DE10031390A1 - Pyrimidine derivatives and their use for the prophylaxis and therapy of cerebral ischemia - Google Patents
Pyrimidine derivatives and their use for the prophylaxis and therapy of cerebral ischemiaInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft Pyrimidinderivate zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie.The invention relates to pyrimidine derivatives for prophylaxis and Therapy of cerebral ischemia.
In DE 199 00 545.1 werden 3-substituierte Pyrimidin-Derivate der
Formel 1 beschrieben
DE 199 00 545.1 describes 3-substituted pyrimidine derivatives of the formula 1
worin
A NH oder ein Sauerstoffatom darstellt,
B Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
C Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy darstellt,
D Methyl bedeutet,
wherein
A represents NH or an oxygen atom,
B represents hydrogen or methyl,
C represents hydrogen, methyl or hydroxy,
D means methyl
bedeutet oder
D mit E zusammen für -CH2-CH2-NR1-CH2-, -CH2-NR1-CH2-,
-CH2-NR1-CH2-CH2- stehen,
X ein Stickstoffatom bedeutet.
Y CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 oder CH2-CH ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei
die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbindung sein
kann,
n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Acetyl-
oder Benzoylgruppe, ein Phenylalkyl-C1-C4-Rest oder Phenyl
alkoxy-C2-C5-Rest, wobei der Aromat gegebenenfalls
durch Halogen, C1-C4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-,
C1-C4-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen substituiert
ist, ein Naphthylalkyl-C1-C3-Rest, ein Phenylalkanon-
C2-C4-Rest oder ein Phenyl- bzw. Pyridylcarbamoylalkyl-C2-Rest
bedeutet, wobei die Phenyl- bzw. Pyridylgruppe durch Halogen,
eine C1-C3-Alkylgruppe, eine Methoxygruppe sowie durch eine
Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann,
R2 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, C1-C4-Alkyl, Tri
fluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-,
Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitro
gruppen mono, di- oder trisubstituierte Phenyl-, Pyridyl-,
Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe darstellt, die gegebenen
falls mit einem Benzolkern, der gegebenenfalls durch Halogen
atome, C1-C4-Alkyl, Hydroxy-, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy-,
Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert
sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom enthalten
kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis
2 Sauerstoffatome enthalten kann, anelliert sein kann,
oder durch eine Phenyl-C1-C2-alkyl- bzw. -alkoxy-Gruppe
substituiert sein kann, wobei der Phenylrest durch Halogen,
eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert
sein kann,
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine
C1-C4-Alkylgruppe bedeuten.means or
D together with E stand for -CH 2 -CH 2 -NR 1 -CH 2 -, -CH 2 -NR 1 -CH 2 -, -CH 2 -NR 1 -CH 2 -CH 2 -,
X represents a nitrogen atom.
Y is CH 2 , CH 2 -CH 2 , CH 2 -CH 2 -CH 2 or CH 2 -CH,
Z represents a nitrogen atom, carbon atom or CH, where the bond between Y and Z can also be a double bond,
n represents the number 2, 3 or 4,
R 1 is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, an acetyl or benzoyl group, a phenylalkyl-C 1 -C 4 radical or phenyl alkoxy-C 2 -C 5 radical, the aromatic optionally being replaced by halogen, C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, amino, cyano or nitro groups, a naphthylalkyl C 1 -C 3 radical, a phenylalkanone C 2 - C 4 radical or a phenyl or pyridylcarbamoylalkyl-C 2 radical, where the phenyl or pyridyl group can be substituted by halogen, a C 1 -C 3 alkyl group, a methoxy group and by a nitro or amino group,
R 2 is optionally mono by halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino, cyano or nitro groups, represents di- or trisubstituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group, if appropriate with a benzene nucleus, optionally substituted by halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, trifluoromethyl, C 1 -C 4 - Alkoxy, amino, cyano or nitro groups can be mono- or disubstituted and can optionally contain 1 nitrogen atom, or can be fused with a 5- or 6-membered ring which can contain 1 to 2 oxygen atoms, or by a phenyl -C 1 -C 2 alkyl or alkoxy group can be substituted, where the phenyl radical can be substituted by halogen, a methyl, trifluoromethyl or methoxy group,
R 3 and R 4 independently of one another represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
Diese Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer 5-HT1A Affinität für die Behandlung von zerebraler Ischämie, insbesondere von Schlag anfall.Because of their 5-HT 1A affinity, these compounds are suitable for the treatment of cerebral ischemia, in particular stroke.
Hierbei spielt der 5-HT1A Agonismus eine besondere Rolle, wie man aus den Arbeiten von SMITHKLINE BEECHAM (EP 345 948), BAYER/ TROPON (EP 749 970; De Vry et al., Drugs of the Future 1997, 22(4), S. 341-349) und SUNTORY (WO 96/24594, WO 99/03847) ersehen kann. 5-HT 1A agonism plays a special role here, as can be seen from the work of SMITHKLINE BEECHAM (EP 345 948), BAYER / TROPON (EP 749 970; De Vry et al., Drugs of the Future 1997, 22 (4) , Pp. 341-349) and SUNTORY (WO 96/24594, WO 99/03847) can be seen.
Es wurde nun gefunden, daß sich Pyrimidin-Derivate der Formel I
It has now been found that pyrimidine derivatives of the formula I
worin
A ein Sauerstoffatom darstellt,
B Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
D mit E zusammen für -CH2-CH2-F-CH2-, -CH2-F-CH2-, -CH2-F-CH2-CH2-
stehen, wobei eine CH2-Gruppe durch eine Carbonyl-Funktion
ersetzt sein kann, falls F eine Methylengruppe ist,
F eine Methylengruppe, ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, eine
wherein
A represents an oxygen atom,
B represents hydrogen or methyl,
D together with E represent -CH 2 -CH 2 -F-CH 2 -, -CH 2 -F-CH 2 -, -CH 2 -F-CH 2 -CH 2 -, where a CH 2 group is separated by a Carbonyl function can be replaced if F is a methylene group,
F is a methylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, a
oder einen NR1-Rest bedeutet, wobei
R1 einen C1-C5-Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethyl-Rest oder
einen Sulfony-Rest bzw. C2-C4-Alkylsulfonyl-Rest darstellt,
der am Schwefelatom einen C1-C4-Alkyl-Rest oder eine Phenyl
gruppe, die durch Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Nitro
oder Amino substituiert sein kann, trägt,
X ein Stickstoffatom bedeutet,
Y CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 oder CH2-CH ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei
die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbindung sein
kann,
n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
R2 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, C1-C4-Alkyl, Tri
fluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-,
C1-C4-Alkylthio-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-,
Cyano- oder Nitrogruppen mono oder disubstituierte Phenyl-,
Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe darstellt, die
gegebenenfalls mit einem Benzolkern, der gegebenenfalls
durch Halogenatome, C1-C4-Alkyl, Hydroxy-, Trifluormethyl,
C1-C4-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder
disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom
enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring,
der 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten kann, anelliert sein
kann,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze,
zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie
von Neurodegeneration, Hirntrauma und zerebraler Ischämie, ins
besondere Schlaganfall, bzw. den durch diese Krankheiten hervor
gerufenen Folgeerkrankungen, eignen.or an NR 1 radical, where
R 1 represents a C 1 -C 5 cycloalkyl or cycloalkylmethyl radical or a sulfony radical or C 2 -C 4 alkylsulfonyl radical which has a C 1 -C 4 alkyl radical or a phenyl on the sulfur atom group which can be substituted by fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, nitro or amino,
X represents a nitrogen atom,
Y is CH 2 , CH 2 -CH 2 , CH 2 -CH 2 -CH 2 or CH 2 -CH,
Z represents a nitrogen atom, carbon atom or CH, where the bond between Y and Z can also be a double bond,
n represents the number 2, 3 or 4,
R 2 is optionally by halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, amino, monomethylamino, dimethylamino -, cyano or nitro groups represents mono or disubstituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group, which may optionally have a benzene nucleus which may be substituted by halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, trifluoromethyl, C 1 - C 4 -alkoxy, amino, cyano or nitro groups can be mono- or disubstituted and can optionally contain 1 nitrogen atom, or can be fused with a 5- or 6-membered ring which can contain 1 to 2 oxygen atoms,
and their physiologically tolerable salts,
suitable for the manufacture of medications for the prophylaxis and therapy of neurodegeneration, brain trauma and cerebral ischemia, particularly stroke, or the secondary diseases caused by these diseases.
Eine erfindungsgemäße Verwendung betrifft auch die Neuro protektion.One use according to the invention also relates to neuro protection.
Diese Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem
man eine Verbindung der Formel II
These compounds of formula I can be prepared by using a compound of formula II
in der D und E die oben angegebene Bedeutung haben, R3 eine
C1-C3-Alkyl-carbonsäureestergruppierung darstellt und R4
C1-C3-Alkyl bedeutet mit einem primären Amin der Formel III
in which D and E have the meaning given above, R 3 represents a C 1 -C 3 -alkyl-carboxylic acid ester group and R 4 is C 1 -C 3 -alkyl with a primary amine of the formula III
worin R2, B und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säure additionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.wherein R 2 , B and n have the meanings given above, and the compound thus obtained is optionally converted into the acid addition salt of a physiologically acceptable acid.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol, oder einem cyclischen gesättigten Ether, ins besondere Tetrahydrofuran oder Dioxan oder ohne Lösungsmittel.The reaction is conveniently carried out in an inert organic Solvents, especially a lower alcohol, e.g. B. methanol or ethanol, or a cyclic saturated ether, ins special tetrahydrofuran or dioxane or without solvent.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen von 20 bis 190°C, insbesondere von 60 bis 90°C, und ist im allgemeinen inner halb von 1 bis 10 Stunden beendet. The reaction is usually carried out at temperatures from 20 to 190 ° C, especially from 60 to 90 ° C, and is generally internal finished half from 1 to 10 hours.
Oder man setzt eine Verbindung der Formel II
Or you can use a compound of formula II
in der D und E die oben angegebene Bedeutung haben, R3 eine
C1-C3-Alkyl-carbonsäureestergruppierung darstellt und R4
C1-C3-Alkyl bedeutet mit einem primären Amin der Formel IV
in which D and E have the meaning given above, R 3 represents a C 1 -C 3 -alkyl-carboxylic acid ester group and R 4 means C 1 -C 3 -alkyl with a primary amine of the formula IV
worin B und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem
inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Alkoholen wie z. B. Ethanol,
bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C zum Cyclisierungsprodukt V
(W = OH) um
wherein B and n have the meanings given above, in an inert solvent, preferably alcohols such as. As ethanol, at temperatures between 60 and 120 ° C to the cyclization product V (W = OH)
das anschließend mit einem Halogenierungsmittel, wie z. B.
Thionylchlorid oder Bromwasserstoffsäure, in einem organischen
Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff oder ohne
Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und
100°C in das entsprechende Halogenderivat V (W = Cl, Br) über
führt wird. Zuletzt setzt man das Halogenderivat der Formel V
(W = Cl, Br) mit einem Amin der allgemeinen Formel VI
which is then treated with a halogenating agent, such as. As thionyl chloride or hydrobromic acid, in an organic solvent such as a halogenated hydrocarbon or without solvent at temperatures between room temperature and 100 ° C in the corresponding halogen derivative V (W = Cl, Br) is carried out. Finally, the halogen derivative of the formula V (W = Cl, Br) is used with an amine of the general formula VI
worin X, Y, Z und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zum erfindungsgemäßen Endprodukt der Formel I um. Diese Umsetzung verläuft am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Xylol, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxyd, bei Temperaturen zwischen 60 und 150°C. wherein X, Y, Z and R 2 have the meanings given above, to the end product of the formula I according to the invention. This reaction proceeds best in an inert organic solvent, preferably toluene or xylene, in the presence of a base, such as. As potassium carbonate or potassium hydroxide, at temperatures between 60 and 150 ° C.
Oder man setzt eine Verbindung der Formel VII
Or you can use a compound of formula VII
in der A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem
reaktiven Baustein der Formel VIII
in which A, D and E have the meaning given above, with a reactive building block of the formula VIII
worin n die oben angegebene Bedeutung hat und W = Cl oder Br ist,
in Gegenwart einer Base, bevorzugt sind Alkalicarbonate, in einem
inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, bei Tempe
raturen zwischen 20 und 120°C unter Stickstoff zum Produkt der
Formel V (W = Cl, Br) um
wherein n has the meaning given above and W = Cl or Br, in the presence of a base, alkali metal carbonates are preferred, in an inert solvent, preferably dimethylformamide, at temperatures between 20 and 120 ° C. under nitrogen to give the product of the formula V (W = Cl, Br)
Einige spezielle Verbindungen der Formel I, die bei D und E eine Carbonyl-, Sulfoxy-, Sulfonyl- oder Cyclopropyl-Gruppierung tragen, werden durch spezifische Oxydations-Methoden geeigneter Vorstufen bzw. Substitutionsverfahren aus den zugrundeliegenden Endstufen der Formel I hergestellt (siehe Beispiele).Some special compounds of formula I, which D and E a carbonyl, sulfoxy, sulfonyl or cyclopropyl group wear, become more suitable through specific oxidation methods Precursors or substitution processes from the underlying Output stages of formula I prepared (see examples).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entweder durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungs mitteln, bevorzugt aus einem niederen Alkohol, wie Ethanol, um kristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.The compounds of formula I according to the invention can either by recrystallization from the usual organic solutions agents, preferably from a lower alcohol such as ethanol crystallized or purified by column chromatography.
Die freien Pyrimidin-Derivate der Formel I können in üblicher Weise in die Säureadditionssalze einer Lösung mit der stöchio metrischen Menge der entsprechenden Säure. Pharmazeutisch ver trägliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Amidosulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure oder Zitronensäure. The free pyrimidine derivatives of the formula I can be used in a conventional manner Way in the acid addition salts of a solution with the stoichio metric amount of the corresponding acid. Pharmaceutical ver inert acids are, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, Sulfuric acid, methanesulfonic acid, amidosulfonic acid, maleic acid, Fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid or citric acid.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine über raschend hohe Affinität zum 5-HT1A-Rezeptor, wie Bindungsstudien mit klonierten humanen 5-HT1A-Rezeptoren zeigten.The compounds of the present invention have a surprisingly high affinity for the 5-HT 1A receptor, as shown by binding studies with cloned human 5-HT 1A receptors.
Die folgende Testanordnung benutzte man zur Bestimmung der Rezeptorbindungs-Affinität:The following test setup was used to determine the Receptor binding affinity:
Kultur von 5-HT1A-Rezeptor exprimierenden HEK293-Zellen 5-HT1A exprimierende HEK293-Zellen werden in RPMI/Glutamax-Medium (RPMI 1640, 25 mM Hepes, 2 mM Glutamax, 10% FCS, 2 mM Glutamin, Penicillin/Streptomycin (100 IU/ml each), Geneticin G-418-Sulfate 400 mg/l, NaHCO3 1,2 g/l) in Kulturflaschen (TripleFlasks T-175) in einer 5% CO2 Atmosphäre bei 37°C in kultiviert. Nach Erreichen der Konfluenz wird das Medium entnommen und die Flaschen mit 15 ml sterilen PBS (phosphate buffered sahne) gefüllt. Die Zellen werden durch 10-minütige Inkubation (Brutschrank, 37°C) mit einer Trypsin-Lösung (0,05% Trypsin, 0,0004% EDTA, 0,02% EGTA, 2,682 mM KCL, 1,47 mM KH2PO4, 6,46 mM NaHPO4, 136,89 mM NaCl) gelöst. Das Ablösen der Zellen wird durch Klopfen auf den Flaschenboden gefördert. Nach Überführen in 50-ml-Röhrchen (Greiner) werden die Zellen bei 250 × g bei Raumtemperatur zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und die Zellen in 10 ml Medium resuspendiert. Die Zellen werden erneut auf Kultur flaschen verteilt und weitere 5 bis 6 Tage bis zur Präparation der Membranen kultiviert.Culture of 5-HT 1A receptor expressing HEK293 cells 5-HT 1A expressing HEK293 cells are in RPMI / Glutamax medium (RPMI 1640, 25 mM Hepes, 2 mM Glutamax, 10% FCS, 2 mM Glutamine, penicillin / streptomycin (100 IU / ml each), Geneticin G-418 sulfates 400 mg / l, NaHCO 3 1.2 g / l) in culture bottles (TripleFlasks T-175) in a 5% CO 2 atmosphere at 37 ° C in. After confluence is reached, the medium is removed and the bottles are filled with 15 ml of sterile PBS (phosphate buffered cream). The cells are incubated for 10 minutes (incubator, 37 ° C) with a trypsin solution (0.05% trypsin, 0.0004% EDTA, 0.02% EGTA, 2.682 mM KCL, 1.47 mM KH 2 PO 4 , 6.46 mM NaHPO 4 , 136.89 mM NaCl). The detachment of the cells is promoted by tapping the bottom of the bottle. After transferring them into 50 ml tubes (Greiner), the cells are centrifuged at 250 × g at room temperature. The supernatant is discarded and the cells are resuspended in 10 ml of medium. The cells are redistributed to culture bottles and cultured for a further 5 to 6 days until the membranes are prepared.
Die Überstände der Zellen werden abgenommen und die Kultur flaschen mit PBS gefüllt. Die Zellen werden daraufhin 10 Minuten mit einer Trypsin-Lösung (zur Zusammensetzung siehe oben) inkubiert. Das Ablösen der Zellen wird durch Klopfen auf den Flaschenboden gefördert. Die Zellsuspension wird entnommen und die verbleibenden Zellen durch 2-maliges Waschen der Kultur flaschen mit PBS ebenfalls in PBS aufgenommen. Die gesammelte Zellsuspension wird auf 150-ml-Falcon-Röhrchen verteilt und 10 Minuten bei 250 × g bei 4°C zentrifugiert. Die Überstände werden verworfen und die Zellen im Pellet in PBS resuspendiert. 20 µl der Zell-Suspension werden entnommen und die Zelldichte bestimmt. Die Zellen werden erneut 10 Minuten bei 250 × g (4°C) zentrifugiert, der Überstand verworfen und die Zellen im Pellet in 50 mM Tris-HCl pH 7,4 (1 ml/108 Zellen) mit Hilfe eines Ultra-Turrax (30 sec) homogenisiert. Das Homogenat wird auf Kryo-Röhrchen verteilt (1 ml/Kry-Röhrchen) und bis zur Ver wendung im Bindungsassay in flüssigen Stickstoff gelagert.The supernatants of the cells are removed and the culture bottles are filled with PBS. The cells are then incubated for 10 minutes with a trypsin solution (for composition, see above). The detachment of the cells is promoted by tapping the bottom of the bottle. The cell suspension is removed and the remaining cells are also taken up in PBS by washing the culture twice with PBS. The collected cell suspension is distributed into 150 ml Falcon tubes and centrifuged for 10 minutes at 250 × g at 4 ° C. The supernatants are discarded and the cells in the pellet are resuspended in PBS. 20 μl of the cell suspension are removed and the cell density is determined. The cells are centrifuged again at 250 × g (4 ° C.) for 10 minutes, the supernatant is discarded and the cells in the pellet in 50 mM Tris-HCl pH 7.4 (1 ml / 10 8 cells) using an Ultra-Turrax ( 30 sec) homogenized. The homogenate is distributed into cryotubes (1 ml / Kry tube) and stored in liquid nitrogen until use in the binding assay.
Die eingefrorenen Membranen werden bei 37°C aufgetaut, bei 48000 . g (20 Minuten) zentrifugiert, und in Bindungspuffer (50 mM Tris- HCl pH 7,4, 5 mM CaCl2) resuspendiert. Ein Inkubationsansatz enthält Membranmaterial von 50 mg/Probe, 0,15 µmol (= 0,15 nM) 3H-8-OH-DPAT sowie die zu testenden Substanzen in insgesamt 1 ml Bindungspuffer. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10-5 M 5-Carboxamidotryptamine bestimmt. Nach erfolgter 90-minütiger Inkubation bei 22°C wird gebundener und freier Ligand durch Filtration über CF/B-Filter und anschließendem Waschen mit 5 bis 9 ml eiskaltem Bindungspuffer voneinander getrennt. Die GF/B-Filter werden vor Verwendung mindestens 2 Stunden mit 0,3% Polyethylenimin behandelt. Nach erfolgter Filtration werden die Filter mit 3 bis 4 ml Packard Ultima Gold XR versetzt und die Radioaktivität durch Flüssigkeits-Scintillationszählung im Packard Tricarb bestimmt.The frozen membranes are thawed at 37 ° C, at 48000. g (20 minutes), centrifuged and resuspended in binding buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 5 mM CaCl 2 ). An incubation batch contains membrane material of 50 mg / sample, 0.15 µmol (= 0.15 nM) 3H-8-OH-DPAT as well as the substances to be tested in a total of 1 ml binding buffer. The non-specific binding is determined in the presence of 10 -5 M 5-carboxamidotryptamine. After incubation at 22 ° C. for 90 minutes, the bound and free ligand is separated from one another by filtration through CF / B filters and subsequent washing with 5 to 9 ml of ice-cold binding buffer. The GF / B filters are treated with 0.3% polyethyleneimine for at least 2 hours before use. After filtration, the filters are mixed with 3 to 4 ml Packard Ultima Gold XR and the radioactivity is determined by liquid scintillation counting in the Packard Tricarb.
Die Verdrängungs-Kurven werden durch nichtlineare Regression mit Hilfe einer modifizierten Version des "Ligand"-Programmes von Munson & Rodbard (Anal. Biochem., 107, 220 (1980)) analysiert. Der Wert für die theoretische unspezifische Bindung wird als theoretische Radioligand-Bindung bei infinitisimal hohen Ligandenkonzentration geschätzt. Dabei werden die gemessenen Werte für die unspezifische Bindung als Daten punkte der Verdrängungskurve behandelt, die Meßpunkte bei einer infinitisimal hohen Liganden-Konzentration entsprechen. Bei Testung von weniger als 4 Konzentrationen einer Substanz oder bei spezifischer Verdrängung des Radioliganden < 25% (bei allen getesteten Konzentrationen) wird ein IC50-Wert unter Verwendung der Hill-Gleichung geschätzt und der Ki-Wert nach der Gleichung von Cheng und Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973)) berechnet. The displacement curves are analyzed by nonlinear regression using a modified version of the "Ligand" program by Munson & Rodbard (Anal. Biochem., 107, 220 (1980)). The value for the theoretical non-specific binding is estimated as the theoretical radioligand binding with an infinitisimally high ligand concentration. The measured values for the non-specific binding are treated as data points of the displacement curve, which correspond to measuring points at an infinitisimally high ligand concentration. When testing less than 4 concentrations of a substance or when the radioligand is specifically displaced <25% (at all concentrations tested), an IC 50 value is estimated using the Hill equation and the K i value according to the equation by Cheng and Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973)).
Die folgenden Resultate (Ki-Werte) werden erhalten:
The following results (K i values) are obtained:
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:The following examples serve to illustrate the invention:
10 g Tetrahydro-4H-pyran-4-on (99,9 mmol), 11 ml Cyanessigsäureethylester (103,1 mmol), 3,2 g Schwefel (99,9 mmol) wurden in 50 ml Ethanol vorgelegt und unter Rühren 11 ml Triethylamin (79,4 mmol) langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40°C erwärmt, binnen 8 h auf Raumtemperatur abgekühlt, anschließend noch 10 h bei RT gerührt und schließlich auf 250 ml Eiswasser gegossen. Der angefallene Rückstand wurde abgesaugt und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 22,1 g (97,4%) der Titel verbindung; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.3, 2.8, 3.9, 4.25, 4.45, 6.0.10 g of tetrahydro-4H-pyran-4-one (99.9 mmol), 11 ml of ethyl cyanoacetate (103.1 mmol), 3.2 g of sulfur (99.9 mmol) were placed in 50 ml of ethanol and 11 ml with stirring Triethylamine (79.4 mmol) was slowly added dropwise. The reaction mixture was heated to 40 ° C., cooled to room temperature within 8 h, then stirred at RT for a further 10 h and finally poured onto 250 ml of ice water. The residue obtained was filtered off with suction and dried at 40 ° C. in vacuo. 22.1 g (97.4%) of the title compound were obtained; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.3, 2.8, 3.9, 4.25, 4.45, 6.0.
3,0 g 2-Amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]- pyran (13,2 mmol), 40 ml Triethylorthoformiat (0,24 mol) und 1 ml Acetanhydrid (10,6 mmol) wurden vereinigt und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhielt 3,89 g eines Rohproduktes, das ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann.3.0 g of 2-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] - pyran (13.2 mmol), 40 ml triethyl orthoformate (0.24 mol) and 1 ml acetic anhydride (10.6 mmol) were combined and Heated under reflux for 3 h. Then the volatile constituents of the reaction mixture under reduced Pressure distilled off. 3.89 g of one were obtained Raw product that can be implemented without cleaning can.
10,0 g (86,1 mmol) Tetrahydro-4H-thiopyran-4-on, 10 ml (93,7 mmol) Cyanessigester und 2,8 g (87,3 mmol) Schwefel wurden in 40 ml Ethanol vorgelegt. Unter Rühren wurden langsam 9 ml (64,9 mmol) Triethylamin zugetropft, wobei sich die Reaktionslösung auf 35°C erwärmte. Anschließend wurde 8 h unter allmählicher Abkühlung auf RT nach gerührt.10.0 g (86.1 mmol) tetrahydro-4H-thiopyran-4-one, 10 ml (93.7 mmol) cyanoacetic ester and 2.8 g (87.3 mmol) sulfur were placed in 40 ml of ethanol. While stirring 9 ml (64.9 mmol) of triethylamine were slowly added dropwise, where the reaction solution warmed to 35 ° C. Subsequently was after 8 h with gradual cooling to RT touched.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 300 ml Eiswasser gegossen und das dabei ausgefallene Produkt abgesaugt und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 20,85 g (99,5%) der Titelverbindung: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.3, 2.85, 3.0, 3.6, 4,25, 6.0.The reaction mixture was poured onto 300 ml of ice water and the product which had precipitated was filtered off with suction and dried at 40 ° C. in vacuo. 20.85 g (99.5%) of the title compound were obtained: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.3, 2.85, 3.0, 3.6, 4.25, 6.0.
3,0 g 2-Amino-3-carboethoxy-4,7-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]- thiopyran (12,3 mmol), 40 ml Triethylorthoformiat und 1 ml Acetanhydrid wurden vereinigt und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abdestilliert. Der ver bleibende Rückstand (4,0 g) wurde als Rohprodukt weiter umgesetzt.3.0 g of 2-amino-3-carboethoxy-4,7-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] - thiopyran (12.3 mmol), 40 ml triethyl orthoformate and 1 ml of acetic anhydride were combined and refluxed for 3 hours heated. The reaction mixture was cooled and the volatile constituents were distilled off in vacuo. The ver remaining residue (4.0 g) was further processed as a crude product implemented.
21,2 g (93,9 mM) 2-Amino-3-carboethoxy-4,5,6,7-tetra hydro-1-benzothiophen in 163 ml Triethylorthoformiat wurden mit 1,6 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stick stoff 4,5 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz bei 80°C am Rotationsverdampfer ganz ein. Den Rückstand nahm man in n-Heptan auf und ließ das Produkt in der Kälte auskristallisieren. Man isolierte nach Absaugen und Trocknen an der Luft 15,9 g (60%) Produkt. 21.2 g (93.9 mM) 2-amino-3-carboethoxy-4,5,6,7-tetra hydro-1-benzothiophene in 163 ml triethyl orthoformate were mixed with 1.6 ml of acetic anhydride and stick Boiled for 4.5 h at reflux. Then you narrowed it Approach completely at 80 ° C on a rotary evaporator. The Residue was taken up in n-heptane and the product was left crystallize in the cold. They were isolated Aspirate and air dry 15.9 g (60%) product.
64,3 g (228 mM) 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy- 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen in 250 ml Ethanol wurden mit 13,95 g (228 mM) Ethanolamin versetzt und 3 h am Rückfluß gekocht. Anschließend engte man den Ansatz im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisierte man aus Ethanol um. Man isolierte 36,3 g (63%) Produkt.64.3 g (228 mM) 2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy- 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene in 250 ml of ethanol 13.95 g (228 mM) of ethanolamine were added and 3 h cooked at reflux. Then the approach in the Vacuum on. The residue was crystallized from ethanol around. 36.3 g (63%) of product were isolated.
28,0 g (112 mM) 3-(2-Hydroxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1]- benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on in 250 ml 1,2-Di chlorethan wurden auf Rückfluß erhitzt und anschließend 10,0 ml (137 mM) Thionylchlorid in 20 ml 1,2-Dichlor ethan zugetropft. Nach 6 h Rückflußkochen ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen und goß auf Eis/Wasser. Man verteilte bei pH = 10 zwischen Methylenchlorid und Wasser und extrahierte die wäßrige Phase mit Methylenchlorid nach. Nach Trocknen engte man die vereinigten organischen Phasen weitgehend ein, bis helle Festkörper ausfielen. Anschließend verdünnte man die Suspension unter Rühren mit 200 ml Essigester und saugte das Produkt nach Kühlung im Eisbad ab. Man isolierte nach Trocknen an der Luft 25,8 g (86%) Produkt.28.0 g (112 mM) 3- (2-hydroxyethyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1] - benzothieno [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one in 250 ml 1,2-di chloroethane was heated to reflux and then 10.0 ml (137 mM) thionyl chloride in 20 ml 1,2-dichloro dripped ethane. After 6 hours of reflux, this was allowed to Cool the reaction mixture and pour onto ice / water. you partitioned at pH = 10 between methylene chloride and water and extracted the aqueous phase with methylene chloride to. After drying, the combined organic was narrowed Phases largely until bright solids failed. The suspension was then diluted with stirring with 200 ml of ethyl acetate and sucked the product after cooling in the ice bath. It was isolated in air after drying 25.8 g (86%) product.
3,0 g 2-Amino-3-carboetlhoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]- thiopyran (12,3 mmol) und 6 g (24,34 mmol) meta-Chlor perbenzoesäure wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit verdünnter Natronlauge und gesättigter Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 1,71 g (53,5%) der Titelverbindung; LC-MS: [MH]+ = 260,05.3.0 g of 2-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] thiopyran (12.3 mmol) and 6 g (24.34 mmol) of meta-chloro perbenzoic acid were added dissolved in 100 ml dichloromethane and stirred for 20 h at room temperature. The reaction solution was then washed with dilute sodium hydroxide solution and saturated sodium thiosulfate solution. The organic phase was separated and dried over Na 2 SO 4 and concentrated. 1.71 g (53.5%) of the title compound were obtained; LC-MS: [MH] + = 260.05.
1,5 g 2-Amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno- [2,3-c]thiopyran-6-oxid (5,78 mmol), 18 ml Triethylortho formiat und 0,45 ml Acetanhydrid (4,76 mmol) wurden vereinigt und 4 h auf 90 bis 100°C erhitzt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches abdestilliert. Es verblieben 1,76 g eines Rohproduktes, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.1.5 g of 2-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] thiopyran-6-oxide (5.78 mmol), 18 ml triethyl ortho formate and 0.45 ml acetic anhydride (4.76 mmol) were combined and heated at 90 to 100 ° C for 4 h. Subsequently became the volatile components of the reaction mixture distilled off. There remained 1.76 g of a crude product, which was implemented without further cleaning.
Zu 37,4 g (181 mM) 5,6,7,8-Tetrahydro[1]benzothieno- [2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on in 380 ml Essigsäure wurden bei 75°C mit 61,0 g (207 mM) Kaliumdichromat, gelöst in 190 ml Wasser, unter gutem Rühren getropft und anschließend auf 105°C aufgeheizt. Danach ließ man die Reaktionsmischung 3 h unter Rückfluß kochen und an schließend noch über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Man verdünnte den Ansatz mit Wasser, extrahierte dreimal mit insgesamt 2 l Essigester und wusch die organische Phase noch sechsmal mit Wasser nach. Nach Trocknen und Einengen isolierte man das Produkt, das noch zur weiteren Reinigung mit wenig n-Hexan/Methylenchlorid digeriert und abgesaugt wurde. 11,4 g (29%) Produkt in genügender Reinheit für die weitere Umsetzung.To 37.4 g (181 mM) 5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one in 380 ml of acetic acid at 75 ° C with 61.0 g (207 mM) potassium dichromate, dissolved in 190 ml of water, added dropwise with good stirring and then heated to 105 ° C. Then you let boil the reaction mixture under reflux for 3 h and turn on finally stir at room temperature overnight. The mixture was diluted with water and extracted three times with a total of 2 l of ethyl acetate and washed the organic Follow up with water six more times. After drying and The product was isolated and then concentrated Cleaning with a little n-hexane / methylene chloride digested and was sucked off. 11.4 g (29%) product in sufficient Purity for further implementation.
1,0 g (4,5 mM) 6,7-Dihydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin- 4,8(3H,5H)-dion in 15 ml Dimethylformamid wurden unter gutem Rühren mit 0,78 g (5,4 mM) 1-Brom-2-chlorethan sowie mit 0,75 g (5,4 mM) fein gepulvertem Kaliumcarbonat unter Stickstoff versetzt und anschließend bei 50°C 2 h nachgerührt. Nach dem Abkühlen engte man den Reaktions ansatz ein, verteilte den Rückstand zwischen Essigester und Wasser, extrahierte die wäßrige Phase noch einmal mit Essigester und wusch die vereinigten organischen Phasen dreimal mit Wasser nach. Nach Trocknen und Ein engen isolierte man 1,23 g Rohprodukt, das durch Säulen chromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/ Aceton 80/1) gereinigt wurde. Man erhielt 0,33 g (26%) Produkt.1.0 g (4.5 mM) 6,7-dihydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine 4.8 (3H, 5H) -dione in 15 ml of dimethylformamide were added stir well with 0.78 g (5.4 mM) 1-bromo-2-chloroethane and 0.75 g (5.4 mM) of finely powdered potassium carbonate added under nitrogen and then at 50 ° C for 2 h stirred. After cooling, the reaction was narrowed approach, distributed the residue between ethyl acetate and water, extracted the aqueous phase again with ethyl acetate and washed the combined organic Phases three times with water. After drying and on 1.23 g of crude product was isolated by column chromatography (silica gel, eluent methylene chloride / Acetone 80/1) was cleaned. 0.33 g (26%) was obtained Product.
4,0 g (14,9 mM) 2-Amino-3-carboethoxy-6-acetyl-4,5,6,7- tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin in 35 ml Triethylortho formiat wurden mit 0,8 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stickstoff 1 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz bei 80°C am Rotationsverdampfer ganz ein. Das Roh produkt nahm man anschließend in 40 ml Ethanol auf, ver setzte mit 4,0 g (14,9 mM) 1-(2-Amino-ethyl)-4-(3-tri fluormethyl-phenyl)-piperazin und kochte das Reaktions gemisch 2 h am Rückfluß. Danach engte man das Reaktions gemisch ein, löste den Rückstand in 40 ml heißem Essig ester und ließ über Nacht unter Rühren auskristallisie ren. Nach Kühlung im Eisbad saugte man das Produkt unter Nachwaschen mit wenig Essigester ab. Nach Trocknen iso lierte man 5,3 g (70%) Produkt mit Schmp. 158 bis 160°C.4.0 g (14.9 mM) 2-amino-3-carboethoxy-6-acetyl-4,5,6,7- tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine in 35 ml triethyl ortho formate were mixed with 0.8 ml of acetic anhydride and under Nitrogen boiled at reflux for 1 hour. Then you narrowed it Approach completely at 80 ° C on a rotary evaporator. The raw product was then taken up in 40 ml of ethanol, ver added 1- (2-amino-ethyl) -4- (3-tri with 4.0 g (14.9 mM) fluoromethylphenyl) piperazine and boiled the reaction mix at reflux for 2 h. Then the reaction was narrowed mixed in, dissolved the residue in 40 ml of hot vinegar ester and left to crystallize overnight with stirring After cooling in an ice bath, the product was sucked in Wash off with a little ethyl acetate. After drying iso 5.3 g (70%) of product with mp. 158 to 160 ° C.
3,3 g 7-Acetyl-3-[2-(4-(1-isochinolinyl)-1-piperazinyl)- ethyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4, 5]thieno[2,3-d]- pyrimidin-4(3H)-on (6,76 mmol) wurden mit 50 ml 2 N Salzsäure versetzt und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung durch Zugabe von 2 N Natronlauge neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan ausgerührt, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat eingeengt und getrocknet. Man erhielt 3,03 g (100%) der Titelverbindung: LC-MS: [MH]+ = 447,25.3.3 g of 7-acetyl-3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) ethyl] -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4 ', 3': 4, 5] thieno [2,3-d] - pyrimidin-4 (3H) -one (6.76 mmol) were mixed with 50 ml of 2N hydrochloric acid and heated under reflux for 3 h. The reaction solution was then neutralized by adding 2N sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was stirred with dichloromethane, the insoluble constituents were filtered off and the filtrate was concentrated and dried. 3.03 g (100%) of the title compound were obtained: LC-MS: [MH] + = 447.25.
Ein Gemisch aus 5,0 g 1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-on (32,01 mmol), 3,8 g Cyanessigsäureethylester (33,61 mmol), 1,03 g Schwefel in 40 ml Ethanol wurde tropfenweise mit 3,41 ml Triethylamin (24,62 mmol) ver setzt und 6 h bei 40°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch von den flüchtigen Bestandteilen befreit und der Rückstand in Essigester gelöst, die Lösung mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das nach dem Einengen erhaltene Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Heptan : Essigester = 1 : 1) gereinigt. Man erhielt 8,18 g (90%) der Titelverbindung: 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ = 1.35, 1.9, 2.75, 2.95, 4.0, 4.25, 6,0.A mixture of 5.0 g 1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-one (32.01 mmol), 3.8 g ethyl cyanoacetate (33.61 mmol), 1.03 g sulfur in 40 ml ethanol was added dropwise with 3.41 ml of triethylamine (24.62 mmol) and mixed at 40 ° C for 6 h. The volatile constituents were then removed from the reaction mixture and the residue was dissolved in ethyl acetate, the solution was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over Na 2 SO 4 . The crude product obtained after the concentration was purified by flash chromatography (silica gel; heptane: ethyl acetate = 1: 1). 8.18 g (90%) of the title compound were obtained: 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ = 1.35, 1.9, 2.75, 2.95, 4.0, 4.25, 6.0.
Eine Lösung aus 1,0 g 2-Amino-3-carboethoxy-spiro- [1,3-dioxolan-2,6']-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen (3,53 mmol), 2,62 g Triethylorthoformiat (17,65 mmol) und 0,43 g Acetanhydrid (4,24 mmol) wurde 4 h auf 80°C erhitzt. Nach dem Abdestillieren der flüchtigen Bestand teile erhielt man die Titelverbindung als Rohprodukt, das ungereinigt weiter umgesetzt wurde.A solution of 1.0 g 2-amino-3-carboethoxy-spiro- [1,3-dioxolane-2,6 '] - 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene (3.53 mmol), 2.62 g triethyl orthoformate (17.65 mmol) and 0.43 g acetic anhydride (4.24 mmol) was at 80 ° C for 4 h heated. After distilling off the volatile stock parts received the title compound as a crude product, which was further implemented uncleaned.
Das Rohprodukt der oben beschriebenen Umsetzung (2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy-spiro[1,3- dioxolan-2,6']-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen, max. 3,53 mmol) wurde mit 0,75 g 2-[4-(1-Isochinolinyl)- 1-piperazinyl]-ethanamin (2,94 mmol) in 30 ml Ethanol gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt und das Reaktionsgemisch ein geengt. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssig keitschromatographie (Kieselgel; CH2Cl2/MeOH) getrennt. Als Hauptfraktion isolierte man 0,46 g (26%) der Titel verbindung: 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ = 2.0, 2.8, 3.0, 3.25, 3.4, 4.05, 4.1, 7.3, 7.5, 7.6, 7.75, 7.95, 8.1, 8.15.The crude product of the reaction described above (2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy-spiro [1,3-dioxolane-2,6 '] - 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene, max. 3.53 mmol) was dissolved with 0.75 g of 2- [4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl] -ethanamine (2.94 mmol) in 30 ml of ethanol and stirred at RT overnight. The mixture was then heated under reflux for 6 h and the reaction mixture was concentrated. The residue was separated by medium pressure liquid chromatography (silica gel; CH 2 Cl 2 / MeOH). The main fraction isolated was 0.46 g (26%) of the title compound: 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ = 2.0, 2.8, 3.0, 3.25, 3.4, 4.05, 4.1, 7.3, 7.5, 7.6, 7.75 , 7.95, 8.1, 8.15.
3,0 g (14,5 mM) 5,6,7,8-Tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]- pyrimidin-4(3H)-on in 90 ml Dimethylformamid wurden unter gutem Rühren mit 3,1 g (21,8 mM) 1-Brom-2-chlorethan sowie mit 2,0 g (14,5 mM) fein gepulvertem Kaliumcarbonat unter Stickstoff versetzt und anschließend bei 50°C 3,5 h nachgerührt. Nach dem Abkühlen goß man den Reaktions ansatz auf Eis/Wasser uns saugte die ausgefallenen Fest körper unter Nachwaschen mit Wasser ab. Man isolierte nach Trocknen im Trockenschrank 3,5 g (90%) Produkt mit Schmp. 148 bis 150°C.3.0 g (14.5 mM) 5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] - pyrimidin-4 (3H) -one in 90 ml of dimethylformamide were added stirring well with 3.1 g (21.8 mM) of 1-bromo-2-chloroethane and with 2.0 g (14.5 mM) of finely powdered potassium carbonate added under nitrogen and then at 50 ° C for 3.5 h stirred. After cooling, the reaction was poured approach to ice / water us sucked the fancy feast wash off with water after washing. You isolated after drying in a drying cabinet 3.5 g (90%) of product 148 to 150 ° C.
150 g (1,74 M) Piperazin in 800 ml Ethanol wurden mit 77,9 g (476 mM) 1-Chlor-isochinolin versetzt und 26 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen engte man das Reaktionsgemisch ein und verteilte den Rückstand zwischen 1,3 l Methylenchlorid und 300 ml Wasser. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit 1 l Methylenchlorid nach extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 700 ml Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Nach Zugabe von 10 g Kieselgel unter gutem Rühren filtrierte man und engte die organische Phase ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Essigester/Methanol/Ammoniumhydroxid 18/2/1). Man isolierte 84 g (83%) Produkt.150 g (1.74 M) piperazine in 800 ml ethanol were mixed with 77.9 g (476 mM) of 1-chloro-isoquinoline were added and the mixture was 26 h cooked at reflux. After cooling, it was narrowed Reaction mixture and partitioned the residue between 1.3 l methylene chloride and 300 ml water. The watery Phase was again with 1 l of methylene chloride extracted. The combined organic phases were with Washed 700 ml of water and then dried. To Add 10 g of silica gel filtered while stirring well one and constricted the organic phase. The raw product was purified by column chromatography (silica gel, Eluent ethyl acetate / methanol / ammonium hydroxide 18/2/1). 84 g (83%) of product were isolated.
28,2 g (132 mM) 1-(Piperazin-1-yl)-isochinolin in 500 ml Acetonitril wurden mit 33,6 g (132 mM) 2-(2-Bromethyl)- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion (N-Bromethylphthalimid) sowie mit 18,3 g (132 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren 4 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen saugte man die Festkörper ab und verteilte sie zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Um kristallisieren des Rohproduktes aus Ethanol lieferte 34,9 g (68%) Produkt. 28.2 g (132 mM) 1- (piperazin-1-yl) isoquinoline in 500 ml Acetonitrile was mixed with 33.6 g (132 mM) of 2- (2-bromoethyl) - 1H-isoindole-1,3 (2H) -dione (N-bromoethylphthalimide) as well with 18.3 g (132 mM) of finely powdered potassium carbonate added and refluxed with stirring for 4 h. To after cooling, the solids were suctioned off and distributed between methylene chloride and water. The organic Phase was separated, dried and concentrated. by crystallize the crude product from ethanol 34.9 g (68%) product.
34,9 g (90,3 mM) 2-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1- piperazinyl)-ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion in 345 ml Ethanol wurden mit 4,52 g (90,3 mM) Hydrazinhydrat ver setzt und das Reaktionsgemisch 5 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen engte man den Ansatz ein, verteilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser bei pH = 10 und filtrierte das Phthalimid ab. Die organische Phase lieferte nach Trocknen und Einengen 20,4 g (88%) Produkt.34.9 g (90.3 mM) 2- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1- piperazinyl) ethyl] -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione in 345 ml Ethanol was mixed with 4.52 g (90.3 mM) hydrazine hydrate sets and the reaction mixture boiled under reflux for 5 h. After cooling, the mixture was narrowed and distributed the residue between methylene chloride and water at pH = 10 and filtered off the phthalimide. The organic Phase gave 20.4 g (88%) after drying and concentration Product.
1,90 g (6,75 mM) 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy- 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen in 100 ml Ethanol wurden mit 1,85 g (6,75 mM) 1-(2-Amino-ethyl)-4-(3-trifluormethyl phenyl)-piperazin versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und reinigte das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kiesel gel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 30/1). Man isolierte 2,01 g (64%) Produkt als freie Base, das in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure in das Hydrochlorid mit Schmp. 276 bis 278°C übergeführt wurde.1.90 g (6.75 mM) 2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy- 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene in 100 ml of ethanol were with 1.85 g (6.75 mM) 1- (2-amino-ethyl) -4- (3-trifluoromethyl phenyl) piperazine were added and the mixture was boiled under reflux for 2 h. Then you narrowed the approach on the rotary evaporator and purified the crude product by column chromatography (pebble gel, eluent methylene chloride / methanol 30/1). You isolated 2.01 g (64%) product as free base, dissolved in ether and with ethereal hydrochloric acid in the hydrochloride Mp 276 to 278 ° C was transferred.
2,7 g (10,0 mM) 3-(2-Chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzo thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on in 30 ml Xylol wurden mit 2,56 g (12,0 mM) 1-(Piperazin-1-yl)-isochinolin sowie mit 1,40 g (10,0 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt und 18 h am Rückfluß gekocht. Nach Einengen am Rotationsver dampfer nahm man den Rückstand in Wasser auf, stellte auf pH = 10 und extrahierte zweimal mit Methylenchlorid. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase isolierte man 7,0 g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 25/1) gereinigt wurde. Man isolierte 2,5 g (46%) Produkt, das noch in Ether/Essigester digeriert und anschließend abgesaugt und getrocknet wurde. Schmp. 162 bis 164°C.2.7 g (10.0 mM) 3- (2-chloroethyl) -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzo thieno [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one in 30 ml of xylene were mixed with 2.56 g (12.0 mM) of 1- (piperazin-1-yl) isoquinoline and with 1.40 g (10.0 mM) of finely powdered potassium carbonate was added and refluxed for 18 hours. After constricting the rotation ver the residue was taken up in water in a steamer and set up pH = 10 and extracted twice with methylene chloride. To Drying and concentration of the organic phase were isolated 7.0 g of crude product, which by column chromatography (silica gel, Eluent methylene chloride / methanol 25/1) was cleaned. 2.5 g (46%) of the product were isolated, which was still in ether / ethyl acetate digested and then vacuumed and dried has been. Mp 162 to 164 ° C.
2,7 g (12,8 mM) 2-Amino-3-carboethoxy-5,6-dihydro-4H-cyclo penta[b]thiophen in 40 ml Triethylorthoformiat wurden mit 0,5 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stickstoff 2 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz bei 80°C am Rotationsverdampfer ganz ein. Das Rohprodukt nahm man anschließend in 40 ml Ethanol auf, versetzte mit 3,2 g (12,8 mM) 2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethylamin und kochte das Reaktionsgemisch 3 h am Rückfluß.2.7 g (12.8 mM) 2-amino-3-carboethoxy-5,6-dihydro-4H-cyclo penta [b] thiophene in 40 ml triethyl orthoformate were mixed with 0.5 ml of acetic anhydride are added and 2 hours on under nitrogen Reflux cooked. The approach was then narrowed at 80 ° C on the rotary evaporator. The raw product was taken then in 40 ml of ethanol, mixed with 3.2 g (12.8 mM) 2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) ethylamine and refluxed the reaction mixture for 3 hours.
Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und reinigte das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kiesel gel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 25/1). Das Produkt nahm man noch in 30 ml Essigester auf und saugte die unter Rühren ausgefallenen hellen Festkörper unter Nachwaschen mit wenig kaltem Essigester nach. Man isolierte 2,2 g (40%) Produkt mit Schmp. 149 bis 151°C.Then you narrowed the approach on the rotary evaporator and purified the crude product by column chromatography (pebble gel, eluent methylene chloride / methanol 25/1). The product was taken up in 30 ml of ethyl acetate and sucked in Stir in the bright solids while washing them with a little cold ethyl acetate. 2.2 g (40%) were isolated Product with mp 149 to 151 ° C.
0,75 g (2,41 mM) 3-(4-Chlorbutyl)-6,7-dihydro[1]benzothieno- [2,3-d]pyrimidin-4,8(3H,5H)-dion in 30 ml Xylol wurden mit 0,63 g (2,89 mM) 1-(Piperazin-1-yl)-isochinolin sowie 0,4 g (2,89 mM) fein gepulvertem Kaliumcarbonat unter gutem Rühren versetzt. Anschließend ließ man den Reaktionsansatz 20 h unter Rückfluß kochen. Nach dem Abkühlen engte man den Reaktionsansatz ein, verteilte den Rückstand zwischen Essig ester und Wasser, extrahierte die wäßrige Phase noch einmal mit Essigester und wusch die vereinigten organischen Phasen dreimal mit Wasser nach. Nach Trocknen und Einengen isolierte man 1,22 g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 60/1 bis 10/1) gereinigt wurde. Man erhielt 0,75 g (64%) Produkt mit Schmp. 147 bis 148°C. 0.75 g (2.41 mM) 3- (4-chlorobutyl) -6,7-dihydro [1] benzothieno- [2,3-d] pyrimidine-4,8 (3H, 5H) -dione in 30 ml of xylene were mixed with 0.63 g (2.89 mM) 1- (piperazin-1-yl) isoquinoline and 0.4 g (2.89 mM) finely powdered potassium carbonate with good stirring added. The reaction mixture was then left for 20 h cook under reflux. After cooling, it was narrowed Reaction approach, the residue was distributed between vinegar ester and water, the aqueous phase extracted again with ethyl acetate and washed the combined organic phases three times with water. After drying and concentration isolated 1.22 g of crude product, which by column chromatography (Silica gel, eluent methylene chloride / methanol 60/1 bis 10/1) was cleaned. 0.75 g (64%) of product was obtained with mp. 147 to 148 ° C.
2,38 g 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro- 5H-thieno[2,3-c]pyran (8,4 mmol) und 2,0 g 2-[4-(1-Iso chinolinyl)-1-piperazinyl]-ethanamin (7.8 mmol) wurden in 10 ml Ethanol gelöst und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde noch 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann abgesaugt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert und die erhaltene Lösung ein geengt. Man erhielt 3,13 g (89%) der Titelverbindung; LC-MS: [MH]+ = 448,15.2.38 g of 2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] pyran (8.4 mmol) and 2.0 g of 2- [4- (1- Iso quinolinyl) -1-piperazinyl] -ethanamine (7.8 mmol) were dissolved in 10 ml of ethanol and heated under reflux for 4 h. The mixture was then stirred at room temperature for 3 days and then suction filtered. The residue obtained was extracted with dichloromethane and the solution obtained was concentrated. 3.13 g (89%) of the title compound were obtained; LC-MS: [MH] + = 448.15.
1,5 g des ungereinigten 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carbo ethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]thiopyran (max. 4,2 mmol) und 1,0 g 2-[4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl]-ethanamin (3,9 mmol) wurden in 50 ml Ethanol gelöst und 8 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das ausgefallene Produkt abgesaugt, 3 mal mit Essigester und 1 mal mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,25 g (67%) der Titelverbindung: 1NMR (270 MHz, CDCl3) δ = 2.8, 3.0, 3.45, 3.85, 4.15, 7.3, 7.5, 7.6, 8.0, 8.1, 8.15. 1.5 g of the unpurified 2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] thiopyran (max. 4.2 mmol) and 1.0 g of 2- [ 4- (1-Isoquinolinyl) -1-piperazinyl] -ethanamine (3.9 mmol) were dissolved in 50 ml of ethanol and heated under reflux for 8 h. The reaction mixture was cooled and the precipitated product was suction filtered, washed 3 times with ethyl acetate and 1 time with ether and dried. 1.25 g (67%) of the title compound were obtained: 1 NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ = 2.8, 3.0, 3.45, 3.85, 4.15, 7.3, 7.5, 7.6, 8.0, 8.1, 8.15.
1,76 g des ungereinigten 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carbo ethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]thiopyran-6-oxid (max. 5,78 mmol) und 1,0 g 2-[4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl]- ethanamin wurden in 10 ml Ethanol gelöst, 4 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend noch 3 Tage bei Raumtemperatur ge rührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgesaugt, der verbliebene Rückstand mit siedendem Essigester extrahiert, erneut abge saugt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 1,08 g eines Rohproduktes, das durch Flash-Säulen chromatographie (THF; ca 200 ml Kieselgel) weiter gereinigt wurde. Die Fraktionen der Hauptkomponente wurden vereinigt, eingeengt, und aus Methyl-tert.butylether umkristallisiert. Nach Trocknung erhielt man 0,72 g (38,5%) der Titel verbindung; LC-MS: [MH]+ = 480,2.1.76 g of the unpurified 2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] thiopyran-6-oxide (max. 5.78 mmol) and 1.0 g of 2- [4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl] ethanamine were dissolved in 10 ml of ethanol, heated under reflux for 4 h and then stirred for a further 3 days at room temperature. The reaction mixture was suction filtered, the remaining residue was extracted with boiling ethyl acetate, suction filtered again and the filtrate was concentrated under reduced pressure. This gave 1.08 g of a crude product which was further purified by flash column chromatography (THF; about 200 ml of silica gel). The fractions of the main component were combined, concentrated, and recrystallized from methyl tert-butyl ether. After drying, 0.72 g (38.5%) of the title compound was obtained; LC-MS: [MH] + = 480.2.
1,5 g des ungereinigten 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carbo ethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]thiopyran (max. 4,2 mmol) und 1,0 g 2-[4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl]-ethanamin (3,9 mmol) wurden in 50 ml Ethanol gelöst und 8 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das ausgefallene Produkt abgesaugt, 3 mal mit Essigester und 1 mal mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,25 g (67%) der Titelverbindung: 1NMR (270 MHz, CDCl3) δ = 2.8, 3.0, 3.45, 3.85, 4.15, 7.3, 7.5, 7.6, 8.0, 8.1, 8.15.1.5 g of the unpurified 2-ethoxymethylidene-amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno [2,3-c] thiopyran (max. 4.2 mmol) and 1.0 g of 2- [ 4- (1-Isoquinolinyl) -1-piperazinyl] -ethanamine (3.9 mmol) were dissolved in 50 ml of ethanol and heated under reflux for 8 h. The reaction mixture was cooled and the precipitated product was suction filtered, washed 3 times with ethyl acetate and 1 time with ether and dried. 1.25 g (67%) of the title compound were obtained: 1 NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ = 2.8, 3.0, 3.45, 3.85, 4.15, 7.3, 7.5, 7.6, 8.0, 8.1, 8.15.
Zu einer Lösung von 0,48 g 3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1- piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on (1,07 mmol) und 0,27 ml Triethyl amin (1,93 mmol) in 25 ml Dichlormethan wurden unter Rühren bei 0 bis 5°C 0,13 ml Methansulfonylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und der entstandene Rückstand abgesaugt. Das Filtrat wurde mit gesättigter wäßriger NaCl-Löscung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 0,48 g (85%) der Titelverbindung: LC-MS: [MH]+ = 525,2.To a solution of 0.48 g of 3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one (1.07 mmol) and 0.27 ml triethylamine (1.93 mmol) in 25 ml dichloromethane were stirred with 0 to 5 ° C 0, 13 ml of methanesulfonyl chloride were added dropwise. The reaction mixture was stirred at RT overnight and the residue formed was filtered off with suction. The filtrate was washed with saturated aqueous NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. 0.48 g (85%) of the title compound were obtained: LC-MS: [MH] + = 525.2.
0,11 g Natriumhydrid (60% in Paraffin, 2,75 mmol) wurden in 50 ml THF bei Raumtemperatur vorgelegt und unter Rühren 1,0 g 3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)- ethyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]- pyrimidin-4(3H)-on (2,24 mmol) portionsweise zugegeben und 1 h gerührt. Anschließend wurden 0,17 g Ethylformiat (2,24 mmol) zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und 2 N Natronlauge gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das nach dem Einengen erhaltene Roh produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; CH2Cl2/MeOH = 95/5) gereinigt. Man erhielt 0,53 g (50%) der Titelverbindung; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.8, 3.2, 3.4, 3.75, 4.15, 4.75, 7.55, 7.6, 7.75, 8.0, 8.1, 8.15, 8.25, 8.3.0.11 g sodium hydride (60% in paraffin, 2.75 mmol) were placed in 50 ml THF at room temperature and with stirring 1.0 g 3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) - ethyl] -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [2,3-d] - pyrimidin-4 (3H) -one (2.24 mmol) was added in portions and 1 h stirred. Then 0.17 g of ethyl formate (2.24 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with water and 2 N sodium hydroxide solution and dried over Na 2 SO 4 . The crude product obtained after the concentration was purified by flash chromatography (silica gel; CH 2 Cl 2 / MeOH = 95/5). 0.53 g (50%) of the title compound were obtained; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 2.8, 3.2, 3.4, 3.75, 4.15, 4.75, 7.55, 7.6, 7.75, 8.0, 8.1, 8.15, 8.25, 8.3.
0,52 g 3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]- 4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]- pyrimidin-7(4H)-carbaldehyd (1,1 mmol) und 0,34 g Titan(IV)-isopropylat (1,21 mmol) wurden in 50 ml THF gelöst und bei -30°C mit 2,74 ml einer Lösung von Ethyl magnesiumbromid in THF (1 M, 2,74 mmol) versetzt. Nach 2 h Rühren bei RT wurde noch 1 ml Grignard-Lösung zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigester verdünnt und mit NH4Cl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie (Kieselgel; CH2Cl2/MeOH) gereinigt. Man erhielt 200 mg (38%) der Titelverbindung; LC-MS: [MH]+ = 487,25. 0.52 g of 3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] - 4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [2,3-d] pyrimidine-7 (4H) -carbaldehyde (1.1 mmol) and 0.34 g titanium (IV) -isopropylate (1.21 mmol) were dissolved in 50 ml THF and at -30 ° C with 2.74 ml of a solution of ethyl magnesium bromide in THF (1 M, 2.74 mmol). After stirring at RT for 2 h, 1 ml of Grignard solution was added and the mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with NH 4 Cl solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude product was purified by medium pressure liquid chromatography (silica gel; CH 2 Cl 2 / MeOH). 200 mg (38%) of the title compound were obtained; LC-MS: [MH] + = 487.25.
0,45 g 3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-spiro-
[1,3-dioxolan-2,7']-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno [2,3-d]-
pyrimidin-4(3H)-on (0,89 mmol) wurde mit 60 ml 2 N Salzsäure
versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat mit 2 N
Natronlauge neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert.
Die organische Phase wurde eingeengt, mit wenig Dichlor
methan aufgenommen und zur Kristallisation mit Ether ver
setzt. Man erhielt 0,29 g (71%) der Titelverbindung:
LC-MS: [MH]+ = 46,15.0.45 g of 3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) ethyl] spiro [1,3-dioxolane-2,7 '] - 5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one (0.89 mmol) was mixed with 60 ml of 2N hydrochloric acid and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was filtered and the filtrate was neutralized with 2N sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The organic phase was concentrated, taken up with a little dichloromethane and mixed with ether for crystallization. 0.29 g (71%) of the title compound were obtained:
LC-MS: [MH] + = 46.15.
Analog der Beispiele 1 bis 11 wurden hergestellt:
12. 3-[3-(4-(2-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl)-propyl]-5,6,7,8-
tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d)pyrimidin-4(3H)-on × 2HCl ×
H2O, Schmp. 257 bis 258°C
13. 3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-
[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on, Schmp. 124 bis 125°C
14. 3-[3-(4-(2-Hydroxy-phenyl)-1-piperazinyl)-propyl]-5,6,7,8-
tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d)pyrimidin-4(3H)-on × 2HCl,
Schmp. 198 bis 200°C
15. 3-[3-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-piperazinyl)-propyl]-
5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on ×
2HCl × H2O, Schmp. 261 bis 263°C
16. 3-[2-(4-(1-Naphthyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetra
hydro[1]benzothieno[2,3-d)pyrimidin-4(3H)-on, Schmp. 79 bis
81°C
17. 3-[2-(4-(1-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalenyl)-1-piperazinyl)-
ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-
4(3H)-on, Schmp. 83 bis 85°C
18. 3-[4-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-piperazinyl)-butyl]-
5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on,
[MH]+ = 491,34
19. 3-[2-(4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-5,6,7,8-tetra
hydro[1]benzothieno[2, 3-d]pyrimidin-4(3H)-on, Schmp. 130
bis 132°C
20. 3-[2-(4-(6-Methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-
5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
× 3HCl × H2O, Schmp. 273 bis 275°C
21. 3-[2-(4-(6-Trifluormethyl-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-
ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-
4(3H)-on × HCl × H2O, Schmp. 278 bis 280°C
22. 3-[2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-
3,5,6,7-tetrahydro-4H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]-
pyrimidin-4-on × 2HCl × 2H2O, Schmp. 134 bis 136°C
23. 3-[3-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-piperazinyl)-propyl]-
3,5,6,7-tetrahydro-4H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]-
pyrimidin-4-on × 2HCl × H2O, Schmp. 92 bis 94°C
24. 3-[2-(4-(6-Methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-
3,5,6,7-tetrahydro-4H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]-
pyrimidin-4-on × 2HCl × 2H2O, Schmp. 162 bis 164°C
25. 3-[2-(4-(1-Naphthyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-3,5,6,7-tetra
hydro-4H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on × HCl
× 2H2O, Schmp. 181 bis 183°C
26. 3-[2-(4-(1-Isochinolinyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-6,7-dihydro-
[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4,8(3H,5H)-dion, Schmp. 239
bis 240°C
27. 3-[2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-piperazinyl)-ethyl]-6,7-
dihydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4,8(3H,5H)-dion,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.25, 2.7, 2.8, 3.25, 3.35, 4.15,
7.1, 7.35, 8.1
28. 4-Fluor-N-[2-(3-[2-[4-(6-methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-
ethyl]-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno-
[2,3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)-ethyl]-benzolsulfonamid: [MH]+
= 612,25
29. 3-Methyl-N-[2-(3-[2-[4-(6-methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-
ethyl]-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno-
[2,3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)-ethyl]-benzolsulfonamid; LC-MS:
[MH]+ = 608,25
30. 4-Nitro-N-[2-(3-[2-[4-(6-methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-
ethyl]-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno-
[2,3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)-ethyl]-benzolsulfonamid; [MH]+
= 639,25
31. 3-Trifluormethyl-N-[2-(3-[2-[4-(6-methyl-2-pyridinyl)-1-
piperazinyl]-ethyl]-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido-
[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)-ethyl]-benzol
sulfonamid; [MH]+ = 662,15
32. 4-Amino-N-[2-(3-[2-[4-(6-methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-
ethyl]-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido[4',3,:4,5]thieno-
[2, 3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)-ethyl]-benzolsulfonamid; [MH]+
= 609,25
33. 3-Nitro-N-[2-(3-[2-[4-(6-Methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-
ethyl]-4-oxo-3,5,6,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno-
[2,3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)-ethyl]-benzolsulfonamid; [MH]+
= 639,15
34. 3-Amino-N-[2-(4-oxo-3-(2-[4-[3-(trifluoromethyl)-phenyl]-
1-piperazinyl]-ethyl)-3,5,6,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]-
thieno[2,3-d]pyrimidin-7(4H)-yl)-ethyl]-benzolsulfonamid;
[MH]+ = 662,25The following were prepared analogously to Examples 1 to 11:
12. 3- [3- (4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl) propyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d) pyrimidine-4 ( 3H) -on × 2HCl × H 2 O, mp 257 to 258 ° C
13. 3- [3- (4-phenyl-1-piperazinyl) propyl) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one, Mp 124 to 125 ° C
14. 3- [3- (4- (2-Hydroxyphenyl) -1-piperazinyl) propyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d) pyrimidine-4 ( 3H) -on × 2HCl, mp 198 to 200 ° C
15. 3- [3- (4- (3-Trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl) propyl] - 5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine-4 ( 3H) -on × 2HCl × H 2 O, mp 261-263 ° C
16. 3- [2- (4- (1-Naphthyl) -1-piperazinyl) ethyl] -5,6,7,8-tetra hydro [1] benzothieno [2,3-d) pyrimidine-4 (3H ) -on, mp 79 to 81 ° C
17. 3- [2- (4- (1- (5,6,7,8-tetrahydro-naphthalenyl) -1-piperazinyl) ethyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2 , 3-d] pyrimidin-4 (3H) -one, mp. 83 to 85 ° C
18. 3- [4- (4- (3-Trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl) butyl] - 5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine-4 ( 3H) -on, [MH] + = 491.34
19. 3- [2- (4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl) ethyl] -5,6,7,8-tetra hydro [1] benzothieno [2, 3-d] pyrimidine-4 (3H ) -on, mp 130 to 132 ° C
20. 3- [2- (4- (6-Methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl) ethyl] - 5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine- 4 (3H) -on × 3HCl × H 2 O, mp 273-275 ° C
21. 3- [2- (4- (6-Trifluoromethyl-2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl) ethyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine- 4 (3H) -on × HCl × H 2 O, mp 278-280 ° C
22. 3- [2- (4- (3-trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl) ethyl] - 3,5,6,7-tetrahydro-4H-cyclopenta [4,5] thieno [2,3- d] - pyrimidin-4-one × 2HCl × 2H 2 O, mp. 134 to 136 ° C
23. 3- [3- (4- (3-Trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl) propyl] - 3,5,6,7-tetrahydro-4H-cyclopenta [4,5] thieno [2,3- d] - pyrimidin-4-one × 2HCl × H 2 O, mp 92 to 94 ° C
24. 3- [2- (4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl) ethyl] - 3,5,6,7-tetrahydro-4H-cyclopenta [4,5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-one × 2HCl × 2H 2 O, mp 162-164 ° C
25. 3- [2- (4- (1-Naphthyl) -1-piperazinyl) ethyl] -3,5,6,7-tetra hydro-4H-cyclopenta [4,5] thieno [2,3-d ] pyrimidin-4-one × HCl × 2H 2 O, mp 181-183 ° C
26. 3- [2- (4- (1-isoquinolinyl) -1-piperazinyl) ethyl] -6,7-dihydro- [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine-4,8 (3H, 5H ) -dione, mp. 239 to 240 ° C.
27. 3- [2- (4- (3-Trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl) ethyl] -6,7-dihydro [1] benzothieno [2,3-d] pyrimidine-4,8 (3H, 5H) -dione, 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 2.25, 2.7, 2.8, 3.25, 3.35, 4.15, 7.1, 7.35, 8.1
28. 4-Fluoro-N- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl] ethyl] -4-oxo-3,5,6,8- tetrahydropyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine-7 (4H) -yl) ethyl] benzenesulfonamide: [MH] + = 612.25
29. 3-Methyl-N- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl] ethyl] -4-oxo-3,5,6,8- tetrahydropyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine-7 (4H) -yl) ethyl] benzenesulfonamide; LC-MS: [MH] + = 608.25
30. 4-nitro-N- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl] ethyl] -4-oxo-3,5,6,8- tetrahydropyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine-7 (4H) -yl) ethyl] benzenesulfonamide; [MH] + = 639.25
31. 3-Trifluoromethyl-N- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl] ethyl] -4-oxo-3,5,6,8- tetrahydropyrido [4 ', 3': 4.5] thieno [2,3-d] pyrimidine-7 (4H) -yl) ethyl] benzene sulfonamide; [MH] + = 662.15
32. 4-Amino-N- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl] ethyl] -4-oxo-3,5,6,8- tetrahydropyrido [4 ', 3,: 4,5] thieno- [2, 3-d] pyrimidin-7 (4H) -yl) -ethyl] -benzenesulfonamide; [MH] + = 609.25
33. 3-nitro-N- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl] ethyl] -4-oxo-3,5,6,8- tetrahydropyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine-7 (4H) -yl) ethyl] benzenesulfonamide; [MH] + = 639.15
34. 3-Amino-N- [2- (4-oxo-3- (2- [4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1-piperazinyl] ethyl) -3,5,6,8- tetrahydropyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine-7 (4H) -yl) ethyl] benzenesulfonamide; [MH] + = 662.25
Claims (3)
worin
A ein Sauerstoffatom darstellt,
B Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
D mit E zusammen für -CH2-CH2-F-CH2-, -CH2-F-CH2-, -CH2-F-CH2-CH2- stehen, wobei eine CH2-Gruppe durch eine Carbonyl-Funktion ersetzt sein kann, falls F eine Methylengruppe ist,
F eine Methylengruppe, ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, eine
oder einen NR1-Rest bedeutet, wobei
R1 einen C1-C5-Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethyl-Rest oder einen Sulfonyl-Rest bzw. C2-C4-Alkylsulfonyl-Rest darstellt, der am Schwefelatom einen C1-C4-Alkyl-Rest oder eine Phenylgruppe, die durch Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Nitro oder Amino substituiert sein kann, trägt,
X ein Stickstoffatom bedeutet,
Y CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 oder CH2-CH ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppel bindung sein kann,
n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
R2 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, C1-C4-Alkyl, Tri fluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethyl amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono oder disubsti tuierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl- Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Benzol kern, der gegebenenfalls durch Halogenatome, C1-C4-Alkyl, Hydroxy-, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 2 Sauerstoff atome enthalten kann, anelliert sein kann,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.1. Pyrimidine derivatives of the formula I.
wherein
A represents an oxygen atom,
B represents hydrogen or methyl,
D together with E represent -CH 2 -CH 2 -F-CH 2 -, -CH 2 -F-CH 2 -, -CH 2 -F-CH 2 -CH 2 -, where a CH 2 group is separated by a Carbonyl function can be replaced if F is a methylene group,
F is a methylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, a
or an NR 1 radical, where
R 1 represents a C 1 -C 5 cycloalkyl or cycloalkylmethyl radical or a sulfonyl radical or C 2 -C 4 alkylsulfonyl radical which has a C 1 -C 4 alkyl radical or a phenyl group on the sulfur atom which can be substituted by fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, nitro or amino,
X represents a nitrogen atom,
Y is CH 2 , CH 2 -CH 2 , CH 2 -CH 2 -CH 2 or CH 2 -CH,
Z represents a nitrogen atom, carbon atom or CH, where the bond between Y and Z can also be a double bond,
n represents the number 2, 3 or 4,
R 2 is optionally by halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, amino, monomethylamino, dimethyl represents amino, cyano or nitro groups mono or disubstituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group, optionally with a benzene core, optionally substituted by halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkoxy, amino, cyano or nitro groups can be mono- or disubstituted and can optionally contain 1 nitrogen atom, or fused with a 5- or 6-membered ring which can contain 1 to 2 oxygen atoms can be,
as well as their physiologically acceptable salts.
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