DE10008619A1 - Microorganism-free Immunoglobulin (Ig) G preparation produced from animal blood, used for prevention of bacterial and viral infections in animal husbandry - Google Patents
Microorganism-free Immunoglobulin (Ig) G preparation produced from animal blood, used for prevention of bacterial and viral infections in animal husbandryInfo
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Abstract
Description
In der Massentierhaltung, z. B. von Schweinen, Rindern und Geflügel, ist derzeit die Verwendung von antibiotischen Zusatzstoffen, die auch als Leistungsförderer bezeichnet wer den, übliche Praxis. Durch den prophylaktischen Einsatz von Antibiotika soll das Auftreten von bakteriellen Infektionen zurückgedrängt werden. Dadurch soll die Mortalität der Tiere verringert und allgemein eine schnellere Gewichtszunahme der Tiere erreicht werden.In factory farming, e.g. B. of pigs, cattle and poultry, is currently the use of antibiotic Additives that are also referred to as performance promoters the usual practice. Through the prophylactic use of Antibiotics are said to prevent bacterial infections be pushed back. This is said to kill the animals decreased and generally faster weight gain Animals can be reached.
Ein generelles Problem beim Einsatz von Antibiotika be steht aber im Auftreten von Resistenzen. Resistente Mikroor ganismen gelangen über Fleisch, Abwässer, Gemüse und dergl. in die menschliche Nahrung, mit der Folge, daß durch diese resistenten Mikroorganismen verursachte Infektionen beim Men schen nur mehr schwer mit den verfügbaren Antibiotika be kämpft werden können.A general problem with the use of antibiotics stands in the occurrence of resistance. Resistant microor ganisms get through meat, waste water, vegetables and the like. into human food, with the result that through this resistant microorganisms caused infections in men difficult to wash with the available antibiotics can be fought.
Eine logische Folge davon ist, daß bereits die Verwen dung einiger Antibiotika in der Tiermast gesetzlich verboten ist und starke Tendenzen zu einem allgemeinen Verbot von An tibiotika in der Tiermast bestehen.A logical consequence of this is that the use The use of some antibiotics in animal fattening is prohibited by law is and strong tendencies towards a general ban on An tibiotics exist in animal fattening.
Andererseits ist es aber allgemein anerkannt, daß in der Massentierhaltung trotz aller möglichen hygienischen Vor sichtsmaßnahmen das Auftreten von Infektionen, insbesondere von infektiösen Durchfallerkrankungen, nicht immer verhindert werden kann und somit der Wunsch nach prophylaktischen Maß nahmen gegen derartige Infektionen bestehen bleibt.On the other hand, it is generally accepted that in the Factory farming despite all possible hygienic precautions precautions the occurrence of infections, in particular of infectious diarrheal diseases, not always prevented can become and thus the desire for prophylactic measure against such infections persists.
J. D. Quigley et al., J. Dairy Sci., Bd. 79 (1996), S. 2032-2037, haben den Einfluß von gereinigten Ig-Präparaten auf das Gedeihen von Kälbern untersucht. Dabei wurden aus Rinderblut durch Säulenchromatographie und Fällung mit Ammo niumsulfat IgG-Präparate gewonnen und in Form einer Lösung (mit einem Gehalt an etwa 10% IgG) subkutan oder intravenös an Kälber verabreicht. Durch diese Verabreichung stiegen die IgG-Konzentrationen im Serum der Kälber zwar an, es konnten aber keine günstigen Einflüsse in bezug auf Morbidität und Mortalität der Tiere festgestellt werden.J. D. Quigley et al., J. Dairy Sci., Vol. 79 (1996), S. 2032-2037, have the influence of purified Ig preparations examined for the prosperity of calves. Thereby were out Bovine blood by column chromatography and precipitation with ammo sodium sulfate IgG preparations obtained and in the form of a solution (containing about 10% IgG) subcutaneously or intravenously administered to calves. With this administration, the IgG concentrations in the serum of the calves did indeed but no favorable influences regarding morbidity and Mortality of the animals can be determined.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Mittel bereitzustel len, mit dem in der Tieraufzucht und -mast das Auftreten von bakteriell und viral bedingten Infektionen möglichst weitge hend vermieden werden kann, ohne daß dabei Antibiotika ein gesetzt werden und die Gefahr der Ausbreitung von resistenten Mikroorganismen in Kauf genommen wird. Mit dem Mittel sollen eine deutliche Besserung in bezug auf Mortalität und Morbidi tät der Tiere sowie eine raschere Körpergewichtszunahme er zielbar sein.The object of the invention is to provide a means len with which the occurrence of bacterial and viral infections as far as possible can be avoided without taking antibiotics be put and the risk of spreading resistant Microorganisms is accepted. With the means should a marked improvement in mortality and morbid animals and a faster body weight gain be targetable.
Die Erfinder haben aufgrund umfangreicher Untersuchungen festgestellt, daß es in der Massentierhaltung möglich ist, gezielt homologe Antikörper, die frei von Mikroorganismen sind, einzusetzen und damit eine immunisierende prophylakti sche Wirkung zu erzielen. Dadurch können Verluste durch In fektionen auf ein Minimum beschränkt werden, wobei sich eine beschleunigte Körpergewichtszunahme ergibt.The inventors have made extensive studies found that it is possible in factory farming targeted homologous antibodies that are free of microorganisms are to be used and thus an immunizing prophylactic effect. This can result in losses from In infections to a minimum, with one accelerated body weight gain.
Dieser Befund ist insofern überraschend, als der vorge nannte Artikel von J. D. Quigley et al. ausdrücklich zu dem Ergebnis kommt, daß mit IgG-Präparaten die Morbiditäts- und Mortalitätswerte nicht beeinflußt werden. Der Grund hierfür ist nicht klar ersichtlich. Möglicherweise waren die gewonne nen Präparate zu unspezifisch für bestimmte, bei Kälbern auf tretende Erkrankungen, insbesondere Durchfallerkrankungen. Ein weiterer Grund für das Versagen der Präparate könnte darin bestehen, daß nicht auf die Bereitstellung eines virus- und bakterienfreien Produkts geachtet wurde, so daß eine ei nerseits erzielte Immunisierungswirkung auf der anderen Seite durch in den Präparaten enthaltene bakterielle oder virale Erreger zunichte gemacht wurden.This finding is surprising insofar as the above named articles by J. D. Quigley et al. expressly to that The result is that with IgG preparations the morbidity and Mortality values are not affected. The reason for that is not clearly visible. Maybe they were won preparations too unspecific for certain calves emerging diseases, especially diarrhea. Another reason for the specimen failure could be consist in not relying on the provision of a virus and bacteria-free product was respected, so that an egg on the other hand, immunization effect achieved by bacterial or viral contained in the preparations Pathogens have been destroyed.
Erfindungsgemäß wurde nunmehr festgestellt, daß es bei einem derartigen, in der Massentierhaltung einzusetzenden IgG-Präparat insbesondere darauf ankommt, daß keine Mikroor ganismen, insbesondere keine Bakterien und Viren, darin ent halten sind. According to the invention it has now been found that it is such a, to be used in factory farming IgG preparation in particular depends on the fact that no microor ganisms, especially no bacteria and viruses, ent are holding.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein mikroorganismen freies IgG-Präparat als Futtermittelzusatz zur prophylakti schen oralen Anwendung in der Aufzucht von Schweinen, Kälbern und anderen Nutztieren.The invention thus relates to a microorganism free IgG preparation as a feed additive for prophylactic purposes oral use in the rearing of pigs, calves and other farm animals.
Gegenstand der Erfindung sind auch mikroorganismenfreie IgG-Präparationen, die aus Blut bzw. Plasma von spezifisch immunisierten Sauen oder Kühen hergestellt und anschließend hochgereinigt sind, die parenteral zur Prophylaxe und zur Therapie bakterieller und viraler Aufzuchtkrankheiten einge setzt werden.The invention also relates to microorganism-free IgG preparations made from blood or plasma of specific immunized sows or cows and then are highly purified, the parenteral for prophylaxis and Therapy of bacterial and viral rearing diseases be set.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die entsprechenden
Herstellverfahren derartiger Präparate. Das Basisverfahren
umfaßt folgende Stufen:
The invention further relates to the corresponding manufacturing processes for such preparations. The basic procedure comprises the following stages:
- a) Zentrifugieren von Tierblut zur Gewinnung von Plasma,a) centrifuging animal blood to obtain plasma,
- b) Ausfällen einer Roh-IgG-Fraktion durch Zusatz von Ethylalkohol bei -3°C bis 5°C bis zu 25 Vol.-%,b) Precipitation of a raw IgG fraction by adding Ethyl alcohol at -3 ° C to 5 ° C up to 25 vol%,
- c) Gewinnen der rohen IgG-Fraktion durch Zentrifugieren unter Bildung eines Präzipitats, das tiefgefroren gelagert und transportiert werden kann,c) Obtaining the crude IgG fraction by centrifugation to form a precipitate which is stored frozen and can be transported
- d) Lösen des gemäß Stufe (c) erhaltenen Roh-IgG in Was ser und und Einstellen eines pH-Werts von 5,0 bis 5,8 bei -3°C, Zugeben von Alkohol bis zu 12 bis 16 Vol.-%, Abtrennen der α- und β-Globuline, Einstellen des Überstands bei -5°C auf einen pH-Wert von 7 bis 7,5 und Zugeben von Alkohol bis 25 Vol.-% zur Ausfällung der Gammaglobuline (IgG) undd) dissolving the crude IgG obtained in step (c) in what water and and setting a pH of 5.0 to 5.8 -3 ° C, add alcohol up to 12 to 16 vol .-%, separate the α- and β-globulins, adjust the supernatant at -5 ° C to a pH of 7 to 7.5 and adding alcohol until 25% by volume for the precipitation of the gamma globulins (IgG) and
- e) Zugeben von Stabilisierungsmittel zur IgG-Lösung, Sterilfiltrieren und Hitzeinaktivieren sowie Entfernen des Alkohols durch geeignete, schonende Verfahrene) adding stabilizing agent to the IgG solution, Sterile filter and heat inactivate and remove the Alcohol by suitable, gentle processes
Zur Herstellung eines Präparats für die orale Verabrei chung wird das nach (d) hergestellte Präparat schonend ge trocknet und in sterile Behältnisse zur oralen Anwendung ab gefülltFor the preparation of a preparation for oral administration The preparation prepared according to (d) is gently used dries and in sterile containers for oral use filled
Zur Herstellung eines Präparats für die parenterale Ver abreichung wird das nach (d) hergestellte Präparat erneut in destilliertem Wasser gelöst und über eine affinitätschromato graphische Methode hochgereinigt. Das gereinigte IgG wird z. B. in physiologischer NaCl-Lösung gelöst, mit einem geeigneten Konservierungsmittel versetzt, steril filtriert und steril abgefüllt.For the preparation of a preparation for parenteral ver the preparation prepared according to (d) is again in distilled water and dissolved over an affinity chromato graphical method highly cleaned. The purified IgG will e.g. B. dissolved in physiological NaCl solution with a suitable Preservative added, sterile filtered and filled sterile.
Ein entsprechendes IgG-Präparat für die orale oder pa renterale Verabreichung kann somit beispielsweise 20% Serum albumin, 10% IgG und 1 mg/ml Caprylsäure als Stabilisatoren und Konservierungsmittel enthalten. Der pH-Wert wird vorzugs weise durch Zugabe von physiologisch verträglichen Puffe rungsmitteln auf etwa 7 eingestellt.A corresponding IgG preparation for oral or pa renteral administration can thus, for example, 20% serum albumin, 10% IgG and 1 mg / ml caprylic acid as stabilizers and contain preservatives. The pH is preferred wise by adding physiologically compatible puffs means set to about 7.
Ferner ist es möglich die flüssigen Präparate durch ge eignete, schonende Verfahren, z. B. durch Lyophilisation, zu einem Pulver zu verarbeiten, das erst vor der Anwendung durch eine sterile, physiologisch verträgliche Flüssigkeit re konstituiert wird.It is also possible to use the liquid preparations by ge suitable, gentle procedures, e.g. B. by lyophilization to process a powder that only before use a sterile, physiologically compatible liquid is constituted.
Die erfindungswesentliche Hitzebehandlung zur Virus- und Bakterieninaktivierung wird vorzugsweise durch 10-stündiges Erhitzen auf 60°C vorgenommen. Gegebenenfalls kann die Hitze behandlung durch eine gleichwertige Inaktivierungsbehandlung, z. B. durch Bestrahlung mit gamma-Strahlen, ersetzt. Gegebe nenfalls können Verfahren mit dem sogenannten Caprylsäurever fahren kombiniert werden können. Durch Zusatz von Caprylsäure lassen sich nämlich umhüllte Viren inaktivieren. Dieser Schritt der Caprylsäure-Inaktivierung wird bei der Plas mafraktionierung vor der Hitzeinaktivierung zwischen zwei Al koholfällungsschritten oder Polyethylenglykolfällungsschrit ten eingeschoben.The heat treatment essential to the invention for virus and Bacterial inactivation is preferably carried out by 10 hours Heating to 60 ° C. If necessary, the heat treatment by an equivalent inactivation treatment, e.g. B. replaced by irradiation with gamma rays. Give Otherwise, processes with the so-called caprylic acid ver driving can be combined. By adding caprylic acid enveloped viruses can be deactivated. This The step of inactivating caprylic acid is carried out at the Plas mafractionation before heat inactivation between two Al coal precipitation steps or polyethylene glycol precipitation step inserted.
Eine mögliche Dosis bei parenteraler Verabreichung be trägt etwa 100 bis 200 mg IgG pro Liter Blutvolumen des zu behandelnden Tieres. Bei einer angenommenen Blutmenge eines neugeborenen Ferkels von 0,2 Liter ergäbe sich somit eine pa renteral zu verabreichende IgG-Dosis von 20 bis 60 mg. Bei Annahme einer Halbwertszeit für das verabreichte IgG von 20 bis 25 Tagen würde eine Startdosis von 0,1 g IgG einen aus reichenden Schutz während der für die Mast entscheidenden er sten Lebenswochen ergeben.A possible dose with parenteral administration carries about 100 to 200 mg of IgG per liter of blood volume treating animal. With an assumed amount of blood one newborn piglets of 0.2 liters would result in a pa IgG dose of 20 to 60 mg to be administered renterally. At Assumption of a half-life for the administered IgG of 20 up to 25 days a starting dose of 0.1 g IgG would be enough adequate protection during the crucial he mast result in the most weeks of life.
Auch bei oraler Verabreichung der IgG-Präparate ergibt sich eine Schutzwirkung, die insbesondere während der ersten Lebenstage der Tiere, in denen die Blut-Darm-Schranke noch für Antikörper durchlässig ist, gegeben ist. Demgemäß betrifft die Erfindung auch ein Tieraufzuchtverfahren, das durch Verfütterung eines Futtermittelzusatzes mit einem Ge halt an dem erfindungsgemäßen mikroorganismenfreien IgG- Präparat gekennzeichnet ist.Even with oral administration of the IgG preparations results a protective effect, especially during the first Days of life of the animals in which the blood-intestinal barrier is still is permeable to antibodies. Accordingly concerns the invention also an animal rearing process that by feeding a feed additive with a Ge stops at the microorganism-free IgG according to the invention Preparation is labeled.
Sowohl die parenteral zu verabreichenden IgG-Präparate als auch ein oral zu verabreichenden Futtermittelzusatz mit einem Gehalt an dem IgG-Präparat wurden im Rahmen von experi mentellen Studien Tiermastversuchen an Kälbern und Schweinen untersucht. Dabei wurde festgestellt, daß sich durch beide Verabreichungsformen sowohl eine Verbesserung des allgemeinen Gesundheitszustandes als auch eine raschere Körpergewichtszu nahme erzielen läßt. Daraus läßt sich schließen, daß durch die IgG-Verabreichung eine passive Immunisierung der Tiere erzielt wird, wodurch das Auftreten von Infektionskrankhei ten, insbesondere der bei Schweinen und Kälbern gefürchteten Durchfallerkrankungen, in erheblichem Maße verringert werden kann. Dabei verhindert die gezielt verwirklichte mikroorga nismenfreie Beschaffenheit das Auslösen von Infektionen durch das Präparat selbst und trägt somit zu einem gesunden Auf wachsen der Tiere und zu einer raschen Körpergewichtszunahme bei.Both the parenteral IgG preparations as well as an oral feed additive a content of the IgG preparation was within the scope of experi Mental studies on animal fattening in calves and pigs examined. It was found that both Dosage forms both an improvement of the general Health status as well as a faster body weight can be achieved. From this it can be concluded that by IgG administration passive immunization of the animals is achieved, causing the occurrence of infectious disease ten, especially those feared in pigs and calves Diarrheal diseases can be significantly reduced can. The targeted implementation of mikroorga prevents this nism-free nature the triggering of infections by the preparation itself and thus contributes to a healthy application the animals grow and their body weight increases rapidly at.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen nä her erläutert.Below, the invention is based on examples ago explained.
Grundsätzlich gilt, daß die in den Beispielen erhaltenen Präparate aus Schweineblut oral bzw. parenteral an Ferkel verabreicht werden, während für die Behandlung von Kälbern die aus Rinderblut gewonnenen Präparate eingesetzt werden. Außerdem sei noch darauf hingewiesen, daß anstelle des Fällungsmittels Ethylalkohol auch Polyethylenglykol (PEG) eingesetzt werden kann. Basically, that obtained in the examples Preparations from pig blood orally or parenterally on piglets administered while for the treatment of calves the preparations obtained from bovine blood are used. It should also be noted that instead of Precipitant ethyl alcohol also polyethylene glycol (PEG) can be used.
Die so erhaltene IgG-Paste (Stufe C oder D) dient sowohl zur Herstellung eines IgG-haltigen Futtermittelzusatzes als orale Darreichungsform als auch zur Herstellung eines paren teral zu verabreichenden IgG-Präparates.The IgG paste obtained in this way (stage C or D) serves both for the production of an IgG-containing feed additive as oral dosage form as well as for the preparation of a paren terally administered IgG preparation.
Die so erhaltene IgG-Paste (Stufe C oder D) dient sowohl zur Herstellung eines IgG-haltigen Futtermittelzusatzes als orale Darreichungsform als auch zur Herstellung eines paren teral zu verabreichenden IgG-Präparates. The IgG paste obtained in this way (stage C or D) serves both for the production of an IgG-containing feed additive as oral dosage form as well as for the preparation of a paren terally administered IgG preparation.
Dieses IgG Trockenpulver wird in einer wäßrigen Puffer lösung pH = 7,3 gelöst und über eine affinitätschroma tographische Methode hochgereinigt und lyophilisiert. Die Ausbeute an spezifischen hochgereinigten IgG liegt bei 5% des Gesamt-IgG. Aus 7000 g IgG erhält man 350 g spezifisches IgG.This IgG dry powder is in an aqueous buffer solution pH = 7.3 dissolved and over an affinity schoma Topographical method, highly cleaned and lyophilized. The The yield of specific highly purified IgG is 5% of the Total IgG. 350 g of specific IgG are obtained from 7000 g of IgG.
Daraus lassen sich zum Beispiel
700 Ampullen zur parenteralen Anwendung mit 0,5 g spezi
fischem IgG/10 ml herstellen.For example,
Prepare 700 ampoules for parenteral use with 0.5 g specific IgG / 10 ml.
Das lyophilisierte Trockenpulver wird in 7000 ml 0,9% NaCl-Lösung, die 2 mg/ml Caprylsäure als Stabilisator und 0,2 mg/ml Thiomersal als Konservierungsmittel enthält, gelöst. The lyophilized dry powder is in 7000 ml 0.9% NaCl solution containing 2 mg / ml caprylic acid as a stabilizer and 0.2 mg / ml Contains thiomersal as a preservative.
Die Lösung wird sterilfiltriert, in sterile 10 ml-Ampullen ab gefüllt und anschließend hitzebehandelt (10 Stunden bei 60°C). Alternativ kann man diese Lösung auch in 70 Mehrfach dosisbehältnisse (5 g spez. IgG/100 ml) abfüllen.The solution is sterile filtered, in sterile 10 ml ampoules filled and then heat treated (10 hours at 60 ° C). Alternatively, this solution can also be done in 70 multiples Fill dose containers (5 g specific IgG / 100 ml).
Das nach Stufe E aus Beispiel 3 hergestellte IgG-Pulver ergibt 140 Portionen à 50 g IgG. Unmittelbar vor der Fütterung werden je 50 g in Kolostralmilch gelöst, und pro Kalb nach 3, 9 und 15 Stunden p. n. gefüttert.The IgG powder prepared according to step E from Example 3 results in 140 portions of 50 g IgG. Immediately before feeding 50 g are dissolved in colostral milk, and per calf after 3, 9 and 15 hours p. n. fed.
Aus der nach Stufe E aus Beispiel 3 produzierten Menge IgG-Pulver läßt sich alternativ auch eine Lösung zur oralen Applikation herstellen.From the amount produced according to stage E from example 3 Alternatively, IgG powder can also be a solution to oral Create application.
Das gesamte Pulver kann man in 70 Liter 0,9%iger NaCl- Lösung lösen, die 70 g Caprylsäure als Stabilisator enthält.The entire powder can be found in 70 liters of 0.9% NaCl Dissolve solution containing 70 g of caprylic acid as a stabilizer.
Die Lösung wird sterilfiltriert, abgefüllt in 500 ml-
Flaschen und anschließend hitzebehandelt (10 Stunden bei
60°C). Der Ansatz ergibt 140 Flaschen mit folgender Zusammen
setzung:
50 g IgG/500 ml 0,9% NaCl-Lösung
500 mg Caprylsäure/500 ml als Stabilisator
Dosierung 3 × 50 g IgG pro Kalb in den ersten 24 Stun
den.The solution is sterile filtered, filled into 500 ml bottles and then heat-treated (10 hours at 60 ° C). The batch results in 140 bottles with the following composition:
50 g IgG / 500 ml 0.9% NaCl solution
500 mg caprylic acid / 500 ml as stabilizer
Dosage 3 × 50 g IgG per calf in the first 24 hours.
Claims (6)
- a) Zentrifugieren von Tierblut zur Gewinnung von Plasma,
- b) Ausfällen einer IgG-Fraktion aus dem Plasma durch Zusatz von Alkohol oder Polyethylenglykol,
- c) Zugabe von sterilisierem Albuminplasma und von Stabilisierungsmittel zum in Stufe (b) erhaltenen IgG- Präparat,
- d) Sterilfiltration der in Stufe (c) erhaltenen Flüssigkeit und
- e) Hitzebehandlung der in Stufe (d) erhaltenen Flüssigkeit zur Inaktivierung von Mirkoorganismen.
- a) centrifuging animal blood to obtain plasma,
- b) precipitation of an IgG fraction from the plasma by adding alcohol or polyethylene glycol,
- c) adding sterilized albumin plasma and stabilizing agent to the IgG preparation obtained in step (b),
- d) sterile filtration of the liquid obtained in step (c) and
- e) heat treatment of the liquid obtained in step (d) to inactivate microorganisms.
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| DE10008619A DE10008619A1 (en) | 2000-02-24 | 2000-02-24 | Microorganism-free Immunoglobulin (Ig) G preparation produced from animal blood, used for prevention of bacterial and viral infections in animal husbandry |
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