DE10018781A1 - Aqueous ciprofloxacin infusion solutions containing orthophosphoric acid monoester or diester as solubilizing and stabilizing agent useful for the treatment of bacterial infections - Google Patents
Aqueous ciprofloxacin infusion solutions containing orthophosphoric acid monoester or diester as solubilizing and stabilizing agent useful for the treatment of bacterial infectionsInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Infusionslösungen der 1-Cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure enthaltend 0,015 bis 0,5 g des genannten Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und eine zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichende Menge einer oder mehrerer physiologisch verträglicher Säure(n). Des weiteren bezieht sich die Erfindung auf das Verfahren zur Herstellung und auf die Verwendung von solchen Infusionslösungen.The present invention relates to infusion solutions of 1-cyclopropyl-6-fluoro 1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -quinoline-3-carboxylic acid containing 0.015 to 0.5 g of the active ingredient mentioned per 100 ml of aqueous solution and one for solution of the active ingredient and sufficient amount to stabilize the solution several physiologically acceptable acid (s). Furthermore, the Invention on the method for producing and on the use of such Infusion solutions.
Insbesondere beschreibt die Erfindung sowohl gebrauchsfertige Infusionslösungen wie auch sonstige Darreichungsformen, die vor der Applikation in solche Infusionslösungen geführt werden, wobei der Wirkstoff 1-Cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure als Ciprofloxacin bekannt ist.In particular, the invention describes both ready-to-use infusion solutions as well as other dosage forms that are used in such Infusion solutions are performed, the active ingredient 1-cyclopropyl-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid as ciprofloxacin is known.
Die EP-A-0049 355 schützt u. a. Arzneimittel mit einem Gehalt an 7-Amino-1- cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydronaphtyridin-3-carbonsäure. Die EP-A-0 078 362 stellt 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3- carbonsäuren unter Schutz. Die aus den beiden EP'en bekannten Wirkstoffe haben hohe antibakterielle Wirkungen und eignen sich daher als Arzneimittel zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren.EP-A-0049 355 protects u. a. Medicines containing 7-amino-1- cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydronaphtyridine-3-carboxylic acid. EP-A-0 078 362 represents 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3- carboxylic acids under protection. The active ingredients known from the two EPs have high antibacterial effects and are therefore suitable as medicinal products for Combating bacterial infections in humans and animals.
Die bekannten Verbindungen sind jedoch nicht oder nur sehr wenig geeignet zum Herstellen von Infusions- und/oder Injektionslösungen, weil z. B. der pH-Wert und/oder die Löslichkeit und/oder die Haltbarkeit, insbesondere bezüglich Ausscheidungen, der gebrauchsfertigen Infusions- und/oder Injektionslösungen nicht den an solche Lösungen zu stellenden pharmazeutischen Anforderungen entsprechen.However, the known compounds are not or only very little suitable for Manufacture of infusion and / or injection solutions because e.g. B. the pH and / or the solubility and / or the durability, in particular with regard to Excretions, the ready-to-use infusion and / or injection solutions not the pharmaceutical requirements for such solutions correspond.
Die DE 33 33 719 A1 offenbart Lösungen der milchsauren Salze von Piperazinyl chinolon- und/oder -azachinoloncarbonsäuren, die außer den genannten milchsauren Salzen und gegebenenfalls üblichen Hilfsstoffen zusätzlich mindestens eine nicht zu Fällungen führende Säure enthalten. Zu den nicht zu Fällungen führenden Säuren gehören gemäß DE 33 33 719 A1 Milchsäure, Methansulfonsäure, Propionsäure oder Bernsteinsäure, wobei allerdings Milchsäure bei weitem bevorzugt ist. Der Milchsäuregehalt der Infusionslösungen gemäß der DE 33 33 719 A1 kann 0,1 bis 90% tragen. Der Milchsäuregehalt der zu applizierenden Lösung kann 0,1 bis 10% betragen. Allerdings hat sich in der Praxis herausgestellt, daß Lösungen, die neben Ciprofloxacinlactat eine Konzentration an freier Milchsäure von 0,1 bis 90% aufweisen, physiologisch nur mäßig verträglich sind. So treten Verhärtungen, Schwellungen und Rötungen der Injektionsstelle auf, Plasma-, Harnstoff- und Kreatinwerte sind erhöht und es resultieren tubuläre Nierenveränderungen.DE 33 33 719 A1 discloses solutions of the lactic acid salts of piperazinyl quinolonic and / or -azaquinolonecarboxylic acids, other than those mentioned lactic acid salts and, if appropriate, customary auxiliaries contain at least one acid not leading to precipitation. Not to the According to DE 33 33 719 A1, acids containing precipitations include lactic acid, Methanesulfonic acid, propionic acid or succinic acid, although Lactic acid is by far preferred. The lactic acid content of the infusion solutions according to DE 33 33 719 A1 can carry 0.1 to 90%. The lactic acid content of the solution to be applied can be 0.1 to 10%. However, in the Practice has shown that in addition to ciprofloxacin lactate a Have a concentration of free lactic acid of 0.1 to 90%, physiologically only are moderately tolerated. This causes hardening, swelling and reddening of the Injection site on, plasma, urea and creatine levels are elevated and it result in tubular kidney changes.
Die gemäß der DE 33 33 719 A1 (entspricht EP-A 0 138 018) auftretenden Probleme versucht die EP-A-0 219 784 dadurch zu umgehen, daß Infusionslösungen des Ciprofloxacins bereitgestellt werden, welche 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und je nach Wirkstoffkonzentration 0,9 bis 5,0 Mol, bezogen auf 1 Mol Wirkstoff, einer oder mehrerer physiologisch verträglicher Säuren aufweisen. Die Infusionslösungen gemäß der EP-A 0 219 784 enthalten neben dem Wirkstoff, Wasser und weiteren üblichen Formulierungshilfsmitteln eine zur Lösung des Wirkstoffs und Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge einer oder mehrerer Säuren aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Methansulfonsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Glutaminsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Galacturonsäure, Ascorbinsäure, Phosphorsäure, Adipinsäure, Hydroxyessigsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Äpfelsäure, L-Asparaginsäure und Milchsäure. Auf die in der EP A 0 219 784 offenbarte Art und Weise gelingt es zwar Infusionslösungen mit geringerer Toxizität bereitzustellen, da bei Einhaltung einer Ciprofloxacinkonzentration von weniger als 0,5% g/V die zur Stabilisierung notwendige Säurenmenge unter den Wert von 0,1% gesenkt werden kann, welche in der DE 33 33 719 A1 als Mindestmenge angegeben ist, allerdings sind die Infusionslösungen gemäß der EP A 0219784 hinsichtlich ihrer Lagerstabilität ebenso immer noch verbesserungsbedürftig wie auch im Hinblick auf die Reduktion der Menge an eingesetzten Säurehilfsstoffen.Those occurring according to DE 33 33 719 A1 (corresponds to EP-A 0 138 018) EP-A-0 219 784 tries to avoid problems by Infusion solutions of ciprofloxacin are provided which are 0.015 to 0.5 g of the active ingredient in 100 ml of aqueous solution and depending Active ingredient concentration 0.9 to 5.0 moles, based on 1 mole of active ingredient, one or have several physiologically acceptable acids. The infusion solutions According to EP-A 0 219 784, in addition to the active ingredient, contain water and others usual formulation aids for dissolving the active ingredient and Stabilize the solution with sufficient amount of one or more acids the group consisting of hydrochloric acid, methanesulfonic acid, propionic acid, Succinic acid, glutaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, Glutamic acid, gluconic acid, glucuronic acid, galacturonic acid, ascorbic acid, Phosphoric acid, adipic acid, hydroxyacetic acid, sulfuric acid, nitric acid, Acetic acid, malic acid, L-aspartic acid and lactic acid. On the in the The manner disclosed in EP A 0 219 784 succeeds in using infusion solutions to provide lower toxicity, since compliance with a Ciprofloxacin concentration less than 0.5% w / v for stabilization necessary amount of acid can be reduced below the value of 0.1%, which is specified as the minimum quantity in DE 33 33 719 A1, however, the Infusion solutions according to EP A 0219784 with regard to their storage stability still in need of improvement as well as in terms of Reduction of the amount of acid additives used.
Daneben ist auch bei vergleichbarer Stabilität von Infusionslösungen die Erniedrigung der zur Stabilisierung einzusetzenden Säurenmenge von grundsätzlichem Interesse.In addition, the is also with comparable stability of infusion solutions Lowering the amount of acids to be used for stabilization fundamental interest.
Die EP-A-0 287 926 betrifft parenteral verabreichbare Lösungen von Chinoloncarbonsäuren, u. a. Ciprofloxacin, wobei zur Verbesserung der Lagerstabilität vorgeschlagen wird, besonders reine Hauptwirkstoffkomponenten einzusetzen. Insbesondere betrifft die EP-A-0 287 926 solche parenteral verabreichbaren Lösungen, in denen nicht mehr als 1 bis 10 ppm bezogen auf die Hauptwirkstoffkomponente (Ciprofloxacin) der Lösung an Nebenkomponenten ("Verunreinigungen" des Wirkstoffs) enthalten sind. Durch die Verringerung der von Anfang an in der Infusionslösung durch den Hauptwirkstoff eingeschleppten Nebenkomponenten gelingt es gemäß der EP-A-0 287 926 die Ausscheidungen aus den Infusionslösungen (Trübungen während der Lagerung) zu reduzieren. Allerdings ist die Verringerung der Nebenkomponenten ein relativ aufwendiger Arbeitsvorgang.EP-A-0 287 926 relates to parenterally administrable solutions of Quinolonecarboxylic acids, u. a. Ciprofloxacin, being used to improve Storage stability is proposed, especially pure main drug components to use. In particular, EP-A-0 287 926 relates to such parenterally administrable solutions in which no more than 1 to 10 ppm based on the Main active ingredient (ciprofloxacin) of the solution on secondary components ("Impurities" of the active ingredient) are included. By reducing the introduced from the beginning in the infusion solution through the main active ingredient According to EP-A-0 287 926, secondary components can be eliminated from infusion solutions (cloudiness during storage). However, reducing the secondary components is a relatively complex process Operation.
Selbst wenn sehr reine Wirkstoffe zur Herstellung der Infusionslösungen des Ciprofloxacins eingesetzt werden, finden sich trotz Filtration der Lösungen nach ihrer Herstellung - im allgemeinen durch Filter mit 0,2 µm Porenweite - nach der Sterilisation und bei der Lagerung eine gewisse Anzahl der Partikel. Even if very pure active ingredients for the preparation of the infusion solutions of the Ciprofloxacins are used despite filtering the solutions their manufacture - generally through filters with a pore size of 0.2 µm - after Sterilization and a certain number of particles during storage.
Gemäß EP-A-0 287 926 können diese Partikel aus der Lösung, insbesondere durch Ausfällung des Wirkstoffs oder von Polykondensationsprodukten entstehen.According to EP-A-0 287 926, these particles can be removed from the solution, in particular by precipitation of the active ingredient or of polycondensation products.
Des weiteren offenbart die Druckschrift DE 197 03 023 A, daß die Anzahl der nachweisbaren Partikel durch die Verwendung von Glasflaschen verringern, die auf der inneren Oberfläche eine Siliconbeschichtung aufweisen. Hierdurch kann die Lagerfähigkeit von hochreinen Infusionslösungen weiter verbessert werden. Es kann daher angenommen werden, daß die Bildung von Ausfällungen auf die Anzahl der Partikel zurückzuführen ist, die immanent vorhanden sind. Je mehr Partikel vorhanden sind, desto mehr Partikel werden neu gebildet. Hierdurch kommt es mit der Zeit zu einer Beschleunigung der Bildung von Partikeln.Furthermore, the document DE 197 03 023 A discloses that the number of reduce detectable particles by using glass bottles that have a silicone coating on the inner surface. This can the shelf life of high-purity infusion solutions can be further improved. It can therefore be assumed that the formation of precipitates on the Number of particles that are inherently present can be attributed. The more Particles are present, the more particles are formed. Hereby the formation of particles accelerates over time.
Sowohl das in EP-A-0 287 926 beschriebene Verfahren zur Herstellung von hochreinen Infusionslösungen als auch die Verwendung von speziellen Glasflaschen sind mit einem hohen Aufwand verbunden. Hierbei ist zu bedenken, daß nur eine Kombination beider Varianten zu einem sinnvollen Ergebnis führt.Both the process described in EP-A-0 287 926 for the production of high purity infusion solutions as well as the use of special Glass bottles involve a lot of effort. It is important to remember that only a combination of both variants leads to a meaningful result.
Es wäre mithin auch von Vorteil, Infusionslösungen bereitzustellen, bei denen auch weniger reine Hauptwirkstoffe erfolgreich eingesetzt werden können. Die Reinheit der Wirkstoffe soll dabei immer noch im medizinisch akzeptablen Bereich liegen, allerdings soll eine möglichst große Menge in diesem akzeptablen Bereich an Nebenstoffen tolerabel sein, ohne zu Infusionlösungen zu führen, die nicht lagerstabil sind. Unter Lagerstabilität wird dabei das Ausbleiben von Ausscheidungen oder Ausfällungen bei entsprechend langen Lagerzeiten verstanden.It would also be beneficial to provide infusion solutions where less pure main active ingredients can also be used successfully. The The purity of the active ingredients should still be medically acceptable Range, however, as large a quantity as possible should be within this acceptable range Range of by-products can be tolerated without leading to infusion solutions that are not stable in storage. The absence of Excretions or precipitates with long storage times Roger that.
Gelöst werden die vorgenannten Aufgaben sowie weitere Aufgaben, die nicht explizit genannt sind, sich jedoch aus der einleitenden Diskussion des Standes der Technik ohne weiteres ableiten lassen oder automatisch ergeben durch Infusionslösungen mit dem Merkmal des kennzeichnenden Teils von Anspruch 1, dadurch, daß sich Infusionslösungen der 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (Ciprofloxacin), enthaltend 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und eine zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichende Menge einer oder mehrerer physiologisch verträglicher Säure(n), dadurch auszeichnen, daß die Säure(n) eine oder mehrere Mono- oder Diester der Orthophosphorsäure ist bzw. sind, gelingt es lagerstabilere Infusionslösungen bereitzustellen, die zugleich weniger zu Ausscheidungen neigen.The aforementioned tasks and other tasks that are not solved are explicitly mentioned, but derive from the introductory discussion of the status of the Technology can be derived easily or automatically result from Infusion solutions with the feature of the characterizing part of claim 1, in that infusion solutions of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4- oxo-7- (1-piperazinyl) -quinoline-3-carboxylic acid (ciprofloxacin) containing 0.015 up to 0.5 g of the active ingredient per 100 ml of aqueous solution and one for dissolving the Active ingredient and sufficient amount to stabilize the solution or several physiologically compatible acid (s), characterized in that the Acid (s) is one or more mono- or diesters of orthophosphoric acid or are, storage-stable infusion solutions can be provided, which at the same time less prone to excretions.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Mono- oder Diestern der Orthophosphorsäure um Verbindungen, in welchen die Alkoholkomponente Glycerin oder ein anderer höherwertiger physiologisch verträglicher Zucker wie Glucose, Saccharose, Fruktose oder ein höherwertiger physiologisch verträglicher Zuckeralkohol wie Sorbit, Mannit oder Xylit ist.In a preferred embodiment, the mono- or Diesters of orthophosphoric acid to compounds in which the Alcohol component glycerin or another higher quality physiologically compatible sugar such as glucose, sucrose, fructose or a higher quality physiologically acceptable sugar alcohol such as sorbitol, mannitol or xylitol.
Insbesondere bevorzugt handelt es sich bei der zur Stabilisierung der Infusionslösungen des Ciprofloxacins einzusetzenden Säure um Glycerinester der Orthophosphorsäure. Besonders bevorzugt sind Monoglycerinorthophosphorsäureester. Von aller größtem Interesse sind Infusionslösungen, in welchen die Säure(n) Glycerin-1-phosphat, Glycerin-2- phosphat oder eine Mischung der Glycerinphosphorsäuremonoester ist bzw. sind. Darüber hinaus sind auch Diphosphate besonders geeignete Säuren. Hierzu gehören insbesondere Glucosediphosphat und Fructose-1,6-diphosphat. Die genannten Säuren sind etwa so stark wie Phosphorsäure. Allerdings übertreffen Zusätze an Glycerin-1-phosphat, Glycerin-2-phosphat, Glucosediphosphat und/oder Fructose-1,6-diphosphat die Phosphorsäure hinsichtlich der Verbesserung der Lagerstabilität deutlich.It is particularly preferred to stabilize the Infusion solutions of the ciprofloxacin acid to be used for glycerol esters of Orthophosphoric acid. Are particularly preferred Monoglycerin orthophosphoric acid ester. Are of the greatest interest Infusion solutions in which the acid (s) glycerol-1-phosphate, glycerol-2 is phosphate or a mixture of the glycerol phosphoric acid monoesters. Diphosphates are also particularly suitable acids. For this include in particular glucose diphosphate and fructose 1,6-diphosphate. The mentioned acids are about as strong as phosphoric acid. However excel Additions to glycerin-1-phosphate, glycerin-2-phosphate, glucose diphosphate and / or fructose 1,6-diphosphate the phosphoric acid with respect to the Significant improvement in storage stability.
Weiter gelingt es durch den Einsatz der erfindungsgemäßen Mono- oder Diester der Orthophosphorsäure in Infusionslösungen des Ciprofloxacins den Gesamtgehalt der Menge an Säure(n) deutlich zu reduzieren. So kennzeichnen sich erfindungsgemäße Infusionslösungen in einer zweckmäßigen Variante dadurch, daß der Gesamtgehalt der Menge an Säure(n) unterhalb 1,04 Mol bezogen auf 1 Mol Wirkstoff ist. Durch den Einsatz von Glycerin-1-phosphat, Glycerin-2-phosphat, Glucosediphosphat und/oder Fructose-1,6-diphosphat oder eine Mischung der genannten Phosphorsäureester läßt sich der Gesamtgehalt der Menge an Säure noch weiter reduzieren. So kennzeichnet sich eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform dadurch, daß die Infusionslösung einen Gesamtgehalt an Säure von kleiner als 0,96 Mol pro 1 Mol Wirkstoff aufweisen.It is also possible to use the mono- or diesters according to the invention of orthophosphoric acid in infusion solutions of ciprofloxacin To significantly reduce the total content of the amount of acid (s). Mark like this infusion solutions according to the invention in an expedient variant in that the total content of the amount of acid (s) is below 1.04 mol based on 1 mole of active ingredient. By using glycerin-1-phosphate, Glycerin-2-phosphate, glucose diphosphate and / or fructose 1,6-diphosphate or a mixture of the above phosphoric acid esters allows the total content of Reduce the amount of acid even further. This is how another is characterized preferred embodiment of the invention in that the infusion solution a total acid content of less than 0.96 mol per 1 mol of active ingredient exhibit.
Die pro Mol Wirkstoff zur Auflösung minimal notwendige Menge Säure hängt selbstverständlich auch von der Wirkstoffkonzentration und der (den) verwendeten Säure(n) ab und ist somit nicht konstant. Weiterhin ist zu beachten, daß die Angaben in den Säuremengen sich nur auf die Mengen beziehen, die nach allgemein bekannten chemischen Grundregeln nicht durch Zugabe von Basen in das oder die entsprechende(n) Salz(e) umgesetzt werden. Eine Dissoziation der Säuren wurde bei den Mengenangaben außer Betracht gelassen, so daß sie sich auf die dissozierte und undissozierte Säuremenge beziehen.The minimum amount of acid required per mole of active ingredient for dissolution depends of course also on the active ingredient concentration and the used acid (s) and is therefore not constant. It should also be noted that the information in the amounts of acid refer only to the amounts that after generally known basic chemical rules not by adding bases in the corresponding salt (s) are implemented. A dissociation of the Acids were disregarded in the quantities so that they are based on receive the dissociated and undissociated amount of acid.
Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen können auch weitere Formulierungsmittel wie Komplexierungsmittel, Antioxidantien, Isotonisierungsmittel und/oder Mittel zur Einstellung des pH-Wertes enthalten. Die Osmolalität der Infusionslösungen beträgt 0,20 bis 0,70 Osm/kg, bevorzugt 0,26 bis 0,39 Osm/kg und wird durch Isotonierungsmittel wie NaCl, Mannit, Glucose, Saccharose und Glycerin oder Gemische solcher Substanzen eingestellt. Gegebenenfalls können dazu auch Substanzen eingesetzt werden, die in gängigen, im Handel erhältlichen Infusionsträgerlösungen enthalten sind.The infusion solutions according to the invention can also be others Formulating agents such as complexing agents, antioxidants, Contain isotonic agents and / or agents for adjusting the pH. The osmolality of the infusion solutions is 0.20 to 0.70 osm / kg, preferred 0.26 to 0.39 Osm / kg and is by isotonic agents such as NaCl, mannitol, Glucose, sucrose and glycerin or mixtures of such substances are adjusted. If necessary, substances can also be used for this that are available in common commercially available infusion carrier solutions are included.
Zu den üblichen Infusionsträgerlösungen gehören Infusionslösungen mit Elektrolytzufuhr ohne Kohlehydrate wie Kochsalzlösung, Ringer-Lactatlösung u. a. und solche mit Kohlehydraten sowie Lösungen zur Zufuhr von Aminosäuren, jeweils mit und ohne Kohlehydratanteil. Beispiele für solche Infusionsträgerlösungen sind in Rote Liste 1998, Verzeichnis von Fertigarzneimitteln der Mitglieder des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie e. V., Editio Cantor, Aulendorf/Württ. aufgeführt.Common infusion carrier solutions include infusion solutions Electrolyte supply without carbohydrates such as saline, Ringer's lactate solution u. a. and those with carbohydrates and solutions for the supply of amino acids, each with and without carbohydrate content. Examples of such Infusion carrier solutions are in Red List 1998, directory of Finished medicinal products of the members of the Federal Association of Pharmaceuticals Industrie e. V., Editio Cantor, Aulendorf / Württ. listed.
Bevorzugt sind Infusionslösungen, die außer Wasser, Wirkstoff und sonstigen Formulierungshilfsmitteln eine derartige Menge Kochsalz oder andere zur Isotonisierung übliche Hilfsstoffe enthalten, daß eine mit der Gewebeflüssigkeit des menschlichen oder tierischen Körpers isotone oder geringfügig hypo- oder hypertone Lösung vorliegt.Preferred are infusion solutions which, in addition to water, active ingredient and others Formulation aids such an amount of table salt or other Common isotonic auxiliaries contain one with the tissue fluid of the human or animal body isotonic or slightly hypo- or hypertonic solution is present.
Die Infusionslösungen gemäß der Erfindung weisen einen pH-Wert von 3,0 bis 5,2 auf. pH-Werte von 3,6 bis 4,7 bzw. 3,9 bis 4,5 sind bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt sind pH-Werte im Bereich von 4,1 bis 4,3.The infusion solutions according to the invention have a pH of 3.0 to 5.2 on. pH values of 3.6 to 4.7 and 3.9 to 4.5 are preferred. Most notably pH values in the range from 4.1 to 4.3 are preferred.
Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen können in zur Infusion geeigneten Dosierungseinheiten mit entnehmbaren Inhalten von 40 bis 600 ml, vorzugsweise 50 bis 120 ml vorliegen.The infusion solutions according to the invention can be suitable for infusion Dosage units with removable contents of 40 to 600 ml, preferably 50 to 120 ml are present.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Infusionslösungen gemäß dem unabhängigen Anspruch betreffend die Infusionslösungen, welches sich dadurch auszeichnet, daß man eine geeignete Menge des Wirkstoffs, gegebenenfalls in Form eines Salzes wie Alkali- oder Erdalkalisalzes oder Additionsalzes, eines Hydrates oder eines Hydrates des Salzes oder in Form von Mischungen dieser Salze bzw. Hydrate, mit einer Menge eines physiologisch verträglichen Monoesters oder Diesters der Orthophosphorsäure oder eines Gemisches mehrerer physiologisch verträglicher Monoester- oder Diesterderivate der Orthophosphorsäure versetzt, die vorzugsweise kleiner als 1,04 Mol pro Mol Wirkstoff ist, gegebenenfalls Formulierungshilfsmittel hinzufügt und mit Wasser oder einer üblichen Infusionsträgerlösung derart auffüllt, daß sich eine Konzentrationsbereich von 0,015 bis 0,5 g für den Wirkstoff einstellt, wobei beim Einsatz eines Alkali- oder Erdalkalisalzes des Wirkstoffs in den zur Auflösung erforderlichen Säuremengen zusätzlich noch die Mengen enthalten sind, die zur Neutralisation des Wirkstoffanions notwendig sind und beim Einsatz eines Additionssalzes ein Teil der erforderlichen Säuremengen bereits im einzusetzenden Wirkstoff enthalten ist.The present invention also relates to a method for producing Infusion solutions according to the independent claim regarding the Infusion solutions, which is characterized by the fact that a suitable Amount of active ingredient, optionally in the form of a salt such as alkali or Alkaline earth metal salt or addition salt, a hydrate or a hydrate of Salt or in the form of mixtures of these salts or hydrates, with an amount a physiologically compatible monoester or diester of Orthophosphoric acid or a mixture of several physiologically compatible Monoester or diester derivatives of orthophosphoric acid added, the is preferably less than 1.04 moles per mole of active ingredient, if appropriate Add formulation aid and with water or a conventional Infusion carrier solution so filled up that a concentration range of 0.015 to 0.5 g for the active ingredient, with the use of an alkali or Alkaline earth metal salt of the active ingredient in the amounts of acid required for dissolution in addition, the amounts are included which are necessary to neutralize the Active ingredient anions are necessary and a part when using an addition salt the required amount of acid is already contained in the active ingredient to be used.
Bei der Herstellung ist weiter zu beachten, daß die Lösungen den bereits aufgeführten Eigenschaften hinsichtlich pH, Säuremengen und Osmolalitäten entsprechen. Für den Fall der Verwendung des Wirkstoffs in Salzform kann zweckmäßig eine Säure eingesetzt werden, deren Anion dem Anion des Wirkstoffsalzes bzw. des -salz-hydrates entspricht.When manufacturing, it should also be noted that the solutions already have properties listed with regard to pH, acid amounts and osmolalities correspond. In the event of using the active ingredient in salt form expediently used an acid, the anion of which is the anion of Active ingredient salt or the salt hydrate corresponds.
Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Infusionslösungen läßt sich mit (physiologisch) verträglichen Säuren und/oder Basen auf die oben genannten Werte, d. h. 3,0 bis 5,2, insbesondere 3,6 bis 4,7 einstellen. Zur Beschleunigung des Herstellverfahrens, insbesondere des Auflösens von festen Komponenten können die Lösungen oder nur ein Teil davon geringfügig erwärmt werden. vorzugsweise auf Temperaturen zwischen 20°C und 80°C.The pH of the infusion solutions according to the invention can be measured with (Physiologically) compatible acids and / or bases on the above Values, d. H. Set 3.0 to 5.2, especially 3.6 to 4.7. For acceleration the manufacturing process, especially the dissolving of solid components the solutions or only a part of them can be warmed up slightly. preferably at temperatures between 20 ° C and 80 ° C.
Besonders wirtschaftlich können die erfindungsgemäßen Lösungen hergestellt über konzentrierte Lösungen werden. Dazu wird die für einen Ansatz erforderlichen Mengen an Wirkstoff mit der für den kompletten Ansatz erforderlichen Hauptmenge an Säure (z. B. 95% bezogen auf Molbasis) in wenig Wasser - gegebenenfalls unter Erwärmung - gelöst. Dieses Konzentrat wird dann anschließend verdünnt. Nach Verdünnung werden die eventuellen sonstigen Hilfsstoffe - wie z. B. Kochsalz zur Isotonisierung - zugegeben, und ebenso die gegebenenfalls noch fehlende Säuremenge.The solutions according to the invention can be produced particularly economically be about concentrated solutions. This is done for an approach required amounts of active ingredient with that for the complete batch main amount of acid required (e.g. 95% based on molar basis) in little Water - if necessary with heating - dissolved. This concentrate will then then diluted. After dilution, any other Excipients - such as B. table salt for isotonization - added, and also the possibly still missing amount of acid.
Nach dem Herstellen der Lösung wird diese im allgemeinen gefiltert, um einen Großteil der Partikel abzutrennen. Geeignete Filtriermethoden sind an sich bekannt, so daß auf den Stand der Technik verwiesen werden kann. Die Partikelanzahl wird hierbei auf das medizinisch Notwendige und wirtschaftlich Sinnvolle begrenzt. Diese Daten und geeignete Methoden sind aus Fachbüchern bekannt.After the solution has been prepared, it is generally filtered to obtain a solution Remove most of the particles. Suitable filtering methods are in themselves known, so that reference can be made to the prior art. The The number of particles is reduced to what is medically necessary and economical Sensible limited. These data and suitable methods are from specialist books known.
Nach dem Filtrieren der Lösung kann diese in geeignete Behälter gefüllt werden. Ohne daß hierdurch eine Beschränkung erfolgen soll, werden hierfür im allgemeinen Glasflaschen oder Beutel aus Kunststoffolien eingesetzt, die für den medizinischen Einsatz geeignet sind. Besonders bevorzugt sind PVC-freie Beutel auf Basis von Polyolefinen. Zur Verbesserung der Lagerfähigkeit können diese Beutel gegebenenfalls mit einer weiteren Umverpackung versehen werden.After filtering the solution, it can be filled into suitable containers. Without this being intended to impose a restriction, general glass bottles or bags made of plastic films used for the are suitable for medical use. PVC-free bags are particularly preferred based on polyolefins. These can be used to improve the shelf life Bags may be provided with a further outer packaging.
Die erfindungsgemäßen Lösungen zeigen eine hohe Lagerstabilität, die nicht durch die Anzahl von Partikeln begrenzt wird. Auf den Aufwand, wie dieser in den Dokumenten EP 0 287 926 und DE-A-19 73 023 beschrieben ist, um die Lösungen haltbar zu machen, kann verzichtet werden.The solutions according to the invention show a high storage stability, which is not is limited by the number of particles. On the effort like this in documents EP 0 287 926 and DE-A-19 73 023 to the There is no need to make solutions durable.
Die nachfolgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne daß hierdurch eine Beschränkung erfolgen soll. Zur Herstellung der Lösungen wurde Wasser für Infusionslösungen eingesetzt.The following examples and comparative examples serve for further details Explanation of the invention, without any intention that this should impose a limitation. Water for infusion solutions was used to prepare the solutions.
3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 196,7 ml einer Glycerol-1(2)-dihydrogenphosphatlösung gegeben, die durch Mischen von 5,7 ml Salzsäure (c = 1 mol/l; Merck AG) mit 2,9 mmol (0,88 g) eines Gemisches der Dinatriumsalze von Glycerol-1(2)- dihydrogenphosphat (erhalten von Lohmann) mit 191 ml Wasser erhalten wurde. 3 mmol (1 g) of ciprofloxacin were suspended in 250 ml of water. To this Suspension were 196.7 ml of a glycerol 1 (2) dihydrogenphosphate solution given by mixing 5.7 ml of hydrochloric acid (c = 1 mol / l; Merck AG) with 2.9 mmol (0.88 g) of a mixture of the disodium salts of glycerol-1 (2) - dihydrogen phosphate (obtained from Lohmann) with 191 ml of water.
Die Menge der insgesamt beigefügten Glycerophosphorsäure betrug 2,9 mmol. Die Zugabe erfolgte über einen Zeitraum vom 2 Stunden, wobei der pH-Wert nicht unter 3,0 abfiel. Es wurde eine klare Lösung erhalten, die einen pH-Wert von 4,6 aufwies. Diese Lösung wurde anschließend mit 50 ml einer NaCl-Lösung versetzt, die 4,0 g NaCl enthielt, und nachfolgend mit Wasser auf 500 ml mit Wasser verdünnt.The total amount of glycerophosphoric acid added was 2.9 mmol. The addition was carried out over a period of 2 hours, the pH did not drop below 3.0. A clear solution was obtained which had a pH of 4.6. This solution was then mixed with 50 ml of a NaCl solution added, which contained 4.0 g NaCl, and then with water to 500 ml Diluted water.
Die so erhaltene Lösung wurde filtriert, in eine Glasflasche für medizinische Zwecke gefüllt und anschließend bei 121°C sterilisiert. Die so erhaltene sterile Lösung wurde über 6 Monaten bei Raumtemperatur gelagert und regelmäßig visuell überprüft. Nach diesem Zeitraum wurden visuell keine Veränderungen festgestellt.The solution thus obtained was filtered into a glass bottle for medical Filled purposes and then sterilized at 121 ° C. The sterile so obtained Solution was stored at room temperature for 6 months and was regular visually checked. No changes were made visually after this period detected.
Die subvisuellen Partikel, bestimmt über die übliche Methode des Lichtblockverfahrens, waren niedrig und blieben ebenfalls unverändert. Sie entsprachen den speziellen Anforderungen der Arzneibücher für solche Lösungen.The subvisual particles, determined by the usual method of Light blocking procedures were low and also remained unchanged. she corresponded to the special requirements of the pharmacopoeias for such solutions.
Das Beispiel 1 wurde im wesentlichen wiederholt. Allerdings wurde die erhaltene Lösung nicht in eine Glasflasche sondern in einen Beutel auf Polyolefinbasis gefüllt, der ebenfalls für medizinische Zwecke geeignet ist. Nach einer Lagerung über einen Zeitraum von 6 Monaten wurden visuell keine Veränderungen festgestellt.Example 1 was essentially repeated. However, the one received Solution not in a glass bottle but in a polyolefin-based bag filled, which is also suitable for medical purposes. After storage There were no visual changes over a period of 6 months detected.
Die subvisuellen Partikel, bestimmt über die übliche Methode des Lichtblockverfahrens, waren niedrig und blieben ebenfalls unverändert. Sie entsprachen den speziellen Anforderungen der Arzneibücher für solche Lösungen. The subvisual particles, determined by the usual method of Light blocking procedures were low and also remained unchanged. she corresponded to the special requirements of the pharmacopoeias for such solutions.
3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde langsam eine Lösung von 2,9 mmol (0,22 g) Hydroxyessigsäure in 200 ml Wasser hinzugefügt. Die Suspension löste sich nicht vollständig auf. Eine Überprüfung der Lagerfähigkeit war somit obsolet.3 mmol (1 g) of ciprofloxacin were suspended in 250 ml of water. To this Suspension slowly became a solution of 2.9 mmol (0.22 g) Added hydroxyacetic acid in 200 ml of water. The suspension did not come off completely on. A review of the shelf life was therefore obsolete.
3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde langsam eine Lösung von 2,9 mmol (0,26 g) Milchsäure in 200 ml Wasser hinzugefügt. Die Suspension löste sich nicht vollständig auf. Eine Überprüfung der Lagerfähigkeit war somit obsolet.3 mmol (1 g) of ciprofloxacin were suspended in 250 ml of water. To this Suspension slowly became a solution of 2.9 mmol (0.26 g) lactic acid in 200 ml of water added. The suspension did not completely dissolve. A Checking the shelf life was thus obsolete.
3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde langsam eine Lösung von 3 mmol Phosphorsäure in 200 ml Wasser hinzugefügt. Die Zugabe erfolgte über einen Zeitraum vom 2 Stunden, wobei der pH-Wert nicht unter 3,0 abfiel. Es wurde eine klare Lösung erhalten. Diese Lösung wurde anschließend mit 50 ml einer NaCl-Lösung versetzt, die 4,41 g NaCl enthielt, und nachfolgend mit Wasser auf 500 ml verdünnt.3 mmol (1 g) of ciprofloxacin were suspended in 250 ml of water. To this Suspension slowly became a solution of 3 mmol phosphoric acid in 200 ml Water added. The addition took place over a period of 2 hours, the pH did not drop below 3.0. A clear solution was obtained. This solution was then mixed with 50 ml of a NaCl solution which Contained 4.41 g NaCl, and then diluted to 500 ml with water.
Die so erhaltene Lösung wurde gleich dem Beispiel 1 filtriert, in eine Glasflasche für medizinische Zwecke gefüllt und anschließend bei 121°C sterilisiert. Die so erhaltene sterile Lösung wurde über 2 Monaten bei Raumtemperatur gelagert und regelmäßig visuell überprüft. Nach zwei Monaten trat eine visuell feststellbare Kristallbildung auf. Der Versuch wurde daraufhin abgebrochen.The solution thus obtained was filtered like in Example 1, in a glass bottle filled for medical purposes and then sterilized at 121 ° C. The so The sterile solution obtained was stored at room temperature for 2 months and regularly checked visually. After two months there was a visually detectable Crystal formation on. The attempt was then stopped.
Die Versuche und Vergleichsversuche zeigen deutlich, daß Lösungen mit einem unterstöchiometrischen Säure/Ciprofloxacin-Verhältnis nur unter Verwendung von Estern der Phosphorsäure erhältlich sind. Die erfindungsgemäßen Lösungen können über einen großen Zeitraum gelagert werden, ohne daß Probleme hinsichtlich der Stabilität auftreten. Im Gegensatz hierzu bilden Infusionslösungen des Standes der Technik Ausfällungen. Dies zeigt insbesondere der Vergleichsversuch 3 recht deutlich. Zur Lösung dieses Problems wurden bisher hochreine Ciprofloxacinlösungen verwendet, wie dies in den Dokumenten EP 0 287 926 und DE-A-19 73 023 beschrieben ist. Bei Verwendung von Estern der Phosphorsäure kann auf derartige Vorkehrungen verzichtet werden.The experiments and comparative experiments clearly show that solutions with one substoichiometric acid / ciprofloxacin ratio only using are available from esters of phosphoric acid. The solutions according to the invention can be stored for a long time without problems occur in terms of stability. In contrast, form infusion solutions state of the art precipitations. This is shown in particular by Comparative experiment 3 is quite clear. So far, to solve this problem high purity ciprofloxacin solutions are used, as described in the documents EP 0 287 926 and DE-A-19 73 023. When using esters phosphoric acid can be dispensed with such precautions.
Zwar sind aus medizinischer Sicht grundsätzlich Lösungen zu bevorzugen, die einen möglichst geringen Partikelgehalt aufweisen. Aus wirtschaftlichen Gründen muß sich jedoch die Aufreinigung in Grenzen halten. Hierbei sollte berücksichtigt werden, daß möglicherweise bei Applikation der Infusionslösung über Schläuche usw. ebenfalls Partikel in die Lösung gelangen können. Daher besteht kein Grund den Partikelgehalt unter eine bestimmte, auch von wirtschaftlichen Überlegungen getragene Anzahl zu verringern.From a medical point of view, solutions that are fundamentally preferable have the lowest possible particle content. Because of economical reasons However, the purification must be kept within limits. This should take into account that possibly when applying the infusion solution via tubing etc. particles can also get into the solution. So there is no reason the particle content below a certain, also from economic considerations reduce the number worn.
Es bleibt daher festzuhalten, daß die Partikel, die u. U. für eine begrenzte Haltbarkeit der unter Verwendung von Milchsäure oder Phosphorsäure erhaltenen Ciprofloxacin-Lösungen verantwortlich sein könnten, bei der Verwendung von Estern der Orthophosphorsäure nicht zu einer Bildung von Niederschlag führen.It should therefore be noted that the particles that u. U. for a limited Shelf life of those obtained using lactic acid or phosphoric acid Ciprofloxacin solutions could be responsible when using Esters of orthophosphoric acid do not cause precipitation.
Bei einer Messung der Partikelzahl gemäß der Lichtblockmethode wurde auch nur eine vernachlässigbar geringe Veränderung der Partikelzahl festgestellt. Die Meßwerte nach einer Lagerzeit von sechs Monaten sind sogar geringfügig besser als nach einer Lagerzeit von einem Monat. Dies gilt insbesondere für Partikel bis zu einer Größe von kleiner 10 µm. Größere Partikel lassen sich praktisch kaum nachweisen. Abscheidungen, wie diese für Milchsäurelösungen in EP 0 287 926 als Polykondensationsprodukte beschrieben sind, werden offensichtlich nicht gebildet. When measuring the particle number according to the light block method, it was also only a negligible change in the number of particles was found. The Measured values after a storage period of six months are even slightly better than after a storage period of one month. This applies in particular to particles up to to a size of less than 10 µm. Larger particles can hardly be found to prove. Deposits such as those for lactic acid solutions in EP 0 287 926 as polycondensation products are obviously not educated.
Festzuhalten bleibt, daß die erfindungsgemäßen Lösungen trotz eines Gehaltes von mehr als 70 an Partikeln größer 2 µm pro ml Lösung stabil bleiben. Diese Partikel führen also nicht zur Bildung von Niederschlag.It should be noted that the solutions according to the invention despite a content of more than 70 particles larger than 2 µm per ml solution remain stable. This Particles do not lead to the formation of precipitation.
Anstrengungen, wie diese in EP 0 287 926 oder DE-A-19 73 023 beschrieben sind, um stabile Lösungen zu erhalten, sind dementsprechend nicht notwendig. Dieses unerwartete Ergebnis ermöglicht eine preisgünstige Herstellungsmethode von langfristig haltbaren Ciprofloxacin-Lösungen.Efforts such as those described in EP 0 287 926 or DE-A-19 73 023 are accordingly not necessary to obtain stable solutions. This unexpected result enables an inexpensive manufacturing method of long-lasting ciprofloxacin solutions.
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