt, um einen Wirkstoffverlust während der Komplexierung zu verhindern.The complexation usually takes place under normal pressure. Be the complexation preferably takes place in a closed system to prevent drug loss during complexation prevent.
Die wenig wasserlöslichen Komplexe können direkt verwendet werden. Sie können aber auch durch Filtration, Zentrifugation, Trocknung, Mahlen, Sieben, Sichten, Granulieren, Tablettieren entsprechend isoliert und aufbereitet werden.The less water-soluble complexes can be used directly become. You can also filter, centrifuge, Drying, grinding, sieving, sifting, granulating, tableting be isolated and prepared accordingly.
Zum Einsatz in pharmazeutischen Formulierungen können dem er findungsgemäßen Komplex noch weitere Substanzen zugesetzt wer den. So können z. B. Tenside, Füllstoffe, Verdickungsmittel, Tablettierhilfsmittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Trockenmittel, Fließverbesserer, Duftstoffe, Farbstoffe, Antioxidantien, Silikonöle zugesetzt werden. Wei terhin können andere pharmazeutische Wirkstoffe wie Tyrothri cin, Cetylpyridiniumchlorid, Chlorhexidin, Salicylamid und Öle pflanzlichen Ursprungs wie Anisöl, Fenchelöl, Pfefferminzöl dem γ-Cyclodextrin-Benzocain-Komplex zugesetzt werden. Die Herstellungsverfahren für solche pharmazeutischen Formulierun gen sind aus dem Stand der Technik bekannt.For use in pharmaceutical formulations, he can Complex according to the invention still other substances added the. So z. B. surfactants, fillers, thickeners, Tableting aids, preservatives, stabilizers, Emulsifiers, desiccants, flow improvers, fragrances, Dyes, antioxidants, silicone oils can be added. Wei other pharmaceutical active ingredients such as Tyrothri cin, cetylpyridinium chloride, chlorhexidine, salicylamide and oils of vegetable origin such as anise oil, fennel oil, peppermint oil be added to the γ-cyclodextrin-benzocaine complex. The Manufacturing process for such pharmaceutical formulations gene are known from the prior art.
Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der erfin dungsgemäßen Komplexe zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen sowie pharmazeutische Formulierungen enthaltend einen erfindungsgemäßen Komplex.The invention thus also relates to the use of the invention Complexes according to the invention for the production of pharmaceutical Containing formulations and pharmaceutical formulations a complex according to the invention.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung:The following examples serve to further explain the Invention:
650 g γ-CD wurden in einem thermostatisierten Planschliffgefäß mit Deckel mit 1400 ml dest. Wasser verrührt, auf 60°C aufge heizt und mit 165 g Benzocain versetzt. Danach wurde der An satz bei 60°C 24 h intensiv gerührt und anschließend auf Raum temperatur abgekühlt. Der entstandene Komplex wurde abgesaugt und im Vakuum bei 35°C getrocknet. Ausbeute: 890 g.650 g of γ-CD were placed in a thermostatted flat ground vessel with lid with 1400 ml dist. Water stirred, raised to 60 ° C heats and mixed with 165 g of benzocaine. After that the An Set stirred vigorously at 60 ° C for 24 h and then in room temperature cooled. The resulting complex was suctioned off and dried in vacuo at 35 ° C. Yield: 890 g.
400 g γ-CD wurden in einer Knetmaschine mit 290 ml dest. Was ser zu einer Paste verrührt. Dann wurden unter Rühren 76 g Benzocain zugegeben. Die Mischung wurde auf 50°C aufgeheizt und bei dieser Temperatur unter weiterer Wasserzugabe 6 h ge rührt bzw. geknetet. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wur de das Produkt entnommen und der Komplex durch Trocknen im Va kuum gewonnen.400 g of γ-CD were in a kneading machine with 290 ml of dist. What water mixed into a paste. Then 76 g Benzocaine added. The mixture was heated to 50 ° C and at this temperature with further water addition 6 h ge stir or knead. After cooling to room temperature de the product is removed and the complex is dried in a Va won vacuum.
- a) Je 20 g der Komplexe von Benzocain mit γ-CD (nach Beispiel 1 und 2) und einer physikalischen Mischung aus Benzocain und g-CD wurden in flache Petrischalen gefüllt und im Trocken schrank bei 90°C 4 Tage gelagert. Durch Umrühren wurden die Proben vor der Gehaltsbestimmung homogenisiert. In Tabelle 1 sind die mittels HPLC-Analyse bestimmten Benzocaingehalte aufgeführt.a) 20 g each of the complexes of benzocaine with γ-CD (according to Example 1 and 2) and a physical mixture of benzocaine and g-CD were placed in flat petri dishes and dried cabinet stored at 90 ° C for 4 days. By stirring the Homogenize samples before content determination. In Table 1 are the benzocaine levels determined by HPLC analysis listed.
- a) 20 g der Komplexe von Benzocain mit γ-CD (nach Beispiel 1 und 2) und einer physikalischen Mischung aus Benzocain und γ-CD wurden in flache Petrischalen gefüllt und ein Jahr an Luft und unter normaler Beleuchtung gelagert. Durch Umrühren wur den die Proben vor der Gehaltsbestimmung mittels HPLC homoge nisiert. Während die Mischung etwa 30% ihres Gehalts an Ben zocain verloren hatte, wies der Benzocain-γ-CD-Komplex auch nach einem Jahr noch den ursprünglichen Benzocaingehalt auf.a) 20 g of the complexes of benzocaine with γ-CD (according to Example 1 and 2) and a physical mixture of benzocaine and γ-CD were put in shallow petri dishes and a year in air and stored under normal lighting. Was stirred by which the samples are homogeneous by HPLC before the content is determined nized. While the mixture is about 30% of its Ben had lost zocaine, the benzocaine-γ-CD complex also showed the original benzocaine content after one year.
100 mg Benzocain-γ-CD-Komplex und als weitere Bestandteile: Gelatine, Maltitolsirup, mittelkettige Triglyceride, Saccharin Natrium, Pfefferminzöl, dünnflüssiges Paraffin, Wachs. Die Zubereitung erfolgt mittels gängiger Verfahren der Tablet tenherstellung. 100 mg benzocaine-γ-CD complex and as further components: Gelatin, maltitol syrup, medium chain triglycerides, saccharin Sodium, peppermint oil, thin paraffin, wax. The preparation is carried out using standard tablet methods tenherstellung.
100 g Puder enthalten 30 g Benzocain-γ-CD-Komplex und als wei
tere Bestandteile:
Talkum, Magnesiumstearat.100 g powder contain 30 g benzocaine-γ-CD complex and as further components:
Talc, magnesium stearate.
Die Ausgangsmaterialien werden bei Raumtemperatur in einem Pulvermischer gemischt, bis ein homogenes Pulver entsteht.The raw materials are mixed in one at room temperature Mix the powder mixer until a homogeneous powder is obtained.
100 g Salbe enthalten 30 g Benzocain-γ-CD-Komplex und als wei tere Bestandteile: mittelkettige Triglyceride, Polysorbat 80, Softisan 649, Myristylmyristat, weiße Vaseline.100 g of ointment contain 30 g of benzocaine-γ-CD complex and as white tere components: medium-chain triglycerides, polysorbate 80, Softisan 649, myristyl myristate, white petroleum jelly.
Die Ausgangsmaterialien werden mit Hilfe eines Salbenmischers bis zur Bildung einer gleichmäßigen Paste homogenisiert. Zur Einstellung der erforderlichen Textur kann die Zusammensetzung der Salbengrundlage variiert werden.The starting materials are made using an ointment mixer homogenized until a uniform paste is formed. to Setting the required texture can change the composition the ointment base can be varied.
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