DE10032000A1

DE10032000A1 - System for electrophoretic delivery of therapeutic substance to internal bodily tissues, includes electrode with insulation, biocompatible matrix and second electrode

Info

Publication number: DE10032000A1
Application number: DE2000132000
Authority: DE
Inventors: Maura G Donovan; Nels Elde; Rodolfo Padua; Orhan Soykan
Original assignee: Medtronic Inc
Current assignee: Medtronic Inc
Priority date: 1999-07-01
Filing date: 2000-06-30
Publication date: 2001-01-25

Abstract

An implantable delivery structure, comprising a first electrode with insulating layer, a biocompatible matrix overlying the insulating layer and a second electrode, is new. An Independent claim is also included for making a medicinal electrical lead.

Description

Field of the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft die elektrophoretische in situ Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffs an körperinneres Gewebe.The present invention relates to the electrophoretic in situ delivery of a therapeutic agent on tissue inside the body.

Background of the Invention

Von viele therapeutischen Wirkstoffen weiß man, daß sie wirksam bei der Behandlung von krankem oder beschädigten Gewebe sind. Diese Wirkstoffe haben jedoch oftmals auch schädliche Nebenwirkungen, wenn sie einem Organismus systematisch in zur Behandlung des zu behandelnden Gewebes angemessenen Dosen zugeführt werden.Many therapeutic agents are known to be effective in Treating sick or damaged tissues. These active ingredients However, they often also have harmful side effects if they Organism systematically in for the treatment of the tissue to be treated appropriate doses.

Es wurden Versuche unternommen, das erkrankte Gewebe selektiv und gezielt zu behandeln, indem therapeutische Wirkstoffe verwendet wurden, die chemisch so entwickelt und dargestellt wurden, daß sie selektiv nur das Zielgewebe, wie z. B. Tumorzellen, beeinflussen (sog. "silver bullets"). Diese Stoffe wirken typischerweise jedoch nur teilweise selektiv für das erkrankte Gewebe und haben oftmals schädigenden Einfluß auf gesunde Zellen.Attempts have been made to selectively target the diseased tissue treat using therapeutic agents that are chemically so were developed and shown that they selectively target only such. B. Influence tumor cells (so-called "silver bullets"). These substances work but typically only partially selective for the diseased tissue often harmful effects on healthy cells.

Erkranktes Gewebe kann auch durch direktes Injizieren des therapeutischen Wirkstoffs in das erkrankte Gewebe selektiv behandelt werden. Das erkrankte Gewebe muß jedoch nicht immer einfach zugänglich sein, und die Wirksamkeit des therapeutischen Wirkstoffs kann von einem Übergang des therapeutischen Wirkstoffs durch Zellmembranen der Zellen abhängen, was durch eine einfache Injektion nicht erreicht wird. Darüber hinaus ist es wahrscheinlich, daß in das erkrankte Gewebe injizierte therapeutische Wirkstoffe in den Blutkreislauf gelangen und von dem Zielgewebe weg transportiert werden, bevor sie einen signifikanten therapeutischen Effekt auf des Gewebe, in welches sie injiziert wurden, ausüben.Diseased tissue can also be injected directly by the therapeutic Active ingredient in the diseased tissue can be treated selectively. That got sick However, tissue does not always have to be easily accessible, and the effectiveness of the Therapeutic agent can change from a therapeutic one Active ingredient depend on the cell membrane of the cells, which is indicated by a simple Injection is not reached. In addition, it is likely that in that diseased tissue injected therapeutic agents enter the bloodstream and transported away from the target tissue before they become significant have a therapeutic effect on the tissue into which they were injected.

Implantierbare medizinische Geräte, wie bspw. Spreizer (stents), Katheter sowie medizinische Leitungen, wurden ebenfalls zur zielgerichteten Medikamentenabgabe an schadhaftes oder erkranktes Innengewebe angewendet. Intravaskuläre Spreizer werden allgemein dauerhaft in Coronar- oder Periphärgefäße implantiert. Ausgestaltungen solcher Spreizer beinhalten die der US-Patente 4,733,655 (Palmaz), 4,800,882 (Gianturco) bzw. 4,886,062 (Wiktor). Derartige Ausgestaltungen beinhalten sowohl Metall- als auch Polymer-Spreizer, sowie selbst ausdehnende und über einen Ballon auszudehnende Spreizer. Spreizer wurden verwendet, um ein Medikament (z. B. Wirkstoffe gegen Thrombozyten, Antikoagulantien, antimikrobe Wirkstoffe, antimetabolische Wirkstoffe) am Ort des Kontaktes mit dem Gefäßsystem abzugeben, wie es bspw. in dem US-Patent 5,102,417 (Palmaz) und den internationalen Patentanmeldungen WO 91/12779 (Medtronic, Inc.) und WO 90/13332 (Cedars- Sanal Medical Center) offenbart ist. Antikoagulantien, wie bspw. Heparin und thrombolytische Wirkstoffe wurden ebenfalls in einen Spreizer eingebunden, wie bspw. in den US-Patenten 5,419,760 (Narciso, Jr.) und 5,429,634 (Narciso, Jr.) offenbart ist. Die US-Patente 4,506,680 (Stokes) und 4,577,642 (Stokes) beschreiben implantierbare medizinische Leitungen, die eine ein Steroid freisetzende, poröse Schrittmacher-Elektrode aufweisen. Innerhalb der Elektrode befindet sich ein Polymer-Stopfen (bspw. aus einem Silikon-Gummi), der mit einem freisetzbaren Steroid imprägniert ist. Das Freisetzen des Medikaments geschieht durch passive Diffusion und ist nicht elektrisch gesteuert.Implantable medical devices, such as, for example, spreaders (stents), catheters and medical leads have also become targeted Drug delivery applied to damaged or diseased inner tissue. Intravascular spreaders are generally permanent in coronary or Peripheral vessels implanted. Refinements of such spreaders include those of U.S. Patents 4,733,655 (Palmaz), 4,800,882 (Gianturco) and 4,886,062 (Wiktor), respectively. Such configurations include both metal and polymer spreaders, as well as self-expanding and balloon-spreading spreaders. Spreaders have been used to treat a drug (e.g. Platelets, anticoagulants, antimicrobial agents, antimetabolic Deliver active substances) at the point of contact with the vascular system, as it is e.g. in U.S. Patent 5,102,417 (Palmaz) and International Patent applications WO 91/12779 (Medtronic, Inc.) and WO 90/13332 (Cedars- Sanal Medical Center) is disclosed. Anticoagulants such as heparin and thrombolytic agents were also incorporated into a spreader, such as for example, U.S. Patents 5,419,760 (Narciso, Jr.) and 5,429,634 (Narciso, Jr.) is disclosed. U.S. Patents 4,506,680 (Stokes) and 4,577,642 (Stokes) describe implantable medical leads that are a steroid have releasing, porous pacemaker electrode. Inside the electrode there is a polymer plug (e.g. made of a silicone rubber), which with a releasable steroid is impregnated. The drug is released through passive diffusion and is not electrically controlled.

Viren sind als therapeutische Wirkstoffe nützliche Transportmittel für die Übertragung von Genen. Eine Vielzahl genetisch veränderter Viren sind im Stand der Technik bekannt. So existieren bspw. eine Vielzahl von RNS- und DNS- basierenden Viren, die zum Übertragen von Genen nützlich sind. Adenoviren sind besonders nützlich als Gen-Übertragungs-Transportmittel. Die Virenteilchen sind vergleichsweise stabil, und das Genom des Adenovirus erfährt keine Umordnung bei einer hohen Rate. Spreizer wurden ebenfalls verwendet, um für eine Gen- Abgabe Viren zu der Wand eines Hohlraumes abzugeben, wie es in dem US- Patent 5,833,651 (Donovan et al.) beschrieben ist. Katheter wurden verwendet, um DNS, Viren und Liposomen zu der Gefäßwand zu bringen. Chang et al. (Science 267: 518-522, 1995) offenbaren die Verwendung eines Katheters zum Abgeben eines adenoviralen Vektors, der das Retinoblastoma-Gen-Produkt verschlüsselt, an die Wand eines verletzten Gefäßes. Die internationale Patentanmeldung WO 95/25807 von Nabel et al. und Ohno et al. (Science 265: 781-784, 1994) offenbaren die Abgabe eines adenoviralen Vektors an Blutgefäß-Zellen unter Verwendung eines Angioplastie-Ballon-Katheters.Viruses are useful therapeutic agents for therapeutic agents Transfer of genes. A large number of genetically modified viruses are in the state known in the art. For example, there are a large number of RNA and DNS based viruses that are useful for transferring genes. Adenoviruses are particularly useful as a gene transfer vehicle. The virus particles are comparatively stable, and the genome of the adenovirus is not rearranged at a high rate. Spreaders were also used to search for a gene Delivering viruses to the wall of a cavity, as in the US 5,833,651 (Donovan et al.). Catheters were used to Bring DNA, viruses and liposomes to the vascular wall. Chang et al. (Science 267: 518-522, 1995) disclose the use of a delivery catheter an adenoviral vector encoding the retinoblastoma gene product, on the wall of an injured vessel. The international patent application WO 95/25807 by Nabel et al. and Ohno et al. (Science 265: 781-784, 1994) using an adenoviral vector to deliver blood vessel cells of an angioplasty balloon catheter.

Diese Geräte haben alle dahingehend einen Nachteil, daß die Menge, die Rate und die zeitliche Abstimmung der Abgabe des therapeutischen Wirkstoffes nicht effizient gesteuert werden kann. Die Dauer der Aussetzung des Zielgewebes gegenüber Gen-Transfer-Reagentien ist eine besonders wichtige Variable bezüglich der Effizienz der Gen-Abgabe. Die Zielgewebe können für eine effektive Übertragung von Nukleinsäure eine andauernde Aussetzung gegenüber den Gen- Transfer-Reagentien erfordern. Zudem leiden die meisten viralen Vektoren unter der Immunreaktion, die auf die Injektion folgt.These devices all have a disadvantage in that the quantity, the rate and the timing of the delivery of the therapeutic agent is not can be controlled efficiently. The duration of exposure of the target tissue versus gene transfer reagents is a particularly important variable regarding the efficiency of gene delivery. The target tissues can be used for effective Transmission of nucleic acid an ongoing exposure to the gene Require transfer reagents. Most viral vectors also suffer the immune response that follows the injection.

Transdermale Verfahren zum selektiven Verabreichen eines therapeutischen Wirkstoffes an ein erkranktes Gewebe, die Elektroporation und Iontophorese verwenden, sind ebenfalls bekannt. Bei der Elektroporation werden Pulse von hoher elektrischer Spannung über ein Gewebe angelegt, um die Permeabilität der Zellmembranen zu erhöhen, wodurch ein Transport bzw. eine Migration therapeutischer Wirkstoffe durch das Gewebe oder durch die Zellmembranen hindurch in die Zellen ermöglicht wird. Dieses Verfahren kann ex vivo oder in vivo angewandt werden. Bei in vivo Anwendungen können zwei Elektroden von außen auf die Hautoberfläche eines Organismus aufgesetzt werden, und eine elektrische Spannung wird angelegt, welche das zwischen den Elektroden liegende Gewebe einem elektrischen Feld aussetzt. Das Gewebe wird elektroporiert und ermöglicht einen Übergang eines therapeutischen Wirkstoffes, der an der Oberfläche aufgebracht worden ist. Alternativ kann eine Elektrode von außen angeordnet werden, und eine oder mehrere innenliegende Elektroden können im Innern plaziert werden.Transdermal method for the selective administration of a therapeutic Active ingredient in a diseased tissue, electroporation and iontophoresis use are also known. In electroporation, pulses from high electrical voltage applied across a fabric to the permeability of the To increase cell membranes, causing a transport or migration therapeutic agents through the tissue or through the cell membranes through into the cells. This procedure can be ex vivo or in vivo be applied. For in vivo applications, two electrodes can be placed on the outside to be placed on the skin surface of an organism, and an electrical one Voltage is applied to the tissue between the electrodes exposed to an electric field. The tissue is electroporated and made possible a transition of a therapeutic agent to the surface has been applied. Alternatively, an electrode can be arranged from the outside and one or more internal electrodes can be inside be placed.

Transdermale Medikamenten-Abgabesysteme weisen mehrere Nachteile auf. Eine Abgabe durch die Haut ist uneffizient, da ein Teil des therapeutischen Wirkstoffes durch gesundes Gewebe absorbiert werden kann, bevor er den erkrankten oder beschädigten Bereich erreicht. Zudem kann ein Teil des therapeutischen Wirkstoffes von Dermal-Kapillaren aufgenommen und über den erkrankten oder beschädigten Bereich hinaus transportiert werden. Folglich sind transdermale Medikamenten-Abgabesysteme nicht immer für die ortsgenaue Behandlung von innerem Körpergewebe geeignet, insbesondere, wenn der erforderliche therapeutische Wirkstoff toxisch oder über die Maßen teuer ist.Transdermal drug delivery systems have several disadvantages. A Delivery through the skin is inefficient because part of the therapeutic agent can be absorbed by healthy tissue before the diseased or damaged area reached. In addition, part of the therapeutic Active ingredient absorbed by dermal capillaries and over the diseased or damaged area can be transported. Consequently, they are transdermal Drug delivery systems are not always for the on-site treatment of internal body tissues, especially if the required therapeutic agent is toxic or overly expensive.

Kürzlich beschrieb das US-Patent 5,286,254 von Shapland et al. eine auf einem Katheter basierende Medikamenten-Abgabevorrichtung. Der therapeutische Wirkstoff ist entweder in Lösung innerhalb einer Ballon-Struktur in einem Medikamenten-Reservoir enthalten, oder er ist innerhalb eines Hydrogels enthalten, das auf die Innen- oder Außenfläche des Ballons aufgetragen ist. Der Transport des Medikaments über die permeable Ballonmembran (oder die Auslösung und die Freigabe eines in einer externen Hydrogel-Beschichtung enthaltenen Medikaments) wird durch die Verwendung von Druck, Iontophorese, Sonophorese oder einer Fluid-Verstärkungs-Zusammensetzung, wie bspw. DMSO, unterstützt. Bei der Iontophorese wird ein elektrisches Potential oder ein elektrischer Strom über eine semipermeable Barriere angelegt, um in einer Lösung befindliche, ionische Stoffe über die Barriere zu treiben, bzw. um nicht-ionische, in einer Lösung befindliche Medikamente durch Verwendung einer Ionen enthaltenden Lösung über die Barriere zu ziehen. Iontophorese vereinfacht einerseits den Transport des Medikaments über die selektiv permeable Membran und verbessert andererseits das Eindringen in das Gewebe auf ähnliche Weise wie die Elektroporation. Bei den in dem US-Patent 5,286,254 angegebenen Ausführungsformen wird einen Elektrode innerhalb des Katheters, die andere an einer entfernten Stelle auf der Haut des Patienten angeordnet. Das US-Patent 5,807,306 (Shapland et al.) offenbart ein ähnliches auf einem Katheter basierendes Medikamenten-Abgabegerät, bei welchem der therapeutische Wirkstoff innerhalb einer im Innern des Katheterkörpers plazierten Polymer-Matrix gehalten wird.Recently, U.S. Patent 5,286,254 to Shapland et al. one on one Catheter-based drug delivery device. The therapeutic Active ingredient is either in solution within a balloon structure in one Drug reservoir included, or it is inside a hydrogel included, which is applied to the inner or outer surface of the balloon. The Transport of the drug across the permeable balloon membrane (or the Triggering and releasing one in an external hydrogel coating contained medication) is caused by the use of pressure, iontophoresis, Sonophoresis or a fluid enhancement composition such as DMSO, supported. In iontophoresis, an electrical potential or a electrical current applied across a semipermeable barrier to in a solution to drive existing ionic substances over the barrier, or to non-ionic, in medication in solution by using an ion containing solution over the barrier. Iontophoresis simplified on the one hand, the transport of the drug across the selectively permeable membrane and, on the other hand, improves tissue penetration in a manner similar to the electroporation. In those specified in U.S. Patent 5,286,254 Embodiments will have one electrode inside the catheter, the other on a remote location on the patient's skin. The U.S. patent 5,807,306 (Shapland et al.) Discloses a similar one on a catheter based drug delivery device in which the therapeutic Active ingredient within a polymer matrix placed inside the catheter body is held.

Das US-Patent 5,810,763 (Feiring) beschreibt ein iontophoretisches, auf einem Katheter basierendes Medikamenten-Abgabesystem zur radialen Abgabe eines Medikaments an innenliegendes Gewebe. Eine Elektrode wird innerhalb des Katheters angeordnet und eine Vielzahl außenliegender, kreisförmig um das Katheter verteilter Elektroden werden auf der Haut des Patienten plaziert. Wenn es angrenzend an das Herz verwendet wird, kann das elektrische Feld während der systolischen Phase des Herzschlages pulsartig ein- und während der diastolischen Phase ausgeschaltet werden, um das Risiko, Herzrhythmusstörungen auszulösen, zu reduzieren.U.S. Patent 5,810,763 (Feiring) describes an iontophoretic, on one Catheter-based drug delivery system for the radial delivery of a Drug to internal tissue. An electrode is placed inside the Catheters arranged and a variety of external, circular around the Catheters of distributed electrodes are placed on the patient's skin. If it adjacent to the heart, the electric field can be used during the systolic phase of the heartbeat on and during the diastolic Phase to reduce the risk of cardiac arrhythmia, to reduce.

Allgemein haben Geräte und Verfahren, die eine innerhalb des Körpers des Patienten angeordnete Elektrode und eine oder mehrer außenliegende Elektroden verwenden, eine Reihe von Nachteilen. Insbesondere erfordern Geräte, die außenliegende Elektroden verwenden höhere Spannungswerte, um den hohen Hautwiderstand des Patienten zu überwinden. Dieser höhere Spannungswert kann in einigen Fällen das Risiko erhöhen, Herzrhythmusstörungen sowie andere unerwünschte Nebenwirkungen, wie z. B. Muskelanregungen, auszulösen, und führt zudem zu einer verkürzten Lebensdauer der Batterien. Darüber hinaus können die zum Überwinden des hohen Hautwiderstandes erforderlichen höheren Spannungswerte die Haut des Patienten nachteilig beeinflussen, wenn die Stromdichten unterhalb der Aufsatz-Elektrode einen tolerierbaren Wert überschreiten. Zudem kann der hohe Widerstand und die hohe Kapazität der Haut die Integrität von zur Durchführung der iontophoretischen Medikamenten-Abgabe eingesetzten Wellenformen nachteilig beeinflussen. Dieses Ergebnis trifft insbesondere zu, wenn Wellenformen hoher Frequenzen verwendet werden. Versuche, den Widerstand und die Kapazität der Haut zu überwinden, wie z. B. ein weiteres Anheben der Spannung, können ein noch höheres Risiko, Herzrhythmusstörungen auszulösen, hervorrufen.Generally, devices and procedures have one inside the body of the Patient-placed electrode and one or more external electrodes use a number of disadvantages. In particular, devices that require external electrodes use higher voltage values to the high Overcome skin resistance of the patient. This higher voltage value can in some cases increase your risk of irregular heartbeat as well as others undesirable side effects, such as B. trigger muscle stimuli, and also leads to a shortened battery life. Furthermore may be the higher ones required to overcome the high skin resistance Tension levels adversely affect the patient's skin when the Current densities below the top electrode a tolerable value exceed. In addition, the high resistance and the high capacity of the skin the integrity of performing iontophoretic drug delivery adversely affect waveforms used. This result is true especially when using high frequency waveforms. Try to overcome skin resistance and capacity, such as B. a further increasing the tension, can be an even higher risk Trigger cardiac arrhythmia.

Auch sind implantierbare medizinische Geräte bekannt, die eine Vielzahl von innerhalb des Körpers eines Patienten angeordneten Innen-Elektroden aufweisen. Beispiele solcher Geräte umfassen in Schrittmacher-Vorrichtungen und in transvenalen Leitungen für implantierbare Defibrillatoren verwendeten Elektroden. Diese Geräte werden vorrangig vorgesehen, um die mit dem Herzen verbundenen elektrischen Aktivitäten zu steuern. Das US-Patent 5,865,787 (Shapland et al.) beschreibt ein iontophoretisches, auf einem Katheter basierendes Medikamenten- Abgabesystem, das zugleich das Herz des Patienten mit Schrittmacherpulsen versorgt, um das Risiko von Herzrhythmusstörungen zu verringern. Beide Elektroden können innenliegend angeordnet sein: eine Elektrode innerhalb der Ballon-Kammer und die andere Elektrode entlang des Katheter-Körpers. Das US- Patent 5,087,234 (Avitall) und der zugehörige Artikel von Avitall et al. mit dem Titel "Iontophoretic Transmyocardial Therapeutic agent Delivery", Circulation, Seiten 1582-1593, Vol. 85 (1992) beschreiben die Abgabe von gegen Rhythmusstörungen wirkenden Wirkstoffen aus einem implantierbaren Reservoir unter Verwendung von Iontophorese, wobei ein Strom zusammenfallend mit dem intrinsischen Herzschlag, wie er passiv wahrgenommen wird, gepulst wird. Die meisten dieser Geräte ermöglichen den Durchgang eines direkten Stroms durch Körpergewebe, was unerwünschte Nebenwirkungen haben kann.Implantable medical devices are also known which have a large number of have internal electrodes arranged within the body of a patient. Examples of such devices include in pacemaker devices and in transvenal leads used for implantable defibrillators. These devices are primarily intended to help those connected to the heart to control electrical activities. U.S. Patent 5,865,787 (Shapland et al.) describes an iontophoretic drug based on a catheter Delivery system that is also the heart of the patient with pacemaker pulses to reduce the risk of irregular heartbeat. Both Electrodes can be arranged inside: an electrode inside the Balloon chamber and the other electrode along the catheter body. The us U.S. Patent 5,087,234 (Avitall) and the related article by Avitall et al. with the title "Iontophoretic Transmyocardial Therapeutic agent Delivery", Circulation, Pages 1582-1593, Vol. 85 (1992) describe the delivery of against Rhythmic active ingredients from an implantable reservoir using iontophoresis, a current coinciding with that intrinsic heartbeat, as it is perceived passively, is pulsed. The most of these devices allow direct current to pass through Body tissue, which can have undesirable side effects.

Geräte und Verfahren zum elektrisch gesteuerten Abgeben eines therapeutischen Wirkstoffes an einen Patienten unter Verwendung von Elektroporation und/oder Iontophorese und zur nicht-elektrischen Abgabe von DNS an eine im Innern des Körpers eines Patienten gelegene Stelle sind im Stand der Technik bekannt, wobei einige Beispiele davon in den in der untenstehenden Tabelle 1 aufgelisteten Dokumente gefunden werden können: Devices and methods for electrically controlled delivery of a therapeutic Drug to a patient using electroporation and / or Iontophoresis and for non-electrical delivery of DNA to someone inside the A patient's body location is known in the art, wherein some examples thereof in those listed in Table 1 below Documents can be found:

TABELLE 1 TABLE 1

Alle in Tabelle 1 aufgeführten und anderswo in dieser Patentanmeldung zitierten Dokumente sind hiermit durch Verweis in ihrer jeweiligen Gesamtheit hierin eingebunden. Wie ein Fachmann ohne weiteres nach dem Lesen der Zusammenfassung der Erfindung, der ausführlichen Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele und der unten aufgeführten Ansprüche erkennen wird, können viele aus dem Stand der Technik bekannte Geräte und Verfahren, inklusive der in Tabelle 1 und anderswo in dieser Schrift aufgeführten, ohne auf diese jedoch beschränkt zu sein, in vorteilhafter Weise unter Anwendung der Lehre der vorliegenden Erfindung abgewandelt werden.All listed in Table 1 and cited elsewhere in this patent application Documents are hereby incorporated by reference in their entirety involved. Like a professional after reading the Summary of the invention, the detailed description of the preferred embodiments and the claims listed below will recognize many devices known from the prior art and Procedures, including those listed in Table 1 and elsewhere in this document, but without being limited to these, advantageously in use the teaching of the present invention can be modified.

Wie somit ohne weiteres offensichtlich ist, besteht im Stand der Technik ein Bedarf nach einem Verfahren und einer Vorrichtung zur kontrollierten, aktiven Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffes an ein innenliegendes Körpergewebe, welches verglichen mit derzeit verfügbaren Verfahren sicherer, einfacher, präziser und effizienter ist.As is readily apparent, there is a need in the art according to a method and a device for controlled, active delivery a therapeutic agent on an internal body tissue, which safer, simpler, more precise and safer than currently available methods is more efficient.

Summary of the invention

Die vorliegende Erfindung hat viele Ziele. Das bedeutet, daß verschiedene Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung Lösungen für eines oder mehrere der im Stand der Technik bestehenden Probleme bezüglich der Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffes von einem implantierbaren medizinischen Gerät bietet. Diese Probleme schließen Schwierigkeiten beim Steuern der Menge, der Rate und der zeitlichen Abstimmung der Abgabe von therapeutischen Wirkstoffen an die anvisierten, innenliegenden Gewebe, Schwierigkeiten beim Abgeben von therapeutischen Wirkstoffen an Gewebe, die nicht durch Körperdurchgänge erreichbar sind, sowie die unlösbar mit der elektrisch geregelten Verabreichung von Medikamenten direkt an oder nahe bei elektrosensitivem Gewebe, wie bspw. cardiovascularem Gewebe, inklusive Herzgewebe und myocardialem Gewebe, einhergehenden Probleme mit ein. Verschiedene Ausführungsformen der Erfindung haben zum Ziel zumindest, eines der vorgenannten Probleme zu lösen.The present invention has many objects. That means different Embodiments of the present invention solutions for one or several of the prior art delivery problems a therapeutic agent from an implantable medical device offers. These problems include difficulties in controlling the amount that Rate and timing of delivery of therapeutic agents to the targeted, internal tissues, difficulty in dispensing therapeutic agents on tissues that do not pass through body passages are achievable, as well as the insoluble with the electrically controlled administration of drugs directly on or near electrosensitive tissue, such as cardiovascular tissue, including heart tissue and myocardial tissue, associated problems. Different embodiments of the The aim of the invention is at least to solve one of the aforementioned problems.

Im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren zur gezielten Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffes an ein Gewebe im Körperinneren, können verschiedenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung einen oder mehrere der folgenden Vorteile bieten: (a) Steuerung der Menge eines abgegebenen therapeutischen Wirkstoffes, (b) Steuerung der Abgaberate eines therapeutischen Wirkstoffes, (c) Steuerung der zeitlichen Abstimmung der Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffes, (d) periodische oder episodische Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffes, (e) direkte Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffes an myocardiales Gewebe, (f) Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffes an ein Gewebe, welches nicht unmittelbar über ein Katheter zugänglich ist, (g) Koordination der Medikamenten-Abgabe mit aktivem Herzschrittmachen, (h) schnelles und effizientes Einbringen von therapeutischen Wirkstoffen in das Medikamenten-Abgabegerät, (i) Isolation und Reinigung eines therapeutischen Wirkstoffes zeitgleich mit dem Befüllen des Medikamenten-Abgabegerätes, (j) effektive Abgabe genetischen Materials für Gentherapien, (k) Kompatibilität mit existierenden implantierbaren Geräten, (l) Kombination von effizienter Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffes mit anderen Geräte-Therapien und (m) Verwendung hoher elektrischer Spannungen ohne Wechselwirkung mit dem Herzen oder anderer Schädigung des Patienten.Compared to conventional methods for the targeted delivery of a therapeutic agent to a tissue inside the body, can various embodiments of the present invention one or more offer the following advantages: (a) control the amount of one dispensed therapeutic agent, (b) controlling the rate of release of a therapeutic Active ingredient, (c) controlling the timing of the delivery of a therapeutic agent, (d) periodic or episodic delivery of a therapeutic agent, (e) direct delivery of a therapeutic agent to myocardial tissue, (f) delivering a therapeutic agent to a Tissue that is not directly accessible via a catheter, (g) Coordination of drug delivery with active cardiac pacing, (h) rapid and efficient introduction of therapeutic agents into the Medication delivery device, (i) isolation and cleaning of a therapeutic Active ingredient at the same time as filling the drug delivery device, (j) effective delivery of genetic material for gene therapy, (k) compatibility with existing implantable devices, (l) combination of efficient delivery a therapeutic agent with other device therapies and (m) Using high electrical voltages without interacting with the Heart or other injury to the patient.

Einige Ausführungsformen des Gerätes der Erfindung weisen eines oder mehrere der folgenden Merkmale auf: (a) eine biokompatible Matrix zur Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffes, (b) zwei oder mehr innenliegende Elektroden, (c) elektrische Isolierung einer innenliegenden Elektrode, (d) eine regelbare Energieversorgung und einen elektrischen Schaltkreis zum Steuern der Rate und/oder der zeitlichen Abstimmung der Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffes an ein anvisiertes Gewebe, (e) einen in eine biokompatible Matrix eingebrachten therapeutischen Wirkstoff, (f) eine die biokompatible Matrix überdeckende, selektiv permeable Membran und (g) eine regelbare Energieversorgung sowie einen elektrischen Schaltkreis zum Herz-Schrittmachen oder Defibrillieren.Some embodiments of the device of the invention have one or more of the following features: (a) a biocompatible matrix for delivering a therapeutic agent, (b) two or more internal electrodes, (c) electrical insulation of an internal electrode, (d) an adjustable one Power supply and an electrical circuit to control the rate and / or the timing of the delivery of a therapeutic agent to a targeted tissue, (e) one placed in a biocompatible matrix therapeutic agent, (f) a selective covering the biocompatible matrix permeable membrane and (g) an adjustable energy supply and a electrical circuit for cardiac pacing or defibrillation.

Einige Ausführungsformen des Verfahrens der Erfindung weisen eines oder mehrere der folgenden Merkmale auf: (a) elektrophoretisches Einbringen eines therapeutischen Wirkstoffes in eine biokompatible Matrix eines Gerätes zur gerätegebundenen Medikamenten-Abgabe, (b) elektrophoretische Isolation und/oder Reinigung eines therapeutischen Wirkstoffes, wie bspw. DNS oder RNS, zeitgleich zum Einbringen des therapeutischen Wirkstoffes in eine biokompatible Matrix eines Gerätes zur gerätegebundenen Medikamenten-Abgabe, (c) Anlegen eines elektrischen Feldes zum Treiben eines therapeutischen Wirkstoffes heraus aus einer biokompatiblen Matrix innerhalb einer lokalen Umgebung eines Gewebes, (d) Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffes verbunden mit Herzschrittmachen, Defibrillieren oder einer anderen elektrischen Erregung und (e) Abgabe einer Nukleinsäure innerhalb einer lokalen Umgebung eines Gewebes. Some embodiments of the method of the invention have one or several of the following features: (a) electrophoretic introduction of a therapeutic agent in a biocompatible matrix of a device device-bound drug delivery, (b) electrophoretic isolation and / or purification of a therapeutic agent, such as DNA or RNA, at the same time as introducing the therapeutic agent into a biocompatible Matrix of a device for device-related drug delivery, (c) create an electric field to drive out a therapeutic agent from a biocompatible matrix within a local environment Tissue, (d) delivery of a therapeutic agent associated with Pacemaking, defibrillation or other electrical excitation and (e) Delivery of a nucleic acid within a local environment of a tissue.

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf ein System zur elektrisch gesteuerten Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffes an ein anvisiertes Gewebe im Körperinnern. Der Begriff "Körper-Innengewebe" bezieht sich im weitesten Sinne auf jegliche Stelle im Innern eines Körpers, inklusive ein Körpergewebe, ein Körperorgan, ein Körperhohlraum oder ein Körperfluid. Das System umfaßt eine implantierbare Medikamenten-Abgabestruktur, die eine erste Elektrode und eine biokompatible Matrix aufweist, wobei letztere mit einem therapeutischen Wirkstoff beladen ist bzw. beladen werden kann; optional überdeckt eine selektiv permeable Membran die biokompatible Matrix. Der Begriff "biokompatibel" wird hierin verwendet, um ein Material zu bezeichnen, welches keine toxischen oder Verletzungen hervorrufenden Auswirkungen auf biologische Systeme hat. Die biokompatible Matrix kann mit dem therapeutischen Wirkstoff vorbeladen sein, oder sie kann erst kurz vor oder während der Implantation beladen werden. Das System weist zumindest eine zweite Elektrode auf, welche relativ zu der ersten Elektrode so positioniert werden kann, daß eine unter Verwendung einer implantierten oder externen Energieversorgungsquelle angelegte elektrische Spannung den therapeutischen Wirkstoff zum Auslösen aus der biokompatiblen Matrix in das umgebende Gewebe bringt. Die Erfindung schließt Ausführungsformen mit ein, die unabhängig voneinander positionierbare Elektroden aufweisen, ebenso wie solche mit Elektroden, die auf einem gemeinsamen Element vorpositioniert sind. Bei Ausführungsformen mit unabhängig voneinander positionierbaren Elektroden kann die zweite Elektrode entweder im Innern (als implantierbare Elektrode) oder außerhalb (als externe Elektrode) des Körpers des Patienten positioniert werden, im letzteren Fall typischerweise auf der Hautoberfläche. Bei Systemen der Erfindung die einen Schrittmacher, einen Defibrillator oder ein ähnliches Gerät als die Energieversorgungsquelle verwenden, kann das Schrittmacher- oder Defibrillatorgehäuse bzw. eine solchen Ummantelung optional als zweite Elektrode dienen.The present invention is directed to an electrically controlled system Delivery of a therapeutic agent to a targeted tissue in the Body inside. The term "body inner tissue" refers in the broadest sense to any place inside a body, including a body tissue Body organ, a body cavity or a body fluid. The system includes one implantable drug delivery structure that includes a first electrode and a Has biocompatible matrix, the latter with a therapeutic agent is loaded or can be loaded; optionally covers a selectively permeable Membrane the biocompatible matrix. The term "biocompatible" is used herein used to designate a material that is not toxic or Has injurious effects on biological systems. The biocompatible matrix can be preloaded with the therapeutic agent, or it can be loaded just before or during implantation. The System has at least one second electrode, which is relative to the first Electrode can be positioned so that one using a implanted or external electrical power source Tension the therapeutic agent to release from the biocompatible Matrix into the surrounding tissue. The invention closes Embodiments with one that can be positioned independently of one another Have electrodes, as well as those with electrodes that are on a common item are prepositioned. In embodiments with the second electrode can be positioned independently of one another either inside (as an implantable electrode) or outside (as an external one) Electrode) of the patient's body, in the latter case typically on the surface of the skin. In systems of the invention the one Pacemaker, a defibrillator, or a device similar to that Using a power supply source, the pacemaker or Defibrillator housing or such a casing optionally as a second electrode serve.

Vorzugsweise ist die erste Elektrode elektrisch isoliert, und die zweite Elektrode ist elektrisch nicht isoliert, so daß zwischen der ersten und der zweiten Elektrode kein direkter Strom fließen kann. Elektrische Isolierung kann erreicht werden, indem zumindest ein Abschnitt der ersten Elektrode mit einem elektrisch isolierenden Material umgeben wird. Vorzugsweise wird die erste Elektrode vollständig von dem umgebenden Körpergewebe isoliert. Die biokompatible Matrix wird auf der Außenfläche des elektrisch isolierenden Materials angeordnet, so daß sie nicht in elektrischem Kontakt mit der ersten Elektrode steht, und formt somit die Abgabestruktur. Im Gegensatz zu anderen bekannten elektrisch gesteuerten in vivo Medikamenten-Abgabesystemen, ist die vorliegende Erfindung nicht auf ein auf einem Katheter basierendes System beschränkt und ist somit nicht auf eine Medikamenten-Abgabe innerhalb oder in der Nähe eines Körper-Hohlraumes, eines Durchganges oder eines hohlen Organs beschränkt.Preferably the first electrode is electrically isolated and the second electrode is electrically not insulated, so that no between the first and the second electrode direct current can flow. Electrical insulation can be achieved by at least a portion of the first electrode with an electrically insulating Material is surrounded. Preferably, the first electrode is completely covered by the surrounding body tissues isolated. The biocompatible matrix is on the Outside surface of the electrically insulating material arranged so that they are not in is in electrical contact with the first electrode, and thus forms the Delivery structure. Unlike other known electrically controlled in vivo drug delivery systems, the present invention is not limited to one system based on a catheter and is therefore not limited to one Drug delivery within or near a body cavity, of a passage or a hollow organ.

Die vorliegende Erfindung richtet sich darüber hinaus auf die Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffes, insbesondere eines Nukleinsäure-Moleküls, an ein Körper-Innengewebe. Bei der Gentherapie wird dem Patienten ein Gentransfer- Vektor oder ein anderes therapeutische DNS- oder RNS-Molekül verabreicht, was zu einem Transfer genetischen Materials in die Zellen und Gewebe in dem unversehrten Patienten führt. Vielversprechende Gen-Therapien wurden in vielen Fällen durch das Fehlen eines effektiven Mittels zum Abgeben von Nukleinsäure- Molekülen an entfernte Steilen innerhalb des Körpers zurückgeschlagen, und Ergebnisprotokolle von andauernden und/oder kontrollierten, lokalisierten Behandlungen waren schwer zu erzielen. Die vorliegende Erfindung repräsentiert somit einen lang erwarteten Fortschritt auf diesem Gebiet. Nukleinsäure-Moleküle, die gemäß der Erfindung aus einer biokompatiblen Matrix elektrophoretisch abgegeben wurden behalten überraschenderweise die Fähigkeit, durch die Membran menschlicher Zellen zu permeieren, in die DNS des Genoms eingebaut zu werden und in ihnen ein kodiertes Protein zu exprimieren. Diese Nukleinsäure- Moleküle scheinen nicht gespalten, verkürzt oder auf irgendeine Weise beschädigt zu werden.The present invention is also directed to the delivery of a therapeutic agent, in particular a nucleic acid molecule Body inner tissue. In gene therapy, the patient is given a gene transfer Vector or other therapeutic DNA or RNA molecule for a transfer of genetic material into the cells and tissues in the leads to intact patients. Promising gene therapies have been found in many Cases due to the lack of an effective means of delivering nucleic acid Molecules struck back to distant places within the body, and Results logs from ongoing and / or controlled, localized Treatments were difficult to achieve. The present invention represents thus a long-awaited progress in this area. Nucleic acid molecules, that according to the invention from a biocompatible matrix electrophoretically Surprisingly, the ability to deliver Permeating membrane of human cells built into the DNA of the genome to become and express a coded protein in them. This nucleic acid Molecules do not appear to be split, shortened, or damaged in any way to become.

Die Technologie der Medikamenten-Abgabe der Erfindung kann in nahezu alle implantierbare medizinische Geräte eingebunden werden. Darüber hinaus kann, wenn die Technologie zur Medikamenten-Abgabe in ein implantierbares Gerät mit einer Funktion zusätzlich zur Medikamenten-Abgabe eingebunden wird, das medizinische Gerät der Erfindung in vorteilhafter Weise eine duale oder multiple Funktionalität aufweisen. Bspw. kann ein medizinisches Gerät mit einer ersten und einer zweiten Elektrode zur Medikamenten-Abgabe eine dritte Elektrode, wie z. B. eine Herzschrittmacher- oder Defibrillator-Elektrode aufweisen. Die zweite Elektrode (d. h. die gemeinsame Elektrode) ist dazu geeignet, mit der ersten Elektrode zur Medikamenten-Abgabe ein Elektrodenpaar zu bilden, während sie ebenso mit der dritten Elektrode zur Herzstimulierung ein Elektrodenpaar bilden kann.The drug delivery technology of the invention can be used in almost any implantable medical devices. In addition, when using the technology to deliver medication into an implantable device a function is integrated in addition to the drug delivery, the Medical device of the invention advantageously a dual or multiple Have functionality. E.g. can a medical device with a first and a second electrode for drug delivery a third electrode, such as. B. have a pacemaker or defibrillator electrode. The second Electrode (i.e. the common electrode) is suitable for using the first Electrode for drug delivery to form a pair of electrodes while they are likewise form a pair of electrodes with the third electrode for cardiac stimulation can.

Es soll daher verstanden werden, daß verschiedene Ausführungsformen der Erfindung eines oder mehrer der Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindungen zu eigen haben können.It is therefore to be understood that various embodiments of the Invention of one or more of the objects, features, and advantages of the inventions can own.

Brief description of the drawings

Fig. 1 zeigt einen epicardialen Cardiodefibrillator (ICD) und ein Leitungssystem, welches drei unabhängig voneinander positionierbare, nicht isolierte Aufsatz-Elektroden verwendet; eine Querschnittsansicht der Kante des Medikamenten-Abgabestruktur ist ebenfalls gezeigt. Fig. 1 shows a cardio epicardial defibrillator (ICD) and a line system using three independently positionable, non-insulated top electrodes; a cross-sectional view of the edge of the drug delivery structure is also shown.

Fig. 2 zeigt einen Querschnitt auf die Kante einer Medikamenten-Abgabestruktur, wie sie in Fig. 1 gezeigt ist, mit der Ausnahme, daß die Abgabestruktur eine elektrisch isolierte Elektrode aufweist. Fig. 2 shows a cross-section on the edge of a drug delivery structure as shown in Fig. 1, except that the delivery structure has an electrically insulated electrode.

Fig. 3 stellt einen schematischen Querschnitt eines Paars unabhängig voneinander positionierbare Elektroden dar, wobei die Abgabestruktur eine elektrisch isolierte Elektrode enthält. Fig. 3 shows a schematic cross section of a pair of independently positionable electrodes constitute, wherein the dispensing structure includes an electrically isolated electrode.

Fig. 4 zeigt ein endiocardiales Schrittmachersystem, welches eine Ring-Elektrode und eine elektrisch isolierte Spitzen-Elektrode verwendet, die auf einem gemeinsam verwendeten Element vorpositioniert sind. Figure 4 shows an endiocardial pacemaker system using a ring electrode and an electrically insulated tip electrode that are pre-positioned on a shared element.

Fig. 5 zeigt eine weitere Zwei-Elektroden-Anordnung mit einer elektrisch isolierten Elektrode und einer nicht-isolierten Elektrode, die auf einem gemeinsam verwendeten Element vorpositioniert sind. Fig. 5 shows another two-electrode assembly having an electrically insulated electrode and a non-insulated electrode which are pre-positioned on a shared element.

Fig. 6 zeigt einen äquivalenten elektrischen Schaltkreis für die in den Fig. 2-5 gezeigten Ausführungsbeispiele der Erfindung. Figure 6 shows an equivalent electrical circuit for the embodiments of the invention shown in Figures 2-5.

Fig. 7 zeigt gepaarte Elektroden auf einem gemeinsam verwendeten Element in Form eines Spreizers; ein Wechselstrom-Signal wird verwendet, um den Spannungsunterschied in dem Spreizer zu erzeugen; A, Profilansicht; B, Querschnittsansicht. Fig. 7 shows paired electrodes on a shared element in the form of a spreader; an AC signal is used to generate the voltage difference in the spreader; A, profile view; B, cross-sectional view.

Fig. 8 zeigt ein Verbindungsmodul und eine hermetisch abgedichtete Ummantelung eines implantierbaren medizinischen Geräts, wie sie mit dem Herzen eines Patienten in Verbindung stehen. FIG. 8 shows a connection module and a hermetically sealed jacket of an implantable medical device as they are connected to the heart of a patient.

Fig. 9 zeigt eine endocardiale Leitung, die eine Medikamenten-Abgabestruktur der Erfindung enthält. Figure 9 shows an endocardial lead incorporating a drug delivery structure of the invention.

Fig. 10 zeigt ein Blockdiagramm, welches die Bestandteile eines Schrittmachers gemäß der Erfindung veranschaulicht. Fig. 10 is a block diagram showing the components of a pacemaker according to the invention is illustrated.

Fig. 11 zeigt (A) ein passives Herauslösen und (B) ein Elektro-Herauslösen von DNS auf 1% Agarose. Figure 11 shows (A) passive leaching and (B) electro leaching of DNA on 1% agarose.

Fig. 12 zeigt die Migration von elektro-herausgelöster DNS auf 1% Agarose; A,lambda/Hind III Marker; B, elektro-herausgelöste DNS (100 ng); C, D und E, lambda DNS Standard, 63 ng, 125 ng bzw. 250 ng. Fig. 12 shows the migration of electro-extracted DNA to 1% agarose; A, lambda / Hind III marker; B, electro-extracted DNA (100ng); C, D and E, Lambda DNA Standard, 63ng, 125ng and 250ng respectively.

Detailed description of the preferred embodiments

Fig. 1 zeigt einen internen Cardiodefibrillator (ICD) 38 und epicardiale Leitungen 32, 34 und 36, die mit Aufsatzelektroden (patch electrodes) 40, 42 und 44 verbunden sind. Die Aufsatzelektroden 40, 42 und 44 können unabhängig voneinander innerhalb des Körpers des Patienten positioniert werden und werden typischerweise an verschiedenen Orten auf dem epicardialen Gewebe des Patienten angeordnet. Die Aufsatzelektrode 44 weist einen Silikon-Leitungskörper 17 auf, der eine erste Elektrode 14 und zweite Elektroden 15, 16 (in Gestalt von Metallwindungen) enthält. Eine biokompatible Matrix 20 überlagert die erste Elektrode 14 und steht mit dieser in direktem Kontakt. In die biokompatible Matrix 20 ist ein therapeutischer Wirkstoff 22 oder eine Kombination therapeutischer Wirkstoffe 22 eingelagert. Die Kombination aus dem Leitungskörper 17, der ersten Elektrode 14, der biokompatiblen Matrix 20 und dem therapeutischen Wirkstoff 22 bildet die Medikamenten-Abgabestruktur 10. Die Abgabestruktur 10 ist zusammen mit den zweiten Elektroden 15, 16, die beispielhaft als positive Elektroden angenommen werden, auf dem Leiterkörper 17 als gemeinsam verwendeten Element angeordnet, um den therapeutischen Wirkstoff 22 an umgebendes Gewebe abzugeben. Die Polarität der ersten Elektrode 14 wird so gewählt, daß sie gleich der Ladung des therapeutischen Wirkstoffs ist. Bei diesem Ausführungsbeispiel ist der therapeutische Wirkstoff 22 eine DNS, welche negativ geladen ist, somit ist die erste Elektrode 14 eine negative Elektrode und die zweiten Elektroden 15, 16 sind positive Elektroden. Es soll verstanden werden, daß die Polaritäten abhängig von den ionischen Eigenschaften des abzugebenden therapeutischen Wirkstoffes umgekehrt werden können. Wenn der therapeutische Wirkstoff ungeladen ist, ist die erste Elektrode 14 vorzugsweise die positive Elektrode. Fig. 1 shows an internal cardiovascular defibrillator (ICD) 38, and epicardial leads 32, 34 and 36, which are connected to top electrodes (patch Electrodes) 40, 42 and 44. The attachment electrodes 40 , 42 and 44 can be positioned independently of one another within the patient's body and are typically placed in different locations on the patient's epicardial tissue. The top electrode 44 has a silicone lead body 17 which contains a first electrode 14 and second electrodes 15 , 16 (in the form of metal turns). A biocompatible matrix 20 overlays the first electrode 14 and is in direct contact with it. A therapeutic agent 22 or a combination of therapeutic agents 22 is embedded in the biocompatible matrix 20 . The combination of the lead body 17 , the first electrode 14 , the biocompatible matrix 20 and the therapeutic agent 22 forms the medication delivery structure 10 . The delivery structure 10 is arranged together with the second electrodes 15 , 16 , which are assumed to be positive electrodes, on the conductor body 17 as a jointly used element in order to deliver the therapeutic agent 22 to surrounding tissue. The polarity of the first electrode 14 is chosen so that it is equal to the charge of the therapeutic agent. In this exemplary embodiment, the therapeutic agent 22 is a DNA which is negatively charged, so the first electrode 14 is a negative electrode and the second electrodes 15 , 16 are positive electrodes. It should be understood that the polarities can be reversed depending on the ionic properties of the therapeutic agent to be delivered. If the therapeutic agent is uncharged, the first electrode 14 is preferably the positive electrode.

Fig. 2 zeigt einen Querschnitt durch die Kante einer Medikamenten-Abgabestruktur in einem epicardialen ICD und das Leitungssystem, welches im wesentlichen dem in Fig. 1 gezeigten entspricht, mit der Ausnahme, daß die Abgabestruktur 30 eine elektrisch isolierte Elektrode beinhaltet. Die erste Elektrode 14 ist von einer elektrisch isolierenden Schicht 18 umgeben. Die elektrisch isolierende Schicht 18 kann ein Teil des Leitungskörpers 17 sein, wie es dargestellt ist, oder sie kann ein von dem Leitungskörper 17 verschiedenes Teil sein. Mit "umgeben von" ist gemeint, daß die Isolierung kontinuierlich über die Oberfläche der Elektrode verläuft und daß sie frei von Nadel-Löchern (pinholes), Rissen usw. ist. Die biokompatible Matrix 20 in dem in Fig. 2 gezeigten Ausführungsbeispiel überlappt zumindest einen Bereich der elektrisch isolierenden Schicht 18 und steht nicht in direktem physikalischen Kontakt mit der ersten Elektrode 14. Die Kombination aus der ersten Elektrode 14, der elektrisch isolierenden Schicht 18, der biokompatiblen Matrix 20 und dem therapeutischen Wirkstoff 22 bildet die Abgabestruktur 30. Ebenso wie in Fig. 1 ist die Abgabestruktur 30 mit zweiten Elektroden 15, 16 zusammengestellt, die beispielhaft als positive Elektroden angenommen werden, um den therapeutischen Wirkstoff 22 an umgebendes Gewebe abzugeben. FIG. 2 shows a cross-section through the edge of a drug delivery structure in an epicardial ICD and the conduit system which is substantially the same as that shown in FIG. 1, except that the delivery structure 30 includes an electrically insulated electrode. The first electrode 14 is surrounded by an electrically insulating layer 18 . The electrically insulating layer 18 may be part of the lead body 17 as shown, or it may be a part different from the lead body 17 . By "surrounded by" it is meant that the insulation runs continuously over the surface of the electrode and that it is free of pinholes, cracks, etc. The biocompatible matrix 20 in the exemplary embodiment shown in FIG. 2 overlaps at least a region of the electrically insulating layer 18 and is not in direct physical contact with the first electrode 14 . The combination of the first electrode 14 , the electrically insulating layer 18 , the biocompatible matrix 20 and the therapeutic agent 22 forms the delivery structure 30 . As in FIG. 1, the delivery structure 30 is assembled with second electrodes 15 , 16 , which are assumed to be positive electrodes by way of example, in order to deliver the therapeutic agent 22 to surrounding tissue.

Fig. 3 ist eine verallgemeinerte Querschnittsdarstellung von zwei paarweise zusammengestellten, unabhängig voneinander positionierbaren Elektroden. Die Abgabestruktur 50 weist eine erste, von einer elektrisch isolierenden Schicht 18 umgebene Elektrode 14 auf, wobei zumindest ein Abschnitt der elektrisch isolierenden Schicht 18 von einer biokompatiblen, einen therapeutischen Wirkstoff 22 enthaltenden Matrix 20 überdeckt wird. Die Abgabestruktur 50 ist mit einer zweiten Elektrode 16 gepaart, die beispielhaft als eine positive Elektrode dargestellt ist, um den therapeutischen Wirkstoff 22 an ein umgebendes Gewebe abzugeben. Es ist ohne weiteres offensichtlich, daß entweder die Abgabestruktur 50 oder die zugehörige zweite Elektrode 16 oder beide genannten Elemente als ein Bestandteil einer medizinischen Leitung, inklusive einer Epicardial-Leitung oder einer Endocardial-Leitung, eines Pericardial-Pflasters (percardial patch), eines Katheters, eines Spreizers oder dergleichen ausgebildet sein können. Darüber hinaus ist offensichtlich, daß die in Fig. 3 dargestellte Anordnung der Elektroden eine Vielzahl unabhängig voneinander positionierbarer Elektroden zulassen kann. Bei Anordnungen mit einer Vielzahl von Elektroden wird die Abgabestruktur typischerweise mit einer Polarität aufgeladen, und die übrigen Elektroden werden mit der entgegengesetzten Polarität aufgeladen, wie es unten genauer beschrieben werden wird. Fig. 3 is a generalized cross-sectional view of two paired electrodes that can be positioned independently of one another. The delivery structure 50 has a first electrode 14 surrounded by an electrically insulating layer 18 , at least a portion of the electrically insulating layer 18 being covered by a biocompatible matrix 20 containing a therapeutic agent 22 . The delivery structure 50 is paired with a second electrode 16 , which is exemplified as a positive electrode to deliver the therapeutic agent 22 to a surrounding tissue. It is readily apparent that either the delivery structure 50 or the associated second electrode 16, or both of the elements mentioned, form part of a medical lead, including an epicardial lead or an endocardial lead, a pericardial patch, a catheter , a spreader or the like can be formed. Furthermore, it is obvious that the arrangement of the electrodes shown in FIG. 3 can allow a plurality of electrodes that can be positioned independently of one another. For multi-electrode assemblies, the dispensing structure is typically charged with one polarity and the remaining electrodes are charged with the opposite polarity, as will be described in more detail below.

Fig. 4 zeigt einen Herzschrittmacher 60 (als die Energieversorgungsquelle) und eine Endocardial-Leitung 62, wobei eine Ring-Elektrode 64 und eine Spitzen- Elektrode 66, auf einem gemeinsam genutzten Element, der Endocardial-Leitung 62, angeordnet sind, die zusammen eine Medikamenten-Abgabestruktur bilden. Die Spitzen-Elektrode 66 weist eine "gefingerte" Elektrodenspitze auf, die Vertiefungen 26 ausbildet, um die Oberfläche zu vergrößern und ein größeres Speichervolumen für die biokompatible Matrix 20, die den therapeutischen Wirkstoff 22 enthält, zu bilden. Eine elektrisch isolierende Schicht 18, die ein dem vergrößerten Querschnitt gezeigt ist, überlagert die Spitzen-Elektrode 66 vollständig, und bietet so eine zwischen der Spitzen-Elektrode 66 und der biokompatiblen Matrix 20 gelegene Zwischenschicht. FIG. 4 shows a pacemaker 60 (as the power supply source) and an endocardial lead 62 , with a ring electrode 64 and a tip electrode 66 being arranged on a shared element, the endocardial lead 62 , which together form one Form drug delivery structure. The tip electrode 66 has a "fingered" electrode tip that forms depressions 26 to increase the surface area and to form a larger storage volume for the biocompatible matrix 20 , which contains the therapeutic agent 22 . An electrically insulating layer 18 , shown in an enlarged cross section, completely overlaps the tip electrode 66 , thus providing an intermediate layer located between the tip electrode 66 and the biocompatible matrix 20 .

Fig. 5 zeigt eine alternative Zwei-Elektroden-Anordnung mit einer elektrisch isolierten Elektrode und einer nicht-isolierten Elektrode, die auf der Oberfläche eines gemeinsam genutzten Elementes vorpositioniert sind, um gemeinsam eine Abgabestruktur 70 zu bilden. Eine erste Elektrode 14 ist von einer elektrisch isolierenden Schicht 18 umgeben, welche wiederum von einer biokompatiblen Matrix 20 überlagert ist. Therapeutische Wirkstoffe 22 sind in der biokompatiblen Matrix 20 eingelagert. Die erste Elektrode 14 und eine zweite Elektrode 16 sind beide auf einer gemeinsam verwendeten Oberfläche angeordnet. Diese Elektroden-Anordnung zeigt Verriegelungszähne, die die positive und die negative Elektrode enthalten und durch den Bereich 24 voneinander getrennt sind, welcher, wenn das Gerät implantiert wird, Körpergewebe oder ein in Kontakt mit Körpergewebe stehendes Körperfluid enthält. Fig. 5 shows an alternative two-electrode assembly having an electrically insulated electrode and a non-insulated electrode which are pre-positioned on the surface of an element shared to form jointly a dispensing structure 70. A first electrode 14 is surrounded by an electrically insulating layer 18 , which in turn is overlaid by a biocompatible matrix 20 . Therapeutic agents 22 are embedded in the biocompatible matrix 20 . The first electrode 14 and a second electrode 16 are both arranged on a shared surface. This electrode arrangement shows locking teeth which contain the positive and negative electrodes and are separated from one another by the region 24 which, when the device is implanted, contains body tissue or a body fluid in contact with body tissue.

Die erste und die zweite Elektrode sind vorzugsweise aus einem Material gebildet, das biokompatibel ist und einen geringen elektrischen Übergangswiderstand Gewebe-Elektrode ausbildet. Platin ist ein besonders geeignetes Material. Jedoch braucht das Material der ersten Elektrode bei Ausführungsformen, in denen eine isolierte erste Elektrode verwendet wird, nicht biokompatibel zu sein, und es braucht auch nicht einen geringen Gewebe-Elektroden-Widerstand auszubilden, da es mit dem Körpergewebe nicht in Berührung kommt. Bei diesen Ausführungsformen können Standardmaterialien, wie bspw. rostfreier Stahl, verwendet werden, um die erste Elektrode herzustellen.The first and second electrodes are preferably made of one material, which is biocompatible and has a low electrical contact resistance Tissue electrode forms. Platinum is a particularly suitable material. However needs the material of the first electrode in embodiments in which one insulated first electrode is used, and it is not biocompatible also need not form a low tissue electrode resistance, because it doesn't come into contact with the body tissue. With these Embodiments can include standard materials such as stainless steel, used to make the first electrode.

Die elektrisch isolierende Schicht bewirkt dort, wo sie vorgesehen ist, eine elektrische Isolierung der ersten Elektrode von dem umgebenden Körpergewebe. Vorzugsweise ist die isolierende Schicht dünn, bspw. weniger als etwa 1 mm, noch mehr bevorzugt weniger als etwa 0,2 mm stark, und ist aus einem flexiblen, biostabilen Polymer-Isolator, wie z. B. Polyurethan, Silikon, Gummi, Polyimid und Kombinationen aus diesen Materialien, hergestellt. Silikongummi stellt ein bevorzugtes Isolierungsmaterial dar. Bei einigen Ausführungsbeispielen dient die biokompatible Matrix als Isoliermaterial, wobei in diesen Fällen eine einzige Schicht, die die biokompatible Matrix enthält, zwei Funktionen erfüllt: Sie dient als Isolierschicht und als Vehikel zum Verwahren des therapeutischen Wirkstoffes.The electrically insulating layer causes one where it is provided electrical insulation of the first electrode from the surrounding body tissue. The insulating layer is preferably thin, for example less than about 1 mm more preferably less than about 0.2 mm thick, and is made of a flexible, biostable polymer insulator, such as. As polyurethane, silicone, rubber, polyimide and Combinations made from these materials. Silicone rubber sets preferred insulation material. In some embodiments, the biocompatible matrix as insulation material, in which case a single Layer that contains the biocompatible matrix fulfills two functions: It serves as Insulating layer and as a vehicle for storing the therapeutic agent.

Die biokompatible Matrix wird in Form einer Schicht über zumindest einen Abschnitt der äußeren Oberfläche der ersten Elektrode (auf die isolierende Schicht, wenn diese vorhanden ist) aufgetragen und dient sowohl als Reservoir für den therapeutischen Wirkstoff als auch als Mittel zum Steuern der Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs. Vorzugsweise ist die biokompatible Matrix eine dünne Schicht, bspw. von einer Stärke von weniger als 10 mm, noch mehr bevorzugt von weniger als 3 mm. Die biokompatible Matrix kann ein Polymer oder ein Nicht- Polymer sein. Die Matrix wird so gewählt, daß ohne Anliegen eines elektrischen Feldes wenig oder nichts des darin eingebetteten therapeutischen Wirkstoffs freigesetzt wird, wohingegen ein Ausdringen ermöglicht wird, wenn ein elektrisches Feld von einer ausgesuchten Stärke angelegt wird. Es wird verstanden werden, daß die Auswahl der Matrix durch die Größe, die Ladung und andere biochemische und physikalische Kenngrößen des abzugebenden therapeutischen Wirkstoffs, die Rate, mit der der therapeutische Wirkstoff abgegeben werden soll, und die Menge des abzugebenden Wirkstoffs beeinflußt werden kann. Geeignete biokompatible Matrizen umfassen synthetische Polymere, die die Form von Hydrogelen oder anderen porösen oder für Medikamente durchlässige Anordnungen oder Morphologien einnehmen, wie z. B. Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und Polyacrylamid, Polyethylenoxid, Poly(2- Hydroxyethylmethacrylat); natürliche Polymere, wie z. B. Agarose, Zellulose, Kollagen, Gummis und Stärken; synthetische Elastomere, wie bspw. Silikongummi, Pulyurethangummi; sowie natürliche Gummis. Die voranstehenden Beispiele sind lediglich als Hinweis gegeben, und die Spanne geeigneter Materialien für die biokompatible Matrix soll nicht als beschränkt auf die oben aufgeführten Materialien aufgefaßt werden.The biocompatible matrix is in the form of a layer over at least one Section of the outer surface of the first electrode (on the insulating layer, if this is available) applied and serves both as a reservoir for the therapeutic agent as well as a means of controlling the delivery of the therapeutic agent. The biocompatible matrix is preferably a thin one Layer, for example of a thickness of less than 10 mm, more preferably of less than 3 mm. The biocompatible matrix can be a polymer or a non- Polymer. The matrix is chosen so that without the concern of an electrical Little or nothing of the therapeutic agent embedded therein is released, whereas an escape is made possible when an electrical Field of a selected strength is created. It will be understood that the selection of the matrix by size, charge and others biochemical and physical parameters of the therapeutic to be delivered Drug, the rate at which the therapeutic drug is to be delivered, and the amount of drug to be delivered can be affected. Suitable biocompatible matrices include synthetic polymers that take the form of Hydrogels or other porous or drug-permeable Take orders or morphologies, such as B. polyvinyl alcohol, Polyvinyl pyrrolidone and polyacrylamide, polyethylene oxide, poly (2- Hydroxyethyl methacrylate); natural polymers such as B. agarose, cellulose, Collagen, gums and starches; synthetic elastomers, such as silicone rubber, Pulyurethane gum; as well as natural rubbers. The examples above are given only as an indication, and the range of suitable materials for the biocompatible matrix is not intended to be limited to those listed above Materials are understood.

Optional weist die Medikamenten-Abgabestruktur eine selektiv permeable Membran auf, die der biokompatiblen Matrix überlagert ist. Die Verwendung einer selektiv permeablen Matrix ist dann angebracht, wenn die biokompatible Matrix keine ausreichende Kohäsivstärke aufweist, um in vivo die strukturelle Integrität zu bewahren und/oder wenn sie keine ausreichende Adhäsion zu der darunterliegenden Oberfläche aufweist. Die selektiv permeable Membran kann aus Nylon, Polyester, Polypropylen und dergleichen gefertigt sein. Zudem kann zum physikalischen Unterstützen der biokompatiblen Matrix die selektiv permeable Memran, wenn dies erwünscht ist, so gewählt sein, daß sie einen Größen- Ausschluß-Effekt für die Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffs, wie z. B. eines Proteins oder eines Nukleinsäure-Moleküls, bewirkt, so daß sie ein bevorzugtes Herauslösen von Molekülen aus der biokompatiblen Matrix erlaubt, die unterhalb eines bestimmten Molekulargewichts liegen. Bspw. kann eine selektiv permeable Membran, die für iontophoretische Anwendungen nützlich ist, für die vorliegende Erfindung verwendet werden. Optionally, the drug delivery structure is selectively permeable Membrane, which is superimposed on the biocompatible matrix. The use of a selectively permeable matrix is appropriate when the biocompatible matrix does not have sufficient cohesive strength to maintain structural integrity in vivo preserve and / or if they do not have sufficient adhesion to the has underlying surface. The selectively permeable membrane can be made of Nylon, polyester, polypropylene and the like can be made. In addition, physically support the biocompatible matrix which is selectively permeable Memran, if desired, be chosen so that it is a size Exclusion effect for the delivery of a therapeutic agent, such as. B. one Protein or a nucleic acid molecule, so that it is a preferred one Extracting molecules from the biocompatible matrix allowed below of a certain molecular weight. E.g. can be a selectively permeable Membrane useful for iontophoretic applications for the present Invention can be used.

Der therapeutische Wirkstoff hat vorzugsweise eine therapeutische oder krankheitsbehandelnde Wirkung auf Zellen, mit denen er in Berührung kommt. Der therapeutische Wirkstoff kann geladen oder ungeladen sein. Ein bevorzugter therapeutischer Wirkstoff hat ionischen Charakter und trägt netto eine positive oder negative Netto-Ladung bei dem an der lokalen Abgabestelle im Innern des Körpers herrschenden pH-Wert. Der physiologische pH-Wert beträgt etwa 6,8 bis 7,2, jedoch können lokale Effekte am Ort der Medikamentenabgabe den durch den therapeutischen Wirkstoff erfahrenen lokalen pH-Wert verändern. Im Falle eines geladenen Moleküls kann die Bewegungsrate durch die Matrix gesteuert oder beeinflußt werden durch (a) die Konzentration und den Typ der Matrix (Porengröße); (b) die Konformation des abzugebenden therapeutischen Wirkstoffs; (c) die Stärke des elektrischen Feldes; (d) die Temperatur und den pH-Wert sowie (e) den ionischen Charakter des Gewebes oder Fluids, welches zwischen der Abgabestruktur und der zweiten Elektrode liegt. Darüber hinaus kann der Grad der Polymerisation einer polymeren biokompatiblen Matrix durch den Übergang von Raumtemperatur (etwa 25°C) zur physiologischen Temperatur (etwa 37°C) beeinflußt werden. Wenn der therapeutische Wirkstoff nicht-ionisch ist oder wenn er ionisch, aber unter den Abgabebedingungen ungeladen ist, werden vorzugsweise ein oder mehrere andere, geladene Moleküle an den therapeutischen Wirkstoff angelagert oder kovalent daran gebunden, um die elektrophoretische Bewegung innerhalb und die Abgabe von der biokompatiblen Matrix zu verbessern.The therapeutic agent preferably has a therapeutic or disease-treating effect on cells with which it comes into contact. The The therapeutic agent can be charged or uncharged. A preferred one therapeutic agent has an ionic character and carries a positive or net negative net charge at the local delivery point inside the body prevailing pH. The physiological pH is about 6.8 to 7.2, however, local effects at the site of drug delivery may be affected by the therapeutic agent experienced local pH change. in case of a charged molecule, the rate of movement can be controlled by the matrix or are influenced by (a) the concentration and the type of the matrix (Pore size); (b) the conformation of the therapeutic agent to be delivered; (c) the strength of the electric field; (d) temperature and pH as well (e) the ionic character of the tissue or fluid which lies between the Dispensing structure and the second electrode. In addition, the degree of Polymerization of a polymeric biocompatible matrix through the transition from Room temperature (about 25 ° C) to the physiological temperature (about 37 ° C) to be influenced. If the therapeutic agent is non-ionic or if it is ionic, but is uncharged under the delivery conditions preferably one or more other charged molecules to the therapeutic agent attached or covalently bound to it electrophoretic movement within and the release of the biocompatible Improve matrix.

Beispiele bevorzugter therapeutischer Wirkstoffe, die unter Verwendung des Gerätes der Erfindung abgegeben werden können, beinhalten Biomoleküle, wie bspw. Proteine und Peptide; Nukleinsäuren, wie bspw. DNS oder RNS, inklusive Doppelstrang- und Einfachstrangmoleküle, Oligonukleotide und Polynukleotide; Kohlehydrate sowie Lipide. Große Komplexe, wie bspw. Nanosphären oder Mikrosphären können ebenso abgegeben werden wie auch kleinere Moleküle. Nukleinsäure-Moleküle, die gemäß der vorliegenden Erfindung in vivo abgegeben werden können, schließen Virus-Vektoren und Nicht-Virus-Vektoren aller Arten, wie bspw. Plasmide, Cosmide und dergleichen, mit ein, ohne auf diese beschränkt zu sein. Die Nukleinsäure-Moleküle können von linearer oder zirkularer Topologie sein. Examples of preferred therapeutic agents, which using the Devices of the invention can be delivered include biomolecules such as for example proteins and peptides; Nucleic acids, such as DNA or RNA, included Double-stranded and single-stranded molecules, oligonucleotides and polynucleotides; Carbohydrates and lipids. Large complexes, such as nanospheres or Microspheres can be released as well as smaller molecules. Nucleic acid molecules released in vivo according to the present invention include virus vectors and non-virus vectors of all types, such as plasmids, cosmids and the like, with, but not limited to to be. The nucleic acid molecules can be of linear or circular topology his.

Therapeutische Nukleinsäuren werden vorzugsweise über ein genetisches Konstrukt, wie bspw. ein Virus oder ein Plasmid, übertragen, obwohl "nackte" Nukleinsäuren ebenfalls übertragen werden können. Im Falle eines Virus kann die mittels des Virus übertragene Nukleinsäure eine dem Virus-Capsid innewohnende und während des Virusaufbaus in eine Zelle eingebaute Nukleinsäure sein, oder die mittels des Virus übertragene Nukleinsäure kann an einen Außenbereich des Virus angebunden sein.Therapeutic nucleic acids are preferred over a genetic one Construct such as a virus or a plasmid, although "naked" Nucleic acids can also be transferred. In the case of a virus, the nucleic acid transmitted by the virus is an inherent part of the virus capsid and nucleic acid built into a cell during virus construction, or the nucleic acid transmitted by means of the virus can be transferred to an outer region of the Virus bound.

Es existieren eine Vielzahl von Viren, lebende bzw. inaktivierte, inklusive rekombinanter Viren, die zur Abgabe von Nukleinsäuren an Körper-Innengewebe verwendet werden können. Z. B. können Retroviren unter Verwendung des von Miller et al. (Mol. Cell. Biol. 10: 4239-4242, 1990) offenbarten Systems hergestellt werden. Bei der Anwendung dieses Verfahrens wird die ecotropische Zell-Linie (ecotropic cell line), Psi2, mit einem Konstrukt transfiziert, welches die Expression eines Suizid-Gens, wie bspw. des Thymidin-Kinase-Gens, dirigieren kann. Viren, die von Psi2-Zellen oder von anderen Zellen gewonnen werden, können verwendet werden, um das anvisierte Gewebe zu infizieren (s. Barbee et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 207(1): 89-98, 1995). Das Retrovirus kann genetisch verändert werden, um irgendeines aus einer Vielzahl von Genen zu übertragen, beinhaltend bspw. das Thymidin-Kinase-Gen des Herpes Simplex Virus (HSVtk- Gen). Bei einem Ausführungsbeispiel, bei dem das Thymidin-Kinase-Suizid-Gen verwendet wird, wird Ganciclovir (Syntex, Palo Alto, Kalifornien) alle 12 Stunden in einer Dosis von etwa 5 mg/kg iv alle zwölf Stunden jeweils für eine Stunde über einen Zeitraum von zwei Wochen an Versuchstiere verabreicht, wie von Bailie et al. berichtet wird (Lab. Anim. Sci. 36(4): 431-433, 1986). Herpes-Viren wurden auch als Gen-Vektoren verwendet (s. bspw. Weir et al., Human Gene Therapy 7: 1331- 1338, 1996).There are a variety of viruses, including live and inactivated ones recombinant viruses used to deliver nucleic acids to body internal tissues can be used. For example, retroviruses can be identified using the of Miller et al. (Mol. Cell. Biol. 10: 4239-4242, 1990) become. When using this procedure, the ecotropic cell line (ecotropic cell line), Psi2, transfected with a construct that expresses the expression a suicide gene, such as the thymidine kinase gene. Viruses, those obtained from Psi2 cells or from other cells can be used to infect the targeted tissue (see Barbee et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 207 (1): 89-98, 1995). The retrovirus can be genetic be modified to transmit any of a variety of genes including, for example, the thymidine kinase gene of the herpes simplex virus (HSVtk- Gene). In one embodiment in which the thymidine kinase suicide gene Ganciclovir (Syntex, Palo Alto, California) is used every 12 hours a dose of about 5 mg / kg iv every twelve hours for one hour each administered to experimental animals for a period of two weeks, as described by Bailie et al. (Lab. Anim. Sci. 36 (4): 431-433, 1986). Herpes viruses were too used as gene vectors (see, for example, Weir et al., Human Gene Therapy 7: 1331- 1338, 1996).

Adenoviren wurden verwendet, um Gene zu entlang von Gefäßwänden liegenden Zellen zu verbringen, und Nabel et al. haben einen Adenovirus-Vektor verwendet, um das HSVtk-Gen abzugeben (Internationale Patentanmeldung WO 95/25807 von Nabel et al.). Bei diesen Experimenten wurde ein replikationsunfähiger, rekombinanter Adenovirus-Vektor, AD. HSV-tk, erzeugt, indem der E3-Bereich des Adenovirus-Typ 5-Genoms entfernt und an dieses Ende die HSV-tk- Expressionskassette (HSV-tk expression cassette) des Plasmids pAD-HSV-tk angefügt wurde. Die Expressionkassette enthielt das HSV-tk-Gen, den Polyoma- Virus-Verstärker (polynoma virus enhancer) sowie die umgekehrte Schlußwiederholung des Adenovirus (adenovirus inverted terminal repeat, ITR), Encapsidations-Signal und E1a Verstärker-Bereich (E1a enhancer region). Adenovirus-Partikel wurden verwendet, um das Konstrukt in die porcinen Femoralarterien (porcine femoral arteries) einzugeben (Ohno et al., Science 265: 781-784, 1994).Adenoviruses have been used to target genes located along vascular walls Cells, and Nabel et al. used an adenovirus vector to deliver the HSVtk gene (International Patent Application WO 95/25807 by Nabel et al.). In these experiments, an incapable of replication, recombinant adenovirus vector, AD. HSV-tk, generated by the E3 area of the Adenovirus type 5 genome removed and at this end the HSV-tk Expression cassette (HSV-tk expression cassette) of the plasmid pAD-HSV-tk was added. The expression cassette contained the HSV-tk gene, the polyoma Virus enhancer (polynoma virus enhancer) as well as the reverse Final repetition of the adenovirus (adenovirus inverted terminal repeat, ITR), Encapsidations signal and E1a enhancer region. Adenovirus particles were used to construct the porcine Enter femoral arteries (porcine femoral arteries) (Ohno et al., Science 265: 781-784, 1994).

Eine Vielzahl von Adenovirus-Vektoren, die zum Einschleusen eines Gens in Zellen des Körper-Innengewebes geeignet sind, sind zudem in der internationalen Patentanmeldung WO 94/27612 von French et al., der internationalen Patentanmeldung WO 95/10623 von Finkel et al., der internationalen Patentanmeldung WO 96/01902 von Bohme et al., von Landau et al. (Am. Heart Journal 129: 1051-1057, 1995) und von Steg et al. (Circulation 90: 1648-1656, 1994) offenbart. Das Adenovirus würde in einer Vielzahl von Experimenten verwendet, um Nukleinsäuren zu übertragen, die dazu geeignet sind, Protein in einer Zelle zu steuern und zu exprimieren. Diese beeinhalten Human p21 (J. Clin. Invest. 96(5): 2260-2268, 1995), das Retinoblastoma-Gen (Science 267: 518-22, 1995), Cytosin-Deaminase (Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 91 (22): 10732-10736, 1994), Anti-Wahrnehmungs-Oligonukleotide (antisense oligonucleotides) (internationale Patentanmeldung 9605321), c-myc (Gene Therapy 2: 675, 1995), Superoxid-Dismutase, Gewebe-Plasminogen-Aktivator, Interleukin-10 (Transplantation 59(6): 809-816, 1995), Antiwahrnehmungs-CDC2 (Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 92(10): 4502-4506, 1995) und lösliches VCAM, ohne auf diese beschränkt zu sein.A variety of adenovirus vectors used to inject a gene into Cells of the body's internal tissues are also suitable in international Patent application WO 94/27612 by French et al., The international Patent application WO 95/10623 by Finkel et al., The international Patent application WO 96/01902 by Bohme et al., By Landau et al. (Am. Heart Journal 129: 1051-1057, 1995) and by Steg et al. (Circulation 90: 1648-1656, 1994). The adenovirus was used in a variety of experiments used to transfer nucleic acids that are suitable for protein in to control and express a cell. These include Human p21 (J. Clin. Invest. 96 (5): 2260-2268, 1995), the retinoblastoma gene (Science 267: 518-22, 1995), Cytosine Deaminase (Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 91 (22): 10732-10736, 1994), anti-perception oligonucleotides (antisense oligonucleotides) (international patent application 9605321), c-myc (Gene Therapy 2: 675, 1995), Superoxide dismutase, tissue plasminogen activator, interleukin-10 (Transplantation 59 (6): 809-816, 1995), Anti-Perception CDC2 (Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 92 (10): 4502-4506, 1995) and soluble VCAM, without this to be limited.

Andere Viren können verwendet werden, um Nukleinsäure an Körper- Innengewebszellen abzugeben. Das Hemagglutinating Virus of Japan (HVJ oder Sendai-Virus) wurde zur Genübertragung verwendet. Bei diesem Verfahren wird fremde DNS mit Liposomen, einem Kern-Protein und der Proteinhülle des HVJ zu einem Komplex verbunden. Es ist bekannt, daß kationische Liposome eine Virusinfektion mit recombinanten Viren unterstützen können (s. bspw. Dalesandro, J. et al., J. Thoraric and Cardiovascular Surgery 111 (2): 416-422, 1996). Es wurde gezeigt, daß Komplexe aus inaktivierten Hemagglutinating Virus of Japan (HVJ) und Liposomen die Transfer-Effizienz verbessern (s. J. Clin. Invest. 91: 2580-2585, 1993). Das HVJ-Verfahren wurde zum Gentransfer in die Leber, die Niere und die Gefäßwand verwendet (s. Kanada et al., Science 243: 375-378, 1989; Kanada et al., J. Biol. Chem. 264: 12126-12129, 1989; Kato et al., J. Biol. Chem. 266: 3361-3364 und Morishita et al. Circulation 86: 1-227, 1992). Die Liposome können in den mit Polymer beschichteten Spreizer entweder während der Polymerbeschichtung oder nach der Polymerbeschichtung, als getrennter Auftrag, eingebunden werden.Other viruses can be used to target nucleic acid to body Deliver internal tissue cells. The Hemagglutinating Virus of Japan (HVJ or Sendai virus) has been used for gene transmission. With this procedure foreign DNA with liposomes, a core protein and the protein envelope of the HVJ connected to a complex. It is known that cationic liposomes are a Support viral infection with recombinant viruses (see e.g. Dalesandro, J. et al., J. Thoraric and Cardiovascular Surgery 111 (2): 416-422, 1996). It was demonstrated that inactivated Hemagglutinating Virus of Japan (HVJ) complexes and liposomes improve transfer efficiency (see J. Clin. Invest. 91: 2580-2585, 1993). The HVJ procedure was used for gene transfer to the liver, kidney and Vessel wall used (see Canada et al., Science 243: 375-378, 1989; Canada et al., J. Biol. Chem. 264: 12126-12129, 1989; Kato et al., J. Biol. Chem. 266: 3361-3364 and Morishita et al. Circulation 86: 1-227, 1992). The liposomes can be found in the Polymer coated spreaders either during polymer coating or after the polymer coating, as a separate application.

Ein Fachmann wird erkennen, daß eine in dieser Erfindung verwendete therapeutische Nukleinsäure stabil genug sein sollte, um Zellen zu durchdringen, nachdem der Virus in vivo am Ort der Abgabe elektro-eluiert wurde. Darüber hinaus sollte die Nukleinsäure bei Körpertemperaturen für mehr als 24 Stunden stabil sein, um eine ausreichende Übertragung des Virus in das Innengewebe zu gewährleisten.One skilled in the art will recognize that one used in this invention therapeutic nucleic acid should be stable enough to penetrate cells after the virus was electro-eluted in vivo at the site of delivery. About that In addition, the nucleic acid should be at body temperature for more than 24 hours be stable to allow adequate transmission of the virus into the inner tissues guarantee.

Ein therapeutisches Nukleinsäure-Molekül kann eine Codier-Sequenz enthalten, braucht es jedoch nicht. Demgemäß kodiert ein Ausführungsbeispiel eines gemäß der Erfindung an ein Körpergewebe abgegebenes Nukleinsäure-Moleküls funktional ein therapeutisches Protein, Polypeptid oder Peptid, um einen therapeutischen Effekt auf eine Zelle zu bewirken. Ein Protein ist "funktional kodiert", wenn es in der Lage ist, aus dem genetischen Konstrukt, welches es enthält, exprimiert zu werden. Bspw. kann das Polynukleotid eine oder mehrere Expressions-Steuer-Sequenzen beinhalten, wie z. B. cis-wirkende Transkriptions- /Translations-Regulations-Sequenzen, beinhaltend eine oder mehrere der folgenden: ein Promoter, ein Antwort-Element (response element), eine Initiator- Sequenz, einen Beschleuniger, eine Ribosom-Anbindungsstelle, eine RNS-Teil- Stelle, ein Intron-Element, eine Poly-Adenylations-Stelle, eine Transkriptions- Terminator-Sequenz, welche wirksam mit der Kodier-Sequenz verbunden und entweder allein oder in Kombination dazu in der Lage sind, die Expression in der Wirtszelle (host) zu dirigieren. Eine Expressions-Steuer-Sequenz ist mit einer Kodier-Sequenz "wirksam verbunden", wenn sie auf dem Konstrukt so angeordnet ist, daß sie eine Transkription oder Translation der Kodier-Sequenz steuert oder reguliert oder hierzu verwendet werden kann. Bevorzugte Expressions-Steuer- Sequenzen beinhalten starke und/oder induzierbare cis-wirkende Transkriptions- (Transalations-Regulator-Sequenzen, wie bspw. die aus Metallothionin-Genen, Aktin-Genen, Myosin-Genen, Immunoglobin-Genen, Cytomegalovirus (CMV), SV40, Rous Sarcoma Virus, Adenovirus, Bovinem Papilloma Virus und dergleichen abgeleiteten Sequenzen.A therapeutic nucleic acid molecule can contain a coding sequence however, it is not necessary. Accordingly, an embodiment encodes a according to of the invention delivered to a body tissue nucleic acid molecule functionally a therapeutic protein, polypeptide or peptide to make one to have a therapeutic effect on a cell. A protein is "functional encodes "if it is able to derive from the genetic construct it contains to be expressed. E.g. the polynucleotide can have one or more Expression control sequences include, e.g. B. cis-acting transcription / Translation regulatory sequences containing one or more of the following: a promoter, a response element, an initiator Sequence, an accelerator, a ribosome binding site, an RNA partial Site, an intron element, a poly adenylation site, a transcription Terminator sequence, which is effectively linked to the coding sequence and either alone or in combination are capable of expression in the To conduct host cell. An expression control sequence is with a Coding sequence "effectively connected" when arranged on the construct is that it controls transcription or translation of the coding sequence or regulated or can be used for this. Preferred expression control Sequences contain strong and / or inducible cis-acting transcriptional (Transalation regulatory sequences, such as those from metallothionin genes, Actin genes, myosin genes, immunoglobin genes, cytomegalovirus (CMV), SV40, Rous Sarcoma Virus, Adenovirus, Bovinem Papilloma Virus and the like derived sequences.

Die Nukleinsäure kann ein vollständiges Gen oder einen Genabschnitt enthalten. Beispiele von Genen beinhalten die folgenden, ohne auf diese beschränkt zu sein: die aktive Form des Retinoblastoma-Gens (s. Lafont et al., Lancet 346: 1442, 1995 und hierin zitierte Druckschriften); Stickoxid-Synthase (ein Protein, das dafür bekannt ist, Blutgefäße zu entspannen und einer Klümpchenbildung vorzubeugen); p21 Protein (Chang et al., J. Clin. Invest. 96: 2260-2268, 1995); Prostaglandin-H- Synthase (um einen endogenen Hemmer für Thrombozyten-Aggregation und auf eine Verletzung des Endothels folgende Vasokonstriktion wiederherzustellen); Gene, die eine Chemosensitivität auslösen; wie z. B. die Einführung von Suizid- Genen in lokalisierte Regionen eines Hohlraumes, um Zellwucherungen zu verhindern oder ein Absterben von Zellen auszulösen, zur Behandlung von Restenose oder Krebs; Gene, die Wachstumsfaktoren oder Cytokine kodieren, um wuchernde Fehlbildungen, Gefäßreparatur, Verletzungen oder dergleichen zu behandeln.The nucleic acid can contain a complete gene or a gene segment. Examples of genes include, but are not limited to, the following: the active form of the retinoblastoma gene (see Lafont et al., Lancet 346: 1442, 1995 and publications cited herein); Nitric oxide synthase (a protein that does this is known to relax blood vessels and prevent clot formation); p21 protein (Chang et al., J. Clin. Invest. 96: 2260-2268, 1995); Prostaglandin-H- Synthase (an endogenous inhibitor for platelet aggregation and on to restore an injury to the endothelium following vasoconstriction); Genes that trigger chemosensitivity; such as B. The introduction of suicide Genes in localized regions of a cavity to cause cell proliferation prevent or trigger cell death, used to treat Restenosis or cancer; Genes encoding growth factors or cytokines rampant malformations, vascular repair, injuries or the like to treat.

Zudem kann die in dem rekombinanten Virus enthaltene oder durch diesen übertragene Nukleinsäure Wahrnehmungs- und/oder Anti-Wahrnehmungs- Oligonukleotide (sense and/or antisense oigonucleotides; DNS oder RNS) beinhalten oder kodieren, um einen Gen-Ausstoß zu unterstützen oder zu unterdrücken. Oligonukleotide, wie z. B. Anti-Wahrnehmungs-Oligonukleotide, können auch durch den Virus übertragen werden, um die Expression eines Gens in einer Zelle zu begrenzen. Zur Hemmung der Protein-Expression verwendbare Oligunukleotide beinhalten Anti-cdc2-Kinase, Wuchernde-Zellen-Kern-Antigen (proliferating cell nuclear antigen; PCNA), c-myb und oder c-myc, ohne auf diese beschränkt zu sein.In addition, the virus contained in or by the recombinant virus transferred nucleic acid perceptual and / or anti-perceptual Oligonucleotides (sense and / or antisense oigonucleotides; DNA or RNA) contain or encode to aid or support gene output suppress. Oligonucleotides, e.g. B. anti-perceptual oligonucleotides, can also be transmitted by the virus to the expression of a gene limit in a cell. Usable to inhibit protein expression Oligonucleotides include anti-cdc2 kinase, proliferating cell nucleus antigen (proliferating cell nuclear antigen; PCNA), c-myb and or c-myc, without this to be limited.

Es existiert eine große Vielzahl von Störungen, die durch die Verwendung der Geräte dieser Erfindung behandelt werden können. Die Störungen können durch die Expression eines Gens, um einen therapeutischen Effekt auf die Zelle auszuüben, durch die Expression eines Genes, um ein mutiertes Gen in einer Zelle zu ersetzen, um die Expression eines Proteins in einer Zelle zu vermehren oder um die Expression eines Gens in einer Zelle zu hemmen, behandelt werden. There is a wide variety of disorders caused by the use of the Devices of this invention can be treated. The interference can be caused by the expression of a gene to have a therapeutic effect on the cell exercise by expressing a gene to a mutated gene in a cell to replace to increase the expression of a protein in a cell or to inhibit the expression of a gene in a cell.

Beispiele von Genen (und der darin kodierten Proteine), die abgegeben werden können, um eine Koronar-Arterien-Erkrankung (CAD) zu behandeln, beinhalten das Gen, welches den Wild-Typ Gewebe Plasminogen Aktivator (wild-type plasminogen activator) kodiert, und das Gen, welches Protein C kodiert. Die Isolierung und Bestimmung des menschlichen t-PA Struktur-Gens ist in Fisher et al., J. Biol. Chem., 260, 11223-11230 (1985) offenbart. Der Angiogene Wachstumsfaktor und die Nukleinsäure, die diesen kodiert, stellen ein weiteres Beispiel eines Biomoleküls dar, das durch das vorliegende Gerät abgegeben werden kann, wenn die Elektroden in Kontakt mit Cardiovascularem Gewebe, wie z. B. dem Epicardium, stehen. Beispiele anderer Störungen, die behandelt werden können, beinhalten die folgenden, ohne auf diese beschränkt zu sein: aus einer Stenose resultierende Zellwucherung (z. B. unter Verwendung von Suizid-Genen oder gezieltem Anwenden von Zell-Zyklen-Regulierungs-Genen); mit myocardialen Infarktbildungen oder Aneurysmen zusammenhängende Schäden (gerichtetes Anwenden von Fibroblast-Wachstumsfaktor oder Transform-Wachstumsfaktor ∃ bzw. Protease); Artherosklerose (bspw. gezieltes Anwenden von Lipoprotein mit hoher Dichte); familiale Hypercholesterolemie (gezieltes Anwenden des Rezeptors für Lipoprotein mit geringer Dichte), Hyperkoagulable Zustände (gezieltes Anwenden von Gewebe-Plasminogen-Aktivator), hartnäckige Diabetes Mellitus (bspw. gezieltes Anwenden von Insulin) ebenso wie Krankheiten, die nicht notwendigerweise mit der Vaskulatur in Verbindung stehen, beinhaltend die folgenden, ohne auf diese beschränkt zu sein: Muskeldystrophie, cystische Fibrose, Verdauungsstörungen, Krebs, Erbkrankheiten, Kolitis, gutartige Prostata- Hypertrophie, Transplantat-Abstoßung oder Transplantat-Vaskulopathie (z. B. gezielte Anwendung von einem Leukozyten-Adhäsions-Molekül bzw. Cytokinen) und dergleichen.Examples of genes (and the proteins encoded therein) that are released to treat coronary artery disease (CAD) the gene that the wild-type tissue plasminogen activator (wild-type plasminogen activator) and the gene encoding protein C. The Isolation and determination of the human t-PA structural gene is described in Fisher et al., J. Biol. Chem., 260, 11223-11230 (1985). The angiogen Growth factor and the nucleic acid encoding it represent another Example of a biomolecule emitted by the present device can be when the electrodes are in contact with cardiovascular tissue, such as e.g. B. the epicardium. Examples of other disorders that are treated may include, but are not limited to, the following: from one Stenosis resulting in cell proliferation (e.g. using suicide genes or targeted application of cell cycle regulation genes); with myocardial Infarction or aneurysms related damage (directed Apply fibroblast growth factor or transform growth factor ∃ or protease); Atherosclerosis (e.g. targeted application of lipoprotein with high density); familial hypercholesterolemia (targeted use of the receptor for low density lipoprotein), hypercoagulable states (targeted Applying tissue plasminogen activator), stubborn diabetes mellitus (e.g. targeted use of insulin) as well as diseases that are not necessarily associated with the vasculature, including the following, but not limited to: muscular dystrophy, cystic Fibrosis, indigestion, cancer, hereditary diseases, colitis, benign prostate Hypertrophy, graft rejection or graft vasculopathy (e.g. targeted use of a leukocyte adhesion molecule or cytokines) and the same.

Die Gen-Sequenz einer durch den Vektor übertragenen Nukleinsäure, inklusive Nukleinsäure kodierender Proteine, Polypeptide oder Peptide, ist über eine Vielzahl von Quellen zu beziehen, beinhaltend GenBank (Los Alamos National Laboratories, Los Alamos, New Mexico), die EMBL-Datenbanken (Heidelberg, Deutschland) und das University of Wisconsin Biotechnology Center, (Madison, Wisconsin), veröffentlichte Zeitschriften, Patente und Patentanmeldungen. Alle diese Quellen und Resourcen sind für einen Fachmann unmittelbar zugänglich. Die Gen-Sequenzen können von allen Zellen gewonnen werden, die das Nukleinsäure- Fragment (üblicherweise DNS) enthalten, wenn eine Gen-Sequenz bekannt ist. Die Nukleinsäure kann entweder durch Restriction Endonuclease Digestion und Isolierung eines Gen-Fragments oder durch Polymerase Kettenreaktion (PCR) unter Verwendung von Oligonukleotiden als Primere erhalten werden, entweder zum Verstärken von cDNS-Kopien aus mRNS aus Zellen, die das interessierende Gen exprimieren oder zum Verstärken von cDNS-Kopien eines Gens von Gen- Expressions-Bibliotheken, die kommerziell erhältlich sind,. Oligonukleotide oder kürzere DNS-Fragmente können mittels an sich bekannter Nukleinsäure- Synthesetechniken und von kommerziellen Anbietern gängiger Oligonukleotide, wie z. B. Amitof Biotech Inc. (Boston, Massachusetts) oder dergleichen, präpariert werden. Ein Fachmann wird erkennen, daß es eine Vielzahl kommerziell erhältlicher Ausrüstungen zum Gewinnen von cDNS aus mRNS gibt (inklusive Stratagene, La Jolla, Kalifornien und Invitrogen, San Diego, Kalifornien, ohne auf diese beschränkt zu sein). Auf ähnliche Weise existiert eine Vielzahl von für den Fachmann erhältlichen, kommerziellen Gen-Expressions-Bibliotheken inklusive von Stratagene und dergleichen erhältlicher Bibliotheken. Allgemeine Verfahren zum Klonen, für Polymerase Kettenreaktion und Vektor-Aufbau sind von Sambrook et al. Hrsg. (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 1989 Cols Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York) und Innis et al. Hrsg. (PCR Strategies, 1995, Academic Press, New York, New York) erhältlich.The gene sequence of a nucleic acid transferred by the vector, inclusive Proteins, polypeptides or peptides encoding nucleic acid is via a A variety of sources are available, including GenBank (Los Alamos National Laboratories, Los Alamos, New Mexico), the EMBL databases (Heidelberg, Germany) and the University of Wisconsin Biotechnology Center, (Madison, Wisconsin), published journals, patents and patent applications. All these sources and resources are immediately accessible to a person skilled in the art. The Gene sequences can be obtained from all cells that contain the nucleic acid Contain a fragment (usually DNA) if a gene sequence is known. The Nucleic acid can either be restricted by restriction endonuclease digestion and Isolation of a gene fragment or by polymerase chain reaction (PCR) using oligonucleotides as primers, either to amplify cDNA copies from mRNA from cells that are of interest Express gene or to amplify cDNA copies of a gene from gene Expression libraries that are commercially available. Oligonucleotides or shorter DNA fragments can be isolated using nucleic acid Synthesis techniques and from commercial suppliers of common oligonucleotides, such as B. Amitof Biotech Inc. (Boston, Massachusetts) or the like become. One skilled in the art will recognize that there are a variety of commercial ones equipment available for obtaining cDNA from mRNA is included (included Stratagene, La Jolla, California and Invitrogen, San Diego, California, without to be limited). Similarly, there are a variety of for Commercial gene expression libraries available to those skilled in the art, including Stratagene and the like of available libraries. General procedures for Cloning, for polymerase chain reaction and vector construction are described by Sambrook et al. Ed. (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 1989 Cols Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York) and Innis et al. Ed. (PCR Strategies, 1995, Academic Press, New York, New York).

Abhängig von der maximalen Genom-Größe, die ein spezielles virales Genom einnehmen kann oder die mit einem Virus-Partikel verbunden sein kann, kann das Virus, das die Nukleinsäure an die Zelle überträgt, eine Nukleinsäure enthalten, die ein oder mehrere Proteine, Polypeptide oder Peptide kodiert. Oligonukleotide können unter Verwendung der Methoden, wie sie angewendet wurden, um das HJV an die Zellen abzugeben, durch das Virus über den Einbau der Oligoneukleotide innerhalb des Virus oder an die äußere Oberfläche des Virus angelagert abgegeben werden.Depending on the maximum genome size, which is a specific viral genome can take or that can be associated with a virus particle, it can Virus that transfers the nucleic acid to the cell contain a nucleic acid that encodes one or more proteins, polypeptides or peptides. Oligonucleotides can be done using the methods as applied to the HJV to deliver to the cells through the virus via the incorporation of the Oligoneucleotides within the virus or on the outer surface of the virus are deposited.

Da Nukleinsäure-Moleküle hoch negativ geladen sind, ist das vorliegende Gerät besonders gut für die Abgabe von Nukleinsäuren an Körper-Innengewebe geeignet. Gen-Therapie für genetische Erkrankungen, Krebs und andere Störungen werden zunehmend alltäglicher. Die Abgabe von Nukleinsäure- Molekülen an entfernt gelegene Stellen innerhalb des Körpers war bis jetzt jedoch problematisch, und anhaltende Behandlungsprotokolle waren schwer zu erhalten. Es wird angenommen, daß jegliches Nukleinsäure-Molekül, das für eine Gentherapie nützlich ist, von welcher Größe und Zusammensetzung auch immer, ohne Einschränkung unter Verwendung des Gerätes der vorliegenden Erfindung effektiv abgeben werden kann.Since nucleic acid molecules are highly negatively charged, the present device is particularly good for delivering nucleic acids to internal body tissues suitable. Gene therapy for genetic diseases, cancer and others Disruptions are becoming increasingly common. The delivery of nucleic acid Up to now, however, molecules in remote locations within the body have been problematic, and persistent treatment protocols were difficult to obtain. It is believed that any nucleic acid molecule that is responsible for a Gene therapy is useful, of whatever size and composition, without limitation using the device of the present invention can be effectively delivered.

Der therapeutische Wirkstoff wird an einen Patienten durch Anlegen einer elektrischen Spannung über die positiven und negativen Anschlüsse des Gerätes abgegeben. Die Spannung wird unter Verwendung einer Energiequelle angelegt. die Spannung kann konstant oder variabel sein. Wenn sie variabel ist, wird sie vorzugsweise als eine Spannung angelegt, die mit einer konstanten oder mit einer beschleunigten Rate ansteigt. Die Spannung kann ebenso als eine gepulste Spannung angelegt werden. Vorzugsweise wird eine gleichmäßig ansteigende Spannung angelegt. Bei Ausführungsformen des Gerätes, die eine elektrisch isolierte erste Elektrode aufweisen, wirkt die Medikamenten-Abgabestruktur im wesentlichen als ein Kondensator, und ein Ersatzschaltbild des von der Abgabestruktur und der Elektrode, mit der sie gepaart ist, gebildeten elektrischen Schaltkreises ist in Fig. 6 dargestellt. Die Kapazität C₁ wird durch die isolierte Elektrode gebildet; R_G repräsentiert den Widerstand der biokompatiblen Matrix (das "Gels") und des therapeutischen Wirkstoffes; und R_T steht für den Widerstand des Körpergewebes, -organs oder -fluids, welches zwischen den zwei Elektroden angeordnet ist, wenn das Gerät im Innern des Körpers des Patienten plaziert ist. Es wird zur Vereinfachung auf die Elektrodenanordnung aus Fig. 3 Bezug genommen. Dort bildet die angelegte Spannung eine negative Ladung an der ersten Elektrode 14 und eine positive Ladung an der zweiten Elektrode 16 aus, die das Fließen eines Verschiebungsstroms I verursacht, ohne daß gleichzeitig ein direkter Strom zwischen den Elektroden fließt. Im Falle einer konstanten angelegten Spannung nimmt der Verschiebungsstrom mit der Zeit gemäß der Formel:
The therapeutic agent is delivered to a patient by applying an electrical voltage across the positive and negative terminals of the device. The voltage is applied using an energy source. the voltage can be constant or variable. If it is variable, it is preferably applied as a voltage that rises at a constant or at an accelerated rate. The voltage can also be applied as a pulsed voltage. A steadily increasing voltage is preferably applied. In embodiments of the device having an electrically insulated first electrode, the drug delivery structure essentially acts as a capacitor, and an equivalent circuit diagram of the electrical circuitry formed by the delivery structure and the electrode with which it is paired is shown in FIG . The capacitance C ₁ is formed by the insulated electrode; R _G represents the resistance of the biocompatible matrix (the "gel") and the therapeutic agent; and R _T stands for the resistance of the body tissue, organ or fluid, which is arranged between the two electrodes when the device is placed inside the patient's body. For simplification, reference is made to the electrode arrangement from FIG. 3. There, the applied voltage forms a negative charge on the first electrode 14 and a positive charge on the second electrode 16 , which causes a displacement current I to flow without a direct current simultaneously flowing between the electrodes. In the case of a constant applied voltage, the displacement current increases with time according to the formula:

ab. from.

Wenn sich die Ladung in den Elektroden ausbildet, beginnen negativ geladene Ionen in dem Gewebe, dem Organ oder dem Körperfluid zu der positiven (nicht isolierten) Elektrode 16 zu wandern. Wenn diese negativen Ladungen aus der Region zwischen der Abgabestruktur 50 und der positiven Elektrode 16 ausgetragen werden, wird der Bereich der zwischen den Elektroden gelegenen Region nahe der biokompatiblen Matrix 20 weiter positiv geladen. Die vorübergehende örtliche positive Ladung zieht den negativ geladenen therapeutischen Wirkstoff an und bewirkt, daß der therapeutische Wirkstoff aus der Matrix hinaus elektro-migriert, bis der Verschiebungsstrom auf ein Niveau absinkt, das nicht länger ausreicht, eine Elektromigration des therapeutischen Wirkstoffes zu bewirken. Bei dieser Ausführungsform findet die Abgabe des therapeutischen Wirkstoffes somit in Form eines oder mehrer "gepulster" Abgabevorgänge statt; wenn die Ladung erst einmal von dem Elektrodenpaar abgeflossen ist, kann erneut eine Spannung angelegt werden, und zusätzliche Mengen des therapeutischen Wirkstoffes können abgegeben werden.As the charge builds up in the electrodes, negatively charged ions in the tissue, organ, or body fluid begin to migrate to the positive (non-isolated) electrode 16 . When these negative charges are discharged from the region between the delivery structure 50 and the positive electrode 16 , the area of the region between the electrodes near the biocompatible matrix 20 is further positively charged. The temporary local positive charge attracts the negatively charged therapeutic agent and causes the therapeutic agent to electro-migrate out of the matrix until the displacement current drops to a level no longer sufficient to cause electromigration of the therapeutic agent. In this embodiment, the therapeutic agent is thus delivered in the form of one or more "pulsed" delivery processes; once the charge has flowed from the pair of electrodes, a voltage can be applied again and additional amounts of the therapeutic agent can be delivered.

Die an das Abgabe-Gerät angelegte Spannung wird durch die Natur der Isolierungsschicht, der biokompatiblen Matrix, des zwischenliegenden Gewebes bzw. Körperfluids, der erwünschten Dosierung und des Abstandes zwischen den Elektroden beeinflußt. Typischerweise werden für das Medikamenten-Abgabe- Verfahren der Erfindung Spannungen von zumindest 5 V, mehr bevorzugt von zumindest 35 V, und höchstens etwa 1000 V, mehr bevorzugt höchstens 500 V verwendet. Es wird verstanden werden, daß bevorzugte Spannungswerte mit dem Typ des Gerätes, der Natur des therapeutischen Wirkstoffes und der Stärke der isolierenden Schicht, wenn sie vorhanden ist, und der biokompatiblen Matrix variieren können.The voltage applied to the dispensing device is determined by the nature of the Isolation layer, the biocompatible matrix, the intervening tissue or body fluids, the desired dosage and the distance between the Electrodes affected. Typically, for drug delivery, Methods of the invention voltages of at least 5 V, more preferably of at least 35 V, and at most about 1000 V, more preferably at most 500 V used. It will be understood that preferred voltage values with the Type of device, the nature of the therapeutic agent and the strength of the insulating layer, if present, and the biocompatible matrix can vary.

Die vorliegende Erfindung ermöglicht somit eine bessere Kontrolle der Menge, der zeitlichen Abstimmung und des Ortes der Medikamenten-Abgabe, als es bis dahin erreicht wurde. Zudem erlaubt sie, da sie auf Elektrophorese basiert, ein Wiedereinfangen von überschüssigem Medikament durch einfaches Umkehren der Polung der Elektroden. Darüber hinaus wird typischerweise keine Elektrolyse von Wasser auftreten, da kein direkter Strom zwischen den Elektroden fließt, was einen Schaden an den Elektroden selbst verhindert und ebenso einen Schaden für den Patienten, der bei anderen, auf herkömmlicher Iontophorese basierenden Medikamenten-Abgabegeräten auftreten kann. Der therapeutische Wirkstoff kann unter Verwendung von wesentlich weniger Energie abgegeben werden, als bei Medikamenten-Abgabegeräten, bei denen ein direkter Strom zwischen den beiden Elektroden fließt. Das Gerät kann von jeglicher implantierbaren oder externen Energieversorgung mit Energie versorgt werden, die dazu geeignet ist, bei Bedarf eine Spannung zu erzeugen, wie z. B. ein Schrittmacher, ein Defibrillator, eine Batterie mit einem Schalter, ein elektronischer Photoblitz und dergleichen. Vorzugsweise wird das Gerät durch eine Batterie mit Energie versorgt; so liegt einer der Vorteile der vorliegenden Erfindung gerade darin, daß der reduzierter Strombedarf des vorliegenden Gerätes im Vergleich zu anderen batteriebetriebenen Medikamenten-Abgabesystemen zu einer merklichen Verlängerung der Lebensdauer der Batterie führt.The present invention thus enables better control of the amount of timing and location of drug delivery than it was by then was achieved. In addition, since it is based on electrophoresis, it allows a Capture excess medication by simply reversing the Polarity of the electrodes. In addition, there is typically no electrolysis of Water occur because no direct current flows between the electrodes, which Damage to the electrodes themselves prevented and also damage to the Patients with others based on conventional iontophoresis Drug dispensers can occur. The therapeutic agent can using much less energy than Drug delivery devices where there is a direct flow between the two Electrodes flowing. The device can be used by any implantable or external Power supplies are supplied with energy that is suitable when needed to generate a voltage such as B. a pacemaker, a defibrillator, a Battery with a switch, an electronic photo flash and the like. The device is preferably powered by a battery; so lies one of the advantages of the present invention is that the reduced Power consumption of this device compared to others battery powered drug delivery systems at a noticeable Longer battery life leads.

Es sollte verstanden werden, daß das medizinische Gerät der Erfindung nicht auf die oben detailliert beschriebenen, bevorzugten Ausführungsbeispiele oder Anordnungen beschränkt werden soll. Z. B. wird die Verwendung einer isolierten Elektrode in der Abgabe-Struktur bevorzugt, ist jedoch nicht erforderlich. Das heißt, die biokompatible Matrix kann direkt als Schicht auf die erste Elektrode aufgebracht werden, oder eine oder mehrere Schichten eines nicht-isolierenden Materials können zwischen der ersten Elektrode und der Matrix angeordnet sein.It should be understood that the medical device of the invention is not based on the preferred embodiments described in detail above or Orders should be limited. For example, the use of an isolated Electrode preferred in the dispensing structure, but is not required. This means, the biocompatible matrix can be applied directly to the first electrode be applied, or one or more layers of a non-insulating Materials can be arranged between the first electrode and the matrix.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß elektrophoretisch aus einer erfindungsgemäßen, biokompatiblen Matrix freigesetzte Nukleinsäure-Moleküle die Fähigkeit behalten, in die Membran von menschlichen Zellen zu permeieren, in genomische DNS eingebaut zu werden und ein kodiertes Protein zu exprimieren. Diese Nukleinsäure-Moleküle scheinen nicht gespalten, verkürzt oder auf irgendeine Weise beschädigt zu werden. Elektrophoretische Abgabe eines Nukleinsäure-Moleküls aus einer biokompatiblen Matrix eines entweder aus dem Stand der Technik bekannten oder hierin beschriebenen implantierbaren Gerätes an ein Körper-Innengewebe oder ein Organ wird somit speziell berücksichtigt. Typischerweise wird etwa 1 µg bis etwa 1 mg eines Nukleinsäure-Moleküls an ein Körper-Innengewebe abgegeben.It has surprisingly been found that electrophoretically from a nucleic acid molecules released according to the invention, biocompatible matrix Retain ability to permeate into the membrane of human cells genomic DNA to be inserted and to express a coded protein. These nucleic acid molecules do not appear to be cleaved, shortened, or opened get damaged in any way. Electrophoretic delivery of a Nucleic acid molecule from a biocompatible matrix either from the Prior art implantable device known or described herein on an internal body tissue or an organ is therefore taken into special consideration. Typically, about 1 µg to about 1 mg of a nucleic acid molecule is added Body inner tissue released.

Das medizinische Gerät der Erfindung kann verwendet werden, um jeglichen Zustand, jegliche Krankheit, Fehlfunktion oder Störung zu behandeln, die durch die Verabreichung eines therapeutischen Wirkstoffes verbessert werden kann. Bspw. kann sie zur lokalen Behandlung von Körper-Innengeweben eingesetzt werden, um eine auf eine PTCA folgende Restenose zu beschränken, um krebsartige Tumore oder dergleichen zu behandeln, um Medikamente direkt an das Herz, die Leber oder ein anderes Organ abzugeben oder um verschieden andere medizinische Situationen, beinhaltend Erektionsstörungen zu behandeln, ebenso wie für Gentherapien. Beispiele von Gentherapien beinhalten Ionen-Kanal- Gentherapie zur Behandlung von akuten Rhythmusstörungen und VEOF- Gentherapie zur Gefäßneubildung. Sowohl akute als auch chronische (Langzeit-) Anwendungen werden erwogen.The medical device of the invention can be used to any Condition to treat any illness, malfunction or disorder caused by the Administration of a therapeutic agent can be improved. E.g. can be used for the local treatment of internal body tissues, to limit restenosis following a PTCA to cancerous Treat tumors or the like to deliver medication directly to the heart Donate liver or other organ or to various others medical situations involving treating erectile dysfunction as well as for gene therapies. Examples of gene therapies include ion channel Gene therapy for the treatment of acute rhythm disorders and VEOF Gene therapy for the formation of new vessels. Both acute and chronic (long-term) Applications are being considered.

Wie bereits zuvor angemerkt kann das neuartige Konzept der elektrophoretischen Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffs aus einer biokompatiblen Matrix unter Verwendung eines Elektrodenpaars, von dem eine Elektrode vorzugsweise zur Vermeidung eines direkten Stromflusses zwischen den Elektroden isoliert ist, in vielen und verschiedenartigsten bestehenden Geräten Anwendung finden, und ein Fachmann wird in der Lage sein, ohne weiteres bestehende Medikamenten- Abgabegeräte gemäß der vorliegenden Erfindung abzuwandeln. Solche modifizierten Geräte werden demgemäß als Geräte im Sinne der vorliegenden Erfindung angesehen. Beispiele von Geräten, die so verändert werden können, daß sie die hier beschriebenen Elektroden-Anordnungen aufweisen, beinhalten, ohne auf diese beschränkt zu sein, eine medizinische, elektrische Leitung, eine epicardiale Aufsatzelektrode, einen internen Pulsgenerator (IPG), einen internen Cardiodefibrillator (ICD), eine temporäre Aufsatzelektrode im Herzvorhof (TAPE), einen innenliegenden Katheter, inklusive eines Doppel-Ballon-Katheters, eines Doppel-Ballon-Katheters zuzüglich Durchtränkung, eines porösen Ballon- Katheters, einer Infusa-Hülse (einer implantierbaren Polymer-Hülse, die von einem Ballon-Katheter abgegeben wird), eines Hydrogel-Katheters, eines Nadel- Infusions-Katheters, eines Spreizers und eines Transplantats.As noted earlier, the novel concept of electrophoretic Delivery of a therapeutic agent from a biocompatible matrix under Use of a pair of electrodes, one of which is preferably used for Avoiding a direct current flow between the electrodes is isolated, in many and diverse existing devices are used, and one Specialist will be able to easily Modify dispensing devices according to the present invention. Such modified devices are accordingly considered devices in the sense of the present Viewed invention. Examples of devices that can be changed that they have the electrode arrangements described here include without being limited to this, a medical, electrical line, a epicardial attachment electrode, an internal pulse generator (IPG), an internal Cardio defibrillator (ICD), a temporary attachment electrode in the atrium (TAPE), an internal catheter, including a double balloon catheter, one Double balloon catheter plus impregnation, a porous balloon Catheter, an infusa sleeve (an implantable polymer sleeve made by a Balloon catheter is dispensed), a hydrogel catheter, a needle Infusion catheter, a spreader and a graft.

Implantierbare medizinische, elektrische Leitungen der Erfindung schließen solche, die beim Herzschrittmachen und zur Defibrillation (einschließlich einpoliger oder zweipoliger, Herzvorhof- oder Ventrikelleitungen, transvenöser oder Epimyocardial- Leitungen, Endocardial- oder Epicardialleitungen) verwendet werden, ebenso mit ein wie andere Elektroden-Technologien, einschließlich Stimulationsanwendungen für Nerven und Muskeln. Eine beispielhaft angeführte medizinische Leitung weist einen langgestreckten, mit einer elektrisch isolierenden, eine Berührungsfläche mit dem Gewebe bestimmenden Hülse umgebenen Leitungskörper (hierin als langgestreckter, isolierender Leitungskörper bezeichnet) auf. Innerhalb dieses langgestreckten, isolierenden Leitungskörpers angeordnet befindet sich zumindest ein langgestreckter elektrischer Leiter mit einem nahen und einem fernen Ende. An dem nahen Ende des langgestreckten Leitungskörpers ist eine Anschlußanordnung ausgebildet, um die Leitung an einen implantierten Schrittmacher-Pulsgenerator oder eine andere Energieversorgungs-Quelle anzuschließen. Eine Verankerungshülse ist typischerweise über den Leitungskörper geführt und dient als ein Punkt zum Annähen des Leitungskörpers an dem Einführungspunkt der Leitung in die Vene oder das Gewebe auf eine im Stand der Technik wohl bekannte Weise. Die Verankerungshülse und die Anschlußanordnung können z. B. auf herkömmliche Weise aus Silikongummi gefertigt sein.Implantable medical electrical leads of the invention include those cardiac pacing and defibrillation (including unipolar or bipolar, atrial or ventricular leads, transvenous or epimyocardial Leads, endocardial or epicardial leads) are used, as well with one like other electrode technologies, including stimulation applications for nerves and muscles. An exemplary medical line shows an elongated, with an electrically insulating, with a contact surface the body surrounding the tissue determining sleeve (herein as elongated, insulating lead body)). Within this elongated, insulating line body is at least located an elongated electrical conductor with a near and a far end. On the near end of the elongated lead body is one Connection arrangement configured to the lead to an implanted Pacemaker pulse generator or other energy supply source to connect. An anchoring sleeve is typically over the Lead body and serves as a point for sewing the lead body at the point of insertion of the lead into the vein or tissue onto one in the Way well known in the art. The anchor sleeve and the Connection arrangement can, for. B. in a conventional manner from silicone rubber be made.

Der Begriff "nah", so wie hierin verwendet wird, meint den Abschnitt einer Leitung (oder eines innenliegenden Katheters), der näher zu dem Ende der Leitung oder des Katheters liegt, das während des Implantationsvorganges außerhalb des Körpers eines Patienten verbleibt, als zu dem Ende der Leitung oder des Katheters, welches während des Implantationsvorganges zuerst in den Körper des Patienten eingeführt wird. Der Begriff "fern" bezeichnet den Abschnitt einer Leitung oder eines innenliegenden Katheters, der näher zu dem Ende der Leitung oder des Katheters, das während eines Implantationsvorganges zuerst in den Körper eines Patienten eingeführt wird, liegt als zu dem Ende der Leitung oder des Katheters, das während eines Implantationsvorganges außerhalb des Körpers eines Patienten verbleibt.The term "close" as used herein means the section of a line (or an internal catheter) that is closer to the end of the lead or of the catheter, which is outside the during the implantation process A patient's body remains as to the end of the lead or the Catheter, which is first in the body of the Patient is introduced. The term "distant" denotes the section of a line or an internal catheter that is closer to the end of the lead or the Catheter that first enters the body of a patient during an implantation procedure Patient is inserted as is at the end of the lead or catheter, that during an implantation procedure outside the body of a Patient remains.

An oder nahe bei dem fernen Ende des langgestreckten Leitungskörpers ist eine Elektrode an den elektrischen Leiter angeschlossen. Im Falle einer Spitzen- Elektrode (z. B. Fig. 4) werden oftmals widerhakenartige Elemente verwendet, um die Spitzen-Elektrode passiv in Position zu halten, wie es auf dem technischen Gebiet des Schrittmachens hinlänglich bekannt ist. Es sind viele Formen von Elektroden bekannt, inklusive Kugelspitzen-, zylindrische, Korkenzieher-, Ringspitzen- und offene Käfig-Konfigurationen. An electrode is connected to the electrical conductor at or near the distal end of the elongate lead body. In the case of a tip electrode (e.g., Fig. 4), barb-like elements are often used to passively hold the tip electrode in place, as is well known in the pacemaker art. Many forms of electrodes are known, including ball tip, cylindrical, corkscrew, ring tip, and open cage configurations.

Fig. 7 zeigt eine alternative Ausführungsform der Erfindung mit einem auf einem gemeinsam genutzten Element in Form eines Spreizers 82 angeordneten Elektrodenpaar. Der Spreizer 82 enthält eine Spule 84 aus einem spiralförmig gewickelten Draht, die als die erste Elektrode dient und zudem als Aufnahme- Elektrode wirkt. Die Spule 84 ist vollständig von einer isolierenden Schicht 18 umgeben, wie in der Querschnittsansicht gesehen werden kann. Eine biokompatible Matrix 20, welche negativ geladene therapeutische Wirkstoffe 22 enthält, überdeckt die innere, dem Hohlraum zugewandte Fläche des isolierten Spreizer-Drahtes vollständig oder in einem Abschnitt. Eine zweite, äußere Elektrode 106, die nicht isoliert ist, umgibt die äußere, mit der Gefäßwand in Berührung stehende Oberfläche des Spreizers 82 und steht mit dem Körpergewebe in Kontakt. Eine Leitung (nicht dargestellt) dient als Antenne und überträgt ein Wechselstrom-Signal. Die Spule 84 nimmt die in Form eines Wechselstrom-Signals übertragene Energie auf, indem sie den aus der Spule 84 und C_t gebildeten Schwingkreis 100 nutzt. Eine Diode 102 richtet das Wechselstrom-Signal gleich und speichert die Energie in C_s, dem Speicherkondensator. Wenn eine Spannung von ausreichender Höhe auf C_s gespeichert ist, wird der Schalter 104 geschlossen. Auf dieses Ereignis hin wird die äußere Elektrode 106 relativ zu der inneren Spule 84 positiv geladen. Der innere Hohlraum 90 des Spreizers, der Gewebe und/oder Blut enthält, wird ebenfalls positiv geladen, während die Spule 84 auf einem verglichen mit dem Blut und dem Gewebe in dem Hohlraum negativen Potential liegt. Dieses elektrische Feld liegt über der biokompatiblen Matrix an und zwingt negativ geladene therapeutische Wirkstoffe 22, wie z. B. Nukleinsäuren, aus dem Gel heraus und in den innenliegenden Hohlraum des Spreizers hinein und gibt somit das Medikament an den Patienten ab. FIG. 7 shows an alternative embodiment of the invention with a pair of electrodes arranged on a shared element in the form of a spreader 82 . The spreader 82 contains a coil 84 made of a spirally wound wire, which serves as the first electrode and also acts as a receiving electrode. The coil 84 is completely surrounded by an insulating layer 18 , as can be seen in the cross-sectional view. A biocompatible matrix 20 , which contains negatively charged therapeutic agents 22 , completely or in part covers the inner surface of the insulated spreader wire facing the cavity. A second, outer electrode 106 , which is not insulated, surrounds the outer surface of the spreader 82 in contact with the vessel wall and is in contact with the body tissue. A line (not shown) serves as an antenna and transmits an AC signal. The coil 84 absorbs the energy transmitted in the form of an alternating current signal by using the resonant circuit 100 formed from the coil 84 and C _t . A diode 102 rectifies the AC signal and stores the energy in C _s , the storage capacitor. When a voltage of sufficient magnitude is stored at C _s , switch 104 is closed. Upon this event, the outer electrode 106 is positively charged relative to the inner coil 84 . Spreader inner cavity 90 , which contains tissue and / or blood, is also charged positively, while coil 84 is at a negative potential compared to the blood and tissue in the cavity. This electric field lies over the biocompatible matrix and forces negatively charged therapeutic agents 22 , such as. B. nucleic acids, out of the gel and into the internal cavity of the spreader and thus delivers the drug to the patient.

Fig. 8 ist eine vereinfachte, schematische Ansicht eines implantierbaren medizinischen Gerätes 200, bei dem zumindest eine Schrittmacher- und Wahrnehmungsleitung 218 an einer hermetisch abgedichteten Ummantelung oder Gehäuse 214 angeschlossen und nahe eines menschlichen Herzens 316 implantiert. Im Falle, daß die das implantierte medizinische Gerät 200 ein Schrittmacher ist, beinhaltet es zumindest eine oder auch beide der Schrittmacher- und Wahrnehmungsleitungen 216 und 218. Die Schrittmacher- und Wahrnehmungsleitungen 216 und 218 nehmen die Depolarisierung und Re- < ;D 31112 00070 552 001000280000000200012000285913100100040 0002010032000 00004 30993PA NB=31<Polarisierung des Herzens 316 begleitende, elektrische Signale wahr und stellen Schrittmacher-Pulse zum Verursachen einer Depolarisation des Herzgewebes in der Nähe des fernen Endes der Leitung bereit. Das implantierbare medizinische Gerät 200 kann ein implantierbarer Herzschrittmacher, wie bspw. einer der in den US-Patenten 5,158,078 von Benett et al., 5,312,453 von Shelton et al. oder 5,144,949 von Olson offenbarten, wobei alle hier genannten Patente durch Verweis in ihrer jeweiligen Gesamtheit in diesen Text mit eingebunden sind. Fig. 8 is a simplified, schematic view of an implantable medical device 200, at least one pacing and sensing lead 218 connected in which in a hermetically sealed casing or housing 214 and implanted near a human heart 316th In the event that the implanted medical device 200 is a pacemaker, it includes at least one or both of the pacemaker and sense leads 216 and 218 . The pacing and sensing leads 216 and 218 take the depolarization and re <D 31112 00070 552 001000280000000200012000285913100100040 0002010032000 00004 30993PA NB = 31 <polarization of the heart 316 accompanying electrical signals true and provide pacing pulses for causing depolarization of cardiac tissue in the Near the far end of the line. The implantable medical device 200 can be an implantable pacemaker, such as one of those described in U.S. Patents 5,158,078 to Benett et al., 5,312,453 to Shelton et al. or 5,144,949 by Olson, all of which patents are incorporated herein by reference in their entirety.

Das implantierbare medizinische Gerät 200 kann auch ein PCD (Schrittmacher- Cardioverter-Defibrillator) sein, entsprechend irgendeinem der verschiedenen kommerziell erhältlichen PCD's, wobei das Schrittmacher- oder Wahrnehmungsfeitungs-Anschlußmodul 212 der vorliegenden Erfindung durch die an anderer Stelle vorhandenen Anschlußblock-Anordnung ersetzt wird. Die vorliegende Erfindung kann im Zusammenhang mit PCD's ausgeführt werden, wie sie bspw. in den US-Patenten 5,545,186 von Olson et al., 5,354,316 von Keimel, 5,314,430 von Bardy, 5,131,388 von Pless oder 4,821,723 von Baker et al., wobei alle voranstehend genannten Patente durch Verweis in ihrer jeweiligen Gesamtheit in diesen Text mit eingebunden sind. Diese Geräte können direkt im Zusammenhang mit der Erfindung verwendet werden, und am meisten bevorzugt werden sie so ausgeführt, daß die Durchführungen, die den in dem Gerät gelegenen Schaltkreis mit den Anschlußblocks verbindet, so angeordnet sind, daß sie einen einfachen Zugang zwischen den Durchführungen und den in den Anschlußbohrungen des Anschluß- oder Kopfmoduls 212 angeordneten elektrischen Anschlüssen ermöglichen.The implantable medical device 200 may also be a PCD (Pacemaker Cardioverter Defibrillator), corresponding to any of the various commercially available PCDs, replacing the pacemaker or sensory lead connector module 212 of the present invention with the elsewhere connector block arrangement. The present invention can be practiced in connection with PCD's, such as that described in U.S. Patents 5,545,186 to Olson et al., 5,354,316 to Keimel, 5,314,430 to Bardy, 5,131,388 to Pless, or 4,821,723 to Baker et al., All of which are mentioned above Patents are incorporated into this text by reference in their entirety. These devices can be used directly in connection with the invention, and most preferably they are designed so that the feedthroughs connecting the circuitry within the device to the terminal blocks are arranged to provide easy access between the feedthroughs and enable the electrical connections arranged in the connection bores of the connection or head module 212 .

Alternativ kann das implantierbare medizinische Gerät 200 ein implantierbarer Nervenstimulator oder Muskelstimulator, wie z. B. einer der in den US-Patenten 5,199,428 von Obel et al., 5,207,218 von Carpentier et al. oder 5,330,507 von Schwartz offenbarten, oder ein implantierbares Überwachungsgerät, wie z. B. das in dem US-Patent 5,331,966, ausgegeben auf Bennet et al., sein, wobei alle voranstehend genannten Patente durch Verweis in ihrer jeweiligen Gesamtheit in diesen Text mit eingebunden sind. Es wird angenommen, daß die vorliegende Erfindung weite Anwendung für jegliche Form von implantierbaren elektrischen Geräten zur Verwendung im Zusammenhang mit elektrischen Leitungen finden wird, und es wird angenommen, daß sie besonders vorteilhaft in den Zusammenhängen ist, in denen viele elektrische Leitungen verwendet und erwünscht sind.Alternatively, the implantable medical device 200 may be an implantable nerve stimulator or muscle stimulator, such as e.g. B. one of the U.S. Patents 5,199,428 to Obel et al., 5,207,218 to Carpentier et al. or 5,330,507 from Schwartz, or an implantable monitoring device, such as. For example, that in U.S. Patent 5,331,966 issued to Bennet et al., All of the foregoing patents being incorporated by reference in their entirety in this text. The present invention is believed to find wide application for any form of implantable electrical device for use in connection with electrical leads, and is believed to be particularly advantageous in the contexts in which many electrical leads are used and desired .

Im allgemeinen beinhaltet die hermetisch abgedichtete Ummantelung 214 eine elektrochemische Zelle, wie z. B. eine Lithium-Batterie, einen Schaltkreis, der den Betrieb des Gerätes steuert und arrhythmische EGM-Episoden aufzeichnet, und eine Telemetrie-Sender-Empfänger-Antenne und -Schaltkreis, die abwärtige Telemetrie-Befehle von einer externen Programmiervorrichtung empfangen und gespeicherte Daten in einer aufwärtigen Telemetrie-Verbindung an diese Programmiervorrichtung übertragen. Der Schaltkreis und der Speicher können in getrennter Logik implementiert sein oder in einem auf einem Mikro-Computer basierenden System mit A/D-Wandlung von gesammelten EGM-Amplituden- Werten. Es wird davon ausgegangen, daß die speziellen elektronischen Merkmale und Betriebsvorgänge des implantierbaren medizinischen Geräts keine bedeutende Rolle hinsichtlich der Ausübung der vorliegenden Erfindung spielen. Ein beispielhaftes Betriebssystem ist in der zusammen mit der Stammanmeldung eingereichten, und mit dieser anhängigen US-Patentanmeldung mit der Seriennummer 08/678,219, eingereicht am 11. Juli 1996, auf die inzwischen verzichtet wurde, mit dem Titel "Minimally Invasive Implantable Device for Monitoring Physiologic Events", wobei deren Offenbarung hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit mit eingebunden ist.In general, the hermetically sealed jacket 214 includes an electrochemical cell, such as. B. a lithium battery, a circuit that controls the operation of the device and records arrhythmic EGM episodes, and a telemetry transmitter-receiver antenna and circuit that receive downward telemetry commands from an external programming device and stored data in an upward telemetry link to this programming device. The circuit and memory may be implemented in separate logic or in a micro-computer based system with A / D conversion of EGM amplitude values collected. The specific electronic features and operations of the implantable medical device are believed not to be significant in the practice of the present invention. An exemplary operating system is in the co-filed with the parent application and with this pending US patent application serial number 08 / 678,219, filed on July 11, 1996, which has since been dispensed with, entitled "Minimally Invasive Implantable Device for Monitoring Physiologic Events ", the disclosure of which is hereby incorporated by reference in its entirety.

Es soll verstanden werden, daß die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang nicht auf Ein-Sensor- oder Zwei-Sensor-Schrittmacher beschränkt ist und daß andere Sensoren neben Aktivitäts- und Drucksensoren bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Ebensowenig ist die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang auf Ein-Kammer-Schrittmacher beschränkt. Die vorliegende Erfindung kann auch im Zusammenhang mit Mehr-Kammer-(z. B. Zwei-Kammer-)Schrittmachern durchgeführt werden.It should be understood that the present invention is not in scope limited to one-sensor or two-sensor pacemakers and that others Sensors in addition to activity and pressure sensors when performing the present invention can be used. Nor is it present invention limited in scope to single chamber pacemakers. The present invention can also be used in the context of multi-chamber (e.g. Two-chamber) pacemakers.

Fig. 9 zeigt das Anschlußmodul 212 und die hermetisch abgedichtete Ummantelung 214 des implantierbaren medizinischen Gerätes bzw. eines Zwei- Kammer-Schrittmachers IPG 200, wie relativ zu dem Herzen 316 eines Patienten angeordnet sind. Herzvorhof- und Ventrikel-Schrittmacher-Leitungen 216 und 218 erstrecken sich ausgehend von dem Anschlußkopf-Modul 212 zum rechten Vorhof bzw. zum rechten Ventrikel. Am fernen Ende der Herzvorhof-Schrittmacher-Leitung 216 angeordnete Herzvorhof-Elektroden 220 und 221 sind im rechten Herzvorhof plaziert. Am fernen Ende der Ventrikel-Schrittmacher-Leitung 218 angeordnete Ventrikel-Elektroden 228 und 229 sind im rechten Ventrikel plaziert. FIG. 9 shows the connection module 212 and the hermetically sealed jacket 214 of the implantable medical device or of a two-chamber pacemaker IPG 200 , how they are arranged relative to the heart 316 of a patient. Cardiac atrial and ventricular pacemaker leads 216 and 218 extend from connector head module 212 to the right atrium and right ventricle, respectively. Atrial electrodes 220 and 221 located at the distal end of the atrial pacemaker lead 216 are placed in the right atrium. Ventricular electrodes 228 and 229 located at the distal end of ventricular pacemaker lead 218 are placed in the right ventricle.

Eine Spitzen-Elektrode, wie bspw. eine Spitzen-Elektrode 221 und 229, kann als eine Abgabe-Struktur zum Abgeben eines therapeutischen Wirkstoffes im Innern des Herzens gefertigt sein. Eine einen therapeutischen Wirkstoff enthaltende, biokompatible Matrix (in Fig. 9 nicht gezeigt) wird direkt auf die Oberfläche der Spitzen-Elektrode aufgebracht. Wenn das Herzschrittmachen mit der Abgabe eines Medikaments kombiniert werden soll, werden vorzugsweise drei Elektroden mit eingebunden. Eine erste isolierte Elektrode enthält die mit dem therapeutischen Wirkstoff beladene, biokompatible Matrix; eine zweite, gemeinsam genutzte, nicht- isolierte Elektrode; und eine dritte nicht isolierte Elektrode. Für eine Medikamenten-Abgabe werden die erste und die zweite Elektrode verwendet, während die dritte Elektrode potentialfrei bleibt; zum Schrittmachen werden die zweite und die dritte Elektrode verwendet, während die erste Elektrode potentialfrei bleibt. Bei einigen Ausführungsformen kann die Ummantelung des Schrittmachers (oder Defibrillators, im Falle von ICD oder analogen Geräten) als nicht isolierte Elektrode dienen, z. B. als die zweite oder dritte Elektrode bei einem System mit zwei Funktionen.A tip electrode, such as a tip electrode 221 and 229 , can be fabricated as a delivery structure for delivering a therapeutic agent inside the heart. A biocompatible matrix containing a therapeutic agent (not shown in FIG. 9) is applied directly to the surface of the tip electrode. If cardiac pacing is to be combined with the delivery of a medication, three electrodes are preferably integrated. A first isolated electrode contains the biocompatible matrix loaded with the therapeutic agent; a second, shared, non-insulated electrode; and a third non-insulated electrode. The first and second electrodes are used for drug delivery, while the third electrode remains floating; the second and third electrodes are used for pacing, while the first electrode remains floating. In some embodiments, the pacemaker (or defibrillator, in the case of ICD or analog devices) sheath may serve as a non-insulated electrode, e.g. B. as the second or third electrode in a system with two functions.

Fig. 10 zeigt ein Block-Diagramm, welches die Bestandteile eines Schrittmachers 310 gemäß einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung zeigt, wobei der Schrittmacher 310 eine auf einem Mikroprozessor basierende Architektur aufweist. Die vorliegende Erfindung kann jedoch zusammen mit anderen implantierbaren medizinischen Geräten, wie z. B. Cardiovertern, Defibrillatoren, Herzunterstützungssystemen und dergleichen, oder zusammen mit anderen Konstruktions-Architekturen ausgeführt werden. Fig. 10 is a block diagram shows that 310 shows the components of a pacemaker in accordance with an embodiment of the present invention, in which the pacemaker 310 has a microprocessor-based architecture. However, the present invention can be used in conjunction with other implantable medical devices such as e.g. B. cardioverters, defibrillators, cardiac assist systems and the like, or together with other construction architectures.

Bei dem in Fig. 10 gezeigten, veranschaulichenden Ausführungsbeispiel weist der Schrittmacher 310 einen Aktivitäts-Sensor 312 auf, der vorzugsweise ein mit dem Hybrid-Schaltkreis im Innern des Schrittmacher-Gehäuses verbundener piezo- keramischer Beschleunigungsmesser ist. Der piezo-keramische Beschleunigungsmesser-Sensor 312 liefert eine Sensor-Ausgabe, welche als Funktion eines gemessenen Parameters variiert, der mit den metabolischen Erfordernissen des Patienten zusammenhängt.In the illustrative embodiment shown in FIG. 10, the pacemaker 310 has an activity sensor 312 , which is preferably a piezoelectric accelerometer connected to the hybrid circuit inside the pacemaker housing. The piezo-ceramic accelerometer sensor 312 provides a sensor output that varies as a function of a measured parameter related to the patient's metabolic requirements.

Der Schrittmacher 310 aus Fig. 10 ist am meisten bevorzugt mittels einer externen Programmiereinheit (in den Figuren nicht gezeigt) programmierbar. Eine solche, für den Zweck der vorliegenden Erfindung geeignete Programmiereinheit ist die kommerziell erhältliche Medtronic Model 9790 Programmiereinheit. Die Programmiereinheit ist ein Mikroprozessor-Gerät, welches über einen Programmierkopf eine Reihe kodierter Signale an den Schrittmacher 310 abgibt, wobei der Programmierkopf radiofrequenz-(RF-)kodierte Signale an den Schrittmacher 310 entsprechend eines Telemtrie-Systems, wie es in dem US- Patent 5,312,453 von Wyborny et al. beschrieben ist, überträgt, wobei der Offenbarungsgehalt des oben genannten Patents durch Verweis in seiner Gesamtheit hierin eingebunden ist. Es soll jedoch verstanden werden, daß die in dem Wyborny et al. -Patent offenbarte Programmiermethodik hierin lediglich zu veranschaulichenden Zwecken angegeben wird und daß jede andere Programmiermethodik angewendet werden kann, so lange die erwünschten Informationen zu dem und von dem Schrittmacher übertragen werden. Ein Fachmann kann irgendeine aus einer Vielzahl von verfügbaren Programmiertechniken auswählen, um diese Aufgabe zu erfüllen.The pacemaker 310 of FIG. 10 is most preferably programmable using an external programming unit (not shown in the figures). One such programming unit suitable for the purpose of the present invention is the commercially available Medtronic Model 9790 programming unit. The programming unit is a microprocessor device which outputs a series of coded signals to the pacemaker 310 via a programming head, the programming head sending radio frequency (RF) coded signals to the pacemaker 310 in accordance with a telemetry system as described in the US patent 5,312,453 to Wyborny et al. , the disclosure content of the above patent being incorporated herein by reference in its entirety. It should be understood, however, that the Wyborny et al. -Patent disclosed programming methodology is provided herein for illustrative purposes only and that any other programming methodology may be used as long as the desired information is transmitted to and from the pacemaker. One skilled in the art can choose any of a variety of programming techniques available to accomplish this task.

In Fig. 10 ist der Schrittmacher 310 schematisch so dargestellt, daß er elektrisch an eine in dem Herz 316 des Patienten angeordnete Schrittmacher-Leitung 318 angeschlossen ist. Die Leitung 318 weist vorzugsweise eine an oder nahe bei dem fernen Ende der Leitung angeordnete und innerhalb des rechten Ventrikels (RV) oder des rechten Herzvorhofs (RA) des Herzen 316 plazierte Innenherz-Elektrode auf. Die Leitung 318 kann darauf angeordnete, unipoare oder bipolare Elektroden aufweisen, wie es im Stand der Technik wohl bekannt ist. Obwohl eine Anwendung der vorliegenden Erfindung hierin zu veranschaulichenden Zwecken im Zusammenhang mit einem Ein-Kammer-Schrittmachers offenbart ist, soll verstanden werden, daß die vorliegende Erfindung ebensogut auch im Zusammenhang mit Zwei-Kammer-Schrittmachern oder anderen implantierbaren Geräten angewendet werden kann. In Fig. 10, the pacemaker is illustrated as schematic 310 in that it to a disposed within the heart 316 of the patient pacemaker lead is connected 318 electrically. The lead 318 preferably has an internal heart electrode located at or near the distal end of the lead and placed within the right ventricle (RV) or the right atrium (RA) of the heart 316 . The lead 318 may have unipolar or bipolar electrodes disposed thereon, as is well known in the art. While an application of the present invention is disclosed herein for illustrative purposes in connection with a single-chamber pacemaker, it is to be understood that the present invention may equally well be used in connection with two-chamber pacemakers or other implantable devices.

Die Leitung 318 ist über einen Eingangskondensator 252 an einen Knotenpunkt 250 im Schaltkreis des Schrittmachers 310 angeschlossen. Bei dem gegenwärtig beschriebenen Ausführungsbeispiel ist der Beschleunigungsmesser 312 an den Hybrid-Schaltkreis im Innern des Schrittmachers 310 angeschlossen, und er ist in der Fig. 10 nicht explizit gezeigt. Die Ausgabe aus dem Beschleunigungsmesser 312 wird an einen Eingabe-/Ausgabe-Schaltkreis 254 gegeben. Der Eingabe- /Ausgabe-Schaltkreis 254 enthält analoge Schaftkreise zum Anbinden an das Herz 316, an den Beschleunigungsmesser 312, an die Antenne 256 und an Schaltkreise für das Anlegen von Erregerpulsen an das Herz 316, um dessen Rate unter Steuerung eines über Software eingebrachten Algorithmus in dem Mikro- Computer-Schaltkreis 258 zu kontrollieren.Line 318 is connected via an input capacitor 252 to a node 250 in the circuitry of pacemaker 310 . In the presently described embodiment, accelerometer 312 is connected to the hybrid circuitry inside pacemaker 310 and is not explicitly shown in FIG. 10. The output from the accelerometer 312 is provided to an input / output circuit 254 . Input / output circuit 254 includes analog shaft circuits for connection to heart 316 , accelerometer 312 , antenna 256, and circuits for applying excitation pulses to heart 316 at its rate under the control of a software-driven algorithm control in the micro-computer circuit 258 .

Der Mikro-Computer-Schaltkreis 258 weist vorzugsweise einen on-board Schaltkreis 260 und einen off-board Schaltkreis 262 auf. Der Schaltkreis 258 kann dem in dem US-Patent 5,312,453 von Shelton et al. offenbarten Mikro-Computer- Schaltkreis entsprechen, wobei der Offenbarungsgehalt des oben genannten Patents durch Verweis in seiner Gesamtheit hierin mit eingebunden ist. Der on- board Schaltkreis 260 weist einen Mikroprozessor 264, einen Systemuhr- Schaltkreis 266 und on-board RAM 268 und ROM 270 auf. In dem gerade offenbarten Ausführungsbeispiel der Erfindung, weist der off-board Schaltkreis 262 eine RAM/ROM-Einheit auf. Der on-board Schaltkreis 260 und der off-board Schaltkreis 262 sind jeweils über einen Daten-Kommunikations-Bus 272 an einen digitalen Steuer- und Zeit-Abstimmungs-Schaltkreis 274 angeschlossen. Der Mikro-Computer-Schaltkreis 258 kann ein herkömmliches Gerät mit integrierten Schaltkreisen bilden, erweitert um standardmäßige RAM/ROM-Komponenten.The micro-computer circuit 258 preferably has an on-board circuit 260 and an off-board circuit 262 . Circuit 258 can be constructed as shown in U.S. Patent 5,312,453 to Shelton et al. correspond to the disclosed microcomputer circuit, the disclosure content of the above-mentioned patent being incorporated herein by reference in its entirety. The on-board circuit 260 has a microprocessor 264 , a system clock circuit 266 and on-board RAM 268 and ROM 270 . In the embodiment of the invention just disclosed, off-board circuit 262 includes a RAM / ROM unit. The on-board circuit 260 and the off-board circuit 262 are each connected to a digital control and timing circuit 274 via a data communication bus 272 . Microcomputer circuit 258 can be a conventional integrated circuit device enhanced with standard RAM / ROM components.

Die in Fig. 10 gezeigten elektrischen Bauteile werden durch eine geeignet implantierbare Batterie-Energiequelle 276 gemäß im Stand der Technik gängiger Praxis mit Energie versorgt. Aus Gründen der Übersichtlichkeit sind die Anschlüsse der Batterie-Energieversorgung an die verschiedenen Komponenten des Schrittmachers 310 nicht in den Figuren gezeigt.The electrical components shown in FIG. 10 are supplied with energy by a suitably implantable battery energy source 276 in accordance with current practice in the prior art. For reasons of clarity, the connections of the battery power supply to the various components of the pacemaker 310 are not shown in the figures.

Die Antenne 256 ist an den Eingabe-/Ausgabe-Schaltkreis 254 angeschlossen, um eine aufwärtige/abwärtige Telemetrie über eine RF-Sender-Empfänger-Einheit 278 zu ermöglichen. Die Einheit 278 kann der in dem US-Patent 4,566,063, ausgegeben auf Thompson et al., welches hierin durch Verweis in seiner Gesamtheit mit eingebunden ist, offenbarten oder der in dem oben angegebenen Wyborny et al. Patent offenbarten Telemetrie- und Programmierlogik entsprechen. Es wird davon ausgegangen, daß das speziell gewählte Programmier- und Telemetrie-Schema nicht kritisch hinsichtlich des Ausübens der vorliegenden Erfindung ist, so fange wie das Eingeben und Speichern von Werten von Raten- Antwort-Parametern möglich ist.The antenna 256 is connected to the input / output circuit 254 to enable up / down telemetry via an RF transceiver unit 278 . Unit 278 may be that disclosed in U.S. Patent 4,566,063, issued to Thompson et al., Which is incorporated herein by reference in its entirety, or that disclosed in Wyborny et al. Patent disclosed telemetry and programming logic. It is believed that the particular programming and telemetry scheme chosen is not critical to the practice of the present invention, as long as it is possible to enter and store values of rate response parameters.

Ein V_REF- und Vorspannungs-Schaltkreis 282 erzeugt eine stabile Referenzspannung und Vorspannungs-Ströme für die analogen Schaltkreise des Eingabe-/Ausgabe-Schaltkreises 254. Eine Analog-Digital-Wandler (ADC)- und Multiplexer-Einheit 284 digitalisiert analoge Signale und Spannungen, um "Echtzeit"-Telemetrie-Intraherz-Signale und Batterie-Lebensende-(EOL)-Austausch- Funktionen zu ermöglichen.A V _REF and bias circuit 282 generates a stable reference voltage and bias currents for the analog circuits of the input / output circuit 254 . An analog-to-digital converter (ADC) and multiplexer unit 284 digitizes analog signals and voltages to provide "real time" telemetry intra-heart signals and end of life (EOL) exchange functions.

Betriebsbefehle zum Steuern der zeitlichen Abstimmung des Schrittmachers 310 werden über den Daten-Bus 272 an den digitalen Steuer-/Zeitabstimmungs- Schaltkreis 274 gegeben, wo digitale Taktgeber und Zähler das Gesamt- Fluchtintervall (overall escape intervall) des Schrittmachers bestimmen, ebenso wie verschiedene hartnäckige, leere und andere Fenster zur zeitlichen Abstimmung zum Steuern des Betriebes der in dem Eingabe-/Ausgabe-Schaltkreis 254 angeordneten, peripheren Komponenten.Operating commands to control the timing of the pacemaker 310 are given via the data bus 272 to the digital control / timing circuit 274 , where digital timers and counters determine the overall escape interval of the pacemaker, as well as various persistent ones , blank, and other timing windows to control the operation of peripheral components located in input / output circuit 254 .

Der digitale Steuer-/Taktgeber-Schaltkreis 274 ist vorzugsweise an einen Wahrnehmungs-Schaltkreis mit einem Wahrnehmungs-Verstärker 288, einer Spitzenwert-Wahrnehmungs- und Schwellwert-Meßeinheit 290 und einen Komparator/Schwellwert-Detektor 292 angeschlossen. Der Schaltkreis 274 ist darüber hinaus vorzugsweise mit einem Elektrogramm-(EGM-)Verstärker 294 verbunden, um in verstärkter und verarbeiteter Form von einer an der Leitung 318 angeordneten Elektrode wahrgenommene Signale zu empfangen. Der Wahrnehmungs-Verstärker 288 verstärkt wahrgenommene elektrische Herzsignale und gibt ein verstärktes Signal an den Spitzenwert-Wahrnehmungs- und Schwellwert-Meß-Schaltkreis 290, welcher wiederum eine Anzeige von wahrgenommenen Spitzenspannungen und gemessenen Wahrnehmungs- Verstärker-Schwellwert-Spannungen auf einem Mehrfachleiter-Signalpfad 367 an den digitalen Steuer-/Taktgeber-Schaltkreis 274 gibt. Ein verstärktes Signal von dem Wahrnehmungs-Verstärker wird dann an den Komparator/Schwellwert- Detektor 292 gegeben. Der Wahrnehmungsverstärker 288 kann dem in dem US- Patent 4,379,459 von Stein, dessen Offenbarungsgehalt durch Verweis in seiner Gesamtheit hierin mit eingebunden ist, offenbarten entsprechen.The digital control / clock circuit 274 is preferably connected to a sensing circuit with a sensing amplifier 288 , a peak sensing and threshold measuring unit 290 and a comparator / threshold detector 292 . Circuit 274 is also preferably connected to an electrogram (EGM) amplifier 294 to receive signals, amplified and processed, from an electrode disposed on line 318 . The sense amplifier 288 amplifies sensed cardiac electrical signals and provides an amplified signal to the peak sense and threshold measurement circuit 290 , which in turn is an indication of sensed peak voltages and measured sense amplifier threshold voltages on a multi-conductor signal path 367 to the digital control / clock circuit 274 . An amplified signal from the perceptual amplifier is then provided to the comparator / threshold detector 292 . The perceptual enhancer 288 may correspond to that disclosed in U.S. Patent 4,379,459 to Stein, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.

Das von dem EGM-Verstärker 294 bereitgestellte Elektrogramm-Signal wird verwendet, wenn das implantierte Gerät von einer externen Programmiereinheit (nicht dargestellt) dazu aufgefordert wird, ein mittels aufwärtiger Telemetrie eine Verdeutlichung eines analogen Elektrogramms der elektrischen Herzaktivität des Patienten zu übertragen. Siehe bspw. US-Patent 4,556,063 von Thompson et al., welches hierin durch Verweis in seiner Gesamtheit mit eingebunden ist. Der Ausgabepuls-Generator 296 gibt Schrittmacher-Stimuli über den Koppel- Kondensator 298 an das Herz 316 eines Patienten als Antwort auf ein von dem digitalen Steuer-/Taktgeber-Schaltkreis 274 jedesmal, wenn das Flucht-Intervall abgelaufen ist, wenn ein von außen übertragener Schrittmacher-Befehl empfangen worden ist, oder als Antwort auf andere gespeicherte Befehle abgegebenes Schrittmacher-Triggersignal, wie es auf dem Gebiet der Schrittmacher-Technik wohl bekannt ist. Der Ausgabe-Verstärker 296 kann allgemein dem in dem US- Patent 4,476,868 von Thompson offenbarten Ausgabe-Verstärker entsprechen, wobei auch dieses Patent durch Verweis in seiner Gesamtheit hierin mit eingebunden ist.The electrogram signal provided by the EGM amplifier 294 is used when the implanted device is requested by an external programming unit (not shown) to transmit an analog electrogram of an electrical cardiac activity of the patient by means of upward telemetry. See, for example, U.S. Patent 4,556,063 to Thompson et al., Which is incorporated herein by reference in its entirety. The output pulse generator 296 provides pacemaker stimuli through the coupling capacitor 298 to a patient's heart 316 in response to one from the digital control / timer circuit 274 each time the escape interval expires when an externally transmitted one Pacemaker command has been received, or a pacemaker trigger signal issued in response to other stored commands, as is well known in the pacemaker art. Output amplifier 296 may generally correspond to the output amplifier disclosed in U.S. Patent 4,476,868 to Thompson, which patent is incorporated herein by reference in its entirety.

Während spezielle Ausführungsbeispiele des Eingabe-Verstärkers 288, des Ausgabe-Verstärkers 296 und des EGM-Verstärkers 294 hierin angegeben wurden, geschieht dies lediglich zum Zwecke der Veranschaulichung. Die speziellen Ausführungsbeispiele solcher Schaltkreise sind zur Ausübung der Erfindung nicht kritisch, so lange die Schaltkreise Mittel zum Erzeugen von Stimulations-Pulsen bieten und dazu geeignet sind, den digitalen Steuer-/Taktgeber-Schaltkreis 274 mit Signalen zu versorgen, die natürliche oder stimulierte Kontraktionen des Herzens anzeigen.While specific embodiments of input amplifier 288 , output amplifier 296 and EGM amplifier 294 have been given herein, this is for the purpose of illustration only. The particular embodiments of such circuitry are not critical to the practice of the invention as long as the circuitry provides means for generating stimulation pulses and is capable of providing the digital control / clocking circuitry 274 with signals that are natural or stimulated contractions of the Show heart.

Bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung schließen eine die Medikamenten- Abgabestruktur enthaltende, medizinische Leitung mit ein. Eine medizinische elektrische Leitung kann mit verschiedenen Verfahren hergestellt werden, bspw. durch Bereitstellen eines langgestreckten, isolierenden Leitungskörpers mit einem nahen Ende und einem fernen Ende; Bereitstellen einer langgestreckten Leiterbahn mit einem nahen Ende und einem fernen Ende; Anordnen der langgestreckten Leiterbahn innerhalb des isolierenden Leitungskörpers; und Anschließen einer Elektrode an das ferne Ende der elektrischen Leiterbahn.Preferred embodiments of the invention include the drug Medical device containing delivery structure. A medical Electrical conduction can be produced using various methods, for example. by providing an elongated, insulating lead body with a near end and a far end; Deploy an elongated Trace with a near end and a far end; Arrange the elongated conductor track within the insulating line body; and Connect an electrode to the far end of the electrical trace.

Die Medikamenten-Abgabestruktur der Erfindung wird hergestellt, indem ein elektrisch isolierender Überzug, ein solcher Film oder eine solche Schicht auf eine Elektrode aufgegeben wird, um so die leitende Oberfläche vollständig zu umgeben und jeglichen direkten Kontakt zwischen der Elektrode und Körpergewebe zu eliminieren. Eine biokompatible Matrix wird dann auf zumindest einen Abschnitt der isolierten Oberfläche der Elektrode angeordnet, um so eine das Gewebe kontaktierende Oberfläche der Abgabe-Struktur zu erhalten. Die biokompatible Matrix kann auf die isolierende Oberfläche durch direktes Polymerisieren auf die isolierende Schicht, durch Aufpfropfen der Matrix auf die Oberfläche der isolierenden Schicht, durch Vorformen und Anhaften der Matrix auf die isolierende Schicht unter Verwendung eines biokompatiblen Haftmittels oder durch mechanisches Sichern der Matrix in ihrer Position unter Verwendung bspw. einer selektiv permeablen Membran aufgebracht werden. Wie oben erwähnt, wird die elektrisch isolierende Schicht bei einigen Ausführungsbeispielen weggelassen, wobei in diesem Fall die biokompatible Matrix direkt auf eine Oberfläche der Elektrode aufgebracht wird. Bei einigen Ausführungsbeispielen dient die biokompatible Matrix selbst als isolierende Schicht, wobei sie in diesem Fall so angeordnet wird, daß sie die erste Elektrode vollständig von einem Kontakt mit Körpergewebe isoliert.The drug delivery structure of the invention is manufactured by a electrically insulating coating, such a film or layer on a Electrode is placed so as to completely surround the conductive surface and any direct contact between the electrode and body tissue eliminate. A biocompatible matrix is then placed on at least a portion of the insulated surface of the electrode arranged so as to the tissue maintain contacting surface of the dispensing structure. The biocompatible Matrix can be applied to the insulating surface by directly polymerizing on the insulating layer, by grafting the matrix onto the surface of the insulating layer, by preforming and adhering the matrix to the insulating Layer using a biocompatible adhesive or through mechanically securing the matrix in position using, for example, one selectively permeable membrane are applied. As mentioned above, the electrically insulating layer omitted in some embodiments, in which case the biocompatible matrix is applied directly to a surface of the Electrode is applied. In some embodiments, the biocompatible matrix itself as an insulating layer, in which case it is so is arranged so that it completely contacts the first electrode Body tissue isolated.

Ein oder mehrere therapeutische Wirkstoffe werden in eine geeignete biokompatible Matrix unter Verwendung irgendeines geeigneten Verfahrens eingebracht. Bspw. kann der therapeutische Wirkstoff in das Material eingebunden werden, wenn die Matrix-Lösung oder -Dispersion in die gewünschte Form gebracht wird; er kann dem Matrix-Material nach dem Formen in die gewünschte Form entweder passiv oder aktiv zugesetzt werden (z. B. durch Verfahren wie Iontophorese oder Elektrophorese); das Medikament kann in einem Lösungsmittel (z. B. Wasser, Propylen, Glykol etc.) gelöst werden, und die resultierende Lösung kann in das Matrix-Material eingebunden werden; oder die Medikamenten- Moleküle können direkt in das Matrix-Material eingebunden werden. Ein elektrophoretisches Belade-Verfahren dient optional als ein Reinigungsschritt, der es ermöglicht, daß der therapeutische Wirkstoff von anderen Molekülen getrennt wird. Insbesondere geladene Makromoleküle sind geeignete Kandidaten für ein elektrophoretisches Beladen. Bspw. können Polynukleotide, wie z. B. Vektoren, während des Reinigungsverfahrens zum Isolieren eines therapeutischen Vektors aus einer gemischten Nukleotid-Population elektorphoretisch in die Matrix eingebracht werden, so daß die beladene Matrix ohne weitere Behandlung für ein Einsetzen in das Gerät bereit ist. Alternativ wird der Bereich der Matrix, der das Makromolekül trägt, identifiziert, ein Abschnitt der Matrix, der das Makromolekül enthält, herausgeschnitten, wird dieser Bereich der Matrix geschmolzen, abgekühlt und dann in die geeignet Geometrie zum Aufbringen auf das Gerät zurückgeformt. Die Erfindung ermöglicht somit ein schnelles und effizientes Beladen von Nukleotiden in eine biokompatible Matrix, die geringe Kosten verursacht.One or more therapeutic agents are converted into a suitable one biocompatible matrix using any suitable method brought in. E.g. the therapeutic agent can be integrated into the material when the matrix solution or dispersion is in the desired shape brought; it can be the matrix material after molding into the desired one Form can be added either passively or actively (e.g. by methods such as Iontophoresis or electrophoresis); the drug can be in a solvent (e.g. water, propylene, glycol etc.) and the resulting solution can be integrated into the matrix material; or the medication Molecules can be integrated directly into the matrix material. On electrophoretic loading method optionally serves as a cleaning step that it allows the therapeutic agent to be separated from other molecules becomes. In particular, charged macromolecules are suitable candidates for a electrophoretic loading. E.g. can polynucleotides such. B. vectors, during the purification process to isolate a therapeutic vector from a mixed nucleotide population into the matrix by elector be introduced so that the loaded matrix without further treatment for a Is ready to insert into the device. Alternatively, the area of the matrix that the Macromolecule carries, identifies a section of the matrix that holds the macromolecule contains, cut out, this area of the matrix is melted, cooled and then reshaped into the appropriate geometry for application to the device. The invention thus enables quick and efficient loading of Nucleotides in a biocompatible matrix that causes low costs.

Die voranstehenden speziellen Ausführungsbeispiele dienen zur Veranschaulichung der Ausführung der Erfindung. Es soll daher verstanden werden, daß andere einem Fachmann bekannte oder hierin offenbarte Mittel angewendet werden können, ohne sich von der Erfindung oder dem Umfang der anhängenden Ansprüche zu entfernen. Z. B. ist die vorliegende Erfindung nicht auf implantierbare elektrophoretisch wirkende Medikamenten-Abgabegeräte mit isolierten Elektroden beschränkt. Die vorliegende Erfindung ist auch nicht auf implantierbare elektrophoretisch wirkende Medikamenten-Abgabegeräte per se beschränkt, sondern kann weitere Anwendung als ein Gerät zur Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffs, insbesondere eines Nukleinsäure-Moleküls, finden, welche auf irgendeine Weise elektrisch gesteuert ist. Die vorliegende Erfindung umfaßt zudem in Ihrem Umfang Verfahren zum Herstellen und Verwenden des elektrisch gesteuerten Medikamenten-Abgabegeräts, wie sie oben beschrieben sind.The above special exemplary embodiments are used for Illustration of the implementation of the invention. It should therefore be understood that other means known to those skilled in the art or disclosed herein can be applied without departing from the invention or the scope of the remove pending claims. For example, the present invention is not based on implantable electrophoretic drug delivery devices insulated electrodes. The present invention is also not based on implantable electrophoretic drug delivery devices per se limited, but can be used as a device for dispensing a further application find therapeutic active ingredient, in particular a nucleic acid molecule, which is electrically controlled in some way. The present invention also includes processes to make and use the electrically controlled drug delivery device as described above are.

Examples example 1 Loading a low melting point DNA-containing agarose into a catheter tube

Plasmid-DNS (pCMV-Sport-βgal, Life Technologies, Grand Island, New York) wurde bei 80 V für eine Stunde in 1% LMT Agarose (6 µg DNS/Tasche, 4 Taschen insgesamt, Seaplaque GTG, FMC Bioproducts, Rockland, ME) elektrophoretisch eingebracht. Das Gel wurde dann für 15 Minuten bei Raumtemperatur in Ethidiumbromid (0,5 µg/ml, Sigma, St. Louis, MO) gebadet. DNS-Banden, welche der super-helicalen Form der Plasmid-DNS entsprechen, und nicht-DNS-haltiges Gel (Gegenprobe) wurden aus dem Gel herausgetrennt (Fig. 1A), bei 65°C für 20 Minuten geschmolzen und über Einspritzen in MDX-Silikon und 55D- Katheterschlauch eingebracht. DNS-haltiges Gel in den Kathetern wurde mit einer UV-Durchsicht-Beleuchtungseinrichtung sichtbar gemacht und photographiert.Plasmid DNA (pCMV-Sport-βgal, Life Technologies, Grand Island, New York) was incubated at 80 V for 1 hour in 1% LMT agarose (6 µg DNA / pocket, 4 pockets in total, Seaplaque GTG, FMC Bioproducts, Rockland, ME) introduced electrophoretically. The gel was then bathed in ethidium bromide (0.5 µg / ml, Sigma, St. Louis, MO) for 15 minutes at room temperature. DNA bands corresponding to the super-helical form of the plasmid DNA and non-DNA containing gel (counter sample) were separated from the gel ( Fig. 1A), melted at 65 ° C for 20 minutes and by injection into MDX -Silicone and 55D- catheter tube inserted. DNA-containing gel in the catheters was visualized with a UV translucent illuminator and photographed.

Die Analyse des Katheter-Schlauchs mit der UV-Durchsicht- Beleuchtungseinrichtung ergab die Anwesenheit von mit DNS beladener LMT- Agarose innerhalb des Hohlraumes sowohl des MDX-Silikons als auch des 55D- Katheter-Schlauches.Analysis of the catheter tube with the UV see-through Illumination device revealed the presence of LMT- loaded with DNA Agarose within the cavity of both the MDX silicone and the 55D Catheter tube.

Example 2 Electroelution of DNA from agarose loaded with DNA low melting temperature

Plasmid-DNS (pEGFP-Cl, Clontech, Palo Alto, Kalifornien) wurde bei 175 V für 2 Stunden in 1% LMT Agarose (1 µg DNS/Tasche, 19 Taschen insgesamt/Experiment, Seaplaque GTG, FMC Bioproducts, Rockland, ME) elektrophoretisch eingebracht. Ein Experiment wurde bei einer einzigen Testspannung als entweder passive Elution oder Elektroelution eingestuft. Die DNS-Bande, die der super-helicalen Form der DNS entspricht, wurde aus dem Gel herausgetrennt und entweder für passive Elutions-Experimente oder für Elektroelution mit einem Bio-Rad Elektroeluter verwendet. Für Elektroelutionen wurden Stücke von mit DNS beladenem LMT-Agarose-Gel in Elektoelutions- Röhren plaziert und entsprechend dem Bio-Rad Elektroelutions-Protokoll elektro-eluiert. Die an die Gel-Stücke angelegte Spannung trieb die DNS aus dem Gel in eine einen Puffer enthaltende Kammer unterhalb des Gels. Der Puffer in der Kammer wurde dann eingesammelt und die Menge der DNS wurde unter Verwendung der KODAK DC120 Bild-Analyse-Software bestimmt (M = λ HindIII Marker, con = 500 ng Plasmid-DNS). Elektroelutionen wurden bei 5, 10, 25 und 50 Volt durchgeführt, und der Prozentsatz der wiedergewonnenen DNS wurde zu Zeitpunkten im Bereich von 15 Minuten bis 4 Stunden bestimmt. Bei Experimenten mit passiver Elution wurden Stücke von mit DNS beladenem LMT-Agarose-Gel in Teströhrchen angeordnet und in 200 µl von Tris-EDTA (TE) Puffer bei 37°C eluiert. Herausgelöste DNS wurde zu verschiedenen Zeitpunkten von bis zu einer Woche gemessen, indem das gesamte Volumen des TE-Puffers in dem Röhrchen eingesammelt und durch ein gleichgroßes Volumen eines frischen TE-Puffers ersetzt wurde. Eine Mengenbestimmung der DNS wurde wie oben durchgeführt.Plasmid DNA (pEGFP-Cl, Clontech, Palo Alto, California) was generated at 175 V for 2 Hours in 1% LMT agarose (1 µg DNA / bag, 19 bags total / experiment, Seaplaque GTG, FMC Bioproducts, Rockland, ME) introduced electrophoretically. One experiment was carried out on one Test voltage classified as either passive elution or electroelution. The DNA band, which corresponds to the super-helical form of DNA, was removed from the gel separated and either for passive elution experiments or for Electroelution used with a Bio-Rad electroeluter. For electrical elution pieces of DNA-loaded LMT agarose gel were placed in electro-elution Tubes placed and according to the Bio-Rad electroelution protocol electro-eluted. The tension applied to the gel pieces drove the DNA out of the Gel into a chamber containing a buffer below the gel. The buffer in the Chamber was then collected and the amount of DNA was reduced Using the KODAK DC120 image analysis software (M = λ HindIII Marker, con = 500ng plasmid DNA). Electroelutions were made at 5, 10, 25 and 50 Volts performed and the percentage of DNA recovered became too Determined times in the range of 15 minutes to 4 hours. In experiments with passive elution, pieces of LMT agarose gel loaded with DNA were collected in Test tubes arranged and eluted in 200 µl of Tris-EDTA (TE) buffer at 37 ° C. Extracted DNA was at different times of up to a week measured by the total volume of the TE buffer in the tube collected and by an equal volume of a fresh TE buffer was replaced. The DNA was quantified as above.

Die Analyse der passiven Elutionsdaten zeigte einen geringen Anteil von passiver DNS-Elution über eine Woche (Fig. 11A). Im Gegensatz dazu setzte das Anlegen eines elektrischen Feldes an die mit DNS beladene LMT-Agarose effizient DNS aus dem Gel über 4 Stunden frei, und die Menge dieser Freisetzung war spannungsabhängig (Fig. 11B).Analysis of the passive elution data showed a small amount of passive DNA elution over a week ( Fig. 11A). In contrast, applying an electric field to the LMT agarose loaded with DNA efficiently released DNA from the gel over 4 hours, and the amount of this release was voltage dependent ( Fig. 11B).

Example 3 Elution of DNA from a DNA-loaded lower agarose Melting temperature through applied voltage and bioactivity analysis A. Preparation of Low Melting Temperature (LMT) Agarose Loaded with DNA and DNA electroelution

Seaplaque GTG Agarose (FMC Bioproducts, Rockland, ME) wurde in 1X Tris- Acetat-EDTA (TAE) Puffer bis zu einer abschließenden Konzentration von 2,75% gelöst und wurde bis zu seiner Verwendung bei 60°C aufbewahrt. Plasmid DNS (100 µg von EGFP-Cl, Clontech, Palo Alto, Kalifornien) und Ethidiumbromid (200 µg, Sigma, St. Louis, MO) wurden zu der Agarose (letzte LMT Agarose Konzentration, 2,37%) gegeben, und die Mischung wurde auf die äußere Oberfläche der inneren Platinspule (Silikon-isolierte Seite) einer Defibrillator- Aufsatz-Elektrode (Model 6721L-50 cm, Medtronic, Minneapolis, MN) pipettiert; die Elektrode war somit nicht vollständig isoliert, war aber auf der Seite isoliert, auf der die Plasmid-haltige Agarose aufgetragen wurde. Plasmid-EGFP-Cl enthält die Kodier-Sequenz für das wirksam an einen Promoter angebundene grüne fluoreszierende Protein (GFP). Die beschichtete Elektrode wurde für 5 Minuten auf 4°C gehalten, um die Verfestigung der Agarose zu verbessern, und wurde dann mit einem Nylon-Maschengeflecht (99,5% offene Fläche) bedeckt, um die Agarose an Ort und Stelle zu halten. Seaplaque GTG Agarose (FMC Bioproducts, Rockland, ME) was made in 1X Tris Acetate-EDTA (TAE) buffer up to a final concentration of 2.75% dissolved and was stored at 60 ° C until used. Plasmid DNA (100 µg from EGFP-Cl, Clontech, Palo Alto, California) and ethidium bromide (200 µg, Sigma, St. Louis, MO) became the agarose (last LMT agarose Concentration, 2.37%) and the mixture was applied to the outside Surface of the inner platinum coil (silicone-insulated side) of a defibrillator Pipette electrode (model 6721L-50 cm, Medtronic, Minneapolis, MN) pipetted; the The electrode was therefore not completely insulated, but was insulated on the side on which the plasmid-containing agarose was applied. Plasmid EGFP-Cl contains the Coding sequence for the green operably linked to a promoter fluorescent protein (GFP). The coated electrode was on for 5 minutes Was kept at 4 ° C to improve the solidification of the agarose and was then covered with a nylon mesh (99.5% open area) to make the agarose to keep in place.

Die mit Agarose beschichtete Elektrode wurde (mit der Agarose-Seite nach unten) über eine andere, in einen DNS-Elutions-Puffer (40 mM Tris, 20 mM Essigsäure, 1 mM EDTA, pH 8,0) getauchte Defibrillator-Aufsatz-Elektrode (nicht beschichtet), angeordnet, so daß die Agarose auch in den umgebenden Puffer eingetaucht wurde. Der Abstand zwischen den Elektroden betrug etwa 1 cm. Die Elektroden war dann mit einer Energieversorgung (Bio-Rad, Hercules, Kalifornien) angeschlossen, und die Spannung wurde auf 500 V gesetzt. Um der Energieversorgung eine Last zur Verfügung zu stellen (um die Energieversorgung vor einem Abschalten zu bewahren), wurden zwei Widerstände parallel zu den Elektrodendrähten geschaltet, um eine kleine Last zum Ziehen von 50 µ-Ampere zu geben. Elektroelution der DNS wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Um die passive Diffusion aus der Agarose zu bestimmen, wurde ein Vergleichsversuch wie oben ausgeführt, jedoch ohne irgendeine angelegte Spannung.The electrode coated with agarose was (with the agarose side down) another, into a DNA elution buffer (40 mM Tris, 20 mM acetic acid, 1 mM EDTA, pH 8.0) immersed defibrillator attachment electrode (not coated), arranged so that the agarose is also immersed in the surrounding buffer has been. The distance between the electrodes was about 1 cm. The electrodes was then with an energy supply (Bio-Rad, Hercules, California) connected and the voltage was set to 500 V. To the Energy supply to provide a load (to the energy supply from switching off), two resistors were connected in parallel to the Electrode wires switched to a small load to pull 50 µ-amps to give. Electroelution of the DNA was carried out for 4 hours at room temperature carried out. In order to determine the passive diffusion from the agarose, a Comparative attempt as set out above, but without any one created Tension.

Nach dem Abschluß der Elektroelution wurde der umgebende Puffer (ungefähr 50 ml) eingesammelt, und die DNS wurde in einem abschließenden Volumen von 150 µl von DNS-Elutions-Puffer unter Verwendung von Micron-100 Microkonzentratoren (Millipore, Bedford, MA) konzentriert. Die eluierte DNS wurde quantitativ bestimmt unter Verwendung des Picogreen-Fluoreszenz Verfahrens, so wie es in dem Hersteller-Protokoll (Molecular Probes, Eugene, OR) beschrieben ist, und eine Menge der eluierten DNS (100 ng) wurde durch Gel-Elektrophorese auf 1% Seakam LE (FMC Bioproducts, Rockland, ME) Agarose Gel analysiert.After electroelution was complete, the surrounding buffer (approximately 50 ml) and the DNA was collected in a final volume of 150 µl of DNA elution buffer using Micron-100 Microconcentrators (Millipore, Bedford, MA) are concentrated. The eluted DNA was quantified using the Picogreen fluorescence method, see above as described in the manufacturer's protocol (Molecular Probes, Eugene, OR) and a lot of the eluted DNA (100ng) was determined by gel electrophoresis analyzed for 1% Seakam LE (FMC Bioproducts, Rockland, ME) agarose gel.

B. Transfection of NIH-3T3 cells

Eluierte DNS (250 ng) wurde mit 2 µl Fugen 6 (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) und 100 µl von Dulbecco's modifiziertem Eagle's Medium (DMEM, Sigma, St. Louis, MO) vermischt. Die Mischung wurde dann tropfenweise auf NIH- 3T3 Zellen, die in einem einzigen Trog einer Kulturplatte mit 24 Trögen gewachsen worden waren, pipettiert und dann für 48 Stunden in einem 37°C CO₂ Inkubator plaziert. Nach der Inkubation wurde die Flueoreszenz des grün fluoreszierenden Proteins (GFP) durch Fluoreszenz-Mikroskopie analysiert. Kontroll-Transfektionen wurden wie oben beschrieben ausgeführt unter Verwendung derselben Menge von pEGFP-Cl Plasmid DNS (nicht eluiert). Eluted DNA (250 ng) was mixed with 2 µl of Fugen 6 (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) and 100 µl of Dulbecco's modified Eagle's Medium (DMEM, Sigma, St. Louis, MO). The mixture was then added dropwise to NIH-3T3 cells grown in a single well of 24 well culture plate and then placed in a 37 ° C CO ₂ incubator for 48 hours. After the incubation, the fluorescence of the green fluorescent protein (GFP) was analyzed by fluorescence microscopy. Control transfections were carried out as described above using the same amount of pEGFP-Cl plasmid DNA (not eluted).

C. Results

Obwohl die von der Energiequelle an die Elektroden angelegte Spannung 500 V betrug, betrug die aktuell durch die Agarose verlaufende Spannung aufgrund der Silikon-Isolierung, die die Platin-Spule von der DNS/Agarose trennte, nur einen kleinen Bruchteil der angelegten Spannung (Daten nicht gezeigt). Die Isolierung verhinderte eine Hitze- und Blasenbildung an der Elektrode. Die Elektroelution ergab 600 ng der DNS, wie es durch die Picogreen-Fluoreszenz-Analyse angezeigt wurde. Auf einem 1% Agarose-Gel migrierte die eluierte DNS zu etwa 4,7 kb, verglichen mit den Molekulargewichts-Standards (Fig. 12: A, Lambda/Hind III Marker; B, elektro-eluierte DNS (100 ng); C, D, E - 63 ng, 125 ng bzw. 250 ng, Lambda DNS Standard). Dieses Migrationsmuster ist dasselbe, wie das vor kurzem mit nicht-eluierter pEGFP-Cl Plasmid DNS beobachtete (Daten nicht gezeigt).Although the voltage applied to the electrodes by the energy source was 500 V, the voltage currently running through the agarose due to the silicone insulation that separated the platinum coil from the DNA / agarose was only a small fraction of the voltage applied (data not shown). The insulation prevented heat and bubbles from forming on the electrode. The electroelution gave 600 ng of the DNA as indicated by the Picogreen fluorescence analysis. The eluted DNA migrated to about 4.7 kb on a 1% agarose gel, compared to the molecular weight standards ( FIG. 12: A, Lambda / Hind III marker; B, electro-eluted DNA (100 ng); C, D, E - 63 ng, 125 ng or 250 ng, Lambda DNS standard). This migration pattern is the same as that observed recently with non-eluted pEGFP-Cl plasmid DNA (data not shown).

NIH-3T3 Zellen, die entweder mit eluierter DNS oder nicht-eluierter DNS transfiziert worden sind, zeigen Zellen, die GFP exprimieren. Die Höhen der GFP-Expression waren bei den mit eluierter bzw. nicht-eluierter DNS transfizierten Zellen ähnlich. Diese Ergebnisse lassen den Schluß zu, daß das Elektroelutions-Verfahren die Struktur oder die Funktionalität der DNS nicht verändert und daß die mit der eluierten DNS transfizierten Zellen in der Lage sind, spezielle in der DNS kodierte Gene zu exprimieren.NIH-3T3 cells transfected with either eluted DNA or non-eluted DNA show cells that express GFP. The levels of GFP expression were similar in the cells transfected with eluted or non-eluted DNA. These results lead to the conclusion that the electroelution process is the best Structure or functionality of the DNS has not changed and that with the eluted DNA transfected cells are able to encode special DNA To express genes.

Claims

1. System for the electrophoretic delivery of a therapeutic agent to an internal body tissue with:
an implantable drug delivery structure having a first electrode, an insulating layer overlying at least a portion of the first electrode, and a biocompatible matrix touching the tissue overlying at least a portion of the insulating layer, and
at least one second electrode.

2. System according to claim 1, characterized in that the first and the second electrode can be positioned independently of one another.

3. System according to claim 2, characterized in that the second electrode is an external electrode.

4. System according to claim 1, characterized in that the second electrode is an implantable electrode.

5. System according to claim 1, characterized in that the first and the second electrode are arranged on a shared element.

6. System according to claim 1, characterized in that the insulating Layer is made of silicone, polyurethane or polyimide.

7. System according to claim 1, characterized in that the insulating Layer containing the biocompatible matrix.

8. System according to claim 1, characterized in that the biocompatible matrix contains a material selected from the following group:
Polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylamide, polyethylene oxide, poly (2-hydroxy) ethyl methacrylate, agarose, cellulose, collagen, rubber, starch, silicone, polyurethane and natural rubber.

9. System according to claim 1, characterized in that it is a selective has permeable membrane that overlays the biocompatible matrix.

10. System according to claim 1, characterized in that the biocompatible Matrix contains at least one therapeutic agent.

11. System according to claim 10, characterized in that the therapeutic Active ingredient contains a biomolecule.

12. System according to claim 11, characterized in that the biomolecule Is protein or a peptide.

13. System according to claim 11, characterized in that the biomolecule is a DNS or an RNA.

14. System according to claim 1, characterized in that the implantable Delivery structure is selected from the following group: one line, one Catheter or a spreader (stent).

15. System according to claim 14, characterized in that the implantable Dispensing structure has an epicardial or an endocardial line, the system additionally having a third, with the second electrode for Cardiac stimulation has paired electrode.

16. System according to claim 1, characterized in that there is a Power supply source for generating an electrical voltage between the first and second electrodes.

17. System according to claim 16, characterized in that the Power supply source is an implantable power supply source.

18. System according to claim 17, characterized in that the implantable Is a pacemaker or defibrillator.

19. System according to claim 17, characterized in that the Power supply source has a casing that the second Electrode forms.

20. Implantable medical electrical lead with:
an elongated insulating lead body with a near end and a distal end,
an elongated electrical conductor with a proximal end and a distal end, which is arranged within the insulating lead body,
an electrode connected to the far end of the electrical conductor,
an insulating layer overlying at least a portion of the electrode and
a biocompatible matrix in contact with tissue that covers at least a portion of the insulating layer.

21. Implantable medical, electrical line according to claim 20, characterized characterized in that the insulating layer made of silicone, polyurethane or Is made of polyimide.

22. Implantable medical, electrical line according to claim 20, characterized characterized in that the insulating layer contains the biocompatible matrix.

23. Implantable medical, electrical line according to claim 20, characterized characterized in that the biocompatible matrix is one of the following group selected material contains: polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, Polyacrylamide, polyethylene oxide, poly (2-hydroxy) ethyl methacrylate, agarose, Cellulose, collagen, rubber, starch, silicone, polyurethane and more natural Rubber.

24. Implantable medical, electrical line according to claim 20, characterized characterized in that it has a selectively permeable membrane which the biocompatible matrix overlaid.

25. Implantable medical, electrical line according to claim 20, characterized characterized in that the biocompatible matrix at least one contains therapeutic agent.

26. Implantable medical, electrical line according to claim 25, characterized characterized in that the therapeutic agent contains a biomolecule.

27. Implantable medical, electrical line according to claim 26, characterized characterized in that the biomolecule is a protein or a peptide.

28. Implantable medical, electrical line according to claim 26, characterized characterized in that the biomolecule is a DNA or an RNA.

29. Epicardial electrical lead with:
an elongated insulating lead body with a near and a far end,
a first and a second elongated electrical conductor, which each have a near and a distal end and which are arranged within the line body,
a patch electrode with at least one first electrode and at least one second electrode, the first electrode being connected to the far end of the first electrical conductor and the second electrode being connected to the far end of the second electrical conductor,
an insulating layer which overlaps at least a region of the first electrode, and
a biocompatible matrix in contact with tissue that covers at least a portion of the insulating layer.

30. Epicardial electrical lead according to claim 29, characterized in that the insulating layer made of silicone, polyurethane or polyimide is.

31. Epicardial electrical lead according to claim 29, characterized in that the insulating layer contains the biocompatible matrix.

32. epicardial electrical lead according to claim 29, characterized in that the biocompatible matrix is one selected from the following group Material contains: polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylamide, Polyethylene oxide, poly (2-hydroxy) ethyl methacrylate, agarose, cellulose, Collagen, rubber, starch, silicone, polyurethane and natural rubber.

33. epicardial electrical lead according to claim 29, characterized in that it has a selectively permeable membrane that is the biocompatible Matrix overlaid.

34. Epicardial electrical lead according to claim 29, characterized in that the biocompatible matrix has at least one therapeutic agent contains.

35. Epicardial electrical lead according to claim 34, characterized in that the therapeutic agent contains a biomolecule.

36. epicardial electrical lead according to claim 35, characterized in that the biomolecule is a protein or a peptide.

37. Epicardial electrical lead according to claim 35, characterized in that the biomolecule is a DNA or an RNA.

38. Endocardial electrical lead with:
an elongated insulating lead body with a near and a far end,
a first and a second elongated electrical conductor, which each have a near and a distal end and which are arranged within the line body,
a tip electrode connected to the far end of the first electrical conductor,
a ring electrode connected to the far end of the second electrical conductor,
an insulating layer which overlaps at least a region of the first electrode, and
a biocompatible matrix in contact with tissue that covers at least a portion of the insulating layer.

39. Endocardial electrical lead according to claim 38, characterized characterized in that the insulating layer made of silicone, polyurethane or Is made of polyimide.

40. Endocardial electrical lead according to claim 38, characterized characterized in that the insulating layer contains the biocompatible matrix.

41. Endocardial electrical lead according to claim 38, characterized characterized in that the biocompatible matrix is one of the following group selected material contains: polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, Polyacrylamide, polyethylene oxide, poly (2-hydroxy) ethyl methacrylate, agarose, Cellulose, collagen, rubber, starch, silicone, polyurethane and more natural Rubber.

42. Endocardial electrical lead according to claim 38, characterized characterized in that it has a selectively permeable membrane which the biocompatible matrix overlaid.

43. Endocardial electrical lead according to claim 38, characterized characterized in that the biocompatible matrix at least one contains therapeutic agent.

44. Endocardial electrical lead according to claim 43, characterized characterized in that the therapeutic agent contains a biomolecule.

45. Endocardial electrical lead according to claim 44, characterized characterized in that the biomolecule is a protein or a peptide.

46. Endocardial electrical lead according to claim 44, characterized characterized in that the biomolecule is a DNA or an RNA.

47. Endocardial electrical lead according to claim 38, characterized characterized in that the tip electrode has serrated elements, wherein the insulating layer at least a plurality of the prong elements overlaid to form a plurality of isolated wells, and wherein the biocompatible matrix that fills the isolated wells.

48. Implantable drug delivery structure for electrophoretic Delivery of a therapeutic agent to an internal body tissue an electrode, overlaying at least a section of the electrode insulating layer and a tissue-contacting biocompatible matrix containing at least a portion of the insulating Layer covered.

49. Implantable drug delivery structure according to claim 48, characterized characterized in that the insulating layer made of silicone, polyurethane or Is made of polyimide.

50. Implantable drug delivery structure according to claim 48, characterized characterized in that the insulating layer contains the biocompatible matrix.

51. Implantable drug delivery structure according to claim 48, characterized characterized in that the biocompatible matrix is one of the following group selected material contains: polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, Polyacrylamide, polyethylene oxide, poly (2-hydroxy) ethyl methacrylate, agarose, Cellulose, collagen, rubber, starch, silicone, polyurethane and more natural Rubber.

52. Implantable drug delivery structure according to claim 48, characterized characterized in that it has a selectively permeable membrane which the biocompatible matrix overlaid.

53. Implantable drug delivery structure according to claim 48, characterized characterized in that the biocompatible matrix at least one contains therapeutic agent.

54. Implantable medication delivery structure according to claim 53, characterized characterized in that the therapeutic agent contains a biomolecule.

55. Implantable drug delivery structure according to claim 54, characterized characterized in that the biomolecule is a protein or a peptide.

56. Implantable medication delivery structure according to claim 54, characterized characterized in that the biomolecule is a DNA or an RNA.

57. Implantable drug delivery structure according to claim 48, characterized characterized in that it is selected from the following group: one Line, a catheter or a spreader (stent).

58. System for the electrophoretic delivery of a therapeutic biomolecule to an internal body tissue with:
an implantable drug delivery structure having a first electrode and a biocompatible matrix in contact with tissue that contains a therapeutic biomolecule and covers at least a portion of the first electrode, and
at least one second electrode.

59. System according to claim 58, characterized in that the first and the second electrode can be positioned independently of one another.

60. System according to claim 59, characterized in that the second Electrode is an external electrode.

61. System according to claim 58, characterized in that the second Electrode is an implantable electrode.

62. System according to claim 58, characterized in that the first and the second electrode are arranged on a shared element.

63. System according to claim 58, characterized in that the biocompatible matrix contains a material selected from the following group:
Polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylamide, polyethylene oxide, poly (2-hydroxy) ethyl methacrylate, agarose, cellulose, collagen, rubber, starch, silicone, polyurethane and natural rubber.

64. System according to claim 58, characterized in that it is a selective has permeable membrane that overlays the biocompatible matrix.

65. System according to claim 58, characterized in that the therapeutic Biomolecule is a protein or a peptide.

66. System according to claim 58, characterized in that the therapeutic Biomolecule is a DNA or an RNA.

67. System according to claim 58, characterized in that the implantable drug delivery structure is selected from the following group:
a lead, catheter, or spreader (stent).

68. Implantable medical electrical lead with:
an elongated insulating lead body with a near end and a distal end,
an elongated electrical conductor with a proximal end and a distal end, which is arranged within the insulating lead body,
an electrode connected to the far end of the electrical conductor and
a biocompatible matrix in contact with tissue and containing a therapeutic biomolecule, which overlays at least a portion of the electrode.

69. Implantable medical electrical lead according to claim 68, characterized characterized in that the biocompatible matrix is one of the following group selected material contains: polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, Polyacrylamide, polyethylene oxide, poly (2-hydroxy) ethyl methacrylate, agarose, Cellulose, collagen, rubber, starch, silicone, polyurethane and more natural Rubber.

70. Implantable medical electrical lead according to claim 68, characterized characterized in that it has a selectively permeable membrane which the biocompatible matrix overlaid.

71. Implantable medical electrical lead according to claim 68, characterized characterized in that the therapeutic biomolecule is a protein or a Is peptide.

72. Implantable medical electrical lead according to claim 68, characterized characterized in that the therapeutic biomolecule is a DNA or a RNS is.

73. Endocardial electrical lead with:
an elongated insulating lead body with a near and a far end,
a first and a second elongated electrical conductor, which each have a near and a distal end and which are arranged within the line body,
a tip electrode connected to the far end of the first electrical conductor,
a ring electrode connected to the distal end of the second electrical conductor and
a biocompatible matrix in contact with tissue that covers at least a portion of the tip electrode.

74. Implantable drug delivery structure for electrophoretic Delivery of a therapeutic biomolecule to an internal body tissue an electrode and one in contact with tissue, biocompatible matrix containing at least a portion of the electrode covered, the biocompatible matrix being a therapeutic biomolecule contains.

75. Implantable drug delivery structure according to claim 74, characterized characterized in that the biocompatible matrix is one of the following group selected material contains: polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, Polyacrylamide, polyethylene oxide, poly (2-hydroxy) ethyl methacrylate, agarose, Cellulose, collagen, rubber, starch, silicone, polyurethane and more natural Rubber.

76. Implantable drug delivery structure according to claim 74, thereby characterized in that it has a selectively permeable membrane which the biocompatible matrix overlaid.

77. Implantable drug delivery structure according to claim 74, characterized characterized in that the therapeutic biomolecule is a protein or a Is peptide.

78. Implantable drug delivery structure according to claim 74, characterized characterized in that the therapeutic biomolecule is a DNA or a RNS is.

79. Implantable drug delivery structure according to claim 74, characterized characterized in that it is selected from the following group: one Line, a catheter or a spreader (stent).

80. Method for producing a medical electrical line, comprising the following steps:
Providing an elongate insulating lead body with a near and a far end,
Providing an elongated conductor with a near and a far end,
Arranging the elongated conductor within the insulating line body,
Connecting an electrode to the far end of the electrical conductor,
Applying an insulating layer to at least a portion of the electrode and
Applying a biocompatible matrix to at least a portion of the insulating layer.

81. The method according to claim 80, characterized in that the biocompatible matrix is applied to the insulating layer by is polymerized directly onto the insulating layer.

82. The method according to claim 80, characterized in that the biocompatible matrix on the insulating layer by grafting on the Surface of the insulating layer is applied.

83. The method according to claim 80, characterized in that the biocompatible matrix preformed and using a biocompatible Adhesive is applied to the insulating layer.

84. The method according to claim 80, characterized in that the biocompatible matrix through the use of a selectively permeable Membrane is held in position.

85. The method according to claim 80, characterized in that it also the Step of loading a therapeutic agent into the biocompatible Contains matrix.

86. The method according to claim 85, characterized in that the therapeutic agent electrophoretically in the biocompatible matrix is loaded.

87. The method according to claim 85, characterized in that as therapeutic agent a biomolecule is chosen.

88. The method according to claim 87, characterized in that as that Biomolecule a protein or a peptide is chosen.

89. The method according to claim 87, characterized in that as that Biomolecule a nucleic acid molecule is chosen.

90. A method of making an implantable drug delivery structure comprising the following steps:
Providing an electrode,
Applying an insulating layer to at least a portion of the electrode and
Applying a biocompatible matrix to at least a portion of the insulating layer.

91. The method according to claim 90, characterized in that the biocompatible matrix is applied to the insulating layer by is polymerized directly onto the insulating layer.

92. The method according to claim 90, characterized in that the biocompatible matrix on the insulating layer by grafting on the Surface of the insulating layer is applied.

93. The method according to claim 90, characterized in that the biocompatible matrix preformed and using a biocompatible Adhesive is applied to the insulating layer.

94. The method according to claim 90, characterized in that the biocompatible matrix through the use of a selectively permeable Membrane is held in position.

95. The method according to claim 90, characterized in that it also the Step of loading a therapeutic agent into the biocompatible Contains matrix.

96. The method according to claim 95, characterized in that the therapeutic agent electrophoretically in the biocompatible matrix is loaded.

97. The method according to claim 95, characterized in that as therapeutic agent a biomolecule is chosen.

98. The method according to claim 97, characterized in that as that Biomolecule a protein or a peptide is chosen.

99. The method according to claim 97, characterized in that as that Biomolecule a DNA or an RNA is chosen.

100. A method of electrophoretically delivering a therapeutic agent to a patient's internal body tissue, comprising the following steps:
Implanting a drug delivery structure having a first electrode, an insulating layer overlying at least a portion of the first electrode, and a biocompatible matrix in contact with tissue overlying at least a portion of the insulating layer, the biocompatible matrix being a therapeutic Contains active substance,
Positioning a second electrode on or within the patient's body and
Delivering the therapeutic agent to the body's internal tissue by applying an electrical voltage between the first and second electrodes to effect electrophoretic elution of the therapeutic agent from the biocompatible matrix.

101. The method according to claim 100, characterized in that as the second An external electrode is selected.

102. The method according to claim 100, characterized in that as the second An implantable electrode is selected.

103. The method according to claim 100, characterized in that the therapeutic agent contains a biomolecule.

104. The method according to claim 103, characterized in that the biomolecule is a protein or a peptide.

105. The method according to claim 103, characterized in that the biomolecule is a DNS or an RNA.

106. The method according to claim 105, characterized in that the biomolecule is a vector.

107. The method according to claim 106, characterized in that the biomolecule is a gene transfer vector.

108. The method according to claim 100, characterized in that the drug delivery structure is selected from the following group:
a lead, catheter, or spreader (stent).

109. The method according to claim 100, characterized in that the therapeutic agent on cardiovascular tissue (cardiovascular tissue) is delivered.

110. The method according to claim 109, characterized in that the implantable delivery structure using an epicardial lead with the first one Includes electrode containing patch electrode, the Method additionally the step of positioning one with the second Electrode to provide electrical stimulation to epicardial Tissue contains third electrode to be assembled in pairs.

111. The method according to claim 110, characterized in that it further together the step of electrically stimulating the epicardial tissue with the delivery of the therapeutic agent.

112. The method according to claim 110, characterized in that it further the step of electrically stimulating the epicardial tissue contains together with the delivery of the therapeutic agent.

113. The method according to claim 109, characterized in that the implantable delivery structure using an endocardial lead with the first one Includes electrode containing tip electrode, the process further the step of positioning one with the second electrode Pacemaking the heart to be paired third Contains electrode.

114. A method for electrophoretically delivering a therapeutic biomolecule to a patient's internal body tissue, comprising the following steps:
Implanting a drug delivery structure with a first electrode and a biocompatible matrix in contact with tissue overlying at least a portion of the first electrode into the body of a patient, the biocompatible matrix containing a therapeutic biomolecule,
Positioning a second electrode on or within the patient's body and
Delivering the therapeutic biomolecule to the body internal tissue by applying an electrical voltage between the first and second electrodes to effect electrophoretic elution of the therapeutic biomolecule from the biocompatible matrix.

115. The method according to claim 114, characterized in that as the second An external electrode is selected.

116. The method according to claim 114, characterized in that as the second An implantable electrode is selected.

117. The method according to claim 114, characterized in that the biomolecule is a protein or a peptide.

118. The method according to claim 114, characterized in that the biomolecule is a DNS or an RNA.

119. The method according to claim 118, characterized in that the biomolecule is a vector.

120. The method according to claim 119, characterized in that the biomolecule is a gene transfer vector.

121. The method according to claim 114, characterized in that the Drug delivery structure is selected from the following group: a lead, catheter, or spreader (stent).

122. The method according to claim 114, characterized in that the therapeutic biomolecule on cardiovascular tissue (cardiovascular tissue) is delivered.

123. A method for electrophoretically delivering a therapeutic agent to a patient's heart tissue, comprising the following steps:
Implanting a drug delivery structure with an endiocardial pacemaker lead containing a tip electrode, a ring electrode and a tissue-contacting biocompatible matrix containing at least a portion of the tip electrode into the body of a patient, the biocompatible matrix being one contains therapeutic agent, and
Delivering the therapeutic agent to the cardiac tissue by applying an electrical voltage between the first and second electrodes to effect electrophoretic elution of the therapeutic agent from the biocompatible matrix.

124. The method according to claim 123, characterized in that it further the step of pacing the heart along with the delivery of the contains therapeutic agent.

125. Procedure for gene therapy in a patient with the following steps:
Implanting a drug delivery structure having a first electrode and a biocompatible matrix in contact with tissue overlaying at least a portion of the first electrode into a patient's body, the biocompatible matrix containing a gene transfer vector,
Positioning a second electrode on or within the patient's body and
Delivering the gene transfer vector to the internal body tissue by applying an electrical voltage between the first and second electrodes to effect electrophoretic elution of the gene transfer vector from the biocompatible matrix.

126. The method according to claim 125, characterized in that as the second An external electrode is selected.

127. The method according to claim 125, characterized in that as the second An implantable electrode is selected.

128. The method according to claim 125, characterized in that the medicament Delivery structure is selected from the following group: one line, one Catheter or a spreader (stent).