DD298429A5 - PROCESS FOR PREPARING R - (+) - 3-OXOCYCLOALKANCARBONSAEURENETERALKYLESTER - Google Patents

PROCESS FOR PREPARING R - (+) - 3-OXOCYCLOALKANCARBONSAEURENETERALKYLESTER Download PDF

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Horst Schwall
Rainer Sobotta
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Abstract

In a process for obtaining lower alkyl esters of R-(+)-3-oxocycloalkane carboxylic acids, the corresponding racemate undergoes hydrolysis at a pH between 7 and 8 in order to hydrolyse the unwanted enantiomer. The ester of interest can then be isolated from the reaction medium.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hersteilung von R-I+J-S-Oxocycloalkancarbonsäureniederalkylestern (wobeiThe invention relates to a process for the preparation of R-I + J-S-Oxocycloalkancarbonsäureniederalkylestern (wherein

„Cycloalkan" für Cycloheptan und Cyclohexan und „Niederalkyl" für C1-C4-AIkVl steht) durch enzymatische Spaltung derentsprechenden Racemate."Cycloalkane" is cycloheptane and cyclohexane and "lower alkyl" is C 1 -C 4 -alkyl) by enzymatic cleavage of the corresponding racemates.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Enantiomoron sind wichtige Ausgangsprodukte für die Herstellung bestimmter bekannter,The enantiomoron which can be prepared according to the invention are important starting materials for the preparation of certain known,

als Arzneistoffe verwendbarer Hetrazepine. Für die Synthese enantiomerenreiner Verbindungen aus dieser Substanzklasse istdie Verwendung von 3-Oxocycloalkancarbonsäuroestern vorteilhaft, welche die gleiche Konfiguration am optisch aktivenHetrazepines useful as drugs. For the synthesis of enantiomerically pure compounds from this class of substances, it is advantageous to use 3-oxocycloalkanecarboxylic acid esters having the same configuration on the optically active

Zentrum aufweisen wie der Wirkstoff selbst.Center as the active ingredient itself. Es ist bekannt, 3-Oxocyclopentancarbonsäure mit Hilfe der optisch aktiven Base Brucin zu trennen (Bull. Chem. Soc. Jap 31,It is known to separate 3-oxocyclopentanecarboxylic acid by means of the optically active base brucine (Bull. Chem. Soc. Jap. 31,

333-335 (1958]). Zur Herstellung des für die Hetrazepin-Synthese benötigten Esters kann die freigesetzte R-(+)-3-333-335 (1958)). For the preparation of the ester required for the synthesis of hetrazepine, the released R - (+) - 3-

Oxocyclopentancarbonsäure dann nach üblichen Methoden in den Ester übergeführt werden.Oxocyclopentanecarboxylic then be converted by conventional methods in the ester. Dieses Verfahren ist jedoch für die Übertragung in den technischen Maßstab wenig geeignet, weil Brucin sehr toxisch undHowever, this method is not very suitable for the transmission on the technical scale, because brucine very toxic and

schlecht verfügbar ist.is poorly available.

Gemäß der Erfindung können nun die R-l+l-S-Oxocycloalkancarbonsäureester mit guter Ausbeute in geeigneter Reinheit auchAccording to the invention, the R-1 + 1-S-oxocycloalkanecarboxylic acid esters can now also be obtained in good yield in suitable purity

in technischem Maßstab erhalten werden, indem man racemische 3-Oxocycloalkancarbonsäureester mit solchen Hydrolasenbehandelt, welche den nicht benötigten Ester spalten, so daß die entstehende Säure leicht vom gewünschten Ester abgetrenntund dieser dann isoliert werden kann.can be obtained on an industrial scale by treating racemic 3-Oxocycloalkancarbonsäureester with such hydrolases, which cleave the unneeded ester, so that the resulting acid can be easily separated from the desired ester and this can then be isolated.

Das neue Verfahren wird zweckmäßig in einer Mischung aus Wasser und wassermischbaren Cosolventien wie Methanol,The new process is conveniently carried out in a mixture of water and water-miscible co-solvents such as methanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid bei Temperaturen - zwischen etwa 0 und 40, vorzugsweise zwischen 5 und 30°CDimethylformamide, dimethyl sulfoxide at temperatures - between about 0 and 40, preferably between 5 and 30 ° C.

ausgeführt, wobei der pH-Wert mittels eines üblichen Phosphatpuffers und Alkalizugabe zwischen etwa 7 und 8 gehalten wird.carried out, wherein the pH is maintained by means of a conventional phosphate buffer and alkali addition between about 7 and 8.

Als Hydrolasen eignen sich vor allem Carboxylesterhydrolasen wie Schweinepankreaslipase (PPL) oder Lipase aus CandidaSuitable hydrolases are, in particular, carboxylester hydrolases such as porcine pancreatic lipase (PPL) or lipase from Candida

cylinderace (CCL). Besonders geeignet ist Schweineleberesterase (PLE). Die Enzyme können auch in an sich bekannter Weiseimmobilisiert angewendet werden, z. B. gebunden an das Handelsprodukt Eupergit C (Fa. Röhm Pharma, Darmstadt).cylinderace (CCL). Particularly suitable is pork liver esterase (PLE). The enzymes may also be immobilized in a manner known per se, e.g. B. bound to the commercial product Eupergit C (Röhm Pharma, Darmstadt).

Die benötigte Menge Enzym beträgt etwa 20-200μ/g Substrat. Als Substrat kommen vor allem in Betracht die Niederalkylester,The required amount of enzyme is about 20-200μ / g substrate. Suitable substrates are, in particular, the lower alkyl esters,

insbesondere der Methyl- oder Ethylester der 3-Oxocylopentancarbonsau;e und der S-Oxocyclohexancarbonsäure.in particular the methyl or ethyl ester of 3-oxocyclopentanecarboxylic acid and S-oxocyclohexanecarboxylic acid.

Ein Beispiel für die Ausführung des Verfahrens, das gewünschtenfalls modifiziert werden kann, ist nachstehend angegeben.An example of the performance of the process, which may be modified if desired, is given below. Herstellung des R-(+)-3-OxocyclopentancarbonsäuremethylestersPreparation of R - (+) - 3-oxocyclopentanecarboxylic acid methyl ester Zu einer gerührten Suspension von 142,2g (1 mol) racemischen S-Oxocyclopenptancarbonsäuremethylester in 1500 ml 0,1To a stirred suspension of 142.2 g (1 mol) of racemic methyl S-oxocyclopentanecarboxylate in 1500 ml of 0.1

molarem Phosphatpuffer, pH 7,5, (Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat) wird bei 200Cmolar phosphate buffer, pH 7.5, (potassium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate) is at 20 0 C.

Schweineleberesterase (20000 Einheiten) zugegeben. Durch Zudosieren von 1 N-Natronlauge mittels Autotitrator wird diePig liver esterase (20,000 units) was added. By metering of 1 N sodium hydroxide solution by autotitrator is the Protonenkonzentration (pH 7,5) konstant gehalten. Nach einem Verbrauch von 700 ml der 1 N-Natronlauge wird die HydrolyseProton concentration (pH 7.5) kept constant. After consumption of 700 ml of 1 N sodium hydroxide solution, the hydrolysis

durch Extraktion* abgebrochen. Der nicht umgesetzte Ester wird durch dreimaliges Ausrühren mit je 500ml Methylenchloridextrahiert. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuumterminated by extraction *. The unreacted ester is extracted by stirring three times with 500 ml of methylene chloride. The methylene chloride phase is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent in vacuo

abdestiJliert. Der Rückstand wird ohne Destillation weiterverarbeitet.abdestiJliert. The residue is processed further without distillation.

Ausbeute: 40g (56,3% d. Th.), [a]g° = +27,44, c = 1,618 (Methanol).Yield: 40g (56.3% of theory), [a] g ° = + 27.44, c = 1.618 (methanol). Das Produkt ist für die Weiterverarbeitung ausreichend isomerenrein.The product is sufficiently isomerically pure for further processing. Bei Verwendung Immobilisierten Enzyms kann das Verfahren durch Abfiltrieren beendet werden.When using immobilized enzyme, the process can be terminated by filtration.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von R-(+)-3-Oxocyclopentan- bzw. -hexancarbonsäure-C^C^alkylestern aus racemlschen 3-Oxocyclopentan- bzw. -hexancarbonsäure-CVd-alkylestem, dadurch gekennzeichnet, daß man das Racemat in einem wäßrigen Medium mit Enzymen behandelt, die zur Hydrolyse des unerwünschten Enantiomeren geeignet sind, die Säure bzw. ihr Salz abtrennt und den R-(+)-3-Oxocycloalkancarbonsäureester isoliert.1. A process for the preparation of R - (+) - 3-Oxocyclopentan- or -hexancarbonsäure-C ^ C ^ alkyl esters of racemic 3-Oxocyclopentan- or -hexancarbonsäure CVd-alkyl esters, characterized in that the racemate in a treated aqueous medium with enzymes which are suitable for the hydrolysis of the undesired enantiomer, the acid or its salt is separated and the R - (+) - 3-Oxocycloalkancarbonsäureester isolated. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einem pH-Wert zwischen etwa 7 und etwa 8 ausgeführt wird.2. The method according to claim 1, characterized in that it is carried out at a pH between about 7 and about 8. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktionsmedium Wasser in Mischung mit Cosolventien, vorzugsweise Methanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid dient.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the reaction medium is water in admixture with cosolvents, preferably methanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide. 4. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur 0 bis 400C beträgt.4. The method according to claim 1,2 or 3, characterized in that the reaction temperature is 0 to 40 0 C. 5. Verfahren nach Anspruch 1,2,3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Enzym Schweineleberesterase (PLE) verwendet wird.5. The method according to claim 1,2,3 or 4, characterized in that is used as an enzyme pork liver esterase (PLE). 6. Verfahren nach Anspruch 1,2,3,4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsstoff racemischer3-Oxocyclopentan-oder S-Oxocyclohexancarbonsäuremethylesterv^^vendet wird.6. The method according to claim 1, 2, 3, 4 or 5, characterized in that racemic 3-oxocyclopentane or S-oxocyclohexanecarboxylic acid methyl ester is used as the starting material. 7. R-I+J-S-Oxocyclopentancarbonsäuremethylestet.7. R-I + J-S-oxocyclopentanecarboxylic acid methyl ester.
DD90342664A 1989-07-11 1990-07-10 PROCESS FOR PREPARING R - (+) - 3-OXOCYCLOALKANCARBONSAEURENETERALKYLESTER DD298429A5 (en)

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