DD298351A5 - METHOD FOR PRODUCING A CARRIER-RELATED MEDICAMENT - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer carrierabhaengigen Arzneiform. Verschiedene monocyclische Peptide wie das Immunosuppressivum Ciclosporin sind bei peroraler Anwendung nur in Gegenwart von Carriersubstanzen wirksam. Die gleichzeitige, exakt dosierte Verabreichung von Wirk- und Hilfsstoffen bereitet aber Schwierigkeiten, wenn es sich bei dem Carrier um nicht kompaktierbare Substanzen handelt und der Wirkstoff nahezu wasserunloeslich ist. Die Erfindung loest das Problem durch eine Liquid-Abfuellung in Steckkapseln.{Arzneiform, carrierabhaengig; Steckkapsel; Immunosuppressiva; Ciclosporin; Carriersubstanzen; Liquid-Abfuellung; Hilfsstoffe}The invention relates to a method for producing a carrier-dependent dosage form. Various monocyclic peptides, such as the immunosuppressant cyclosporin, are only effective in the presence of carrier substances when administered perorally. However, the simultaneous, precisely dosed administration of active ingredients and excipients presents difficulties if the carrier is not compactable substances and the active ingredient is virtually water-insoluble. The invention solves the problem by a liquid filling in capsules. {Pharmaceutical form, carrier-dependent; Piece capsule; immunosuppressives; cyclosporine; Carrier substances; Liquid bottling; excipients}
Description
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verarbeitung cyclischer Peptide gemeinsam mit Carriersubstanzen zu Gelatine-Steckkapseln, die auf dem Wege der Schmelzerstarrung gefüllt werden.The invention relates to a method for processing cyclic peptides together with Carriersubstanzen to gelatin capsules, which are filled by way of the melt solidification.
Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art
Aufgabe der Arzneiformung ist es, einen Wirkstoff nicht nur in eine gut anwendbare, stabile und verträgliche Zubereitung zu überführen, sondern auch die Verfügbarkeit im Organismus gezielt in der therapeutisch optimalen Weise zu beeinflussen. Dies gilt vor allem für die perorale Applikation. Eine Reihe von Wirkstoffen gilt als Problemsubstanzen, weil sie aufgrund ihrer sehr geringen Wasserlöslichkeit nur sehr schwer resorbiert wird. Dazu gehören auch cyclische Peptide wie Ciclosporin. Bei Ciclosporin konnte der sehr erfolgreiche Einsatz in der Humanmedizin erst beginnen, nachdem das Problem der Arzneiformung gelöst war.The task of the drug formulation is not only to convert an active substance into a well applicable, stable and compatible preparation, but also to influence the availability in the organism in a therapeutically optimal manner. This is especially true for peroral application. A number of active substances are considered problem substances because they are very difficult to absorb due to their very low solubility in water. These include cyclic peptides such as cyclosporine. For ciclosporin, the very successful use in human medicine could only begin after the problem of dosage form was solved.
Daher befassen sich mehrere Patentschriften mit dieser Frage. Die Verfahrensansprüche sind auf den Einsatz bestimmter Hilfsstoffe gerichtet. Beschrieben wurdenTherefore, several patents deal with this question. The method claims are directed to the use of certain excipients. Described were
- in der DD-PS142149 die Verwendung vonin DD-PS142149 the use of
einem nicht-ionischen Ester eines Triglycerids mit einem Polyalkylenglycol, einem gesättigten Fettsäuretriglycerid und einem Mono-oder Diglycerida nonionic ester of a triglyceride with a polyalkylene glycol, a saturated fatty acid triglyceride and a mono or diglyceride
- in der CH-PS 375 828 die Verwendung von- In the CH-PS 375 828 the use of
einem nicht-ionischen Transesterifikationsprodukt eines Öltriglycerids mit einem Polyalkylenglycol, einem pflanzlichen Öl unda nonionic transesterification product of an oil triglyceride with a polyalkylene glycol, a vegetable oil and
Ethanolethanol
- in DE-OS 1280435 digV^rwendunavor^,^^^ ^. ^ „_„___ ^^ ^ M^ „ t .- in DE-OS 1280435 digV ^ rwendunavor ^, ^^^ ^. ^ "_" ___ ^^ ^ M ^ " t .
wäßrigen Tensidlösungen : aqueous surfactant solutions :
- inderWO-PS8706463dieyerweridungyon ,. · ί Omega-3-fettsäure&ter|t';aJjsiFischölen. * v " - ·- in WO-PS8706463 theyerweridungyon,. · Ί Omega-3 fatty acid & ter | t '; aJjsi fish oils. * v "- ·
Obgleich sich die Syst|me'p"rinzipiell gut eignen, ist die Einnahme erschwert und damit das Problem nur unbefriedigend gelöst.Although the Syst | me'p "are in principle good, the intake is difficult and thus solved the problem only unsatisfactory.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Präparates, welches eine einfache und problemlose perorale Verabreichung eines Immunosuppresslvums ermöglicht.The aim of the invention is a process for the preparation of a preparation which enables a simple and problem-free peroral administration of an immunosuppressant.
Darlegung des Wesen der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung eines Präparates, das die perorale Verabreichung eines cyclischen Peptids gemeinsam mit einer oder mehreren Carriersubstanzen einzeldosiert bei einer Dosiergenauigkeit von ± 1 bis 2% leicht einnehmbar ermöglicht.The object of the invention is the preparation of a preparation which enables the peroral administration of a cyclic peptide in single dose with one or more carrier substances at a dosage accuracy of ± 1 to 2% easily ingested.
Das Wesen der Erfindung besteht darin, den Wirkstoff gemeinsam mit den Carriersubstanzen in eine Schmelze und diese nach dem Prinzip der Liquid-Abfüllung in eine Gelatine-Steckkapsel zu überführen. Dabei mußte ein System gefunden werden, das im Temperaturbereich bis etwa 70°C schmilzt und nach der Abfüllung erstarrt. Falls eine Carriersubstanz diese Anforderungen erfüllt, konnte derWirkstoff unmittelbar in diesenHilfsstoffeingearbeitetwerden. Außerdem war der Wirkstoff so zu behandeln, daß er in der Schmelze in gelöster Form vorliegt.The essence of the invention is to transfer the active ingredient together with the Carriersubstanzen in a melt and this according to the principle of liquid filling in a gelatin plug capsule. In this case, a system had to be found, which melts in the temperature range up to about 70 ° C and solidifies after filling. If a carrier substance meets these requirements, the drug could be incorporated directly into these excipients. In addition, the active ingredient was to be treated so that it is in the melt in dissolved form.
Zur Realisierung der Schmelzerstarrung wurde überraschend gefunden, daß dafür feste organische Säuren, wie Palmitinsäure und Stearinsäure, sehr gut geeignet sind. Sie bringen bereits in kleiner Menge den gewünschten Effekt und ermöglichen dadurch die Anwendung kleiner, gut schluckbarer Kapseln. Der für diese Aufgabe neuartige Hilfsstoff bietet sogar im saueren Milieu des Magens einen gewissen Schutz und wird erst im Darmbereich in das wasserlösliche Alkalisalz umgewandelt. Außerdem sind die Säuren mit den übrigen Bestandteilen gut mischbar und ergeben eine klare Schmelze.To realize the melt solidification, it has surprisingly been found that solid organic acids, such as palmitic acid and stearic acid, are very suitable for this purpose. They deliver the desired effect even in small quantities, thus enabling the use of small, well-swallowable capsules. The novel excipient for this task provides even in the acidic environment of the stomach a certain protection and is only converted in the intestinal area in the water-soluble alkali salt. In addition, the acids are readily miscible with the other constituents and give a clear melt.
Als Carriersubstanzen eignen sich grundsätzlich Tenside, vornehmlich mit einem HLB-Wert von 10. Sie verbessern in bekannter Weise die Benetzung von Feststoffen, deren Auflösung und deren Transport im Organismus. Eingesetzt wurden sowohl nicht-ionische ,Netzer" wie Polysorbat 80 als auch ionische Tenside wie Natriumlaurylsulfat.Suitable carrier substances are in principle surfactants, especially with an HLB value of 10. They improve in a known manner the wetting of solids, their dissolution and their transport in the organism. Both non-ionic "Netzer" and Polysorbate 80 as well as ionic surfactants such as sodium lauryl sulfate were used.
Schließlich kam es darauf an, den Wirkstoff in gelöster Form einzuarbeiten. Für Ciclosporin bewährte sich als Lösungsmittel 1,2-Propylenglycol, das wegen seines relativ hohen Siedepunktes (187,4"C) bei der Schmelzbereitung Vorteile gegenüber Alkoholen wie Ethanol besaß.Finally, it was important to incorporate the active ingredient in dissolved form. For ciclosporin, 1,2-propylene glycol, which had advantages over alcohols such as ethanol because of its relatively high boiling point (187.4 "C) in melt processing, proved to be a suitable solvent.
Die Versuche zeigten, daß das Prinzip der Schmelzerstarrung auch in grundsätzlich anderer Weise für die Kapselherstellung angewendet werden kann. Wie wir überraschend fanden, bildet eine Schmelze mit Polyethylenglycolen beim Abkühlen einen dichten Filz aus feinen Nadeln, d.h.. Stoffe wie Ciclosporin verfestigen das System zusätzlich durch die Ausscheidung schwerlöslicher Addukte. Ein Anteil von 20% Polyethylenglycol 1500 ist ausreichend, um den Effekt hervorzurufen. Indem der Wirkstoff mit einem Tensid (Carrier) und einem Polyethylenglycol kombiniert wird, entsteht ein System, dessen PhasenübergangThe experiments showed that the principle of melt solidification can also be used in fundamentally different ways for capsule production. As we have surprisingly found, a melt with polyethylene glycols on cooling forms a dense felt from fine needles, i.e. substances such as cyclosporin additionally solidify the system by the elimination of sparingly soluble adducts. A proportion of 20% polyethylene glycol 1500 is sufficient to cause the effect. By combining the active ingredient with a surfactant (carrier) and a polyethylene glycol, a system is created whose phase transition
thermisch leicht zu regulieren ist. v thermally easy to regulate. v
Ausführungsbeispieleembodiments
200 g Ciclosporin werden unter Erwärmen auf ca. 70°C in 200g 1,2-Propylenglycol gelöst und danach mit 100g Polysorbat und 150g Stearinsäure (fein gepulvert) versetzt. Alle Bestandteile werden bei der erhöhten Temperatur gehalten bis eine klare Schmelze entstanden ist. Der Ansatz wird im flüssigen Zustand mit Hilfe einer Spezialmaschine in Gelatinesteckkapseln der Größe 1 abgefüllt, so daß die Füllmenge 325mg (entsprechend 100mg Ciclosporin) beträgt.200 g of cyclosporin are dissolved with heating to about 70 ° C in 200g of 1,2-propylene glycol and then treated with 100g polysorbate and 150g stearic acid (finely powdered). All ingredients are held at the elevated temperature until a clear melt is formed. The batch is filled in the liquid state with the aid of a special machine in gelatine capsule size 1, so that the filling amount 325mg (corresponding to 100mg Ciclosporin).
200g Ciclosporin werden beica.70°Cin250g 1,2-Propylenglycol gelöst. Die Lösung wird mit 50g Natriumlaurylsulfat und 100g Stearinsäure versetzt und bis zur Bildung einer klaren Schmelze auf die gleicheTemperatur gebracht. Der flüssige Ansatz wird in den temperierten Vorlagebehälter einer Liquid-AbfüHmaschien überführt und mit einer Dosierung von 300 mg in Gelatinesteckkapseln der Größe 1 verteilt.200 g Ciclosporin beica.70 ° Cin250g 1,2-propylene glycol are dissolved. The solution is mixed with 50 g of sodium lauryl sulfate and 100 g of stearic acid and brought to the same temperature until a clear melt is formed. The liquid batch is transferred to the tempered storage tank of a liquid-Abmaschien and distributed at a dosage of 300 mg in gelatin gelatin capsules size 1.
200g Ciclosporin werden mit 300g Polyethylenglycol 600,150g Polyethylenglycol 4000 und 200g Polysorbat 80 bis zur Bildung einer Schmelze erhitzt. Die entstandene Suspension wird bei ca. 700C mit einer Einzeldosierung von 213 mg (entsprechend 50 mg Ciclosporinjin Gelatinesteckkapseln der Größe 2 gefüllt.200 g of cyclosporin are heated with 300 g of polyethylene glycol 600.150 g of polyethylene glycol 4000 and 200 g of polysorbate 80 until a melt is formed. The resulting suspension is filled at about 70 0 C with a single dose of 213 mg (corresponding to 50 mg Ciclosporinjin gelatin capsules size 2.
200 g Ciclosporin werden mit 200 g Sorbitanester (Sorbitanmonolaurat, -monosteärat, -tristearat) bis zur Entstehung einer Schmelze erwärmt. Der verflüssigte Ansatz wird mit Hilfe einer Flüssigabfüllmaschine in Gelatinesteckkapseln dosiert. Die Füllmenge wird nach der vorgesehenen Wirkstoffmenge bemessen.200 g of ciclosporin are heated with 200 g of sorbitan ester (sorbitan monolaurate, monostearate, tristearate) until a melt is formed. The liquefied batch is metered into gelatine cachets using a liquid filling machine. The capacity is measured according to the intended amount of active ingredient.
Claims (6)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DD33424489A DD298351A5 (en) | 1989-11-06 | 1989-11-06 | METHOD FOR PRODUCING A CARRIER-RELATED MEDICAMENT |
Applications Claiming Priority (1)
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DD33424489A DD298351A5 (en) | 1989-11-06 | 1989-11-06 | METHOD FOR PRODUCING A CARRIER-RELATED MEDICAMENT |
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DD298351A5 true DD298351A5 (en) | 1992-02-20 |
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ID=5613545
Family Applications (1)
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DD33424489A DD298351A5 (en) | 1989-11-06 | 1989-11-06 | METHOD FOR PRODUCING A CARRIER-RELATED MEDICAMENT |
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Country | Link |
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DD (1) | DD298351A5 (en) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1989
- 1989-11-06 DD DD33424489A patent/DD298351A5/en not_active IP Right Cessation
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