DE10013030A1

DE10013030A1 - Formulation for treating ulcerative colitis, comprising active agent, e.g. 5-aminosalicylic acid or prednisone, coated with acrylic copolymer to provide delayed release at high pH in the colon

Info

Publication number: DE10013030A1
Application number: DE2000113030
Authority: DE
Inventors: Thomas Beckert; Jennifer Dressmann; Hans-Ulrich Petereit; Markus Rudolph
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 2000-03-17
Filing date: 2000-03-17
Publication date: 2001-09-20
Also published as: WO2001068057A1; AU4420101A

Abstract

The use of an acrylic copolymer (I) is claimed as a coating agent for a core containing a drug (A) effective against ulcerative colitis, in the production of medicament formulation for the therapy of ulcerative colitis. (I) is derived from 50-68 wt. % methyl acrylate, 27-45 wt. % 1-4C alkyl (meth)acrylate ester and 5-20 wt. % methacrylic acid. An Independent claim is included for a medicament formulation consisting of (A) coated with (I).

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Copolymeren zur Herstellung einer Arzneiform zur Therapie von Colitis ulcerosa sowie die verwendungsgemäß erhaltene Arzneiform.The invention relates to the use of a copolymer for producing a Dosage form for the therapy of ulcerative colitis as well as the use received dosage form.

State of the art

Entzündliche Darmerkrankungen sind Erkrankungen der Darmschleimhaut. Eine Einteilung wird nach Art des Befalls und Entzündungsort getroffen. Die Erkrankung Colitis ulcerosa befällt die Dickdarmschleimhaut. Häufig ist zunächst der sigmoide Teil des Dickdarms und das Rektum betroffen. Eine weitere Ausbreitung in weiter proximal gelegene Dickdarmabschnitte wird außerdem beobachtet.Inflammatory bowel diseases are diseases of the intestinal mucosa. A division is made according to the type of infestation and the site of inflammation. The Ulcerative colitis affects the colon. Is common First the sigmoid part of the large intestine and the rectum are affected. A further spread to more proximal sections of the colon also observed.

Ist nur der terminale Teil betroffen, dann werden meist Suppositorien und Klysmen für die Behandlung eingesetzt. Diese Arzneiformen besitzen aufgrund Ihrer Unannehmlichkeiten für den Patienten keine gute Akzeptanz. Die Anwendung von oralen Arzneiformen ist angezeigt, wenn sich die Entzündung weiter proximal ausgebreitet. Die Pathophysiologie der Erkrankung ist besonders in Bezug auf den veränderten pH-Wert von Colitis Patienten von Bedeutung. Der Gastrointestinaltrakt eines gesunden Menschen besitzt ein charakteristisches pH-Profil. Während der Magen ein stark saures Milieu aufweist, steigt der pH Wert kontinuierlich entlang des Dünndarms bis auf etwa pH 7 an. Um dann am Übergang zum Dickdarm leicht abzufallen und auf diesem Niveau zu verharren. Der Vergleich zu Patienten mit Colitis ulcerosa zeigt im Bereich des distalen Dünndarms und im Dickdarm signifikant erhöhte pH-Werte. If only the terminal part is affected, then suppositories and Klysms used for treatment. These dosage forms are due to Your inconvenience to the patient is not well accepted. The Use of oral dosage forms is indicated when there is inflammation spread further proximally. The pathophysiology of the disease is especially in relation to the changed pH of colitis patients from Importance. The gastrointestinal tract of a healthy person has one characteristic pH profile. During the stomach a strongly acidic environment the pH value rises continuously along the small intestine to about pH 7. Then to fall off and open slightly at the transition to the colon to remain at this level. Comparison to patients with ulcerative colitis shows significantly increased in the area of the distal small intestine and in the large intestine pH values.

Eine Studie von Press et al. (Press, A. G. et al.; Aliment. Pharmacol. Ther. 1998; 12) ergab, daß die pH Werte bei Patienten mit Colitis ulcerosa im distalen Dünndarm, Caecum und proximalen Dickdarm signifikant gegenüber einer Kontrollgruppe erhöht sind.A study by Press et al. (Press, A.G. et al .; Aliment. Pharmacol. Ther. 1998; 12) showed that the pH values in patients with ulcerative colitis in the Distal small intestine, caecum, and proximal large intestine significantly opposite a control group are elevated.

In der heutigen, oralen Therapie werden vor allem 5-Aminosalicylsäure(5-ASA)- haltige Arzneifomen verwendet. Eine Verabreichung des reinen Arzneistoffes 5-ASA führt zu einer raschen und vollständigen Resorption und hohen Blutplasmaspiegeln bzw. einer hohen renalen Ausscheidungsquote von 5-ASA und seines Hauptmetaboliten N-Acethyl-5-ASA.In today's oral therapy, 5-aminosalicylic acid (5-ASA) - containing medicinal forms used. An administration of the pure drug 5-ASA leads to rapid and complete absorption and high Blood plasma levels or a high renal excretion rate of 5-ASA and its major metabolite, N-acethyl-5-ASA.

Der resorbierte und systemisch verfügbare Anteil des Wirkstoffs ist für die meisten Nebenwirkungen verantwortlich zu machen. Die Literatur beschreibt neben unspezifischen Effekten vor allem hepatotoxische und nephrotoxische Wirkungen. Aus diesen Gründen wurden Arzneiformen entwickelt, welche den Arzneistoff verzögert oder verlangsamt freigeben, damit soll der systemisch verfügbare Anteil des Wirkstoffs verringert werden.The absorbed and systemically available proportion of the active ingredient is for the blame for most side effects. The literature describes in addition to non-specific effects, especially hepatotoxic and nephrotoxic Effects. For these reasons, drug forms have been developed which the Release drug delayed or slowed down, so the systemic available proportion of the active ingredient can be reduced.

Arzneiformen zur Behandlung von Colitis ulcerosa sind bekannt. Als arzneiliche Wirkstoffe kommen insbesondere folgende Substanzklassen in Betracht: Sulfonamide, wie Sulfasalazin, Aminosalicylate, wie 5- Aminosalicylsäure (5-ASA), Glucocorticoide, wie Prednison oder Budesonid. Handelsübliche Arzneiformen, die den Wirkstoff 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) enthalten, sind u. a. mit Polymer bzw. Copolymerüberzügen versehen, die die Wirkstofffreigabe im Körper steuern.Dosage forms for the treatment of ulcerative colitis are known. The following substance classes are particularly suitable as active pharmaceutical ingredients Consideration: sulfonamides, such as sulfasalazine, aminosalicylates, such as 5- Aminosalicylic acid (5-ASA), glucocorticoids such as prednisone or budesonide. Commercial dosage forms containing the active ingredient 5-aminosalicylic acid (5-ASA) are included. a. provided with polymer or copolymer coatings, that control the release of active ingredients in the body.

Eine modifizierte Freigabe wird mit pH sensitiven Polymerüberzügen auf Polymethacrylatbasis (EUDRAGIT® L [Claversal®, Salofalk®] und EUDRAGIT ® S [Asacolitin®, Asacol®]) erreicht. Daneben wird auch ein Überzug aus Ethylcellulose verwendet (Pentasa®). Bei dieser Arzneiform wird 5-ASA kontinuierlich freigegeben.A modified release is based on pH-sensitive polymer coatings Polymethacrylate base (EUDRAGIT® L [Claversal®, Salofalk®] and EUDRAGIT ® S [Asacolitin®, Asacol®]). In addition, a coating is also made Ethyl cellulose used (Pentasa®). With this dosage form, 5-ASA continuously released.

Dosage forms with EUDRAGIT L coating (Claversal®, Salofalk®)

Das pH sensitive Polymer löst sich bei pH < 6 auf und gibt den Arzneistoff schnell frei. Dieser pH Wert spiegelt den proximalen Bereich des Dünndarms wieder. Eine schnelle Freigabe in diesem Bereich führt relativ hohen Blutplasmaspiegeln, weil 5-ASA besonders gut aus dem proximalen Dünndarm aufgenommen wird. Erhöhte Blutplasmaspiegel erhöhen das Risiko von Nebenwirkungen.The pH sensitive polymer dissolves at pH <6 and releases the drug quickly free. This pH value reflects the proximal area of the small intestine again. A quick release in this area leads to relatively high ones Blood plasma levels because 5-ASA is particularly good from the proximal small intestine is recorded. Elevated blood plasma levels increase the risk of Side effects.

Dosage forms with EUDRAGIT® S coating (Asacolitin) ®)

Die Arzneiform ist mit dem Polymer EUDRAGIT® S überzogen. Dieser Überzug löst sich bei einem pH Wert ab ca. 7 auf und entspricht in gesunden Menschen einem pH-Wert im distalen Bereich des Dünndarms. Bei Patienten mit Colitis wird dieser pH Wert früher erreicht, so daß der Wirkstoff in signifikanten Mengen von Dünndarm resorbiert wird.The drug form is coated with the polymer EUDRAGIT® S. This coating dissolves at a pH from approx. 7 and corresponds in healthy people a pH value in the distal area of the small intestine. In patients with colitis this pH value is reached earlier, so that the active ingredient in significant Amounts of small intestine is absorbed.

Coating with ethyl cellulose (Pentasa®)

Pentasa® ist mit einen diffusionskontrollierten Überzug aus Ethylcellulose umhüllt. Die Freigabe des Arzneistoffes verläuft kontinuierlich, setzt aber bereits in Magen ein, so daß ein Teil des Arzneistoffs freigesetzt wird, bevor er die entzündlichen Regionen des Dickdarms erreicht.Pentasa® is made with a diffusion-controlled coating made of ethyl cellulose envelops. The release of the drug is continuous, but continues already in the stomach so that part of the drug is released before it reached the inflammatory regions of the colon.

Die im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Copolymere sind aus EP 0 704 207 A2 und aus EP 0 704 208 A2 bekannt. EP 0 704 207 A2 beschreibt thermoplastische Kunststoffe für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Mischpolymerisate aus 16 bis 40 Gew.-% Acryl- oder Methacrylsäure, 30 bis 80 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% anderen Alkylestern der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure.The copolymers to be used for the purposes of the present invention are known from EP 0 704 207 A2 and from EP 0 704 208 A2. EP 0 704 207 A2 describes thermoplastics for those soluble in intestinal juice Pharmaceutical casings. These are copolymers of 16 to 40% by weight Acrylic or methacrylic acid, 30 to 80 wt .-% methyl acrylate and 0 to 40% by weight of other alkyl esters of acrylic acid and / or methacrylic acid.

EP 0 704 208 A2 beschreibt Überzugs- und Bindemittel für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen. Es handelt sich dabei um Copolymerisate aus 10 bis 25 Gew.-% Methacrylsäure, 40 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 20 bis 40 Gew-% Methylmethacrylat. Die Beschreibung erwähnt neben einschichtigen Überzügen auch mehrlagige Überzugssysteme. Diese können aus einem Kern, der z. B. einen basischen oder einen wasserempfindlichen Wirkstoff enthält, bestehen, weisen eine Isolierschicht aus einem anderen Überzugsmaterial, wie Celluloseether, Celluloseester oder einem kationischen Polymethacrylat z. B. von Typ EUDRAGIT®, u. a. auch EUDRAGIT® RS und RL, auf und werden dann zusätzlich mit der oben genannten darmsaftlöslichen Umhüllung versehen.EP 0 704 208 A2 describes coating and binding agents for those soluble in intestinal juice Pharmaceutical casings. These are copolymers of 10 to 25% by weight Methacrylic acid, 40 to 70% by weight methyl acrylate and 20 to 40% by weight Methyl methacrylate. The description mentions single-layer coatings also multi-layer coating systems. These can consist of a core, e.g. B. contains a basic or a water-sensitive active ingredient, have an insulating layer of another coating material, such as Cellulose ether, cellulose ester or a cationic polymethacrylate e.g. B. of type EUDRAGIT®, u. a. also EUDRAGIT® RS and RL, on and become then additionally with the casing-soluble coating mentioned above Mistake.

Das Beispiel 4 der EP 0 704 208 A2 beschreibt die Wirkstofffreisetzung aus Pellets, enthaltend Bisacodyl, mit einem Copolymerüberzug aus 70 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 Gew.-% Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. Der enthaltene Wirkstoff wird dabei bei pH 6,8 in nur 45 min zu 99% freigesetzt. In weiteren Beispielen wird das Auflöseverhalten von mit Copolymer überzogenen Glasperlen gezeigt. Ab pH 7,0 wird dabei eine steiler Kurvenverlauf beobachtet. In weiteren Beispielen wird die Freisetzung von Methylenblau aus entsprechend überzogenen Tabletten beschrieben. Tabletten mit einem Copolymerüberzug aus 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 25 Gew.-% Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure lösten sich dabei nach 60 min nicht in pH 6,8 Pufferlösung auf, zerfielen aber bei pH 7,5 in innerhalb von 50 min. Example 4 of EP 0 704 208 A2 describes the active ingredient release Pellets containing bisacodyl with a copolymer coating of 70% by weight Methyl methacrylate, 20% by weight methyl methacrylate and 10% by weight Methacrylic acid. The active ingredient contained at pH 6.8 increases in just 45 minutes 99% released. In further examples the dissolution behavior of with Copolymer-coated glass beads shown. From pH 7.0, this becomes steeper Curve observed. In further examples, the release of Methylene blue described from appropriately coated tablets. Tablets with a copolymer coating of 65% by weight methyl methacrylate, 25% by weight Methyl methacrylate and 10 wt .-% methacrylic acid dissolved after 60 min not in pH 6.8 buffer solution, but disintegrated within pH 50 min.

Task and solution

Die bisher verfügbaren Arzneiformen zur Therapie der Colitis ulcerosa können nicht völlig befriedigen. Tablettenüberzüge mit Ethylcellulose haben den Nachteil, daß sie nicht magensaft-resistent sind. Überzüge aus EUDRAGIT® L, einem Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure setzen schon oberhalb pH 6 relativ viel Wirkstoff frei, so daß es zum Problem hoher Blutplasmakonzentrationen kommen kann. Auch Überzüge aus EUDRAGIT® S, einem Copolymer aus 70 Gew.-% Methylmethacrylat und 30 Gew.-% Methacrylsäure zeigen eine zumindest teilweise unerwünscht frühe Wirksstofffreisetzung.The drug forms available so far for the therapy of ulcerative colitis can not completely satisfy. Tablet covers with ethyl cellulose have that Disadvantage that they are not resistant to gastric juice. EUDRAGIT® L coatings, a copolymer of 50% by weight methyl methacrylate and 50% by weight Even above pH 6, methacrylic acid releases a relatively large amount of active ingredient, so that it can lead to the problem of high blood plasma concentrations. Also covers made of EUDRAGIT® S, a copolymer of 70% by weight methyl methacrylate and 30 wt .-% methacrylic acid show an at least partially undesirable early Drug release.

Ziel einer lokalen Therapie entzündlicher Darmerkrankungen ist es generell, eine wirksame Konzentration des Wirkstoffs am Ort der Entzündung zu generieren.The aim of local therapy for inflammatory bowel diseases is generally effective concentration of the active ingredient at the site of inflammation to generate.

Eine systemische Bioverfügbarkeit durch Resorption des Arzneistoffes in anderen, weiter proximal gelegenen Darmabschnitten oder eine zu hohe Konzentration des Wirkstoffs im Darmlumen als Folge zu schneller Freigabe aus der Arzneiform ist zu vermeiden, um das Auftreten von Nebenwirkungen zu verhindern.Systemic bioavailability through absorption of the drug in other, more proximal sections of the intestine or a too high one Concentration of the active ingredient in the intestinal lumen as a result of rapid release from the dosage form is to be avoided to avoid the occurrence of side effects prevent.

Es sollte daher eine Arzneiform gefunden werden, die weitgehend diesen Anforderungen genügt und sich somit besonders gut zur Therapie der Colitis ulcerosa eignet. Dabei sollte gegenüber den Arzneiformen des Standes der Technik insbesondere vermieden werden, daß der enthaltene Wirkstoff bei Patienten mit Colitis ulcerosa bereits im Dünndarm in signifikanten Mengen freigesetzt werden kann. Ausgehend von den eingangs zitierten Beobachtungen von Press et al. wird eine Wirkstofffreisetzung möglichst am Ort der Entzündung, also bei höheren pH-Werten angestrebt.A drug form should therefore be found that largely corresponds to this Requirements are sufficient and are therefore particularly good for the treatment of colitis ulcerosa is suitable. Compared to the drug forms of the prior art Technology in particular avoided that the active ingredient contained in Patients with ulcerative colitis already in the small intestine in significant amounts can be released. Based on the above Observations by Press et al. will an active ingredient release if possible on Location of the inflammation, i.e. aimed at higher pH values.

Zur Lösung der Aufgabe werden teilweise die in EP 0 704 208 A2 beschriebenen Überzugs- und Bindemittel für darmsaftlösliche Arzneiumhüllungen verwendet. Eine Eignung der aus EP 0 704 208 A2 ausgewählten Copolymere für den genannten Zweck war dabei nicht naheliegend, da aus den in EP 0 704 208 A2 enthaltenen Daten zumindest ab pH 7,0 mit einer raschen Auflösung der Copolymerüberzüge gerechnet werden mußte. Überraschend war insbesondere, daß im Bereich um pH 7,2, einem bei Colitis ulcerosa durchaus kritischen pH-Bereich, eine verzögerte Wirkstofffreigabe beobachtet wird.To solve the problem are partially those in EP 0 704 208 A2 described coating and binder for intestinal juice-soluble Pharmaceutical wrappings used. A suitability of EP 0 704 208 A2 selected copolymers for the purpose mentioned was not obvious, since at least from the data contained in EP 0 704 208 A2 pH 7.0 with a rapid dissolution of the copolymer coatings can be expected had to. It was particularly surprising that in the range around pH 7.2, one at Ulcerative colitis quite critical pH range, a delayed Drug release is observed.

Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung eines Copolymeren aus
50 bis 68 Gew.-% Methylacrylat,
27 bis 45 Gew.-% C₁- bis C₄-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sowie
5 bis 20 Gew.-% Methacrylsäure,
als Überzugsmittel für einen Kern enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff, der geeignet ist zur Therapie von Colitis ulcerosa, zur Herstellung einer Arzneiform zur Therapie der Colitis ulcerosa.The object is achieved by using a copolymer
50 to 68% by weight of methyl acrylate,
27 to 45 wt .-% C ₁ - to C ₄ alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and
5 to 20% by weight of methacrylic acid,
as a coating agent for a core containing a pharmaceutical active ingredient which is suitable for the therapy of ulcerative colitis, for the production of a pharmaceutical form for the therapy of ulcerative colitis.

Aus der erfindungsgemäßen Verwendung resultiert demnach eine Arzneiform, bestehend aus einem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff, der geeignet ist zur Therapie von Colitis ulcerosa, und einem Polymerüberzug, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug ein Copolymer aus 50 bis 68 Gew.- % aus Methylacrylat, 27 bis 45 Gew.-% C₁- bis C₄-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 20 Gew.-% Methacrylsäure ist.The use according to the invention accordingly results in a pharmaceutical form consisting of a core with a pharmaceutical active ingredient which is suitable for the therapy of ulcerative colitis and a polymer coating, characterized in that the coating is a copolymer of 50 to 68% by weight of methyl acrylate, 27 to 45% by weight of C ₁ to C ₄ alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 20% by weight of methacrylic acid.

Implementation of the invention

Die erfindungsgemäße Verwendung führt zu einer Arzneiform mit einer Freigabecharakteristik im Freisetzungstest nach USP, die den Wirkstoff jeweils zum Zeitpunkt 3,0 Stunden nach Testbeginn
The use according to the invention leads to a pharmaceutical form with a release characteristic in the release test according to USP, which contains the active substance at 3.0 hours after the start of the test

Releases less than 10%, preferably less than 5%, at pH 1.2,
Releases less than 10%, preferably less than 5%, at pH 6.8,
- Releases at pH 7.2 to 20 to 80%, preferably to 35 to 70%.
- Releases 80 to 100%, preferably 90 to 98%, at pH 7.5.

Der Freisetzungstest nach USP (nach USP XXIV, Methode B, modifizierter Test für "enteric coated products") ist dem Fachmann bekannt. Die wesentlichen Versuchsbedingungen sind insbesondere: Paddle-Methode, 100 Umdrehungen pro Minute, 37°C; pH 1,2 mit 0,1 N HCl, pH 6,8, 7,2 oder 7,5 in 0,2 M Phosphatpuffer und Einstellen mit 2 N NaOH oder mit HCl.The release test according to USP (according to USP XXIV, method B, modified test for "enteric coated products") is known to the person skilled in the art. The essential Test conditions are in particular: paddle method, 100 revolutions per minute, 37 ° C; pH 1.2 with 0.1 N HCl, pH 6.8, 7.2 or 7.5 in 0.2 M Phosphate buffer and adjustment with 2 N NaOH or with HCl.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Copolymere sind aus EP 0 704 208 A2 bekannt und werden durch radikalische Polymerisation, bevorzugt Emulsionspolymerisation von 50 bis 68, bevorzugt 60 bis 67 Gew.-% Methylacrylat, 27 bis 45, bevorzugt 21 bis 32 Gew.-% C₁- bis C₄-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 8 bis 12 Methacrylsäure erhalten.The copolymers to be used according to the invention are known from EP 0 704 208 A2 and are obtained by radical polymerization, preferably emulsion polymerization, of 50 to 68, preferably 60 to 67% by weight of methyl acrylate, 27 to 45, preferably 21 to 32% by weight of C ₁ - Get to C ₄ alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 20 wt .-%, preferably 8 to 12 methacrylic acid.

Besonders kritisch ist offenbar der Gehalt an Methylacrylat. Steigt dieser auf oberhalb von 68 Gew.-% an, so begünstigt dies eine rasche Auflösung der Polymerüberzüge schon bei pH-Werten um 6,8, was bei der Therapie der Colitis ulcerosa unerwünscht ist. Im Bereich von 50 bis 68, bevorzugt 60 bis 67 Gew.-% Methylacrylat stellt sich die gewünschte Freigabecharakteristik in Kombination mit dem ebenfalls kritischen Gehalt von 5 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 8 bis 12 Methacrylsäure ein.The content of methyl acrylate is apparently particularly critical. If this rises above 68% by weight, this favors a rapid dissolution of the Polymer coatings already at pH values around 6.8, which is important in the therapy of Ulcerative colitis is undesirable. In the range from 50 to 68, preferably 60 to 67% by weight Methyl acrylate sets the desired release characteristics Combination with the likewise critical content of 5 to 20% by weight, preferably 8 to 12 methacrylic acid.

Die restlichen enthaltenen C₁- bis C₄-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure scheinen weniger kritisch für das Freigabeverhalten zu sein. Bevorzugte C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sind Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und, besonders bevorzugt, Methylmethacrylat.The remaining C ₁ to C ₄ alkyl esters of acrylic or methacrylic acid appear to be less critical for the release behavior. Preferred C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are ethyl acrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate and, particularly preferably, methyl methacrylate.

Die zu verwendenden Copolymere liegen bevorzugt in Form wäßriger Dispersionen vor und werden in an sich bekannter Weise als Sprühauftrag auf wirkstoffhaltige Kerne bzw. Pellets aufgebracht. Die Schichtdicke des Überzugs kann z. B. 5 bis 80 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Kerns mit dem pharmazeutischen Wirkstoff betragen.The copolymers to be used are preferably in the form of aqueous ones Dispersions before and are applied in a manner known per se as a spray application applied cores or pellets. The layer thickness of the coating can e.g. B. 5 to 80 wt .-% based on the weight of the core with the Active pharmaceutical ingredient.

Die verwendungsgemäß erhaltene Arzneiform besteht demnach im wesentlichen aus dem Copolymerüberzug auf einem Kern mit einem Wirkstoff, der geeignet ist zur Therapie von Colitis ulcerosa. In üblicher Weise können pharmazeutisch gebräuchliche Hilfsstoffe enthalten sein, die aber für die Erfindung nicht kritisch sind.The pharmaceutical form obtained according to the use therefore consists of essentially from the copolymer coating on a core with an active ingredient, which is suitable for the treatment of ulcerative colitis. Can in the usual way Pharmaceutical commonly used auxiliaries may be included, but for the Invention are not critical.

Cores

Träger bzw. Kerne für die Überzüge sind Tabletten, Granulate, Pellets, Kristalle von regelmäßiger oder unregelmäßiger Form. Die Größe von Granulaten, Pellets oder Kristallen liegt in der Regel zwischen 0,01 und 2,5 mm, die von Tabletten zwischen 2,5 und 30,0 mm. Die Träger enthalten üblicherweise zu 1 bis 95% Wirkstoff sowie gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe. Übliche Herstellungsverfahren sind direktes Verpressen, Verpressen von Trocken-, Feucht- oder Sintergranulaten, Extrusion und anschließende Ausrundung, feuchte oder trockene Granulation oder direkte Pelletierung (z. B. auf Tellern) oder durch Binden von Pulvern (Powder Layering) auf wirkstofffreie Kugeln (Nonpareilles) oder wirkstoffhaltige Partikeln.Carriers or cores for the coatings are tablets, granules, pellets, crystals of regular or irregular shape. The size of granules, Pellets or crystals are usually between 0.01 and 2.5 mm by Tablets between 2.5 and 30.0 mm. The carriers usually contain 1 up to 95% active ingredient and possibly other pharmaceutical auxiliaries. Common manufacturing processes are direct pressing, pressing of Dry, wet or sinter granules, extrusion and subsequent Rounding, moist or dry granulation or direct pelleting (e.g. on plates) or by binding powders (powder layering) Active substance-free balls (nonpareilles) or active substance-containing particles.

Neben dem Wirkstoff können die Kerne weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie Lactose, Cellulose und deren Derivate, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Feuchthaltemittel, Zerfallsförderer, Gleitmittel, Sprengmittel, Stärke und deren Derivate, Zucker Solubilisatoren oder andere.In addition to the active ingredient, the cores can contain other pharmaceutical excipients contain: binders such as lactose, cellulose and their derivatives, Polyvinyl pyrrolidone (PVP), humectant, disintegrant, lubricant, Disintegrants, starch and their derivatives, sugar solubilizers or others.

Die Kerne können in üblicher Weise mit einem pharmazeutischen Wirkstoff versehen werden, indem man den entsprechenden Wirkstoff, z. B. als Wirkstoffpulver auf Trägerpartikel (Nonpareilles) mittels eines wäßrigen Bindemittels aufbringt. Die Wirkstoffkerne (Pellets) können nach Trocknung und Siebung in der gewünschten Größenfraktion erhalten werden (z. B. 0,7 bis 1 mm). Man bezeichnet dieses Verfahren u. a. als "Powder Layering".The cores can be used in the usual way with an active pharmaceutical ingredient be provided by adding the appropriate active ingredient, e.g. B. as Active ingredient powder on carrier particles (Nonpareilles) by means of an aqueous Applying binder. The active ingredient cores (pellets) can after drying and Sieving in the desired size fraction can be obtained (e.g. 0.7 to 1 mm). This method is called u. a. as "powder layering".

Active pharmaceutical ingredients

Gebräuchliche Arzneistoffe sind Nachschlagewerken, wie z. B. der Roten Liste oder dem Merck Index zu entnehmen. Geeignet sind Wirkstoffe, die die gewünschte therapeutische Wirkung erfüllen und eine ausreichende Stabilität besitzen und deren Wirksamkeit gemäß der obigen Punkte über das Colon erreicht werden kann.Common drugs are reference books, such as B. the Red List or the Merck Index. Active substances that are suitable desired therapeutic effect and sufficient stability possess and their effectiveness according to the above points about the colon can be achieved.

Als Wirkstoffe, die geeignet sind zur Therapie von Colitis ulcerosa sind insbesondere solche zu nennen, die im Darm, insbesondere kurz vor oder erst im Dickdarmbereich möglichst konstant freigesetzt werden sollen. Der pharmazeutische Wirkstoff kann ein Aminosalicylat, ein Sulfonamid oder ein Glucocorticoid sein, insbesondere sind 5-Aminosalicylsäure, Olsalazin, Sulfalazin, Prednison oder Budesonid zu nennen.As active ingredients that are suitable for the treatment of ulcerative colitis especially to name those that are in the intestine, especially just before or only should be released as constantly as possible in the colon area. The The active pharmaceutical ingredient can be an aminosalicylate, a sulfonamide or a Be glucocorticoid, especially 5-aminosalicylic acid, olsalazine, To name sulfalazine, prednisone or budesonide.

Die folgende Tabelle faßt geeignete Wirkstoffe zusammen. The following table summarizes suitable active ingredients.

Active substances for the therapy of ulcerative colitis

Mesalazin
Sulfasalazin
Bethamethason-21-dihydrogenophosphat
Hydrocortison-21-acetat
Cromoglicinsäure
Dexamethason
Olsalazin-Na
Budesonid
Bismunitrat, Karaya Gummi
Methylprednisolon-21-hydrogensuccinat
Prednison
Myhrre, Kaffekohle, Kamillenblüttenextrakt
10% Suspension von HumanplacentaMesalazine
Sulfasalazine
Bethamethasone 21 dihydrogenophosphate
Hydrocortisone 21 acetate
Cromoglicic acid
Dexamethasone
Olsalazin-Na
Budesonide
Bismunitrate, Karaya Gum
Methylprednisolone 21 hydrogensuccinate
Prednisone
Myhrre, coffee coal, chamomile flower extract
10% suspension from Humanplacenta

Newer drugs, or drugs in development and testing (Literature from relevant pharmaceutical known to those skilled in the art Databases)

Balsalazid
Oral verabreichte Peptide (z. B. RDP 58)
Interleukin 6
Interleukin 12
Ilodecakin (Interleukin 10)
Nicotintartrat
5-ASA Konjugate (CPR 2015)
Monoclonaler Antikörper gegen Interleukin 12
Diethyldihydroxyhomospermin (DEHOHO)
Diethylhomospermin (DEHOP)
Cholecystokinin (CCK) Antagonist (CR 1795)
15 Aminosäure-Fragment eines 40 kd Peptids aus Magensaft (BPC 15)
Glucocorticoidanalogon (CBP 1011)
Natalizumab
Infliximab (REMICADE)
N-de-Acetyliertes Lysoglycosphingolipid (WILD 20)
Azelastine
Tranilast
Sudismase
Phosphorothioat Antisensoligonucleotid (ISIS 2302)
Tazofelone
Ropivacaine
5 Lipoxygenaseinhibitor (A 69412)
SucralfatBalsalazide
Oral peptides (e.g. RDP 58)
Interleukin 6
Interleukin 12
Ilodecakine (Interleukin 10)
Nicotine tartrate
5-ASA conjugates (CPR 2015)
Monoclonal antibody against interleukin 12
Diethyldihydroxyhomospermin (DEHOHO)
Diethyl homospermin (DEHOP)
Cholecystokinin (CCK) antagonist (CR 1795)
15 amino acid fragment of a 40 kd gastric juice peptide (BPC 15)
Glucocorticoid analog (CBP 1011)
Natalizumab
Infliximab (REMICADE)
N-de-acetylated lysoglycosphingolipid (WILD 20)
Azelastine
Tranilast
Sudismase
Phosphorothioate antisense oligonucleotide (ISIS 2302)
Tazofelone
Ropivacaine
5 lipoxygenase inhibitor (A 69412)
Sucralfate

Application forms

Die beschriebene (orale) Arzneiform kann als überzogene Tablette, in Form einer Tablette aus verpreßten Pellets oder in Form von Pellets vorliegen, die in eine Kapsel, z. B. aus Gelatine, Stärke oder Cellulosederivaten, eingefüllt sind.The (oral) pharmaceutical form described can be in the form of a coated tablet a tablet of compressed pellets or in the form of pellets, which are in a capsule, e.g. B. from gelatin, starch or cellulose derivatives are filled.

Common pharmaceutical excipients

Bei der Herstellung der Arzneiform können pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe in an sich bekannter Weise eingesetzt werden. Diese Hilfsstoffe können im Kern oder im Überzugsmittel enthalten sein. In the preparation of the pharmaceutical form, pharmaceutically customary auxiliaries can be used in a manner known per se. These auxiliaries can Core or contained in the coating agent.

Drying agents (non-stick agents)

Trockenstellmittel haben folgende Eigenschaften: sie verfügen über große spezifische Oberflächen, sind chemisch inert, sind gut rieselfähig und feinteilig. Aufgrund dieser Eigenschaften erniedrigen sie die Klebrigkeit von Polymeren, die als funktionelle Gruppen polare Comonomere enthalten.Drying agents have the following Properties: they have large specific surfaces, are chemically inert, free-flowing and fine-particle. Based on these Properties lower the stickiness of polymers that as functional groups contain polar comonomers.

Beispiele für Trockenstellmittel sind:
Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Talkum, Kieselsäure (Aerosile), Bariumsulfat und Cellulose.Examples of drying agents are:
Aluminum oxide, magnesium oxide, kaolin, talc, silica (Aerosile), barium sulfate and cellulose.

Release agent

Beispiele für Trennmittel sind:
Ester von Fettsäuren oder Fettsäureamide, aliphatische, langkettige Carbonsäuren, Fettalkohole sowie deren Ester, Montan- oder Paraffinwachse und Metallseifen, insbesondere zu nennen sind Glycerolmonostearat, Stearylalkohol, Glycerolbehensäureester, Cetylalkohol, Palmitinsäure, Kanaubawachs, Bienenwachs etc.. Übliche Mengenanteile liegen im Bereich von 0,05 Gew-% bis 5, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.-% bezogen auf das Copolymere.Examples of release agents are:
Esters of fatty acids or fatty acid amides, aliphatic, long-chain carboxylic acids, fatty alcohols and their esters, montan or paraffin waxes and metal soaps, particularly mentionable are glycerol monostearate, stearyl alcohol, glycerol behenic acid esters, cetyl alcohol, palmitic acid, cannula wax, beeswax, etc. The usual proportions are in the range of 0 , 05% by weight to 5, preferably 0.1 to 3% by weight, based on the copolymer.

Other pharmaceutically customary auxiliaries

Hier sind z. B. Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Pigmente, Glanzmittel etc. zu nennen. Sie dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten werden kann. Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe können in Mengen von 0,001 Gew-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Copolymere vorliegen. Here are e.g. B. stabilizers, Dyes, antioxidants, wetting agents, pigments, glossing agents, etc. call. They serve primarily as processing aids and are intended to be a safe and reproducible manufacturing process as well as good Long-term storage stability can be guaranteed. Further Pharmaceutical auxiliaries can be used in amounts of 0.001% by weight. to 30 wt .-%, preferably 0.1 to 10 wt .-% based on the Copolymers are present.

Plasticizers

Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl-, Ester- oder Aminogruppen. Geeignet sind Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Glycerinester, Phthalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Sucroseester, Sorbitanester, Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 4000 bis 20.000. Bevorzugte Weichmacher sind Tributylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Dibutylsebacat und Diethylsebacat. Die Einsatzmengen liegen zwischen 1 und 35, bevorzugt 2 bis 10 Gew.-%.- %, bezogen auf das (Meth)acrylat-Copolymere. Substances suitable as plasticizers usually have have a molecular weight between 100 and 20,000 and contain one or several hydrophilic groups in the molecule, e.g. B. hydroxyl, ester or Amino groups. Citrates, phthalates, sebacates, castor oil are suitable. Examples of suitable plasticizers are alkyl citrate, Glycerol esters, phthalic acid alkyl esters, sebacic acid alkyl esters, Sucrose esters, sorbitan esters, dibutyl sebacate and polyethylene glycols 4000 to 20,000. Preferred plasticizers are tributyl citrate, Triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, dibutyl sebacate and diethyl sebacate. The Amounts used are between 1 and 35, preferably 2 to 10% by weight. %, based on the (meth) acrylate copolymer.

EXAMPLES

Die unten stehende Tabelle zeigt die Wirkstofffreigabe in % nach USP jeweils zum Zeitpunkt 3 Stunden bei unterschiedlich überzogenen 5- Aminosalicylsäure-Präparaten und verschiedenen pH-Werten.The table below shows the active ingredient release in% according to USP at the time 3 hours with differently coated 5- Aminosalicylic acid preparations and various pH values.

Eingesetzt wurden:
Were used:

- FS = 5-aminosalicylic acid preparation with a copolymer coating of 65% by weight Methyl acrylate, 25% by weight, methyl methacrylate and 10% by weight Methacrylic acid. (EUDRAGIT® FS)
- L1 = 5-aminosalicylic acid preparation with EUDRAGIT® L coating (copolymer from 50% by weight of methyl methacrylate and 50% by weight of methacrylic acid; Salfofalk®)
- L2 = 5-aminosalicylic acid preparation with EUDRAGIT® L coating (Claversal®)
- S = 5-aminosalicylic acid preparation with EUDRAGIT® S coating (copolymer from 70 wt .-% methyl methacrylate and 30 wt .-% methacrylic acid Ascacolitin®)
- EtC = 5-aminosalicylic acid preparation with ethyl cellulose coating (Pentasa®)

Für die Vergleichs-Beispiele L1, L2, S und EtC wurden handelsübliche Präparate eingesetzt.For the comparative examples L1, L2, S and EtC, commercially available Preparations used.

Die "FS"-Pellets wurden wie folgt hergestellt:
Lactose (20%) und Wirkstoff (80%; Mesalazine = 5-ASA) wurden in einem Hochgeschwindigkeits-Mischer (High Speed Mixer, DIOSNA Typ P10, Osnabrück, Germany) gemischt und eine wäßrige Lösung enthaltend den Hilfsstoff Kollidon 25 wurde in kleinen Mengen zugegeben, bis eine homogene Masse erhalten wurde. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt. The "FS" pellets were made as follows:
Lactose (20%) and active ingredient (80%; Mesalazine = 5-ASA) were mixed in a high-speed mixer (High Speed Mixer, DIOSNA Type P10, Osnabrück, Germany) and an aqueous solution containing the excipient Kollidon 25 was added in small amounts added until a homogeneous mass was obtained. The wet powder mixture was sieved.

Anschließend wurden daraus Pellets mit Hilfe eines Spheronizer Typ 15 (Caleva, Ascot, UK) geformt.It was then used to make pellets using a Spheronizer Type 15 (Caleva, Ascot, UK) shaped.

Die Beschichtung mit dem FS-Polymer erfolgte in einem Glatt-Coater (Typ WSG5 oder GPCG1, Glatt GmbH, Binzen/Lörrach, Germany). Es wurde eine 20%-ige Schicht (bezogen auf Trockengewicht) auf die Pellets mit der Top- Spray Methode in an sich üblicher Weise aufgebracht.The coating with the FS polymer was carried out in a Glatt coater (type WSG5 or GPCG1, Glatt GmbH, Binzen / Lörrach, Germany). there has been a 20% layer (based on dry weight) on the pellets with the top Spray method applied in a conventional manner.

Bedingungen der Freisetzungstests: pH 1,2: Simulierter Magensaft ohne Pepsin (SGF-sp), pH 6,8 und 7,2: Phosphatpuffer nach DAB 10, pH: 7,5: Simulierte Darmflüssigkeit ohne Pancreatin (SIF). ERWEKA Typ DT 80 Apparatur, (Paddle); 900 ml Testmedium bei 37°C, 100 Upm. Die Versuche wurden jeweils dreifach durchgeführt.Release test conditions: pH 1.2: Simulated gastric juice without Pepsin (SGF-sp), pH 6.8 and 7.2: phosphate buffer according to DAB 10, pH: 7.5: Simulated intestinal fluid without pancreatin (SIF). ERWEKA type DT 80 Apparatus, (paddle); 900 ml test medium at 37 ° C, 100 rpm. The attempts were carried out in triplicate.

Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
The following results were obtained:

Die FS-Arzneiform zeigte dabei ein Freigabeverhalten, wie es zur Therapie der Colitis ulcerosa besonders geeignet scheint.The FS drug form showed a release behavior, as it is for the therapy of Ulcerative colitis seems particularly suitable.

Claims

1. Use of a copolymer
50 to 68% by weight of methyl acrylate,
27 to 45 wt .-% C ₁ - to C ₄ alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and
5 to 20% by weight of methacrylic acid,
as a coating agent for a core, containing a pharmaceutical active ingredient which is suitable for the therapy of ulcerative colitis, for the production of a pharmaceutical form for the therapy of ulcerative colitis.

2. Use according to claim 1, characterized in that the active pharmaceutical ingredient an aminosalicylate, a sulfonamide or a Is glucocorticoid.

3. Use according to claim 1 or 2, characterized in that the active pharmaceutical ingredient 5-aminosalicylic acid, olsalazine, sulfalazine, Is prednisone or budesonide.

4. Use according to one or more of claims 1 to 3, characterized characterized in that the layer thickness of the coating 5 to 80 wt .-% based on the weight of the core with the active pharmaceutical ingredient matters.

5. Use according to claim 4, characterized in that the copolymer is applied by spraying from a dispersion.

6. pharmaceutical form, consisting of a core with a pharmaceutical active ingredient which is suitable for the therapy of ulcerative colitis and a polymer coating, characterized in that the coating is a copolymer of 50 to 68% by weight methyl acrylate, 27 to 45% by weight C ₁ - to C ₄ - alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 20 wt .-% methacrylic acid.

7. Dosage form according to claim 6, characterized in that it is in the form of Tablets, pellets, tablets compressed from pellets or filled into capsules Pellets are present.