DE10000333A1

DE10000333A1 - Pharmaceutical composition for the transdermal administration of hormones with a permeation-improving additive

Info

Publication number: DE10000333A1
Application number: DE2000100333
Authority: DE
Inventors: Achim Berthold
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2000-01-07
Filing date: 2000-01-07
Publication date: 2001-07-19
Also published as: AR026797A1; WO2001049273A3; WO2001049273A2; AU2369801A

Abstract

The invention relates to a pharmaceutical composition which is provided for transdermally administering one or more hormones, is adhesively applied to the skin, comprises at least one matrix layer that contains hormones, and which contains an additive that enhances skin permeation. The inventive composition is characterized in that said additive comprises a 1,4-dioxane-2,5-dione base structure of general formula (I), whereby the radicals R1 and R2 are hydrocarbon groups or substituted hydrocarbon groups or functional groups.

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammenset zung, welche zur transdermalen Verabreichung von Hormonen geeignet ist. Insbesondere betrifft die Erfindung Wirk stoffpflaster, welche zur transdermalen Verabreichung von Estrogenen oder Gestagenen, oder einer Kombination solcher Hormone, geeignet sind, wobei sich das Hormon bzw. die Hor mone in einer Matrixschicht befinden, zusammen mit einem die Hautpenetration verbessernden Zusatzstoff. Die Erfin dung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen, sowie deren Verwendung zur Prophylaxe oder therapeutischen Behandlung klimakterischer Beschwer den.The invention relates to a pharmaceutical composition tongue, which is used for transdermal administration of hormones suitable is. In particular, the invention relates to action patches for transdermal administration of Estrogens or progestogens, or a combination of such Hormones are suitable, the hormone or the Hor mons are in a matrix layer, together with a additive to improve skin penetration. The Erfin manure also includes a process for making such Compositions and their use for prophylaxis or therapeutic treatment of climacteric complaints the.

Estrogene und Gestagene sind die beiden großen Gruppen der weiblichen Sexualhormone, zu denen beispielsweise die na türlichen Hormone Estradiol und Estron bzw. Progesteron ge hören. Diese Sexualhormone aus dar Gruppe der Steroidhormo ne bewirken einerseits die Ausbildung der primären und se kundären Geschlechtsmerkmale, indem sie das Wachstum, den Körperaufbau, sowie den Wasser- und Mineralhaushalt beein flussen. Andererseits sind sie auch verantwortlich für den Ablauf des menstruellen Zyklus bei der Frau und für die Aufrechterhaltung einer Schwangerschaft.Estrogens and progestogens are the two major groups in the female sex hormones, for example the na natural hormones estradiol and estrone or progesterone Listen. These sex hormones from the group of steroid hormones ne cause the training of the primary and se secondary sex characteristics by the growth, the Body structure, as well as the water and mineral balance rivers. On the other hand, they are also responsible for the The course of the menstrual cycle in women and for them Maintaining pregnancy.

Die natürlichen Sexualhormone (Estradiol und Estron bzw. Progesteron), deren Derivate sowie Strukturanaloga werden zur hormonalen Kontrazeption, zur Substitutionstherapie oder zur Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt.The natural sex hormones (estradiol and estrone or Progesterone), their derivatives and structural analogues for hormonal contraception, for substitution therapy or used to treat various diseases.

Die orale Verabreichung von Steroidhormonen wie Estrogenen oder Gestagenen ist aus verschiedenen Gründen nachteilig. Wegen dar schlechten Wasserlöslichkeit werden diese Hormone nur zu einem geringen Teil absorbiert. Zudem unterliegt der absorbierte Anteil einem hohen First-Pass-Effekt, d. h. ein relativ großer Wirkstoffanteil wird nach der oralen Gabe bereits bei der ersten Passage durch die Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes und durch die Leber metabolisiert, wobei zahlreiche Metaboliten gebildet werden, die nicht mehr die ursprüngliche Hormonwirkung besitzen und zu Nebenwirkungen führen können. Insgesamt wird dadurch die Bioverfügbarkeit der oral applizierten Hormone vermindert. Ferner kommt es bei oraler Verabreichung zu einer unphysiologischen Fluk tuation des Hormonspiegels, da Wagen des First-Pass- Effektes relativ hohe Hormondosen verabreicht werden müs sen. Durch diese Fluktuation werden weitere Nebenwirkungen bedingt. Prinzipiell wäre die langsame intravenöse Infusion als idealer Applikationsweg anzusehen, der aber nicht prak tikabel ist.Oral administration of steroid hormones such as estrogens or progestin is disadvantageous for various reasons. Because of the poor water solubility, these hormones only partially absorbed. In addition, the portion absorbed a high first pass effect, d. H. on relatively large proportion of active ingredient is given after oral administration already at the first passage through the mucous membranes of the Gastrointestinal tract and metabolized by the liver, being numerous metabolites are formed that are no longer the have original hormonal effects and side effects being able to lead. Overall, this will make bioavailability of the orally administered hormones decreased. It also comes with oral administration to an unphysiological flood tation of the hormone level, since first-pass Effectively relatively high doses of hormones must be administered sen. This fluctuation causes further side effects conditionally. In principle, the slow intravenous infusion would be to be regarded as the ideal application route, but not practical tikabel is.

Gegenüber der oralen Verabreichung bietet die transdermale Verabreichung von Hormonen eine Reihe von Vorzügen. Durch Umgehung des Verdauungstraktes wird die präsystemische Eli mination (durch First-Pass-Effekt) stark reduziert, woraus sich eine relativ hohe Bioverfügbarkeit ergibt. Zudem ist die Hormonwirkung unabhängig von der Magenentleerungsrate und der intestinalen Motilität. Auch sind die Fluktuationen bei der Hormonzufuhr viel geringer als bei der oralen Ver abreichung, da die Absorption über die Haut über einen län geren Zeitraum kontinuierlich erfolgt. Die Plasmakonzentra tion kann ohne Spitzen und Täler im therapeutischen Bereich eingestellt werden, d. h. pulsierende Blutspiegel werden vermieden. Aufgrund der höheren Bioverfügbarkeit kann auch die applizierte Dosismenge - gegenüber oralen Darreichungs formen - in der Regel vermindert werden, so daß dosisabhän gige Nebenwirkungen ebenfalls reduziert oder gar vermieden werden und insgesamt eine höhere Therapiesicherheit resul tiert. Compared to oral administration, the transdermal offers Administration of hormones has a number of benefits. By Bypassing the digestive tract becomes the presystemic Eli mination (through first pass effect) greatly reduced, from what there is a relatively high bioavailability. In addition is the hormone effect regardless of the gastric emptying rate and intestinal motility. Also, the fluctuations in hormone intake much lower than in oral ver submission because the absorption over the skin over a län over a period of time. The plasma concentration tion without peaks and valleys in the therapeutic field be set, d. H. pulsating blood levels avoided. Because of the higher bioavailability, too the dose applied - compared to oral administration shape - are usually reduced so that dose-dependent common side effects also reduced or even avoided and overall a higher level of therapy safety animals.

Ein weiterer Vorteil der transdermalen Verabreichung ist, daß mögliche Irritationen der Magen- bzw. Darmschleimhaut vermieden werden. Eine transdermale Verabreichung ist auch dann in Betracht zu ziehen, wenn eine perorale Zufuhr bei spielsweise infolge von Tumoren im Bereich des Gastrointe stinaltraktes oder wegen Schluckbeschwerden nicht möglich ist. Die transdermale Applikationsroute ist vor allem für hochwirksame Substanzen, z. B. Hormone, geeignet, da in diesem Fall trotz der begrenzten Permeabilität der Haut die erforderlichen Plasmakonzentrationen erreicht werden kön nen. Dies trifft im allgemeinen auf Wirkstoffe zu, deren Tagesdosis weniger als 10 mg beträgt.Another advantage of transdermal administration is that possible irritation of the gastric or intestinal mucosa be avoided. Transdermal administration is also then to consider when taking a peroral for example due to tumors in the area of the gastro-ink Stinal tract or not possible due to difficulty swallowing is. The transdermal application route is primarily for highly effective substances, e.g. B. hormones, suitable because in this case despite the limited permeability of the skin required plasma concentrations can be achieved nen. This generally applies to active substances whose Daily dose is less than 10 mg.

Für die transdermale Verabreichung von Wirkstoffen, bei spielsweise auch von Estrogenen und Gestagenen, eignen sich vor allem Wirkstoffpflaster, die in der Lage sind, den oder die Wirkstoffe in einer vorausbestimmten Rate kontinuier lich über einen bestimmten Zeitraum hinweg an die Haut ab zugeben, um dadurch einen systemischen Effekt im Organismus hervorzurufen. Derartige Wirkstoffzubereitungen sind in der Regel durch ein exaktes Behandlungsprogramm charakteri siert, weshalb sie als "Transdermale therapeutische Syste me" (TTS) bezeichnet werden. TTS sind durch eine exakte Wirkstoffbeladung gekennzeichnet. Auch bei der erfindungs gemäßen Darreichungsform handelt es sich um ein TTS im be schriebenen Sinn.For the transdermal administration of active substances, at for example also from estrogens and progestogens especially drug patches that are able to or the active ingredients continuously at a predetermined rate over a certain period of time admit, thereby a systemic effect in the organism to evoke. Such drug preparations are in the Usually characterized by an exact treatment program why it is called "Transdermal therapeutic system me "(TTS). TTS are characterized by an exact Drug loading marked. Even with the fiction the dosage form is a TTS in the be written sense.

Bei der Verabreichung von Wirkstoffen bzw. Hormonen mit Hilfe von TTS ist außerdem von Vorteil, daß die Applikati onsfrequenz im Vergleich zu konventionellen oralen Arznei formen stark reduziert ist. Infolgedessen zeichnet sich TTS wie die erfindungsgemäßen Zubereitungen durch eine hohe Pa tientenakzeptanz (sog. "compliance") aus, d. h. durch eine hohe Zuverlässigkeit im Hinblick auf die Befolgung des The rapieplanes durch die Patienten. Ein weiterer Vorteil ist, daß die Behandlung bei Bedarf jederzeit leicht abgebrochen werden kann, indem das Wirkstoffpflaster von seinem Auftra gungsort entfernt wird.When administering active substances or hormones with Help from TTS is also an advantage that the application frequency compared to conventional oral medication shape is greatly reduced. As a result, TTS excels how the preparations according to the invention by a high Pa client acceptance (so-called "compliance"), d. H. by a high reliability with regard to compliance with The therapy plan by the patient. Another advantage is that the treatment can be stopped at any time if necessary can be removed by removing the drug patch from its order location is removed.

Die Abgabe von Wirkstoffen aus TTS bzw. aus den erfindungs gemäßen hormonhaltigen Wirkstoffpflastern an die Haut er folgt durch passive Diffusion in die darunterliegenden Hautareale. Hierfür muß die Wirkstoffbeladung des TTS hoch genug sein, damit ein deutliches Diffusionsgefälle ent steht. Die definierte Wirkstoffabgabe eines TTS wird auf die Tragedauer bezogen und ist unter anderem von der Größe der diffusionsaktiven Auflagefläche auf der Haut abhängig.The delivery of active ingredients from TTS or from the Invention according to hormone-containing active ingredient plasters on the skin follows through passive diffusion into the ones below Skin areas. For this, the active substance loading of the TTS must be high be enough to create a clear diffusion gradient stands. The defined drug delivery of a TTS is based on the duration of wear is related and is, among other things, the size depends on the diffusion-active contact surface on the skin.

Bei der transdermalen Aufnahme von Wirkstoffen stellt die Haut, insbesondere die Hornhaut, eine Barriere dar. Um zu erreichen, daß die Hornhautschicht als mengenbestimmende bzw. geschwindigkeitsbestimmende Schicht ausgeschaltet wird, kann das betreffende Hautareal mit Mitteln behandelt werden, welche die Durchdringung (Permeation) der Haut in Bezug auf den jeweiligen Wirkstoff erleichtern. Bei TTS er folgt dies häufig dadurch, daß man den Wirkstoff mit einem die Permeation verbessernden Stoff (Permeations-Enhancer) kombiniert.With the transdermal absorption of active substances, the Skin, especially the cornea, represents a barrier achieve that the corneal layer as quantity-determining or speed-determining layer switched off the area of skin in question can be treated with agents the permeation of the skin in Facilitate reference to the respective active ingredient. At TTS he this often follows that the active ingredient with a the permeation enhancing substance combined.

Die erfindungsgemäßen hormonhaltigen TTS sind sogenannte "Matrix-Systeme", d. h. sie weisen mindestens eine Polymer matrixschicht auf, welche zum einen als Reservoir für den bzw. die Wirkstoffe dient, und zum anderen eine Klebefunk tion hat, um das TTS auf der Haut zu befestigen und einen dichten Kontakt zu ermöglichen. Die Herstellung solcher Sy steme ist relativ einfach, verglichen mit TTS, bei denen sich der Wirkstoff in einem beutelförmigen Reservoir befin det. Bei einem TTS vom Matrix-Typ befinden sich die Wirk stoffe fein verteilt, d. h. gelöst oder dispergiert, in ei ner Polymermatrix, welche die Funktion eines Reservoirs übernimmt.The hormone-containing TTS according to the invention are so-called "Matrix systems", i. H. they have at least one polymer matrix layer, which on the one hand as a reservoir for the or the active ingredients, and on the other hand an adhesive radio tion to attach the TTS to the skin and one to allow close contact. The production of such sy steme is relatively simple compared to TTS where the active substance is in a bag-shaped reservoir det. The effects are in a TTS of the matrix type fabrics finely divided, d. H. dissolved or dispersed, in egg ner polymer matrix, which acts as a reservoir takes over.

Bei TTS mit einem beutelförmigen Reservoir wird in der Re gel eine Steuermembran benötigt, welche die transdermale Wirkstoffabgabe reguliert. Bei TTS vom Matrixtyp ist eine solche Membran nicht erforderlich, da die Funktion der Steuermembran in diesem Fall von der Haut selbst übernommen wird. Dadurch vereinfacht sich die Herstellung dieser TTS.For TTS with a bag-shaped reservoir, the right gel requires a control membrane that the transdermal Regulated drug delivery. For TTS of the matrix type is one such a membrane is not necessary because of the function of the Control membrane in this case is taken over by the skin itself becomes. This simplifies the manufacture of these TTS.

Das Anhaften der TTS auf der Applikationsfläche wird durch einen Kleber sichergestellt. Allgemein sind Kleber hochvis kose, permanent klebende Strukturen. Dabei werden die Qua litätsmerkmale Anfangsklebrigkeit ("tack"), Haftvermögen (Adhäsion) und die innere Festigkeit (Kohäsion) des Haft klebers unterschieden. Als polymere Kleber sind Polyacryla te, Polyisobutylene, Styrol-Isopren-Blockcopolymere oder Polysilikone gebräuchlich.The TTS adheres to the application surface by ensured an adhesive. Generally, adhesives are highly visible nice, permanently adhesive structures. The Qua characteristics initial tack (tack), adherence (Adhesion) and the internal strength (cohesion) of detention glue differentiated. Polyacryla are the polymeric adhesives te, polyisobutylene, styrene-isoprene block copolymers or Polysilicones in use.

Beispiele für einfach aufgebaute Matrixsysteme zur trans dermalen Applikation von Estradiol in Kombination mit einem Gestagen sind in der EP 0 695 177 B1 beschrieben. In der WO 96/40087 ist ein Matrixsystem auf Grundlage eines vernetz ten Acrylatpolymers zur transdermalen Applikation von Estradiol beschrieben.Examples of simple matrix systems for trans dermal application of estradiol in combination with a Gestagens are described in EP 0 695 177 B1. In WO 96/40087 is a matrix system based on a network ten acrylate polymer for transdermal application of Estradiol described.

Zur Gewährleistung hoher Permeationsraten über einen länge ren Zeitraum sind oftmals hohe Permeations-Enhancer-Konzen trationen erforderlich. Auf diese Weise wird eine ausrei chende transdermale Wirkstoffaufnahme ermöglicht und die therapeutische Wirksamkeit gewährleistet. Zum Beispiel ist im US-Patent 5,676,968 der Einsatz von 1,2-Propandiol und Isopropylmyristat zur Steigerung der Permeation von Estra diol durch die Haut beschrieben. Die EP 0 811 381 A1 offen bart den Einsatz von Fettalkoholen in Kombination mit einem Diethylenglykolmonoalkylether als Enhancer für Estradiol und Norethisteronacetat. Nach US-Patent 5,686,097 kann durch Verwendung von Monoglyceriden und Lactatestern eine Förderung der Penetration einer Estrogen-Gestagen-Kombi nation bewirkt werden. Zur Verbesserung der Estradiol-Per meation ist im US-Patent 5,686,098 der Zusatz von Monoiso propylidenglycerol bzw. -diglycerol beschrieben worden. Das US-Patent 5,122,383 offenbart Sorbitanester als Penetrati onsverbesserer.To ensure high permeation rates over a length Their period is often high permeation enhancer concentrations trations required. In this way, one is enough appropriate transdermal drug absorption enables and guaranteed therapeutic effectiveness. For example is in U.S. Patent 5,676,968 the use of 1,2-propanediol and Isopropyl myristate to increase the permeation of Estra diol described by the skin. EP 0 811 381 A1 is open bears the use of fatty alcohols in combination with a Diethylene glycol monoalkyl ether as an enhancer for estradiol and norethisterone acetate. According to U.S. Patent 5,686,097 by using monoglycerides and lactate esters Promote the penetration of an estrogen-progestogen combination nation can be effected. To improve the estradiol per meation in U.S. Patent 5,686,098 is the addition of Monoiso propylidene glycerol or diglycerol have been described. The U.S. Patent 5,122,383 discloses sorbitan esters as penetrati onsverbesserer.

Der Einsatz von permeationsfördernden Stoffen, insbesondere in höheren Konzentrationen, führt bei TTS-Matrixsystemen allerdings oft dazu, daß die Kohäsion des Systems vermin dert wird. Dies äußert sich durch einen erhöhten "tack" (Anfangsklebrigkeit), einen erhöhten "kalten Fluß", oder einen Transfer von Kleber auf die Schutzfolie bzw. einen Verbleib von Kleberresten auf der Haut nach Entfernen des Systems. Eine Lösung für dieses Problem bietet in allgemei ner Form das US-Patent 5,306,503, wonach Systemen mit einem hohen Gehalt an flüssigen bzw. weichmachenden Kompomenten sogenannte Filmbildner zugesetzt werden sollen. Damit wird allerdings ein zusätzlicher Hilfsstoff in das System einge bracht, der unter Umständen die Wirkstoffstabilität nach teilig beeinflussen kann, beispielsweise im Falle von In kompatibilitätsreaktionen.The use of permeation-promoting substances, in particular in higher concentrations, leads to TTS matrix systems often, however, that the cohesion of the system diminishes is changed. This manifests itself by an increased "tack" (Initial stickiness), an increased "cold flow", or a transfer of adhesive to the protective film or a Remaining adhesive residue on the skin after removing the Systems. A solution to this problem generally offers ner form the US patent 5,306,503, according to which systems with a high content of liquid or softening components so-called film formers are to be added. So that will however, an additional adjuvant is incorporated into the system which brings the drug stability under certain circumstances can influence in part, for example in the case of In compatibility reactions.

Ein Hauptanwendungsgebiet der Estrogene und Gestagene liegt auf dem Gebiet der postmenopausalen Hormonsubstitution, welche der Vorbeugung klimakterischer Beschwerden (Hitze wallungen, Schwindel, Tachykardien, Schwitzen, Angstgefühl, Reizbarkeit, Konzentrationsschwächen, Schlafstörungen etc.) dient. Ferner sollen Veränderungen an den Harn- und Ge schlechtsorganen, kardiovaskuläre Veränderungen bedingt durch Hyperlipoproteinämien, Hautatrophien oder Osteoporose sowie weitere krankhafte Erscheinungen verhindert werden. Zu diesem Zweck wird ein Estrogen in Kombination mit einem Gestagen verabreicht. Eine solche kombinierte Gabe ist einer Monotherapie mit Estradiol vorzuziehen, da im letztge nannten Fall das Risiko einer Hyperstimulation des Endeome triums besteht, verbunden mit einem erhöhten Risiko einer Hyperplasie bzw. Entartung. Darüber hinaus treten unter Mo notherapie mit Estradiol vermehrt Störungen der Regelblu tung auf. Um diese Risiken zu vermeiden, ist es sinnvoll, Estradiol in Kombination mit einem Gestagen zu geben.A main area of application for estrogens and progestogens is in the field of postmenopausal hormone replacement, which prevent climacteric complaints (heat flushing, dizziness, tachycardia, sweating, anxiety, Irritability, poor concentration, sleep disorders etc.) serves. Furthermore, changes in the urinary and ge poor organs, cardiovascular changes due to hyperlipoproteinaemia, skin atrophy or osteoporosis as well as other pathological phenomena can be prevented. For this purpose, an estrogen is used in combination with an Progestogen administered. Such a combined gift is one Monotherapy with estradiol is preferable since the last named the risk of hyperstimulation of the endome trium exists, associated with an increased risk of Hyperplasia or degeneration. In addition, under Mo Emergency therapy with estradiol increases disorders of the menstruation tion on. In order to avoid these risks, it makes sense To give estradiol in combination with a progestogen.

Aufgrund der Umgehung des "First-Pass"-Effektes lassen sich durch transdermale Verabreichung Estradiol-Plasmakonzentra tionen erzielen, die dem physiologischen Hormonblutspiegel einer prämenopausalen Frau entsprechen (40-60 pg/ml). Ein weiterer Vorteil der transdermalen Gabe gegenüber der per oralen Applikation ist, daß die tägliche Dosis auf 50 µg/Tag gesenkt werden kann. Bei der kombinierten Verabrei chung eines Gestagens (Norethisteronacetat bzw. ein ent sprechendes Äquivalent) zur Vermeidung einer Hyperplasie sind bei peroraler Gabe 0,7-1 mg/Tag erforderlich (Wiseman, L. R. u. McTavish, D.: Transdermal Estradiol/Norethisterone: A review of its pharmacological properties and clinical use in postmenopausal women. Drug & Aging, Vol. 4 No. 3, 1994, 238-256). Bei der transdermalen Gabe ist bereits die tägli che Verabreichung von 200-300 µg Norethisteronacetat (oder Äquivalent) zur Vermeidung einer Hyperplasie ausreichend.Due to the circumvention of the "first pass" effect, by transdermal administration of estradiol plasma concentrations ions that achieve the physiological hormone blood level correspond to a premenopausal woman (40-60 pg / ml). On Another advantage of transdermal administration compared to per Oral application is that the daily dose is 50 µg / day can be lowered. With the combined administration progestogen (norethisterone acetate or an ent speaking equivalent) to avoid hyperplasia are 0.7-1 mg / day for oral administration (Wiseman, L. R. u. McTavish, D .: Transdermal Estradiol / Norethisterone: A review of its pharmacological properties and clinical use in postmenopausal women. Drug & Aging, Vol. 4 No. 3, 1994, 238-256). With transdermal administration, the daily is already administration of 200-300 µg norethisterone acetate (or Equivalent) sufficient to avoid hyperplasia.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, eine pharmazeu tische Zusammensetzung für die transdermale Verabreichung von Hormonen an die Haut bereitzustellen, welche die allge meinen Vorteile eines transdermalen therapeutischen Systems aufweist, auf einfache Weise herzustellen ist sowie eine für therapeutische Zwecke geeignete Wirkstoffabgaberate er möglicht, ohne daß der Zusatz das Permeations-Enhancers zu einer Reduktion der Systemkohäsion führt. Dabei soll der Zusatz eines Filmbildners möglichst vermieden werden. Insbesondere bestand die Aufgabe darin, ein Wirkstoffpflaster der genannten Art bereitzustellen, welches für die kombinierte Abgabe eines Estrogens mit einem Gestagen bei dar postmenopausalen Hormonsubstitution geeignet ist.The object of the present invention was to provide a pharmazeu table composition for transdermal administration of hormones to the skin, which the general my advantages of a transdermal therapeutic system has, is easy to manufacture and a he drug release rate suitable for therapeutic purposes possible without the addition of the permeation enhancer leads to a reduction in system cohesion. The The addition of a film former should be avoided if possible. In particular, the task was an active ingredient patch of the type mentioned, which for the combined delivery of an estrogen with a progestogen postmenopausal hormone replacement is suitable.

Überraschenderweise gelingt die Lösung der Aufgabe dadurch, daß bei einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur trans dermalen Verabreichung mit den Merkmalen des Oberbegriffs von Anspruch 1 ein Zusatzstoff mit einer 1,4-Dioxan-2,5- dion-Grundstruktur der allgemeinen Formel
Surprisingly, the object is achieved in that, in the case of a pharmaceutical composition for trans dermal administration with the features of the preamble of claim 1, an additive with a 1,4-dioxane-2,5-dione basic structure of the general formula

als die Hautpermeation verbessernder Zusatzstoff eingesetzt wird, wobei die Raste R₁ und R₂ Kohlenwasserstoffgruppen oder substituierte Kohlenwasserstoffgruppen oder funktio nelle Gruppen sind. Ein erfindungsgemäßer Permeationsenhan cer ermöglicht eine Steigerung der Hautpermeation von Ste roidhormonen, insbesondere von Estrogenen und Gestagenen, ohne die Kohäsion der Wirkstoffmatrix zu beeinträchtigen. Ein Zusatz von filmbildenden Polymeren zur Wirkstoffmatrix zum Zwecke der Kohäsionsverbesserung ist nicht erforder lich.is used as an additive to improve skin permeation, the detents R ₁ and R _{2 being} hydrocarbon groups or substituted hydrocarbon groups or functional groups. A permeation ether according to the invention enables an increase in the skin permeation of steroid hormones, in particular of estrogens and gestagens, without impairing the cohesion of the active substance matrix. The addition of film-forming polymers to the active substance matrix for the purpose of improving cohesion is not required.

Bei den Resten R₁ und R₂ des erfindungsgemäßen permeations fördernden Zusatzstoffes (Enhancer) handelt es sich vor zugsweise um Alkyl-Gruppen, besonders bevorzugt um Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppen, wobei 3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion (Dilactid) besonders bevorzugt ist. Dia Reste R₁ und R₂ sind gewöhnlich iden tisch, sie können aber auch verschieden voneinander sein. Ferner können die Reste auch funktionelle Gruppen sein oder funktionelle Gruppen enthalten, z. B. sauerstoff-, schwe fel-, stickstoff- oder phosphorhaltige funktionelle Gruppen. Auch halogenhaltige Reste R₁ bzw. R₂ sind möglich. Die Reste R₁ und R₂ können auch zyklische Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe oder auch he terozyklische Verbindungen, sein oder solche Gruppen ent halten.The radicals R ₁ and R _{2 of} the permeation-promoting additive according to the invention (enhancer) are preferably alkyl groups, particularly preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and isobutyl groups, 3.6 -Dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione (dilactide) is particularly preferred. The radicals R ₁ and R ₂ are usually identical, but they can also be different from one another. Furthermore, the radicals can also be functional groups or contain functional groups, e.g. B. functional groups containing oxygen, sulfur, nitrogen or phosphorus. Halogen-containing radicals R ₁ and R ₂ are also possible. The radicals R ₁ and R ₂ can also be cyclic hydrocarbons, in particular aromatic hydrocarbons or he terocyclic compounds, or contain such groups.

Der Mengenanteil des erfindungsgemäßen permeationsverbes sernden Zusatzstoffes kann 0,1-10% betragen, vorzugsweise liegt der Anteil im Bereich von 0,5-5%, jeweils bezogen auf die Masse der Matrixschicht.The proportion of the permeation bandage according to the invention Additive can be 0.1-10%, preferably the proportion is in the range of 0.5-5%, in each case related on the mass of the matrix layer.

Die erfindungsgemäßen hormonhaltigen Pflaster zur transder malen Verabreichung weisen den Aufbau von transdermalen therapeutischen Systemen vom Matrixtyp auf. Sie besitzen einen schichtartigen Aufbau mit mindestens einer Matrix schicht, welche auf einem Grundpolymer oder -polymergemisch basiert und welche das oder die Hormone, sowie den Permea tions-Enhancer, in gelöster oder dispergierter Form ent hält. Die Matrixschicht besitzt haftklebende Eigenschaften, so daß sie die dauerhafte Befestigung des Systems auf der Haut ermöglichen kann. Als haftklebende Grundpolymere für die Matrixschicht(en) werden vorzugsweise Acrylatpolymere oder Acrylatcopolymere, Polyisobutylene, Styrol-Isopren- Blockcopolymere oder Polysilikone verwendet, oder auch ge eignete Mischungen von Polymeren. Falls erforderlich, kann ein erfindungsgemäßes System auch zwei oder mehrere Matrix schichten enthalten.The hormone-containing patches for transder according to the invention paint administration indicate the build up of transdermal therapeutic systems of the matrix type. You own a layered structure with at least one matrix layer, which on a base polymer or polymer mixture based and which the hormone or hormones, as well as the permea tion enhancer, in dissolved or dispersed form holds. The matrix layer has adhesive properties, so that the permanent attachment of the system to the Skin. As pressure sensitive adhesive base polymers for the matrix layer (s) are preferably acrylate polymers or acrylate copolymers, polyisobutylenes, styrene-isoprene Block copolymers or polysilicones used, or ge suitable mixtures of polymers. If necessary, can a system according to the invention also two or more matrix layers included.

Neben den Matrixschichten weisen die erfindungsgemäßen TTS zwei folienartige Schichten auf, welche die Matrix schicht(en) nach beiden Seiten hin bedecken. Dabei handelt es sich um eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, und eine vor Applikation des Pflasters zu entfernende Schutz schicht. Als Schutzschicht wird vorzugsweise eine dehäsiv ausgerüstete Kunststoffolie verwendet, beispielsweise silikonisierte Polyesterfolie. Die Rückschicht dient dazu, die Matrixschichten während der Applikationszeit gegen außen hin abzuschließen. Auch hierfür sind die verschiedensten hautkompatiblen Kunststoffolien geeignet, z. B. Polyester folie.In addition to the matrix layers, the TTS according to the invention have two film-like layers on which the matrix Cover layer (s) on both sides. It acts it is an active substance-impermeable backing layer, and protection to be removed before application of the patch layer. A protective layer is preferably made to be adhesive equipped plastic film used, for example siliconized Polyester film. The backing layer serves the Matrix layers to the outside during the application period to complete. The most varied are also for this Suitable for skin compatible plastic films, e.g. B. polyester foil.

Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die transdermale Verabreichung von Steroidhormonen ge eignet, vorzugsweise für die Verabreichung von Estrogenen und/oder Gestagenen. Dabei können die Zusammensetzungen so wohl einzelne Estrogene oder einzelne Gestagene, oder Kom binationen verschiedener Estrogene, oder Kombinationen ver schiedener Gestagene, oder Kombinationen mindestens eines Estrogens mit mindestens einem Gestagen enthalten. Beson ders bevorzugt sind erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die jeweils ein Estrogen oder ein Gestagen enthalten. Ferner sind auch solche Zusammensetzungen besonders bevor zugt, die eine Kombination mindestens eines Estrogens, vor zugsweise Estradiol, mit einem Gestagen, vorzugsweise Nor ethisteronacetat, enthalten, beispielsweise für die Anwen dung bei der postmenopausalen Hormonsubstitution.In general, the compositions of the invention are for the transdermal administration of steroid hormones suitable, preferably for the administration of estrogens and / or progestogens. The compositions can be so probably single estrogens or single progestogens, or com combinations of different estrogens, or combinations ver different gestagens, or combinations of at least one Contain estrogen with at least one progestogen. Especially Compositions according to the invention are preferred which each contain an estrogen or a progestogen. Furthermore, such compositions are also particularly imminent prefers a combination of at least one estrogen preferably estradiol, with a progestogen, preferably Nor ethisterone acetate, included, for example for the users postmenopausal hormone replacement.

Bei dem in den erfindungsgemäßen Hormonpflastern wird als Estrogen bevorzugt 17-β-Estradiol verwendet. Ferner können auch Estrogene oder Estrogenderivate verwendet werden, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe, die 17-α- Estradiol, 17-β-Estradiolcypionat, 17-β-Ethinylestradiol, 3,17-β-Estradioldienanthat, 17-β-Estradiolvalerat, 17-β- Estradiolbenzoat, 17-β-Estradiolundecylat, 17-Deacetyl- norgestimat, Norgestimat, Mestranol und Quinestrol umfaßt. Die genannten Estrogene sind durch eine aromatische Hydro xylgruppe bzw. dessen Ether charakterisiert. When in the hormone patches according to the invention as Estrogen preferably uses 17-β-estradiol. Can also also estrogens or estrogen derivatives are used which for example, are selected from the group consisting of 17-α- Estradiol, 17-β-estradiol cypionate, 17-β-ethinyl estradiol, 3,17-β-estradiol dienanthate, 17-β-estradiol valerate, 17-β- Estradiol benzoate, 17-β-estradiol undecylate, 17-deacetyl norgestimate, norgestimate, mestranol and quinestrol. The estrogens mentioned are due to an aromatic hydro Characterized xyl group or its ether.

Unter den Gestagenen wird für die Herstellung der erfin dungsgemäßen transdermalen Wirkstoffpflaster Norethisteron acetat bevorzugt. Ferner können auch Gestagene oder Gesta genderivate verwendet werden, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe, die 19-Norprogesteron, Norethisteron, Ethisteron, Melengestrol, Norgestrel, Levonorgestrel, Ge stoden, Hydroxyprogesteroncapronat, Medroxyprogesteronace tat, Ethynodioldiacetat, 17-α-Hydroxyprogesteron, Mege strolacetat, Lynestrenol, Desogestrel, Allylestrenol, Chlormadinon und Chlormadinonacetat umfaßt. Typisches Strukturmerkmal der meisten Verbindungen ist eine 3-Keto-4- en-Struktur.Among the progestogens, inventions are used to produce transdermal active ingredient patches according to the invention norethisterone preferred acetate. Furthermore, progestogens or Gesta gender derivatives are used, for example selected are from the group that contains 19-norprogesterone, norethisterone, Ethisteron, Melengestrol, Norgestrel, Levonorgestrel, Ge stoden, hydroxyprogesterone capronate, medroxyprogesteronace tat, ethynodiol diacetate, 17-α-hydroxyprogesterone, Mege strol acetate, lynestrenol, desogestrel, allylestrenol, Chlormadinon and Chlormadinonacetat includes. Typical The structural characteristic of most compounds is a 3-keto-4- structure.

Die Hormonkonzentration liegt bei den erfindungsgemäßen Zu bereitungen im Bereich von 0,1-5%, vorzugsweise im Bereich von 0,2-2%, bezogen auf die Masse der Matrixschicht.The hormone concentration is in the Zu according to the invention preparations in the range of 0.1-5%, preferably in the range of 0.2-2%, based on the mass of the matrix layer.

Mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen konnten in- vitro-Permeationsraten erzielt werden, die vergleichbar sind mit denjenigen, die mit einem im Handel erhältlichen Präparat vom Beutel-Reservoir-Typ erreicht werden (vgl. Beispiele 1 und 3). Dabei ist allerdings zu berücksichti gen, daß die erfindungsgemäßen Systeme auf dem Matrix- Prinzip beruhen und deshalb wesentlich einfacher und ko stengünstiger herzustellen sind als die zum Vergleich her angezogenen Präparate vom Beutel-Reservoir-Typ.With the compositions according to the invention, vitro permeation rates are achieved that are comparable are with those with a commercially available Bag reservoir type preparation can be achieved (cf. Examples 1 and 3). However, this must be taken into account gene that the systems according to the invention on the matrix Principle and therefore much easier and knockout are less expensive to manufacture than those for comparison dressed preparations of the bag reservoir type.

Bei einem Vergleich einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit einem Gehalt an Estradiol mit einem Handelspräparat vom Matrixtyp, welches ebenfalls Estradiol enthielt, zeigte sich, daß die mit dem erfindungsgemäßen System erzielte Estradiol-Hautpermeation deutlich höher war als bei dem Vergleichspräparat, und daß nach einer Versuchsdauer von 48 h eine doppelt so hohe Hautpermeation erreicht wurde (vgl. Beispiel 2). When comparing a composition according to the invention Containing estradiol with a commercial product from Matrix type, which also contained estradiol, showed themselves that the achieved with the system according to the invention Estradiol skin permeation was significantly higher than that Comparative preparation, and that after a test period of 48 h skin permeation was twice as high (cf. Example 2).

Mit einem erfindungsgemäßen System, welches eine Kombinati on aus einem Estrogen mit einem Gestagen enthielt (Beispiel 1), wurden in-vitro-Freisetzungsergebnisse erzielt, die mit denjenigen vergleichbar sind, die mit einem Handelspräparat vom "Reservoir-Typ" erhalten wurden (vgl. Tab. 1 u. 2), welches - wie erwähnt - aufwendiger in der Herstellung ist. In jedem Fall konnte durch Verwendung des erfindungsgemäßen Zusatzstoffes als Permeations-Enhancer eine deutliche Ver besserung der in-vitro-Permeation nachgewiesen werden.With a system according to the invention, which is a Kombinati contained from an estrogen with a progestogen (example 1), in vitro release results were obtained using are comparable to those with a commercial product of the "reservoir type" were obtained (cf. Tab. 1 and 2), which - as mentioned - is more complex to manufacture. In any case, by using the invention Additive as a permeation enhancer a clear ver improved in vitro permeation can be demonstrated.

Die mit den erfindungsgemäßen Systemen erzielten Permeati onswerte zeigen, daß diese hormonhaltigen Pflaster für die Zwecke einer Hormonsubstitutionstherapie geeignet sind. Zu dem sind sie im Vergleich zu transdermalen Systemen, die auf einem beutelförmigen Reservoir beruhen, wesentlich ein facher und kostengünstiger herzustellen. Eine Beeinträchti gung der Kohäsion der Wirkstoffmatrix konnte bei den erfin dungsgemäßen Pflasterpräparaten nicht festgestellt werden.The permeates achieved with the systems according to the invention values show that these hormone-containing patches for the Purposes of hormone replacement therapy are suitable. To that is what they are compared to transdermal systems that rely on a bag-shaped reservoir, essentially one easier and cheaper to manufacture. An impairment The cohesion of the active substance matrix could be patches according to the invention cannot be found.

Die erfindungsgemäßen hormonhaltigen Zubereitungen eignen sich deshalb für die Durchführung einer Hormonsubstitution und insbesondere für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von klimakterischen Beschwerden. Besonders ge eignet sind hierfür erfindungsgemäße Ausführungsformen, welche eine Kombination eines Estrogens mit einem Gestagen enthalten. Aufgrund der transdermalen Applikationsweise ist die Anwendung mit geringeren Nebenwirkungen verbunden, als dies bei oraler Verabreichung der Fall ist, und die Patien tenakzeptanz ist erwartungsgemäß besser als bei oralen Dar reichungsformen.The hormone-containing preparations according to the invention are suitable Therefore, to carry out hormone replacement and especially for the prophylactic and therapeutic Treatment of menopausal symptoms. Especially ge Embodiments according to the invention are suitable for this, which is a combination of an estrogen with a progestogen contain. Because of the transdermal mode of application the use is associated with fewer side effects than this is the case with oral administration, and the patients As expected, acceptance is better than with oral Dar dosage forms.

Die Erfindung wird nachfolgend an Hand von Beispielen näher erläutert. The invention is illustrated below with the aid of examples explained.

example 1 Composition with an estrogen in combination with an Progestogen

0,24 g Estradiol, 1,2 g Norethisteronacetat, 57,3 g Lösung eines Acrylatklebstoffes (Durotak® 387-2353) und 1,2 g 3,6- Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion wurden gemischt bis eine homo gene Masse erhalten wurde. Die erhaltene Masse wurde dann mit einer Naßschichtdicke von 400 µm mittels Rakel auf eine silikonisierte Polyesterfolie (z. B. Hostaphan®) aufgetra gen. Es resultierte ein gleichmäßiger, klarer Strich. Der feuchte Film wurde für 30 min bei 50°C getrocknet und an schließend mit einer transparenten Polyesterfolie (z. B. Hostaphan®) laminiert. Das Flächengewicht eines derartig hergestellten Klebefilms (Gewicht der Matrix ohne Folien) betrug ca. 90 g/m². Aus dem Laminat wurden Pflaster in ei ner angemessenen Größe ausgestanzt und durch in-vitro- Hautpermeationen über einen Zeitraum von 72 Stunden bewer tet. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt.0.24 g estradiol, 1.2 g norethisterone acetate, 57.3 g solution of an acrylate adhesive (Durotak® 387-2353) and 1.2 g 3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione were mixed until a homogeneous mass was obtained. The mass obtained was then applied to a siliconized polyester film (for example Hostaphan®) with a wet film thickness of 400 μm by means of a doctor knife. A uniform, clear line resulted. The moist film was dried for 30 min at 50 ° C. and then laminated with a transparent polyester film (e.g. Hostaphan®). The weight per unit area of an adhesive film produced in this way (weight of the matrix without films) was approximately 90 g / m ² . Patches of a suitable size were punched out of the laminate and evaluated by in vitro skin permeations over a period of 72 hours. The results are summarized in Tables 1 and 2 below.

Die Permeationsversuche wurden mit Hilfe von Franz-Diffu sionszellen durchgeführt. Hierbei wurde das Akzeptorkompar timent mt 9 ml einer 0,9%-igen NaCl-Lösung befüllt und mittels Wasserbad auf 37°C temperiert. Während der Ver suchsdauer wurde das Akzeptormedium permanent gerührt. Zwi schen dem Akzeptor- und Donorkompartiment wurde humane Epi dermis eingespannt. Die für die Permeation zur Verfügung stehende Fläche betrug 1,54 cm². Die entsprechenden TTS- Stanzlinge wurden auf die Epidermis geklebt. Nachfolgend wurde zu den in den Tabellen angegebenen Zeitpunkten Proben aus dem Akzeptormedium entnommen und deren Wirkstoffgehalt mittels HPLC analytisch erfaßt. Abschließend wurde der Flux berechnet. Dieselbe Meßmethode wurde auch in den Beispielen 2 und 3 verwendet.The permeation experiments were carried out with the help of Franz diffusion cells. The acceptor compartment was filled with 9 ml of a 0.9% NaCl solution and heated to 37 ° C. by means of a water bath. The acceptor medium was stirred continuously during the test period. Human epidermis was inserted between the acceptor and donor compartments. The area available for permeation was 1.54 cm ² . The corresponding TTS die cuts were glued to the epidermis. Subsequently, samples were taken from the acceptor medium at the times indicated in the tables and their active substance content was determined analytically by means of HPLC. Finally the flux was calculated. The same measurement method was also used in Examples 2 and 3.

Tabelle 1 Table 1

In-vitro-Hautpermeation von Norethisteronacetat durch humane Epidermis In vitro skin permeation of norethisterone acetate through human epidermis

Tabelle 2 Table 2

In-vitro-Hautpermeation von Estradiol durch humane Epidermis In vitro skin permeation of estradiol through human epidermis

Example 2 Composition with an estrogen

0,22 g Estradiol, 55,4 g Lösung eines Acrylatklebstoffes (Durotak® 387-2353) und 1,2 g 3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5- dion wurden gemischt bis eine homogene Masse erhalten wur de. Die erhaltene Masse wurde dann mit einer Naßschichtdic ke von 450 µm mittels Rakel auf eine silikonisierte Poly esterfolie (z. B. Hostaphan®) aufgetragen. Es resultierte ein gleichmäßiger, klarer Strich. Der feuchte Film wurde für 30 min bei 50°C getrocknet und anschließend mit einer mattierten Polyesterfolie (z. B. Hostaphan®) laminiert. Das Flächengewicht eines derartig hergestellten Klebefilms (Ge wicht der Matrix ohne Folien) betrug ca. 110 g/m². Aus dem Laminat wurden Pflaster in einer angemessenen Größe ausge stanzt und durch in-vitro-Hautpermeationen über einen Zeitraum von 72 Stunden bewertet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengefaßt.0.22 g estradiol, 55.4 g solution of an acrylate adhesive (Durotak® 387-2353) and 1.2 g 3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione were mixed until a homogeneous mass was obtained de. The mass obtained was then applied to a siliconized polyester film (for example Hostaphan®) using a doctor blade with a wet layer thickness of 450 μm. The result was an even, clear line. The moist film was dried for 30 min at 50 ° C. and then laminated with a matt polyester film (e.g. Hostaphan®). The weight per unit area of an adhesive film produced in this way (weight of the matrix without films) was approximately 110 g / m ² . Patches of an appropriate size were punched out of the laminate and evaluated by in vitro skin permeations over a period of 72 hours. The results are summarized in Table 3 below.

Tabelle 3 Table 3

Example 3 Composition with a progestogen

0,11 g Norethisteronacetat, 53,1 g Lösung eines Acrylat klebstoffes (Durotak® 387-2353) und 1,1 g 3,6-Dimethyl-1,4- dioxan-2,5-dion wurden gemischt bis eine homogene Masse er halten wurde. Die erhaltene Masse wurde dann mit einer Naß schichtdicke von 400 µm mittels Rakel auf eine silikoni sierte Polyesterfolie (z. B. Hostaphan®) aufgetragen. Es resultierte ein gleichmäßiger, klarer Strich. Der feuchte Film wurde für 30 min bei 50°C getrocknet und anschließend mit einer mattierten Polyesterfolie (z. B. Hostaphan®) la miniert. Das Flächengewicht eines derartig hergestellten Klebefilms (Gewicht der Matrix ohne Folien) betrug ca. 94 g/m². Aus dem Laminat wurden Pflaster in einer angemessenen Größe ausgestanzt und durch in-vitro-Hautpermeationen über einen Zeitraum von 72 Stunden bewertet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengefaßt.0.11 g norethisterone acetate, 53.1 g solution of an acrylate adhesive (Durotak® 387-2353) and 1.1 g 3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione were mixed until a homogeneous mass was holding. The mass obtained was then applied with a wet film thickness of 400 microns by means of a doctor blade onto a siliconized polyester film (for example Hostaphan®). The result was an even, clear line. The moist film was dried for 30 min at 50 ° C. and then laminated with a matt polyester film (e.g. Hostaphan®). The weight per unit area of an adhesive film produced in this way (weight of the matrix without films) was approximately 94 g / m ² . Patches of an appropriate size were punched out of the laminate and evaluated by in vitro skin permeations over a period of 72 hours. The results are summarized in Table 4 below.

Tabelle 4 Table 4

Ein negativer Einfluß des zugesetzten Enhancers auf die Ko häsionseigenschaften der Wirkstoffmatrix konnte bei den er findungsgemäßen Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 3 nicht festgestellt werden.A negative influence of the added enhancer on the knockout he could Compositions according to the invention of Examples 1 to 3 cannot be determined.

Claims

1. Pharmaceutical composition for transdermal administration of one or more hormones, to be attached to the skin with a pressure-sensitive adhesive, with at least one hormone-containing matrix layer containing a skin permeation-improving additive, characterized in that the said additive is a 1,4-dioxane-2 , 5-dione basic structure of the general formula
has, where the radicals R ₁ and R _{2 are} hydrocarbon groups or substituted hydrocarbon groups or functional groups.

2. Composition according to claim 1, characterized in that the radicals R ₁ and R _{2 are} aliphatic hydrocarbons, preferably alkyl radicals, particularly preferably methyl groups.

3. Composition according to claim 1 or 2, characterized in that the radicals R ₁ and R _{2 are} identical.

4. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that the radicals R ₁ and / or R _{2 have} acidic, sulfur, nitrogen, phosphorus or halogen-containing functional groups.

5. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that the proportion of permeati onsverbesserendes additive is 0.1-10%, preferred as 0.5-5%, each based on the mass of the matrix layer.

6. Composition according to one of the preceding claims, characterized in that it contains at least one steroid hormone mon, preferably an estrogen or a progestogen.

7. Composition according to claim 6, characterized in that the estrogen is selected from the group consisting of 17-β Estradiol, 17-α-estradiol, 17-β-estradiol cypionate, 17-β- Ethinyl estradiol, 3,17-β-estradiol dienanthate, 17-β-estr diolvalerate, 17-β-estradiol benzoate, 17-β-estradiol undecy lat, 17-deacetyl norgestimate, norgestimate, mestranol and Quinestrol comprises, with 17-β-estradiol particularly preferred is.

8. The composition according to claim 6, characterized in that that the gestagen is selected from the group Nor ethisterone acetate, 19-norprogesterone, norethisterone, ethi steron, melengestrol, norgestrel, levonorgestrel, gestoden, Hydroxyprogesterone capronate, medroxyprogesterone acetate, Ethynodiol diacetate, 17-α-hydroxyprogesterone, megestrolace tat, lynestrenol, desogestrel, allylestrenol, chlormadinone and chloromadinone acetate, wherein norethisterone acetate is particularly preferred.

9. Composition according to one or more of the preceding the claims, characterized in that they at least an estrogen, preferably estradiol, in combination with at least one progestogen, preferably Norethisteronace did, contains.

10. Composition according to one or more of the foregoing existing claims, characterized in that the hormone concentration in the matrix layer in the range of 0.1-5% is preferably in the range of 0.2-2%, based on the Mass of the matrix layer.

11. Composition according to one or more of the foregoing existing claims, characterized in that the adhesive matrix layer on a polymer or polymer mixture, preferably on one or more acrylate polymers or Acrylate copolymers based.

12. A method for producing a composition according to one of the preceding claims, characterized by the following steps:

a) preparing a solution which contains the acrylate adhesive and the hormone (s) and adding a 1,4-dioxane-2,5-dione derivative as a penetration-improving additive;
b) coating this mass on a carrier film which is preferably siliconized before;
c) drying, preferably with heating;
d) laminating a film as a backing layer;
e) punching out plasters of suitable size.

13. Use of a composition according to one or more ren of claims 1 to 11 for hormone replacement, preferred as a prophylaxis and therapeutic treatment of climacteric complaints.

14. Use of compositions according to one or more ren of claims 1 to 11 for the production of transderma len dosage forms for hormone substitution, preferably for the prophylaxis and therapeutic treatment of climatic events complaints.

15. Method of prophylaxis or therapeutic treatment of climacteric complaints, characterized by how repeated application of a composition according to one or several of claims 1 to 11 on the skin.