DD298105A5 - PROCESS FOR PREPARING 4-SUBSTITUTED 2-AMINOALK-3-ENSAEURES - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter г-АтіпоаІк-З-епзаигесіегіѵаіе der Formel IThe invention relates to a process for the preparation of substituted г-АтіпоаІк-З-епзаигесіегіѵаіе of formula I.
worin R-I einen durch gegebenenfalls acyliertes oder aliphatisch oder araliphatisch veräthertes Hydroxy, durch Halogen, durch gegebenenfalls acyliertes und/oder aliphatisch substituiertes Amino oder durch einen aza-, diaza-, azoxa- oder oxacycloaliphatischen Rest substituierten aliphatischen oder über ein C-Atom gebundenen oxacycloaliphatischen oder gegebenenfalls aliphatischen N-substituierten oder N-acylierten azacycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R2 freies oder verestertes Carboxy darstellt, und ihrer Salze.wherein RI is an optionally acylated or aliphatically or araliphatically etherified hydroxy, by halogen, by optionally acylated and / or aliphatically substituted amino or by an aza-, diaza-, azoxa- or oxacycloaliphatischen radical substituted aliphatic or bonded via a C atom oxacycloaliphatic or optionally aliphatic N-substituted or N-acylated azacycloaliphatic hydrocarbon radical and R 2 is free or esterified carboxy, and their salts.
Aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise Alkylreste mit bis und mit 10, insbesondere bis und mit 8 C-Atomen, vorzugsweise Niederalkylreste.Aliphatic hydrocarbon radicals are, for example, alkyl radicals of up to and including 10, in particular to and having 8 carbon atoms, preferably lower alkyl radicals.
Durch Hydroxy substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise Mono- oder Dihydroxyniederalkyl. Acyliertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkanoyloxy oder im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy. Dementsprechend sind unter einem durch acyliertes Hydroxy substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest beispielsweise Niederalkanoyloxyniederalkyl oder im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxyniederalkyl zu verstehen. Aliphatisch veräthertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkoxy; araliphatisch veräthertes Hydroxy gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy. Dementsprechend ist unter einem durch aliphatisch veräthertes Hydroxy substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest beispielsweise Niederalkoxyniederalkyl und unter einem durch araliphatisch veräthertes Hydroxy substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxyniederalkyl zu verstehen.Hydroxy-substituted aliphatic hydrocarbon radicals are, for example, mono- or dihydroxy-lower alkyl. Acylated hydroxy is, for example, lower alkanoyloxy or benzoyloxy optionally substituted in the phenyl moiety. Accordingly, an aliphatic hydrocarbon radical substituted by acylated hydroxy is understood to mean, for example, lower alkanoyloxy-lower alkyl or benzoyl-lower alkyl optionally substituted in the phenyl moiety. Aliphatically etherified hydroxy is, for example, lower alkoxy; araliphatic etherified hydroxy optionally substituted phenyl-lower alkoxy. Accordingly, by aliphatic etherified hydroxy-substituted aliphatic hydrocarbon radical is exemplified by lower alkoxy-lower alkyl and by aliphatic hydrocarbon radical substituted by araliphatic etherified hydroxy, for example, optionally substituted phenyl-lower alkoxy-lower alkyl.
Ein durch Halogen substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise Halogenniederalkyl. Gegebenenfalls acyliertes und/oder aliphatisch substituiertes Amino ist beispielsweise Amino, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes N-Benzoylamino oder N-Niederalkanoyl-N-niederalkylamino. Durch gegebenenfalls acyliertes und/oder aliphatisch substituiertes Amino substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind dementsprechend beispielsweise Aminoniederalkyl, Niederalkyaminoniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Benzoylaminoniederalkyl, DiniederalkylaminoniederalkyloderN-Niederalkanoyl-N-niederalkyl-aminoniederalkyl.A halogen-substituted aliphatic hydrocarbon radical is, for example, halo-lower alkyl. Optionally acylated and / or aliphatically substituted amino is, for example, amino, N-mono- or N, N-di-lower alkylamino, N-lower alkanoylamino, in the phenyl moiety optionally substituted N-benzoylamino or N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino. Accordingly, aliphatic hydrocarbon radicals which are optionally substituted by acylated and / or aliphatically substituted amino groups are, for example, lower alkylamino, lower alkylamino, lower alkanoylamino, lower, lower alkylamino, lower alkylanoyl, lower alkylamino, lower alkylamino, lower alkylamino, lower alkylamino, lower alkylamino, lower alkylamino, lower alkylamino
Durch einen azacycloaliphatischen Rest substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise 4- bis 7gliedrige Azacycloalkylniederalkylreste, deren Azacycloalkylteil über das N- oder ein C-Atom gebunden und im zweitgenannten Fall gegebenenfalls N-niederalkyliert, N-niederalkanoyliert oder durch eine im Phenylteil gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe N-substituiert sein kann. 4- bis 7gliedriges Azacycloalkylniederalkyl, dessen Azacycloalkylteil über das N-Atom gebunden ist, bedeutet beispielsweise N.N-Niederalkylenamino-Ci^Valkyl/ d.h. Azacycloalk-1-yl-Cl-C7-alkyl. 4- bis 7gliedriges Azacycloalkylniederalkyl, dessen Azacycloalkylteil über ein C-Atom gebunden und gegebenenfalls N-niederalkyliert, N-niederalkanoyliert oder durch eine im Phenylteil gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe N-substituiert ist, bedeutet beispielsweise 5- bis 7gliedriges, über ein C-Atom gebundenes Azacycloalkyl-Ci-Cy-alkyl oder N-Cr-CT-Alkanoylazacycloalkyl-C1-C7-alkyl, ferner N-Ci-C^AIkylazacycloalkyl-C!—C7-alkyl oder im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes N-Benzoylazacycloalkyl-C^Cy-alkyl.Aliphatic hydrocarbon radicals substituted by an azacycloaliphatic radical are, for example, 4- to 7-membered azacycloalkyl-lower alkyl radicals whose azacycloalkyl moiety is attached via the N or C atom and optionally N-lower alkylated in the latter case, N-lower alkanoylated or N-substituted by a benzoyl group which is optionally substituted in the phenyl moiety can be. 4- to 7-membered Azacycloalkylniederalkyl whose Azacycloalkylteil is attached via the N-atom, means, for example N, N-lower alkyleneamino-Ci ^ Valkyl / dh Azacycloalk-1-yl-C l -C 7 alkyl. 4- to 7-membered Azacycloalkylniederalkyl whose Azacycloalkylteil bound via a carbon atom and optionally N-lower alkylated, N-lower alkanoylated or N-substituted by a phenyl moiety in the optionally substituted benzoyl group, for example, 5- to 7-membered, bound via a carbon atom azacycloalkyl -Ci-cy-alkyl or N-Cr-CT-alkanoylazacycloalkyl-C 1 -C 7 -alkyl, furthermore N-Ci-C ^ AIkylazacycloalkyl-C! -C 7 -alkyl or in the phenyl moiety optionally substituted N-benzoylazacycloalkyl-C ^ Cy alkyl.
Durch einen diazacycloaliphatischen Rest substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise 4- bis 7gliedriges Diazacycloalkylniederalkylreste, deren Diazacycloalkylteil über ein N-Atom gebunden ist und am anderen N-Atom gegebenenfalls niederalkyliert, niederalkanoyliert oder durch eine im Phenylteil gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe substituiert sein kann, wie 4- bis 7gliedriges, über ein N-Atom gebundene, gegebenenfalls N'-niederalkylierte, N'-niederalkanoylierte oder durch eine im Phenylteil gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe N'-substituierte Diazacycloalkylniederalkylreste, insbesondere 5- bis 7gliedriges Diazacycloalk-i-yl-Cv-CT-alkyl.Examples of aliphatic hydrocarbon radicals substituted by a diazacycloaliphatic radical are 4- to 7-membered diazacycloalkyl-lower alkyl radicals whose diazacycloalkyl moiety is bonded via an N atom and optionally lower alkylated, lower alkanoylated or substituted by a benzoyl group optionally substituted in the phenyl moiety, such as 4 to 7-membered, N-linked or N'-lower alkylated, N'-lower alkanoylated or by an optionally substituted in the phenyl moiety N'-substituted Diazacycloalkylniederalkylreste, in particular 5- to 7-membered diazacycloalk-i-yl-Cv-CT-alkyl.
Durch einen azoxacycloaliphatischen Rest substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise 4-bis 7gliedrige Azoxacycloalkylniederalkylreste, deren Azoxacycloalkylteil über das N-Atom gebunden ist, wie 4- bis 7gliedriges, über das N-Atom gebundene Azoxacycloalkylniederalkylreste, insbesondere 5-bis 7gliedriges N,N-IOxaniederalkylenJamino-Ci-CT-alkyl, d. h. Azoxacycloalk-1 -yl-Ci—Cyatkyl.Examples of aliphatic hydrocarbon radicals substituted by an azoxacycloaliphatic radical are 4- to 7-membered azoxacycloalkyl-lower alkyl radicals whose azoxacycloalkyl moiety is bonded via the N atom, such as 4- to 7-membered, N-atom-bonded azoxacycloalkyl-lower alkyl radicals, in particular 5- to 7-membered N, N-oxo-lower alkylamino radicals. Ci-CT-alkyl, d. H. Azoxacycloalk-1-yl-Cytacykyl.
Durch einen oxacycloaliphatischen Rest substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise 4-bis7gliedrige Oxacycloalkylniederalkylreste, deren Oxacycloalkylteil über ein C-Atom gebunden ist, wie 5- bis 7gliedriges, über ein C-Atom gebundenes Oxacycloalkyl-CH^-alkyl.Examples of aliphatic hydrocarbon radicals substituted by an oxacycloaliphatic radical are 4 to 7-membered oxacycloalkyl-lower alkyl radicals whose oxacycloalkyl moiety is bonded via a C atom, such as 5- to 7-membered oxacycloalkyl-CH 1 -alkyl bonded via a C atom.
Über ein C-Atom gebundene oxacycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise 5- bis 7gliedrige, über ein C-Atom gebundene Oxacycloalkylgruppen.Oxacycloaliphatic hydrocarbon radicals bonded via a C atom are, for example, 5- to 7-membered oxacycloalkyl groups bonded via a C atom.
Über ein C-Atome gebundene, gegebenenfalls aliphatisch N-substituierte oder N-acylierte azacycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind über ein C-Atom gebundene gegebenenfalls N-niederalkylierte, N-niederalkanoylierte oder durch im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Benzoyl N-substituierte Azacycloalkylreste, wie 5- bis 7gliedriges, über ein C-Atom gebundenes Azacycloalkyl oder N-Cr-CvAlkanoylazacycloalkyl, ferner N-Cr-Q-Alkylazacycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes N-Benzoylazacycloalkyl.Via a C atoms bonded, optionally aliphatic N-substituted or N-acylated azacycloaliphatic hydrocarbon radicals are bonded via a carbon atom optionally N-lower alkylated, N-lower alkanoylated or by in the phenyl moiety optionally substituted benzoyl N-substituted Azacycloalkylreste, such as 5- to 7-membered azacycloalkyl bonded via a carbon atom or N-Cr-C, alkanoylazacycloalkyl, furthermore N-Cr-Q-alkylazacycloalkyl or optionally substituted N-benzoylazacycloalkyl.
Verestertes Carboxy ist beispielsweise mit einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkohol verestertes Carboxy, wie Niederalkoxycarbonyl, 4- bis und mit 7gliedriges, insbesondere 5- oder 6gliedriges Cycloalkoxycarbonyl, wie Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyf.Esterified carboxy is, for example, carboxy esterified with an aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic alcohol, such as lower alkoxycarbonyl, 4- to and 7-membered, especially 5- or 6-membered cycloalkoxycarbonyl, such as cyclopentyloxy or cyclohexyloxycarbonyl, or optionally substituted phenyl-lower alkoxycarbonyf.
In den vorstehend genannten Gruppen können Phenylreste unsubstituiert oder in üblicherweise, beispielsweise durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano und/oder Trifluormethyl, mono-, di-odertrisubstituiert, insbesondere mono-oder disubstituiert, sein.In the abovementioned groups, phenyl radicals may be unsubstituted or in the usual way, for example by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, cyano and / or trifluoromethyl, mono-, di-or trisubstituted, in particular mono- or disubstituted.
Vor- und nachstehend sind unter niederen Resten und Verbindungen beispielsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4, KohJenstoffatome (C-Atome) aufweisen.Above and below, lower radicals and compounds are, for example, those which have up to and including 7, preferably up to and including 4, carbon atoms (C atoms).
Niederalkyl ist beispielsweise C-|-C7-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-AIkYl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, kann aber auch Isobutyl, Sekundärbutyl, Tertiärbutyl oder eine Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe sein.Lower alkyl is, for example, C- | -C 7 alkyl, preferably C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl, but may also be isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl or a pentyl, hexyl or heptyl ,
Mono- oder Dihydroxyniederalkyl ist beispielsweise Hydroxy-Ci-C7-alkyl, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl oder 6-Hydroxyhexyl, bzw. Dihydroxy-C2-C7-alkyl, in welchem die Hydroxygruppen an verschiedene C-Atome gebunden sind, wie 1,2-Dihydroxyäthyl oder insbesondere 1 ,S-Dihydroxyprop^-yl.Mono- or dihydroxy-lower alkyl is, for example, hydroxy-C 1 -C 7 -alkyl, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl or 6-hydroxyhexyl, or dihydroxy-C 2 -C 7 -alkyl, in which the hydroxy groups are bonded to various carbon atoms, such as 1,2-dihydroxyethyl or in particular 1, S-dihydroxyprop ^ -yl.
Niederalkanoyl ist beispielsweise C2-C7-AIkSnOyI, insbesondere Сг-Сд-АІкапоуІ, wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl.kann aber auch eine Cs-C6-Alkanoylgruppe, wie Pivaloyl, sein. Dementsprechend ist Niederalkanoyloxyniederalkyl insbesondere C2-C7-Alkanoyloxy-C,-C7-alkyl, wie Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, 2-Acetyloxyäthyl, 3-Acetyloxypropyl, 4-Acetyloxybutyl, 5-Acetyloxypentyl oder 6-Acetyloxyhexyl. Analog ist unter Benzoyloxyniederalkyl beispielsweise im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes BCnZOyIoXy-C1-C7-alkyl, wie Benzoyloxymethyl, 2-Benzoyloxyäthyl, 3-Benzoyloxypropyl, 4-Benzoyloxybutyl, 5-Benzoyloxypentyl oder 6-Benzoyloxyhexyl, zu verstehen.Lower alkanoyl is, for example, C 2 -C 7 -alkyl, in particular Сг-Сд-АкапоуІ, such as acetyl, propionyl or butyryl. However, it may also be a C 6 -C 6 -alkanoyl group, such as pivaloyl. Accordingly Niederalkanoyloxyniederalkyl is in particular C 2 -C 7 alkanoyloxy-C, -C 7 alkyl, such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, 2-Acetyloxyäthyl, 3-acetyloxypropyl, 4-acetyloxybutyl, 5-or 6-acetyloxyhexyl Acetyloxypentyl. By analogy, benzoyloxy-lower alkyl is, for example, in the phenyl part, optionally substituted, C 1 -C 6 -y1-cyano-C 1 -C 7 -alkyl, such as benzoyloxymethyl, 2-benzoyloxyethyl, 3-benzoyloxypropyl, 4-benzoyloxybutyl, 5-benzoyloxypentyl or 6-benzoyloxyhexyl.
Niederalkoxy ist beispielsweise Ci-C7-AIkOXy, vorzugsweise C1-C4-AIkOXy, wie Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy oder Butyloxy, kann aber auch Isobutyloxy, Sekundärbutyloxy, Tertiärbutyloxy oder eine Pentyloxy-, Hexyloxy- oder Heptyloxygruppe sein. Entsprechend bedeutet Niederalkoxyniederalkyl beispielsweise C1-C4-AIkOXy-C1-C7-alkyl-, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 4-Methoxybutyl, 5-Methoxypentyl oder 6-Methoxyhexyl.Lower alkoxy is, for example, Ci-C 7 -alkoxy, preferably C 1 -C 4 -alkoxy, such as methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy or butyloxy, but also isobutyloxy, Sekundärbutyloxy, Tertiärbutyloxy or a pentyloxy, hexyloxy or heptyloxy group can be. Correspondingly Niederalkoxyniederalkyl means, for example, C 1 -C 4 -alkoxy C 1 -C 7 alkyl, such as methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 4-methoxybutyl, 5-methoxypentyl or 6-methoxyhexyl.
Phenylniederalkoxy bedeutet beispielsweise gegebenenfalls wie angegeben substituiertesPhenyl-Ci-Q-alkoxy, wie Benzyloxy, 2-Phenyläthoxy oder 3-Phenylpropyloxy. Entsprechend bedeutet Phenylniederalkoxyniederalkyl beispielsweise einen gegebenenfalls wie angegeben substituierten Phenyl-^-^-alkoxy-Ci-C^alkyl-, wie Benzyloxymethyl-, 2-Phenyläthoxymethyl-, 2-Benzyloxyäthyl-, 3-Benzyloxypropyl-, 4-Benzyloxybutyl-, 5-Benzyloxypentyl- oder 6-Benzyloxyhexylrest.For example, phenyl-lower alkoxy optionally represents substituted phenyl-Ci-Q-alkoxy as indicated, such as benzyloxy, 2-phenylethoxy or 3-phenylpropyloxy. Correspondingly Phenylniederalkoxyniederalkyl means, for example, optionally substituted as indicated phenyl - ^ - ^ - alkoxy-Ci-C ^ alkyl, such as benzyloxymethyl, 2-Phenyläthoxymethyl-, 2-Benzyloxyäthyl-, 3-Benzyloxypropyl-, 4-Benzyloxybutyl-, 5- Benzyloxypentyl or 6-Benzyloxyhexylrest.
Halogenniederalkyl ist beispielsweise Halogen-^—C7-alkyl, wie Halogenmethyl, 2-HaIOgBnSIhYbS-HaIOgCnPrOPyI,4-Halogenbutyl, 5-Halogenpentyl oder 6-Halogenhexyl, wobei Halogen Chlor oder insbesondere Fluor bedeutet.Halo-lower alkyl is, for example, halo-C 1 -C 7 -alkyl, such as halomethyl, 2-haloGbnSiHybS-HaIOgCnPrOPyI, 4-halobutyl, 5-halopentyl or 6-halohexyl, where halogen is chlorine or in particular fluorine.
Aminoniederalkyl ist beispielsweise Amino-d-C^alkyl, wie Aminomethyl, 2-Aminoäthyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl oder 6-Aminohexyl.Amino-lower alkyl is, for example, amino-C 1 -C 4 -alkyl, such as aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl or 6-aminohexyl.
Niederalkylamino ist beispielsweise ^-C^AIkylamino, insbesondere C^C^AIkylamino, wie Methylamino, Äthylamino, Propylamino oder Butylamino, kann aber auch eine Cs-Ce-Alkylamino-, wie Pentylamino- oder Hexylaminogruppe, sein.Lower alkylamino is, for example, C 1 -C 4 -alkylamino, in particular C 1 -C 4 -alkylamino, such as methylamino, ethylamino, propylamino or butylamino, but may also be a C 5 -C 12 -alkylamino group, such as pentylamino or hexylamino group.
Dementsprechend ist Niederalkylaminoniederalkyl insbesondere C1-C4-AIkYlBmInO-C1-C7-BIkYl, wie Methylaminomethyl, Äthylaminomethyl, Propylaminomethyl, Butylaminomethyl, 2-Methylaminoäthyl, 3-Methylaminopropyl, 4-Methylaminobutyl, 5-Methylaminopentyl oder 6-Methylaminohexyl.Accordingly, lower alkylamino-lower alkyl is in particular C 1 -C 4 -alkyl-methyl-C 1 -C 7 -alkyl, such as methylaminomethyl, ethylaminomethyl, propylaminomethyl, butylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 4-methylaminobutyl, 5-methylaminopentyl or 6-methylaminohexyl.
Niederalkanoylamino ist beispielsweise Cj-C7-Alkanoylamino, insbesondere Сг-С^АІкапоуІатіпо, wie Acetylamino, Propionylamino oder Butyrylamino, kann aber auch C5-Ce-Alkanoylamino, wie Pivaloylamino, sein. Dementsprechend ist Niederalkanoylaminoniederalkyl insbesondere C2-C7-Alkanoylamino-C1-C7-alkyl, wie Acetylaminomethyl, Propionylaminomethyl, Butyrylaminomethyl, 2-Acetylaminoäthyl, 3-Acetylaminopropyl, 4-Acetylaminobutyl, 5-Acetylaminopentyl oder 6-Acetylaminohexyl. Analog ist unter Benzoylaminoniederalkyl beispielsweise im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino-C-i—C^alkyl, wie Benzoylaminomethyl, 2-Benzoylaminoäthyl, 3-Benzoylaminopropyl, 4-Benzoylaminobutyl, 5-Benzoylaminopentyl oder 6-Benzoylaminohexyl, zu verstehen.Lower alkanoylamino is, for example, C 1 -C 7 -alkanoylamino, in particular Сг-С ^ АІкапоуІатіпо, such as acetylamino, propionylamino or butyrylamino, but may also be C 5 -C -alkanoylamino, such as pivaloylamino. Accordingly, lower alkanoyl-amino-lower alkyl is especially C 2 -C 7 -alkanoylamino-C 1 -C 7 -alkyl, such as acetylaminomethyl, propionylaminomethyl, butyrylaminomethyl, 2-acetylaminoethyl, 3-acetylaminopropyl, 4-acetylaminobutyl, 5-acetylaminopentyl or 6-acetylaminohexyl. By analogy, benzoylamino-lower alkyl, for example, in the phenyl moiety, is to be understood as meaning optionally substituted benzoylamino-C 1 -C -alkyl, such as benzoylaminomethyl, 2-benzoylaminoethyl, 3-benzoylaminopropyl, 4-benzoylaminobutyl, 5-benzoylaminopentyl or 6-benzoylaminohexyl.
Diniederalkylamino ist beispielsweise Di-C-i-C^AIkylamino, insbesondere Di-CHVAIkylamino, wie Dimethylamino, Diäthylamino, N-Äthyl-N-methyl-amino, N-Methyl-N-propyl-amino, Dipropylamino oder Dibutylamino. Dementsprechend ist Diniederalkylaminoniederalkyl insbesondere Di-^-Q-alkylamino-Ci-C^alkyl, wie Dimethylaminomethyl, Diäthylaminomethyl, N-Äthyl-N-methyl-aminomethyl, N-Methyl-N-propyl-aminomethyl, Dipropylaminomethyl, Dibutylaminomethyl, 2-Dimethylaminoäthyl, 3-Dimethylaminopropyl, 4-Dimethylaminobutyl, 5-Dimethylaminopentyl odere-Dimethylaminohexyl.Diniederalkylamino is, for example, di-C-i-C ^ alkylamino, in particular di-CHV-alkylamino, such as dimethylamino, diethylamino, N-ethyl-N-methyl-amino, N-methyl-N-propyl-amino, dipropylamino or dibutylamino. Accordingly, di-lower alkylamino-lower alkyl is in particular di - ^ -Q-alkylamino-Ci-C ^ alkyl, such as dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, N-ethyl-N-methyl-aminomethyl, N-methyl-N-propyl-aminomethyl, dipropylaminomethyl, dibutylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl , 3-dimethylaminopropyl, 4-dimethylaminobutyl, 5-dimethylaminopentyl or -dimethylaminohexyl.
N-Niederalkanoyl-N-niederalkyl-aminoniederalkyl ist beispielsweise N-C2-C7-Al kanoyl-N-Ci-Q-alkyl-amino-Ci-CT-alkyl, wie N-Acetyl-N-methyl-aminomethyl, N-Acetyl-N-äthyl-aminomethyl, N-Propionyl-N-aminomethyl, N-Butyryl-N-methylaminomethyl, 2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)äthyl, 2-(N-Propionyl-N-methyl-amino)äthyl, 2-(N-Acetyl-N-äthyl-amino)äthyl, 3-{N-Acetyl-N-methyl-amino)propyl, 4-(N-Acetyl-N-methyl-amino)butyl, S-fN-Acetyl-N-methyl-aminolpentyl oder 6-(N-Acetyl-N-methyl-amino)hexyl.N-lower alkanoyl-N-lower alkyl-amino-lower alkyl is, for example, C 2 -C 7 -alkanoyl-N-C 1 -C 4 -alkyl-amino-C 1 -C 4 -alkyl, such as N-acetyl-N-methylaminomethyl, N-acetyl -N-ethyl-aminomethyl, N-propionyl-N-aminomethyl, N-butyryl-N-methylaminomethyl, 2- (N-acetyl-N-methyl-amino) ethyl, 2- (N-propionyl-N-methyl-amino ) ethyl, 2- (N-acetyl-N-ethyl-amino) -ethyl, 3- {N-acetyl-N-methyl-amino) -propyl, 4- (N-acetyl-N-methyl-amino) -butyl, S- fN-acetyl-N-methyl-aminolpentyl or 6- (N-acetyl-N-methyl-amino) hexyl.
4- bis 7g(iedriges, über ein N-Atom gebundenes Azacycloalkyl-C1-C7-a(kyl ist vorzugsweise N.N-Niederaikyfenamino-Cr-CT-afkyl, d.h. Azacycloalk-i-yl-C^Cvalkyl, beispielsweise Pyrrolidinomethyl, Piperidinomethyl, 2-Pyrrolidinoäthyl, 2-Piperidinoäthyl, 3-Pyrrolidinopropyl, 3-Piperidinopropyl, 4-Pyrrolidinobutyl, 4-Piperidinobutyl, 5-Pyrrolidinopentyl, 5-Piperidinopentyl, 6-Pyrrolidinohexyl oder 6-Piperidinohexyl.4-7g (lower N-atom linked azacycloalkyl-C 1 -C 7 -a (kyl is preferably NN-lower acylofenamino-Cr-CT-alkyl, ie azacycloalk-1-yl-C 1 -C 4 -alkyl, for example pyrrolidinomethyl, Piperidinomethyl, 2-pyrrolidinoethyl, 2-piperidinoethyl, 3-pyrrolidinopropyl, 3-piperidinopropyl, 4-pyrrolidinobutyl, 4-piperidinobutyl, 5-pyrrolidinopentyl, 5-piperidinopentyl, 6-pyrrolidinohexyl or 6-piperidinohexyl.
4- bis 7gliedriges, über ein C-Atom gebundenes Azacycloalkyl-CHw-alkyl ist vorzugsweise AZaCyClOaIk-S-4-yl-Ci-C7-alkyl,z.B. Piperidin-4-ylmethyl, 2-(Piperidin-4-yl)äthyl,3-(Piperidin-4-yl)propyl oder4-(Piperidin-4-yl)butyl.4- to 7-membered, bound via a carbon atom azacycloalkyl-CHW-alkyl is preferably AZaCyClOaIk-S-4-yl-Ci-C 7 -alkyl, eg piperidin-4-ylmethyl, 2- (piperidin-4-yl) ethyl , 3- (piperidin-4-yl) propyl or 4- (piperidin-4-yl) butyl.
5- bis 7gliedriges, über ein C-Atom gebundenes N-Cz-CrAlkanoylazacycloalkyl-C-і-Ст-аІкуІ ist vorzugsweise 1-C2-C7-Alkanoylazacycloalk-3-yl-Ci-C^alkyl bzw.4-Yl-C1-C7-BIkYl,z.B. i-Acetylpiperidin-4-ylmethyl,2-(1-Acetylpiperidin-4-yl)äthyl, 3-(1-Acetylpiperidin-4-yl)propyloder4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)butyl.5- to 7-member C-atom bonded N-Cz-Cr alkanoylazacycloalkyl-C-С-Ст-аІкуІ is preferably 1-C 2 -C 7 alkanoylazacycloalk-3-yl-Ci-C ^ alkyl or 4-Yl -C 1 -C 7 -BlkYl, for example, i-acetylpiperidin-4-ylmethyl, 2- (1-acetylpiperidin-4-yl) ethyl, 3- (1-acetylpiperidin-4-yl) propyl or 4- (1-acetylpiperidine-4 -yl) butyl.
5- bis 7gliedriges, über ein C-Atom gebundenes N-^-C^AIkylazacycloalkyl-Ci-C^alkyl ist vorzugsweise N-C1-C4-Alkylazacycloalk-3-yl-C^^alkylbzw. 4-у1-С!-С7-а1ку1,г.В. i-Methylpiperidin-4-ylmethyl, i-Äthylpiperidin-4-ylmethyl, 2-(1-Methylpiperidin-4-yl)äthyl, 2-(1-Äthylpiperidin-4-yl)äthyl, 3-(1-Methylpiperidin-4-yl)propyl, 3-(1-Äthylpiperidin-4-yl)propyl, 4-(1-Methylpiperidin-4-yl)butyloder4-(1-Äthylpiperidin-4-yl)butyl.5- to 7-membered, bonded via a carbon atom N - ^ - C ^ AIkylazacycloalkyl Ci-C ^ alkyl is preferably NC 1 -C 4 -Alkylazacycloalk-3-yl-C ^ ^ alkylbzw. 4-у1-С! -С 7 -а1ку1, г.В. i-methylpiperidin-4-ylmethyl, i-ethylpiperidin-4-ylmethyl, 2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl, 2- (1-ethylpiperidin-4-yl) ethyl, 3- (1-methylpiperidine-4 -yl) propyl, 3- (1-ethylpiperidin-4-yl) propyl, 4- (1-methylpiperidin-4-yl) butyl or 4- (1-ethylpiperidin-4-yl) butyl.
5- bis 7gliedriges, über ein C-Atom gebundenes und im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes N-Benzoylazacycloalkyl-CHV alkyl ist vorzugsweise N-Ci-Q-Benzoylazacycloalk-3-уІ-Ст-С^аІкуІ bzw. 4-yl-C-i—C7-alkyl, ζ. B. i-Benzoylpiperidin-4-ylmethyl, 2-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)äthyl,3-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)propyloder4-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)butyl. 5- bis 7gliedriges, über ein N-Atom gebundenes und gegebenenfalls N'-niederalkylierte, N'-niederalkanoyliertes oder durch eine im Phenylteil gegebenenfalls substituierte BenzoylgruppeN'-substituiertesDiazacycloalk-i-yl-C-i-Cralkyl ist beispielsweise wie N.N-iAzaniederalkylenlamino-CH^-alkyl, d.h. Diazacycloalk-1-yl-^-Cralkyl, N'-CHVAIkyldiazacycloalk-i-yi-^-C^alkyl oder N'-C2—C^AIkanoylazacycloalk-i-yl-Ci—C7-alkyl, beispielsweise Piperazino- bzw. N'-Methyl- bzw. N'-Acetylpiperazinomethyl, 2-(Piperazino- bzw. N'-Methyl- bzw. N'-Acetylpiperazino)äthyl, 3-(Piperazino- bzw. N'-Methyl- bzw. N'-Acetylpiperazino)propyl oder 4-(Piperazino- bzw. N'-Methyl- bzw. N'-Acetylpiperazino)butyl.5- to 7-membered, bound via a carbon atom and optionally substituted in the phenyl moiety N-Benzoylazacycloalkyl-CHV alkyl is preferably N-Ci-Q-Benzoylazacycloalk-3-уІ-Ст-С ^ aІкуІ or 4-yl-Ci-C 7 -alkyl, ζ. For example, i-benzoylpiperidin-4-ylmethyl, 2- (1-benzoylpiperidin-4-yl) ethyl, 3- (1-benzoylpiperidin-4-yl) -propyl or 4- (1-benzoyl-piperidin-4-yl) -butyl. 5- to 7-membered, N-atom-bonded and optionally N'-lower alkylated, N'-lower alkanoylated or by a benzoyl group N'-substituted in the phenyl moiety N'-substituted diazacycloalk-i-yl-Ci-cralkyl is, for example, such as NN-iAzaniederalkylenlamino-CH ^ -alkyl, ie diazacycloalk-1-yl-C 1 -C 4 -alkyl, N'-CH 2 -alkyldiazacycloalk-1-yl-C 1 -C 4 -alkyl or N'-C 2 -C 4 -alkanoylazacycloalk-1-yl-C 1 -C 7 -alkyl, For example, piperazino or N'-methyl or N'-Acetylpiperazinomethyl, 2- (piperazino or N'-methyl or N'-acetylpiperazino) ethyl, 3- (piperazino or N'-methyl or N'-acetylpiperazino) propyl or 4- (piperazino or N'-methyl or N'-acetylpiperazino) butyl.
5- bis 7gliedriges N,N-(Oxaniederalkylen)amino-Ct-C7-alkyl, d.h. Azoxacycloalk-i-yl-CHValkyl ist beispielsweise Morpholinomethyl, 2-Morpholinoäthyl, 3-Morpholinopropyl oder4-Morpholinobutyl.5- to 7-membered N, N- (oxo-lower alkylene) amino-Ct-C 7 -alkyl, ie Azoxacycloalk-i-yl-CHValkyl is, for example, morpholinomethyl, 2-morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl or 4-morpholinobutyl.
5- bis 7gliedriges, über ein C-Atom gebundenes Oxacycloalkyl-CHValkyl ist insbesondere 5- bis 7gliedriges Oxacycloalk-3-yl-Ci-C7-alkyl oder Oxacycloalk-4-yl-CH^-alkyl, wie Tetrahydropyran-4-ylmethyl, 2-(Tetrahydropyran-4-yl)äthyl, 3-(Tetrahydropyran-4-yl)propyl oder 4-(Tetrahydropyran-4-yl)butyl.5- to 7-member C-atom bonded oxacycloalkyl-CHValkyl is especially 5- to 7-membered oxacycloalk-3-yl-Ci-C 7 -alkyl or oxacycloalk-4-yl-CH ^ -alkyl, such as tetrahydropyran-4-ylmethyl , 2- (Tetrahydropyran-4-yl) ethyl, 3- (tetrahydropyran-4-yl) propyl or 4- (tetrahydropyran-4-yl) butyl.
5- bis 7gliedriges, über ein C-Atom gebundenes Oxacycloalkyl ist insbesondere entsprechendes Oxacycloalk-3-yl bzw. 4-yl, z. B. Tetrahydropyran-4-yl.5- to 7-membered, bound via a C atom oxacycloalkyl is in particular corresponding oxacycloalk-3-yl or 4-yl, z. For example, tetrahydropyran-4-yl.
5- bis 7gliedriges, über ein C-Atom gebundenes Azacycloalkyl, N-Ci-C^AIkylazacycloalkyl oder N-C2-C7-Alkanoylazacycloalkyl ist vorzugsweise Azacycloalk-3-yl bzw. 4-yl oder 1-C2-C7-Alkanoyl-azacycloalk-3-yl bzw. 4-yl, z.B. Piperidin-4-yl oder 1-Acetylpiperidin-4-yl, ferner N-Ci-C^AIkylazacycloalk-S-yl bzw. -4-yl oder im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes N-Benzoylazacycloalk-3-yl oder-4-yl, z.B. 1-Methylpiperidin-4-yl oder i-Benzoylpiperidin-4-yI.5- to 7-membered, bonded via a C atom azacycloalkyl, N-Ci-C ^ AIkylazacycloalkyl or N-C2-C 7 -Alkanoylazacycloalkyl is preferably Azacycloalk-3-yl or 4-yl or 1-C 2 -C 7 - Alkanoyl-azacycloalk-3-yl or 4-yl, for example piperidin-4-yl or 1-acetylpiperidin-4-yl, also N-Ci-C ^ Alkylazacycloalk-S-yl or -4-yl or in the phenyl moiety, if appropriate substituted N-benzoylazacycloalk-3-yl or-4-yl, eg 1-methylpiperidin-4-yl or i-benzoylpiperidin-4-yl.
Niederalkoxycarbonyl ist beispielsweise Ci-C7-Alkoxycarbonyl, insbesondere C1-C4-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder Butyloxycarbonyl, kann aber auch eine Cg-C^AIkoxycarbonyl-, wie Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl- oder Heptyloxycarbonylgruppe sein.Lower alkoxycarbonyl is, for example, Ci-C 7 -alkoxycarbonyl, especially C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl or butoxycarbonyl, but also a Cg-C ^ AIkoxycarbonyl- as pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl or heptyloxycarbonyl group may be ,
Phenylniederalkoxycarbonyl ist beispielsweise Phenyl-Cr-Ct-alkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, 2-Phenyläthoxycarbonyl, 3-Pheпylpropoxycarboпyloder4-Pheпylbutyloxycarboпyl.Phenyl-lower alkoxycarbonyl is, for example, phenyl-Cr-Ct-alkoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl, 2-phenylethoxycarbonyl, 3-phepylpropoxycarbo-phenyl or 4-phepylbutyloxycarbonyl.
Die Verbindungen der Formel I liegen auf Grund ihres amphoteren Charakters in Form innerer Salze vor und können sowohl Säureadditionssalze als auch Salze mit Basen bilden.The compounds of formula I are in the form of internal salts due to their amphoteric character and can form both acid addition salts and salts with bases.
Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind beispielsweise deren pharmazeutisch verwendbare Salze mit geeigneten Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate oder Phosphate, oder Salze mit geeigneten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren oder N-substituierten Sulfaminsäuren, z.B. Methansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate oder N-Cyclohexylsulfaminate (Cyclamate).Acid addition salts of compounds of the formula I are, for example, their pharmaceutically usable salts with suitable mineral acids, such as hydrohalic acids, sulfuric acid or phosphoric acid, e.g. Hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates or phosphates, or salts with suitable aliphatic or aromatic sulfonic acids or N-substituted sulfamic acids, e.g. Methanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates or N-cyclohexylsulfaminates (cyclamates).
Salze von Verbindungen der Formel I mit Basen sind beispielsweise deren Salze m'rt pharmazeutisch verwendbaren Basen, wie nichttoxische, von Metallen der Gruppen la, Ib, Ma und Ilb abgeleitete Metallsalze,z.B. Alkalimetall-, insbesondere Natriumoder Kaliumsalze, Erdalkalimetall-, insbesondere Calcium- oder Magnesiumsalze, ebenso Ammoniumsalze mit Ammoniak oder organischen Aminen oder quaternären Ammoniumbasen, wie gegebenenfalls C-hydroxylierten aliphatischen Aminen, insbesondere Mono-, Di- oder Triniederalkylaminen, z.B. Methyl-, Äthyl-, Diethyl-, oder Triethylamin, Mono-, Di-oder Tri-(hydroxyniederalkyl)aminen, wie Äthanol-, Diäthanoi- oder Triethanolamin, Tris-(hydroxymethyl)methylamin oder 2-Hydroxytertiärbutylamin, oder N-(Hydroxyniederalkyl)-N,N-diniederalkyl-aminen bzw. N-(Polyhydroxyniederalkyl)-N-niederalkylaminen, wie 2-(Dimethylamino)äthanol oder D-Glucamin, oder quaternären aliphatischen Ammoniumhydroxiden, z. B. Tetrabutylammoniumhydroxid.Salts of compounds of the formula I with bases are, for example, their salts m'rt pharmaceutically acceptable bases, such as non-toxic, derived from metals of groups la, Ib, Ma and IIb metal salts, for. Alkali metal, in particular sodium or potassium salts, alkaline earth metal, in particular calcium or magnesium salts, as well ammonium salts with ammonia or organic amines or quaternary ammonium bases, such as optionally C-hydroxylated aliphatic amines, in particular mono-, di- or Triniederalkylaminen, e.g. Methyl, ethyl, diethyl, or triethylamine, mono-, di- or tri- (hydroxy-lower alkyl) amines, such as ethanol, diethanoic or triethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine or 2-hydroxytertiärbutylamin, or N- (hydroxy lower alkyl ) -N, N-lower alkyl-amines and N- (polyhydroxy-lower alkyl) -N-lower alkylamines, such as 2- (dimethylamino) ethanol or D-glucamine, or quaternary aliphatic ammonium hydroxides, for. B. tetrabutylammonium hydroxide.
Zur Isolierung oder Reinigung können auch pharmazeutisch ungeeignete Salze Verwendung finden. Zur therapeutischen Anwendung gelangen nur die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze, die deshalb bevorzugt sind. Die Erfindung betrifft beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin R1 einen durch gegebenenfalls aliphatisch oder araliphatisch veräthertes Hydroxy, gegebenenfalls aliphatisch substituiertes Amino oder Halogen substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R2 freies oder verestertes Carboxy darstellt, und ihre Salze. Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere besitzen sie eine ausgeprägte und selektive antagonistische Wirkung gegenüber N-Methyl-D-asparaginsäure-sensitiven (NMDA-sensitiven) excitatorischen Aminosäurerezeptoren von Warmblütern. Diese kann in vitro beispielsweise in der Versuchsanordnung nach G. Fagg und A. Matus, Proc. Nat. Acad. Sei., USA, 81,6876-6880 (1984) ermittelt werden. Dabei wird bestimmt, in welchem Ausmaß die Bindung von L-3H-Glutaminsäure an NMDA-sensitiven Rezeptoren gehemmt wird. Die NMDA-antagonistischen Eigenschaften der neuen Verbindungen können aber auch in vivo z. B. an der Maus, anhand der Hemmwirkung auf NMDA-induzierte Konvulsionen demonstriert werden.For isolation or purification it is also possible to use pharmaceutically unsuitable salts. For therapeutic use, only the pharmaceutically acceptable, non-toxic salts, which are therefore preferred. The invention relates, for example, to compounds of the formula I in which R 1 is an aliphatic hydrocarbon radical which is optionally substituted by aliphatic or araliphatic etherified hydroxy, optionally aliphatically substituted amino or halogen and R 2 is free or esterified carboxy, and their salts. The compounds of the formula I have valuable pharmacological properties. In particular, they have a pronounced and selective antagonistic activity against N-methyl-D-aspartic acid-sensitive (NMDA-sensitive) excitatory amino acid receptors of warm-blooded animals. This can be done in vitro, for example, in the experimental arrangement according to G. Fagg and A. Matus, Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 81, 6876-6880 (1984). It is determined to what extent the binding of L- 3 H-glutamic acid to NMDA-sensitive receptors is inhibited. The NMDA antagonistic properties of the new compounds can also in vivo z. As in the mouse, demonstrated by the inhibitory effect on NMDA-induced convulsions.
Auf Grund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze vorzüglich geeignet zur Behandlung von pathologischen Zuständen, die auf eine Blockierung von NMDA-sensitiven Rezeptoren ansprechen, beispielsweise von ischämischen Erkrankungen, wie dercerebralen Ischämie und von ischämischen Erkrankungen des Auges, von Gefäß- und Muskelspasmen, wie von Migräne oder von lokaler oder generaler Spastizität, und insbesondere von Konvulsionen, wie der Epilepsie.Because of these properties, the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts are excellently suited for the treatment of pathological conditions which are responsive to blocking of NMDA-sensitive receptors, for example, ischemic disorders such as cerebral ischemia and ischemic disorders of the eye Vascular and muscle spasms, such as migraine or local or general spasticity, and especially convulsions, such as epilepsy.
Die antikonvulsiven Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise an der Maus anhand ihrer ausgeprägten Schutzwirkung gegenüber durch Elektroschock ausgelösten oder audiogen hervorgerufenen Konvulsionen bestimmt werden, wobei man z. B. das etablierte Elektroschock-Mausmodell bzw. die Versuchsanordnung gemäß Chapman et al., Arzneimittel-Forsch. 34,1261 (1984) heranziehen kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich dabei, insbesondere im Elektroschock-Mausmodell, durch eine gegenüber strukturverwandten Verbindungen verbesserte Wirkung aus.The anticonvulsant properties of the compounds according to the invention can be determined, for example, in the mouse on the basis of their pronounced protective action against convulsions triggered by electroshock or audiogen caused, wherein z. B. the established electroshock mouse model or the experimental arrangement according to Chapman et al., Arzneimittel-Forsch. 34,1261 (1984). The compounds according to the invention are characterized, in particular in the electroshock mouse model, by an effect which is improved compared to structurally related compounds.
Die die Eignung der erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen für die Behandlung von Migräne begründeten antispastischen Eigenschaften können beispielsweise an der Ratte anhand ihrer depressionshemmenden Wirkung in der frontalen Cortex gemäß der Versuchsanordnung von R.Marannes et al.. Brain Res. 457,226 (1988) gezeigt werden. In diesem Modell senken die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen im Dosisbereich von etwa 3 bis 30mg/kg ip. den Schwellenwert der „spreading depression" und verkürzen deren Dauer.The antiperspirant properties of the compounds provided by the present invention for the treatment of migraine can be demonstrated, for example, in the rat by their anti-depressant action in the frontal cortex according to the experimental set-up of R. Maranes et al. Brain Res. 457,226 (1988). In this model, the compounds provided according to the invention reduce ip in the dose range of about 3 to 30 mg / kg. the threshold of "spreading depression" and shorten its duration.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R1 Mono- oder Dihydroxyniederalkyl, Niederalkanoyloxyniederalkyl, Benzoyloxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Phenylniederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl,Aminoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, N-Niederalkyl-N-niederalkanoyl-aminoniederalkyl, 5- bis7gliedriges Azacycloalkylniederalkyl, dessen Azacycloalkylteil über das N- oder ein C-Atom gebunden und im zweitgenannten Fall gegebenenfalls N-niederalkyliert, N-niederalkanoyliert oder durch eine im Phenylteil gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe N-substituiert sein kann, 5- bis 7gliedriges Diazacycloalkylniederalkyl, dessen Diazacycloalkylteil über ein N-Atom gebunden und gegebenenfalls N'-niederalkyliert, N'-niederalkanoyliert oder durch eine im Phenylteil gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe N'-substituiert ist, 5- bis 7gliedriges, über das N-Atom gebundenes Azoxacycloalkylniederalkyl, 5- bis 7gliedriges, über ein C-Atom gebundenes Oxacycloalkylniederalkyl, 5- bis 7gliedriges, über ein C-Atom gebundenes, gegebenenfalls N-niederalkyliertes, N-niederalkanoyliertes oder durch eine im Phenylteil gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe N-substituiertes Azacycloalkyl oder 5- bis 7gliedriges, über ein C-Atom gebundenes Oxacycloalkyl bedeutet und R2 Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, 4- bis und mit 7gliedriges Cycloalkoxycarbonyl oder Phenylniederalkoxycarbonyl darstellt, wobei in den genannten Gruppen R1 und/oder R2 gegebenenfalls vorhandene Phenylreste unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiert sein können, und ihre Salze.The invention relates primarily to compounds of the formula I in which R 1 is mono- or dihydroxy-lower alkyl, lower alkanoyloxy-lower alkyl, benzyloxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, phenyl-lower alkoxy-lower alkyl, lower haloalkyl, lower-lower alkyl, lower-alkyl-amino-lower alkyl, lower alkanoyl-amino-lower alkyl, lower di-lower alkylamino, lower N-lower alkanoyl-lower alkyl, 5- to 7-membered Azacycloalkylniederalkyl whose Azacycloalkylsteil bound via the N or a C atom and optionally N-lower alkanoylated in the second case, N-lower alkanoylated or N-substituted by a phenyl moiety in the optionally substituted benzoyl, 5- to 7-membered Diazacycloalkylniederalkyl whose Diazacycloalkylteil on a N-atom bonded and optionally N'-lower alkylated, N'-lower alkanoylated or N'-substituted by a benzoyl group optionally substituted in the phenyl moiety, 5- to 7-membered, bound via the N-atom Azoxacycloalk lower alkyl, 5- to 7-membered oxacycloalkyl-lower alkyl bonded via a C atom, 5- to 7-membered, C-atom-bonded, optionally N-lower-alkylated, N-lower alkanoylated or N-substituted by a benzoyl group which is optionally substituted in the phenyl moiety, or to 7-membered, bonded via a C atom oxacycloalkyl and R 2 is carboxy, lower alkoxycarbonyl, 4- and with 7-membered cycloalkoxycarbonyl or Phenylniederalkoxycarbonyl, wherein in said groups R 1 and / or R 2 optionally unsubstituted phenyl or lower alkyl, lower alkoxy , Halogen, cyano and / or trifluoromethyl can be mono-, di- or trisubstituted, and their salts.
Die Erfindung betrifft in erster Linie beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin R1 Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Phenylniederalkoxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Ν,Ν-Niederalkylenamino- bzw. N,N-(Aza- oder Oxaniederalkylen)aminoniederalkyl oder Halogenniederalkyl bedeutet und R2 Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, 4- bis und mit 7gliedriges Cycloalkoxycarbonyl oder Phenylniederalkoxycarbonyl darstellt, wobei in den genannten Gruppen R1 und/oder R2 gegebenenfalls vorhandene Phenylreste unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituiert sein können, und ihre Salze.The invention relates primarily to, for example, compounds of the formula I in which R 1 is hydroxy lower alkyl, lower alkoxy, lower alkyl, lower alkyl, lower alkyl, lower alkyl, lower alkyl, lower alkylamino, N, N- (aza- or Oxaniederalkylen) aminoloweralkyl or halo-lower alkyl and R 2 represents carboxy, lower alkoxycarbonyl, 4- to and 7-membered cycloalkoxycarbonyl or phenyl-lower alkoxycarbonyl, where in said groups R 1 and / or R 2 optionally unsubstituted phenyl or by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, cyano and / or trifluoromethyl mono-, di - or trisubstituted, and their salts.
Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I, worin R1 Hydroxy-CT-Cy-alkyl, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl oder 4-Hydroxybutyl, Dihydroxy-C2-C7-alkyl, wie 1,3-Dihydroxyprop-2-yl, Сг-Су-АІкапоуІоху-^-Су-аІкуІ, wie Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, 2-Acetyloxyäthyl, 3-Acetyloxypropyl, 4-Acetyloxybutyl, 5-Acetyloxypentyl oder 6-Acetyloxyhexyl, im Phenylteil gegebenenfalls durch C1-C4-AIkYl, wie Methyl, Ci-C4-AIkOXy, wie Methoxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, Cyano und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes Benzoyloxy-C!—C7-alkyl, wie Benzoyloxymethyl, 2-Benzoyloxyäthyl, 3-Benzoyloxypropyl, 4-Benzoyloxybutyl, 5-Benzoyloxypentyl oder 6-Benzoyloxyhexyl, CHVAIkoxy-CHValkyl, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, 3-Methoxypropyl oder4-Methoxybutyl, eine im Phenylteil gegebenenfalls durch C1-C4-AIkVLwIe Methyl, C1-C4-AIkOXy, wie Methoxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, Cyano und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituierte Phenyl-C^C^alkoxy-C-i-Cy-alkylgruppe, wie Benzyloxymethyl, 2-Benzyloxyäthyl, 3-Benzyloxypropyl oder 4-Benzyloxybutyl, Halogen-Cp-C7-alkyl, wie Halogenmethyl, 2-Halogenäthyl, 3-Halogenpropyl, 4-Halogenbutyl, 5-Halogenpentyl oder 6-Halogenhexyl, wobei Halogen Chlor oder insbesondere Fluor bedeutet, Amino C1-C7-alkyl, wie Aminomethyl, 2-Aminoäthyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl oder 6-Aminohexyl, C1-C4-AHCyIaIrImO-Ci-C7-alkyl, wie Methylaminomethyl, Äthylaminomethyl, Propylaminomethyl, Butylaminomethyl, 2-Methylaminoäthyl, 3-Methylaminopropyl, 4-Methylaminobutyl, 5-Methylaminopentyl oder 6-Methylaminohexyl, C2-C7-Alkanoylamino-C1-C7-alkyl, wie Acetylaminomethyl, Propionylaminomethyl, Butyrylaminomethyl, 2-Acetylaminoäthyl, 3-Acetylaminopropyl, 4-Acetylaminobutyl, 5-Acetylaminopentyl oder 6-Acetylaminohexyl, N-C2-C7-AIkBnOyI-N-C1-C^alkylamino-C-i—C7-alkyl, wie N-Acetyl-N-methyl-aminomethyl, N-Acetyl-N-äthylaminomethyl, N-Propionyl-N-methyl-aminomethyl, N-Butyryl-N-methylamino-methyl, 2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)äthyl, 2-(N-Propionyl-N-methyl-amino)äthyl, 2-(N-Acetyl-N-äthylamino)äthyl, S-fN-Acetyl-N-methyl-aminolpropyl, 4-(N-Acetyl-N-methyl-amino)butyl, 5-(N-Acetyl-N-methyl-amino)pentyl oder e-fN-Acetyl-N-methyl-aminoJhexyl, Di-C1-C7-Alkylamino-C1-C7-alkyl, wie Dimethylaminomethyl, Diäthylaminomethyl, N-Äthyl-N-methyl-aminomethyl, N-Methyl-N-propyl-aminomethyl, Dipropylaminomethyl, Dibutylaminomethyl, 2-Dimethylaminoäthyl, S-Dimethylaminopropyl^-Dimethylaminobutyl, S-Dimethylaminopentylodere-Dimethylaminohexyl, Azacycloalk-1-Yl-C1-C7-alkyl, wie Pyrrolidinomethyl, Piperidinomethyl, 2-Pyrrolidinoäthyl, 2-Piperidinoäthyl, 3-Pyrrolidinopropyl, 3-Piperidinopropyl, 4-Pyrrolidinobutyl, 4-Piperidinobutyl, 5-Pyrrolidinopentyl, 5-Piperidinopentyl, 6-Pyrrolidinohexyl oder 6-Piperidinohexyl, АгасусІоаІк-З-уІ-^-СѵаІкуІ bzw. 4-Yl-C1-C7-BIlCyI, z. B. Piperidin-4-ylmethyl, 2-(Piperidin-4-yl)äthyl, 3-(Piperidin-4-yl)propyl oder 4-(Piperidin-4-yl)butyl, і-Сг-С^АІкапоуІагасусІоаІк-З-уІ-Сі-С^аІкуІ bzw. 4-yl-Ci-Cvalkyl, z.B. i-Acetylpiperidin-4-ylmethyl, 2-(1-Acetylpiperidin-4-yl)äthyl,3-(1-Acetylpiperidin-4-yl)propyloder4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)butyl, N-Ci-C^AIkylazacycloalk-3-Yl-C1-C7-SIlCyIbZW. 4-Yl-C1-C7-SIlCyI,z.B. i-Methylpiperidin-4-ylmethyl, i-Äthylpiperidin-4-ylmethyl,2-(1-Methylpiperidin-4-yDäthyl, 2-(1-Äthylpiperidin-4-yl)äthyl, S-d-Methylpiperidin^-yDpropyl^-d-Äthylpiperidin^-yOpropyl^-d-Melhylpiperidin-^ yDbutyl oder4-(1-Äthylpiperidin-4-yl)butyl,N-C1-C4-Benzoylazacycloalk-3-yl-C1-C7-alkyl bzw. 4-Yl-C1-C7-SIkYLz-B-I-Benzoylpiperidin-4-ylmethyl, 2-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)äthyl, 3-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)propyloder4-(1-Benzoylpiperidin-4-yDbutyl, Diazacycloalk-1-YI-C1-C7-SIlCyI, N'-C1-C4-Alkyldiazacycloalk-1-yl-Cl-C7-alkyl oder N'-CH^-Alkanoylazacycloalk-i-yl-C!- C7-alkyl, beispielsweise Piperazino- bzw. N'-Methyl- bzw. N'-Acetylpiperazinomethyl, 2-(Piperazino- bzw. N'-Methyl- bzw. N-Acetylpiperazino)äthyl, 3-(Piperazino- bzw. N'-Methyl- bzw. N'-Acetyl-piperazino)propyl oder 4-(Piperazino- bzw. N'-Methyl-The invention relates in particular to compounds of the formula I in which R 1 is hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl or 4-hydroxybutyl, dihydroxy-C 2 -C 7 -alkyl, such as 1,3 -Dihydroxyprop-2-yl, Сг-Су-АІкапоуІоху - ^ - Су-аІкуІ, such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, 2-acetyloxyethyl, 3-acetyloxypropyl, 4-acetyloxybutyl, 5-acetyloxypentyl or 6-acetyloxyhexyl, in the phenyl moiety, if necessary mono- C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, Ci-C 4 -alkoxy, such as methoxy, halogen having an atomic number of up to and including 35, such as fluorine or chlorine, cyano and / or trifluoromethyl or di-substituted benzoyloxy-C! -C7 -alkyl, such as benzoyloxymethyl, 2-benzoyloxyethyl, 3-benzoyloxypropyl, 4-benzoyloxybutyl, 5-benzoyloxypentyl or 6-benzoyloxyhexyl, CHVAlkoxy-CHValkyl such as methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl or 4-methoxybutyl, one in the phenyl moiety optionally by C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, such as methoxy, halogens n is the atomic number to and with 35, such as fluorine or chlorine, cyano and / or trifluoromethyl mono- or di-substituted phenyl-C ^ C ^ alkoxy-Ci-Cy-alkyl group, such as benzyloxymethyl, 2-benzyloxyethyl, 3-benzyloxypropyl or 4-benzyloxybutyl Is halogeno-Cp-C 7 -alkyl, such as halomethyl, 2-haloethyl, 3-halopropyl, 4-halobutyl, 5-halopentyl or 6-halohexyl, where halogen is chlorine or in particular fluorine, amino C 1 -C 7 -alkyl, such as aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl or 6-aminohexyl, C 1 -C 4 -alkylCiIiIrImO-C 1 -C 7 -alkyl, such as methylaminomethyl, ethylaminomethyl, propylaminomethyl, butylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 4-methylaminobutyl, 5-methylaminopentyl or 6-methylaminohexyl, C 2 -C 7 alkanoylamino-C 1 -C 7 -alkyl, such as acetylaminomethyl, propionylaminomethyl, butyrylaminomethyl, 2-acetylaminoethyl, 3-acetylaminopropyl, 4-acetylaminobutyl, 5-acetylaminopentyl or 6-acetylaminohexyl, NC 2 -C 7 -AlkBnOyI-NC 1 -C 1 alkylamino-ci C 7 alkyl, such as N-acetyl-N-methyl-aminomethyl, N-acetyl-N-ethylaminomethyl, N-propionyl-N-methyl-aminomethyl, N-butyryl-N-methylamino-methyl, 2- (N-acetyl -N-methyl-amino) ethyl, 2- (N-propionyl-N-methyl-amino) ethyl, 2- (N-acetyl-N-ethylamino) ethyl, S-fN-acetyl-N-methyl-aminolpropyl, 4 - (N-acetyl-N-methyl-amino) -butyl, 5- (N-acetyl-N-methyl-amino) -pentyl or e-fN-acetyl-N-methyl-amino-hexyl, di-C 1 -C 7 -alkylamino -C 1 -C 7 -alkyl, such as dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, N-ethyl-N-methyl-aminomethyl, N-methyl-N-propyl-aminomethyl, dipropylaminomethyl, dibutylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, S-dimethylaminopropyl ^ -Dimethylaminobutyl, S Dimethylaminopentylodere-dimethylaminohexyl, azacycloalk-1-yl-C 1 -C 7 -alkyl, such as pyrrolidinomethyl, piperidinomethyl, 2-pyrrolidinoethyl, 2-piperidinoethyl, 3-pyrrolidinopropyl, 3-piperidinopropyl, 4-pyrrolidinobutyl, 4-piperidinobutyl, 5- Pyrrolidinopentyl, 5-piperidinopentyl, 6-pyrrolidinohexyl or 6-piperidinohexyl, АгасусІоаІк-З -уІ - ^ - СѵаІкуІ or 4-Yl-C 1 -C 7 -BlClicy, z. Piperidin-4-ylmethyl, 2- (piperidin-4-yl) ethyl, 3- (piperidin-4-yl) -propyl or 4- (piperidin-4-yl) -butyl, С-Сг-С ^ АІкапоуІагасусІоаІк-З -уІ-Сі-С ^ аІкуІ or 4-yl-Ci-Cvalkyl, for example, i-acetylpiperidin-4-ylmethyl, 2- (1-acetylpiperidin-4-yl) ethyl, 3- (1-acetylpiperidin-4-yl ) propyl-4- (1-acetylpiperidin-4-yl) butyl, N-Ci-C ^ Alkylazacycloalk-3-Yl-C 1 -C 7 -SIlCyIbZW. 4-Yl-C 1 -C 7 -silyl, for example i-methylpiperidin-4-ylmethyl, i-ethylpiperidin-4-ylmethyl, 2- (1-methylpiperidin-4-y-ethyl, 2- (1-ethylpiperidin-4-yl ) ethyl, Sd-methylpiperidine ^ -dpropyl ^ -d-ethylpiperidine ^ -ypropyl ^ -d-methylpiperidin-1-y-butyl or 4- (1-ethylpiperidin-4-yl) -butyl, NC 1 -C 4 -benzoylazacycloalk-3-yl C 1 -C 7 alkyl or 4-Yl-C 1 -C 7 -symyl-BI-benzoylpiperidin-4-ylmethyl, 2- (1-benzoylpiperidin-4-yl) ethyl, 3- (1-benzoylpiperidine-4 -yl) propyl-4- (1-benzoylpiperidin-4-y-butyl, diazacycloalk-1-Yl-C 1 -C 7 -silyl, N'-C 1 -C 4 -alkyldiazacycloalk-1-yl-C l -C 7 -alkyl or N'-CH ^ -Alkanoylazacycloalk-i-yl-C! -C 7 alkyl, for example piperazino or N'-methyl or N'-acetylpiperazinomethyl, 2- (piperazino or N'-methyl or N-acetylpiperazino) ethyl, 3- (piperazino or N'-methyl or N'-acetyl-piperazino) propyl or 4- (piperazino or N'-methyl)
bzw. N'-Acetylpiperazino)butyl, AzoxacycloaIk-1-yl-Cr-Cralkyl, beispielsweise Morpholinomethyl, 2-Morpholinoäthyl, 3-Morpholinopropyl oder 4-Morpholinobutyl, 5- bis 7gliedriges ОхасусІоаІк-З-уІ-СНѴаІкуІ oder -4-yl-C1-C7-alkyl, wie Tetrahydropyran-4-ylmethyl, 2-(Tetrahydropyran-4-yl)äthyl, 3-(Tetrahydropyran-4-yl)propyl oder 4-(Tetrahydropyran-4-yDbutyl, 5- bis 7gliedriges Azocycloalk-3-yl bzw. 4-yl oder і-Су-Су-АІкапоуІ-агасусІоаІк-З-уІ bzw. 4-yl,z.B. Piperidin-4-yl oder 1 -Acetylpiperidin-4-yl, N-C,-C4-Alkylazacycloalk-3-yl bzw. -4-yl oder im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes N-Benzoylazacycloalk-3-yl oder -4-yl, z. B. 1-Methylpiperidin-4-yl oder i-Benzoylpiperidin-4-yl, oder 5- bis 7gliedriges Oxacycloalk-3-yl bzw. 4-yl, z.B. Tetrahydropyran-4-yl, darstellt und R2 Carboxy, Ci-C^AIkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, 5- bis 7gliedriges Cycloalkoxycarbonyl, wie Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls durch C1-C4-A^yI, wie Methyl, C1-C4-AIkOXy, wie Methoxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, Cyano und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes РгіепуМ^-Сд-аІкохусагЬопуІ, wie Benzyloxycarbonyl oder 2-Phenyläthoxycarbonyl, ist, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.or N'-acetylpiperazino) butyl, azoxacycloalkyl-1-yl-Cr-cralkyl, for example morpholinomethyl, 2-morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl or 4-morpholinobutyl, 5- to 7-membered oxy-saccharide-З-уІ-СНѴаІкуІ or -4-yl -C 1 -C 7 -alkyl, such as tetrahydropyran-4-ylmethyl, 2- (tetrahydropyran-4-yl) ethyl, 3- (tetrahydropyran-4-yl) propyl or 4- (tetrahydropyran-4-yDbutyl, 5- to 7-membered Azocycloalk-3-yl or 4-yl or С-С-Су-АІкапоуІ-агасусІоаІк-З-уІ or 4-yl, for example piperidin-4-yl or 1-acetylpiperidin-4-yl, NC, -C4- Alkylazacycloalk-3-yl or -4-yl or in the phenyl moiety optionally substituted N-benzoylazacycloalk-3-yl or -4-yl, for example 1-methylpiperidin-4-yl or i-benzoylpiperidin-4-yl, or 5- to 7-membered oxacycloalk-3-yl or 4-yl, for example tetrahydropyran-4-yl, and R 2 is carboxy, Ci-C ^ alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, 5- to 7-membered cycloalkoxycarbonyl, such as cyclopentyloxy or cyclohexyloxycarbonyl , or ge optionally C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, C 1 -C 4 -alkoxy, such as methoxy, halogen of the atomic number up to and including 35, such as fluorine or chlorine, cyano and / or trifluoromethyl mono- or disubstituted РгіепуМ ^ -Сд-аІкохусагЬопуІ, such as benzyloxycarbonyl or 2-phenylethoxycarbonyl, and their salts, especially their pharmaceutically acceptable salts.
Die Erfindung betrifft vor allem beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin R1 Hydroxy-^-Cy-alkyl, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl oder 4-Hydroxybutyl, C1-C4-AIkOXy-C1-C7-BIkYl, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl oder 4-Methoxybutyl, eine im Phenylteil gegebenenfalls durch C1-C4-AIkYl, wie Methyl, C1-C4-AIkOXy, wie Methoxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, Cyano und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl-Cr-C^-alkoxy-^-Cralkyl-, wie Benzyloxymethyl-, 2-Benzyloxyäthyl-, 3-Benzyloxypropyl- oder 4-Benzyloxybutylgruppe, Amino-Ci-Cy-alkyl, wie Aminomethyl, 2-Aminoäthyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentvl oder б-АтіпоЬехуІ.Ся-С^-АІкуІатіпо-С^-Ст-аІкуІ, wie MethYlaminomethyl.ÄthylaminomethYl, Propylaminomethyl, Butylaminomethyl, 2-Methylaminoäthyl, 3-Methylaminopropyl, 4-Methylaminobutyl, 5-Methylaminopentyl oder 6-Methylaminohexyl, Cz-C7-Alkanoylamino-C1-C7-alkyl, wie Acetylaminomethyl, Propionylaminomethyl, Butyrylaminomethyl, 2-Acetylaminoäthyl, 3-Acetylaminopropyl, 4-Acetylaminobutyl, 5-Acetylaminopentyl oder 6-Acetylaminohexyl, Di-C1-C7-Alkylamino-C1-C7-alkyl, wie Dimethylaminomethyl, Diäthylaminomethyl, N-Äthyl-N-methyl-aminomethyl, N-Methyl-N-propyl-aminomethyl, Dipropylaminomethyl, Dibutylaminomethyl, 2-Dimethylaminoäthyl, 3-Dimethylaminopropyl, 4-Dimethylaminobutyl, 5-Dimethylaminopentyl oder 6-Dimethylaminohexyl,5-bis7gliedrigesN,N-Alkylenamiпo-C1-C7-alkylbzw. N,N-(Aza-oder Oxaalkylenlamino-^-C^alkyl, wie Pyrrolidinomethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazine- bzw. N'-Methyl- bzw. N'-Acetylpiperazinomethyl, 2-Pyrrolidinoäthyl, 2-Piperidinoäthyl, 2-Morpholinoäthyl, 3-Pyrrolidinopropyl, 3-Piperidinopropyl, 3-Morpholinopropyl, 4-Pyrrolidinobutyl, 4-Piperidinobutyl, 5-Pyrrolidinopentyl, 5-Piperidinopentyl oder 6-Piperidinohexyl, oder Halogen-Cp-C^alkyl, wie Halogenmethyl, 2-Halogenäthyl, 3-Halogenpropyl, 4-Halogenbutyl, 5-Halogenpentyl oder 6-Halogenhexyl, darstellt, wobei Halogen Chlor oder insbesondere Fluor bedeutet und R2 Carboxy, d-Q-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, 5-bis 7gliedriges Cycloalkoxycarbonyl, wie Cyclopentyloxy-oder Cyclohexyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls durch Ci-CrAlkyl, wie Methyl, C1-C4-AIkOXy1WIeMeIhOXy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, Cyano und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes Phenyl-C-i-Q-alkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl oder 2-Phenyläthoxycarbonyl, ist, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze. Die Erfindung betrifft vorzugsweise Verbindungen der Formel I, worin R1 Hydroxy-C-i-C^alkyl, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl oder 3-Hydroxypropyl, im Phenylteil gegebenenfalls durch C1-C4-AIkYl, wie Methyl, C1-C4-AIkOXy, wie Methoxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, Cyano und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes Benzoyloxy-C-i-C^alkyl, wie 2-Benzoyloxyäthyl, d-C^AIkoxy-Ci-Cy-alkyl, wie Äthoxymethyl oder 2-Methoxyäthyl, im Phenylteil gegebenenfalls durch C1-C4-A^yI, wie Methyl, C1-C4-AIkOXy, wie Methoxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, Cyano und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes Phenyl-Cr-C^alkoxy-d-C^alkyl, wie Benzyloxymethyl oder 2-Benzyloxyäthyl, Halogen-d-d-alkyl, wie Halogenmethyl, 2-Halogenäthyl, wobei Halogen Chlor oder insbesondere Fluor bedeutet, Amino-C4-C7-alkyl, wie 4-Aminobutyl oder 6-Aminohexyl, N-Cj-CrAlkanoyl-N-d-Q-alkyl-amino-d-Cralkyl, wie 2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)äthyl, 5- bis 7gliedriges Azacycloalk-3-yl bzw. 4-yl oder 1-C2-C7-AlкапоуІ-агасусІоаІк-З-уІ bzw. 4-yl, z.B. Piperidin-4-yl oder i-Acetylpiperidin-4-yl, darstellt und R2 Carboxy, d-Q-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, oder gegebenenfalls durch Ci-C4-AIkYl, wie Methyl, C1-C4-AIkOXy, wie Methoxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, Cyano und/oder Trifluormethyl mono-oder disubstituiertes Phenyl-C^C^alkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl oder 2-Phenyläthoxycarbonyl, ist, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze. Die Erfindung betrifft insbesondere einerseits Verbindungen der Formel I, worin R1 Hydroxy-^-Cj-alkyl, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl oder 4-Hydroxybutyl, C-HVAIkoxy-Cr-Q-alkyl, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, 3-Methoxypropyl oder 4-Methoxybutyl, eine im Phenylteil gegebenenfalls durch C1-C4-AIkYl, wie Methyl, C1-C4-Alkoxy, wie Methoxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, Cyano und/oder Trifluormethyl mono-, dioder trisubstituierte Phenyl-d-G^-alkoxy-d-Ca-alkyl-, wie Benzyloxymethyl-, 2-Benzyloxyäthyl-, 3-Benzyloxypropyl- oder 4-Benzyloxybutylgruppe, oder Halogen-d-Gralkyl, wie Halogenmethyl, 2-Halogenäthyl, 3-Halogenpropyl, 4-Halogenbutyl, 5-Halogenpentyl oder 6-Halogenhexyl, darstellt, wobei Halogen Chlor oder insbesondere Fluor bedeutet und R2 Carboxy, C^C^AIkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, 5-bis 7gliedriges Cycloalkoxycarbonyl, wie Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls durch C1-C4-AIkYl, wie Methyl, C1-C4-AIkOXy, wie Methoxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, Cyano und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes Phenyl-C-|-C4-alkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl oder 2-Phenyläthoxycarbonyl, ist, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.The invention particularly relates, for example, to compounds of the formula I in which R 1 is hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl or 4-hydroxybutyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 7 -BIkYl, such as methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl or 4-methoxybutyl, in the phenyl part optionally by C 1 -C 4 alkyl, such as methyl, C 1 -C 4 -alkoxy, such as methoxy , Halogen of the atomic number up to and including 35, such as fluorine or chlorine, cyano and / or trifluoromethyl mono-, di- or trisubstituted phenyl-Cr-C ^ alkoxy - ^ - alkyl, such as benzyloxymethyl, 2-Benzyloxyäthyl-, 3 Benzyloxypropyl or 4-benzyloxybutyl group, amino-Ci-Cy-alkyl, such as aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-Aminopentvl or б-АтіпоЬехуІ.Ся-С ^ -АІкуІатіпо-С ^ -Ст -aceton, such as methylaminomethyl, ethylaminomethyl, propylaminomethyl, butylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 4-methylaminobutyl, 5-methylaminopentyl or the like r 6-methylaminohexyl, C z -C 7 -alkanoylamino-C 1 -C 7 -alkyl, such as acetylaminomethyl, propionylaminomethyl, butyrylaminomethyl, 2-acetylaminoethyl, 3-acetylaminopropyl, 4-acetylaminobutyl, 5-acetylaminopentyl or 6-acetylaminohexyl, di- C 1 -C 7 -alkylamino-C 1 -C 7 -alkyl, such as dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, N-ethyl-N-methylaminomethyl, N-methyl-N-propylaminomethyl, dipropylaminomethyl, dibutylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3 Dimethylaminopropyl, 4-dimethylaminobutyl, 5-dimethylaminopentyl or 6-dimethylaminohexyl, 5 to 7 membered N, N-alkylene- 1 -p-C 1 -C 7 -alkyl; N, N- (aza or Oxaalkylenlamino - ^ - C ^ alkyl, such as pyrrolidinomethyl, piperidinomethyl, morpholinomethyl, piperazine or N'-methyl or N'-acetylpiperazinomethyl, 2-Pyrrolidinoäthyl, 2-Piperidinoäthyl, 2-Morpholinoäthyl , 3-pyrrolidinopropyl, 3-piperidinopropyl, 3-morpholinopropyl, 4-pyrrolidinobutyl, 4-piperidinobutyl, 5-pyrrolidinopentyl, 5-piperidinopentyl or 6-piperidinohexyl, or halo-C 1 -C 4 -alkyl such as halomethyl, 2-haloethyl, 3 Halo-propyl, 4-halobutyl, 5-halopentyl or 6-halohexyl, where halogen is chlorine or in particular fluorine and R 2 is carboxy, dQ-alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, 5 to 7-membered cycloalkoxycarbonyl, such as cyclopentyloxy- or cyclohexyloxycarbonyl, or optionally by C 1 -C 6 -alkyl, such as methyl, C 1 -C 4 -alkoxy, 1- hexahoxy, halogen of the atomic number up to and including phenyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl mono- or disubstituted, such as fluorine or chlorine, cyano and / or trifluoromethyl, such as benzyloxycarbonyl or 2 Phenylethoxycarbonyl, and their salts, especially their pharmaceutically acceptable salts. The invention preferably relates to compounds of the formula I in which R 1 is hydroxyC 1 -C 4 -alkyl, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl, in the phenyl part, where appropriate by C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, C 1 -C 4 - AIkOXy, such as methoxy, halogen of atomic number to and with 35, such as fluorine or chlorine, cyano and / or trifluoromethyl mono- or di-substituted benzoyloxy-CiC ^ alkyl, such as 2-Benzoyloxyäthyl, dC ^ AIkoxy-Ci-Cy-alkyl, such as ethoxymethyl or 2-methoxyethyl, in the phenyl part optionally by C 1 -C 4 -A ^ yI, such as methyl, C 1 -C 4 -alkoxy, such as methoxy, halogen of the atomic number to and with 35, such as fluorine or chlorine, cyano and / or Trifluoromethyl mono- or disubstituted phenyl-C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, such as benzyloxymethyl or 2-benzyloxyethyl, halo-d-d-alkyl, such as halomethyl, 2-haloethyl, where halogen is chlorine or in particular fluorine, amino-C 4 - C 7 alkyl, such as 4-aminobutyl or 6-aminohexyl, N-Cj-CrAlkanoyl-NDQ-alkyl-amino-d-Cralkyl, such as 2- (N-acetyl-N-methyl-amino) methyl, 5- to 7-membered Azacycloalk-3-yl or 4-yl or 1-C 2 -C 7 -AlкапоуІ-агасусІоаІк-З-уІ or 4-yl, for example piperidin-4-yl or i-Acetyl-piperidine-4 -yl, and R 2 represents carboxy, dQ-alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, or optionally substituted by Ci-C 4 -alkyl, such as methyl, C 1 -C 4 -alkoxy, such as methoxy, halogen having an atomic number of up to and including 35, such as fluorine or chlorine, cyano and / or trifluoromethyl mono- or disubstituted phenyl-C ^ C ^ alkoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl or 2-phenylethoxycarbonyl, and their salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts. The invention relates, in particular, to compounds of the formula I in which R 1 is hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl or 4-hydroxybutyl, C 1 -C 4 -alkoxy-Cr-Q-alkyl, such as methoxymethyl, ethoxymethyl , 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl or 4-methoxybutyl, one in the phenyl moiety optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl, such as methyl, C 1 -C 4 alkoxy, such as methoxy, halogen of atomic number to and including 35, such as fluorine or chloro, cyano and / or trifluoromethyl mono-, di- or trisubstituted phenyl-dG 1 -alkoxy-d-Ca-alkyl, such as benzyloxymethyl, 2-benzyloxyethyl, 3-benzyloxypropyl or 4-benzyloxybutyl group, or halogen-d- Gralkyl, such as halomethyl, 2-haloethyl, 3-halopropyl, 4-halobutyl, 5-halopentyl or 6-halohexyl, where halogen is chlorine or especially fluorine and R 2 is carboxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, 5- to 7-membered cycloalkoxycarbonyl, such as cyclopentyloxy- or cyclohexyloxycarbonyl, or Gege if desired by C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, C 1 -C 4 -alkoxy, such as methoxy, halogen of the atomic number up to and including 35, such as fluorine or chlorine, cyano and / or trifluoromethyl mono- or disubstituted phenyl-C C 4 alkoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl or 2-phenylethoxycarbonyl, and their salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts.
Die Erfindung betrifft vor allem andererseits Verbindungen der Formel I, worin R1 Amino-Cv-Cralkyl, wie Aminomethyl, 2-Aminoäthyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl, 6-Aminohexyl oder 7-Aminoheptyl, C1-C4-Alkylamino-C1-C7-alkyl, wie Methylaminomethyl, Äthylaminomethyl, Propylaminomethyl, Butylaminomethyl, 2-Methylaminoäthyl, 3-Methylaminopropyl, 4-Methylaminobutyl, 5-Methylaminopentyl oder 6-Methylaminohexyl, Сг-С^АІкапоуІатіпо-wie Acetylaminomethyl, Propionylaminomethyl, Butyrylaminomethyl, г-АсеіуІатіпоаігіуІ.З-АсеіуІатіпоргору^ 4-Acetylaminobutyl, 5-Acetylaminopentyl oder 6-Acetylaminohexyl, Di-C1-C4-AI\cylamino-C1-C7-alkyl, wie Dimethylaminomethyl, Diäthylaminomethyl, N-Äthyl-N-methyl-aminomethyl, N-Methyl-N-propyl-aminomethyl, Dipropylaminomethyl, Dibutylaminomethyl, 2-Dimethylaminoäthyl, 3-Dimethylaminopropyl, 4-Dimethylaminobutyl, 5-Dimethylaminopentyl oder 6-Dimethylaminohexyl,5-bis7gliedrigesN,N-Alkylenamino-Ci-C7-alkylbzw. N,N4Aza-oder Oxaalkylenlamino-d-CT-alkyl, wieOn the other hand, the invention particularly relates to compounds of the formula I in which R 1 is amino-C 1 -C 4 -cycloalkyl, such as aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl or 7-aminoheptyl, C 1 - C 4 alkylamino-C 1 -C 7 alkyl, such as methylaminomethyl, ethylaminomethyl, propylaminomethyl, butylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 4-methylaminobutyl, 5-methylaminopentyl or 6-methylaminohexyl, Сг-С ^ АІкапоуІатіпо-like acetylaminomethyl , Propionylaminomethyl, butyrylaminomethyl, г-АсеіуІатіпоаігіуІ.З-АсеіуІатіпоргору ^ 4-acetylaminobutyl, 5-acetylaminopentyl or 6-acetylaminohexyl, di-C 1 -C 4 -alkylamino-C 1 -C 7 -alkyl, such as dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, N-ethyl-N-methyl-aminomethyl, N-methyl-N-propylaminomethyl, dipropylaminomethyl, dibutylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 4-dimethylaminobutyl, 5-dimethylaminopentyl or 6-dimethylaminohexyl, 5-to 7-membered N, N -Alkylenamino-Ci-C 7 -alkylbzw. N, N4Aza or oxaalkyleneamino-d-CT-alkyl, such as
Pyrrolidinomethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazino- bzw. N'-Methyl- bzw. N'-Acetylpiperazinomethyl, Pyrrolidinoäthyl, Piperidinoäthyl, Morpholinoäthyl, Pyrrolidinopropyl, Piperidinopropyl, Morpholinopropyl, Pyrrolidinobutyl, Piperidinobutyl, Pyrrolidinopentyl, Piperidinopentyl oder Piperidinohexyl, bedeutet und R2 Carboxy, C^-C^AIkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, 5- bis 7gliedriges Cycloalkoxycarbonyl, wie Cyclopentyloxy-oder Cyclohexyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls durch C1-C4-AIlCyI, wie Methyl, C1-C4-AIkOXy, wie Methoxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, Cyano und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes Phenyl-CHV alkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl oder 2-Phenyläthoxycarbonyl, ist, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.Pyrrolidinomethyl, piperidinomethyl, morpholinomethyl, piperazino or N'-methyl or N'-acetylpiperazinomethyl, pyrrolidinoethyl, piperidinoethyl, morpholinoethyl, pyrrolidinopropyl, piperidinopropyl, morpholinopropyl, pyrrolidinobutyl, piperidinobutyl, pyrrolidinopentyl, piperidinopentyl or piperidinohexyl, and R 2 is carboxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, 5- to 7-membered cycloalkoxycarbonyl, such as cyclopentyloxy or cyclohexyloxycarbonyl, or optionally by C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, C 1 -C 4 -alkoxy, such as methoxy, halogen the atomic number to and with 35, such as fluorine or chlorine, cyano and / or trifluoromethyl mono- or di-substituted phenyl-CHV alkoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl or 2-phenylethoxycarbonyl, and their salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts.
Die Erfindung betrifft ganz besonders Verbindungen der Formel I, worin Ri Hydroxy-^-C^alkyl, wie Hydroxyäthyl, C1-C4-Alkoxy-C-i-Cy-alkyl, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl oder 2-Methoxyäthyl, Benzoyloxy-^-C^alkyl, wie 2-Benzoyloxyäthyl, Phenyl-C,-C4-alkoxy-Ci-C7-alkyl, wie Benzyloxymethyl oder 2-Benzyloxyäthyl, Amino-Ci-Cy-alkyl, wie 4-Aminobutyl, oder 6-Aminohexyl, N-C2-C7-Alkanoyl-N-C1-C4-alkyl-amino-Cz-C7-alkyl, wie 2-(N-Acetyl-methyl-amino)äthyl, 5- bis 7gliedriges Azacycloalk-3-yl bzw. 4-yl oder 1 -Сг-Су-АІкапоуІ-агасусІоаІк-З-уІ bzw. 4-yl, wie Piperidin-4-yl oder i-Acetylpiperidin-4-yl, oder Halogen-Ci-C4-alkyl, wobei Halogen Chlor oder insbesondere Fluor bedeutet, wie 2-Halogenäthyl, darstellt und R2 Carboxy oder Ci-C^AIkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, bedeutet, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.The invention particularly relates to compounds of the formula I in which R 1 is hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, such as hydroxyethyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, such as methoxymethyl, ethoxymethyl or 2-methoxyethyl, benzoyloxy. C ^ alkyl, such as 2-benzoyloxyethyl, phenyl-C, -C 4 alkoxy-Ci-C 7 -alkyl, such as benzyloxymethyl or 2-benzyloxyethyl, amino-Ci-Cy-alkyl, such as 4-aminobutyl, or 6-aminohexyl , NC 2 -C 7 alkanoyl-NC 1 -C 4 -alkyl-amino-C z -C 7 -alkyl, such as 2- (N-acetyl-methyl-amino) ethyl, 5- to 7-membered azacycloalk-3-yl or 4-yl or 1-S-С-АІкапоуІ-агасусІоаІк-З-уІ or 4-yl, such as piperidin-4-yl or i-acetylpiperidin-4-yl, or halo-C 1 -C 4 -alkyl, wherein Halogen is chlorine or in particular fluorine, such as 2-haloethyl, and R 2 is carboxy or Ci-C ^ alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, and their salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts.
Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind einerseits Verbindungen der Formel I, worin Ri Amino-C4-C7-alkyl, wie 4-Aminobutyl oder 6-Aminohexyl, N-Ci-Cy-Alkanoyl-N-Ci-Q-alkyl-amino-Ci-Cy-alkyl, wie 2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)äthyl, 5-bis 7gliedriges, über ein C-Atom gebundenes Azacycloalkyl, wie Piperidin-4-yl oder 5- bis 7gliedriges, über ein C-Atom gebundenes (N-Cz-Cy-Alkanoylazalcycloalkyl, wie i-Cj-Cy-Alkanoylpiperidin^-yl, z.B. i-Acetylpiperidin-4-yl, bedeutet und R2 Carboxy oder Ci-Q-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, ist, und ihre Salze.Preferred subject matter of the invention are, on the one hand, compounds of the formula I in which R 1 is aminoC 4 -C 7 -alkyl, such as 4-aminobutyl or 6-aminohexyl, N-C 1 -C 6 -alkanoyl-N-C 1 -C 4 -alkylamino Ci-Cy-alkyl, such as 2- (N-acetyl-N-methyl-amino) ethyl, 5- to 7-membered, bound via a carbon atom azacycloalkyl, such as piperidin-4-yl or 5- to 7-membered, via a C Atom-bonded (N-Cz-Cy-Alkanoylazalcycloalkyl, such as i-Cj-Cy-alkanoylpiperidine ^ -yl, for example i-acetylpiperidin-4-yl, and R 2 is carboxy or Ci-Q-alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, is, and their salts.
Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind andererseits Verbindungen der Formel I, worin R1 Ci-Q-Alkoxy-C^C^alkyl, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl oder 2-Methoxyäthyl, Phenyl-Ci-Q-alkoxy-Q-Q-alkyl, wie Benzyloxymethyl oder 2-Benzyloxyäthyl, Benzoyloxy-Ci-Q-alkyl, wie 2-Benzoyloxyäthyl, Hydroxy-Ci-C^alkyl, wie Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyäthyl, oder Halogen-C2-C4-alkyl, wie 2-Fluoräthyl, bedeutet und R2 Carboxy oder Cv-C^AIkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, darstellt, und ihre Salze.On the other hand, preferred subject matter of the invention are compounds of the formula I in which R 1 is C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, such as methoxymethyl, ethoxymethyl or 2-methoxyethyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkoxy-QQ-alkyl, such as benzyloxymethyl or 2-Benzyloxyethyl, benzoyloxy-Ci-Q-alkyl, such as 2-benzoyloxyethyl, hydroxy-Ci-C ^ alkyl, such as hydroxymethyl or 2-hydroxyethyl, or halo-C 2 -C 4 -alkyl, such as 2-fluoroethyl, and R is 2 represents carboxy or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, and their salts.
Die Erfindung betrifft vornehmlich einerseits Verbindungen der Formel I, worin R1 AmInO-C4-C7-BIkVl, wie 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl, 6-Aminohexyl oder 7-Aminoheptyl, bedeutet und R2 Carboxy, C1-C4-AIkOXyCaTbOnYl, wie Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, oder eine gegebenenfalls durch Ci-Q-Alkyl, wie Methyl, C1-C4-AIkOXy, wie Methoxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, Cyano und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituierte Phenyl-Ci—C4-alkoxycarbonyl-, wie Benzyloxycarbonyl- oder 2-Phenyläthoxycarbonylgruppe, darstellt, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.The invention primarily relates on the one hand to compounds of the formula I in which R 1 is AmInO-C 4 -C 7 -alkyl, such as 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl or 7-aminoheptyl, and R 2 is carboxy, C 1 -C 4 -AlkOXyCaTbOnYl, such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, or optionally by Ci-Q-alkyl, such as methyl, C 1 -C 4 -alkoxy, such as methoxy, halogen of the atomic number to and with 35, such as fluorine or chlorine, cyano and / or Trifluoromethyl mono- or di-substituted phenyl-C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl or 2-phenylethoxycarbonyl, and their salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts.
Die Erfindung betrifft vornehmlich andererseits Verbindungen der Formel I, worin Ri Ci-C^AIkoxy-Qr-Q-alkyl, wie 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl oder 4-Methoxybutyl, Hydroxy-Q^C-alkyl, wie 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl oder 4-Hydroxybutyl, oder Halogen-Ca-C^alkyl, wie 2-Fluoräthyl, 2-Chloräthyl, 3-Fluorpropyl oder 4-Fluorbutyl, bedeutet und R2 Carboxy, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, oder eine gegebenenfalls durch C1-C4-A^yI, wie Methyl, Ci-C4-AIkOXy, wie Methoxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, Cyano und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituierte Phenyl-Ci-Q-alkoxycarbonyl-, wie Benzyloxycarbonyl- oder 2-Phenyläthoxycarbonylgruppe darstellt, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.On the other hand, the invention primarily relates to compounds of the formula I in which R 1 is C 1 -C 4 -alkoxy-Q 1 -Q-alkyl, such as 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl or 4-methoxybutyl, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, as 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl or 4-hydroxybutyl, or halo-C 1 -C 4 -alkyl, such as 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 3-fluoropropyl or 4-fluorobutyl, and R 2 is carboxy, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, or an optionally by C 1 -C 4 -A ^ yI, such as methyl, Ci-C 4 -alkoxy, such as methoxy, halogen having an atomic number of up to and including 35, such as fluorine or chlorine, cyano and / or Trifluoromethyl mono- or di-substituted phenyl-Ci-Q-alkoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl or 2-Phenyläthoxycarbonylgruppe, and their salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts.
Die Erfindung betrifft in allererster Linie Verbindungen der Formel I, worin R, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Benzoyloxyäthyl, Benzyloxymethyl, 2-Benzyloxyäthyl, 4-Aminobutyl, 6-Aminohexyl, 2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)äthyl, Piperidin-4-yl, i-Acetylpiperidin-4-yl oder 2-Fluoräthyl darstellt und R2 Carboxy oder ^-Q-Alkoxycarbonyl bedeutet, und ihre Salze.The invention relates in the first place to compounds of the formula I in which R, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-benzoyloxyethyl, benzyloxymethyl, 2-benzyloxyethyl, 4-aminobutyl, 6-aminohexyl, 2- (N-acetyl-N-methyl-amino) ethyl, piperidin-4-yl, i-acetylpiperidin-4-yl or 2-fluoroethyl and R 2 is carboxy or ^ -Q-alkoxycarbonyl, and their salts.
Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.The invention relates in particular to the compounds of the formula I mentioned in the examples and their salts, in particular their pharmaceutically usable salts.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der Formel IlThe process for the preparation of the compounds according to the invention is characterized in that in a compound of formula II
(II),(II)
worin Z1, Z2 für gegebenenfalls geschütztes Hydroxy stehen, Z3 einen einen durch gegebenenfalls geschütztes oder acyliertes oder aliphatisch oder araliphatisch veräthertes Hydroxy, durch Halogen, durch gegebenenfalls geschütztes oder acyliertes und/oder aliphatisch substituiertes Amino oder durch einen aza- diaza-, azoxa- oder oxacycloaliphatischen Rest substituierten aliphatischen oder über ein C-Atom gebundenen oxacycloaliphatischen oder gegebenenfalls geschützten oder aliphatisch N-substituierten oder N-acylierten azacycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt und Z4 geschütztes Amino bedeutet, geschütztes Amino Z4 und, sofern vorhanden, als Bestandteil von Z3 in Amino und, sofern vorhanden, geschütztes Hydroxy Z1, Z2 und/oder als Bestandteil von Z3 in Hydroxy überführt und, sofern vorhanden einen geschützten azacycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest Z3 freisetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I überführt, ein verfahrensgemäß erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt und das jeweils bevorzugte Isomere abtrennt und/oder eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die entsprechende freie Verbindung überführt.wherein Z 1 , Z 2 are optionally protected hydroxy, Z 3 is an optionally protected or acylated or aliphatically or araliphatically etherified hydroxy, by halogen, by optionally protected or acylated and / or aliphatically substituted amino or by an azadiaza-, azoxa or oxacycloaliphatic radical substituted aliphatic or bonded via a C atom oxacycloaliphatic or optionally protected or aliphatic N-substituted or N-acylated azacycloaliphatic hydrocarbon radical and Z 4 protected amino, protected amino Z 4 and, if present, as a component of Z 3 in amino and, if present, protected hydroxy Z 1 , Z 2 and / or as a component of Z 3 converted into hydroxy and, if present a protected azacycloaliphatic hydrocarbon radical Z 3 liberated and, if desired, a compound obtained in another compound of formula I. transferred, an isomers mixture obtainable in accordance with the process is separated into the components and the particular isomers are separated off and / or a free compound obtainable in accordance with the process is converted into a salt or a salt obtainable according to the process into the corresponding free compound.
In Ausgangsstoffen der Formel Il bedeutet geschütztes Hydroxy Zi und/oder Z2 beispielsweise veräthertes, insbesondere aliphatisch oder aromatisch veräthertes Hydroxy, geschütztes Hydroxy als Bestandteil von Z3 beispielsweise acyliertes oder silyliertes Hydroxy, und geschütztes Amino Z4 und, sofern vorhanden, als Bestandteil von Z3 beispielsweise acyliertes Amino.In starting materials of the formula II, protected hydroxy Zi and / or Z 2 is for example etherified, in particular aliphatically or aromatically etherified hydroxy, protected hydroxy as a component of Z 3 for example acylated or silylated hydroxy, and protected amino Z 4 and, if present, as a constituent of Z 3, for example, acylated amino.
Aliphatisch veräthertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy oder insbesondere Isopropyloxy. Aromatisch veräthertes Hydroxy ist beispielsweise gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano und/oder Nitro substituiertes Phenoxy.Aliphatically etherified hydroxy is, for example, lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy or especially isopropyloxy. Aromatically etherified hydroxy is, for example, optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, cyano and / or nitro-substituted phenoxy.
Acyliertes Hydroxy weist als Acylgruppe beispielsweise den Acylrest einer araliphatischen Carbonsäure oder eines Halbesters der Kohlensäure auf und bedeutet beispielsweise Niederalkanoyloxy, oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano und/oder Trifluoromethyl substituierte Phenylniederalkanoyloxy- oder Phenylniederalkoxycarbonyloxygruppe, z. B. Benzyloxycarbonyloxy.Acylated hydroxy has as the acyl group, for example, the acyl radical of an araliphatic carboxylic acid or a carbonator of carbonic acid, and means, for example, lower alkanoyloxy, or a lower phenyl, lower alkoxy, halogen, cyano and / or trifluoromethyl substituted phenyl-lower alkanoyloxy or phenyl-lower alkoxycarbonyloxy group, e.g. B. benzyloxycarbonyloxy.
Silyliertes Hydroxy ist beispielsweise Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethyl- oder Tributylsilyloxy.Silylated hydroxy is, for example, tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. trimethyl or Tributylsilyloxy.
Acyliertes Amino weist als Acylgruppe beispielsweise von einer geeigneten organischen Säure, wie von Ameisensäure oder einem araliphatischen oder aromatischen Halbester der Kohlensäure abgeleitetes Acyl auf. Acyliertes Amino bedeutet somit beispielsweise Formylamino, Niederalkoxycarbonylamino, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Tertiärbutyloxycarbonylamino, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano und/oder Nitro substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie Benzyloxycarbonylamino, oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano und/oder Nitro substituiertes Phenoxycarbonylamino.Acylated amino has as acyl group, for example, a suitable organic acid, such as formic acid or an araliphatic or aromatic half ester of carbonic acid derived acyl. Acylated amino thus means, for example, formylamino, lower alkoxycarbonylamino, such as methoxy, ethoxy or tert-butyloxycarbonylamino, phenyl-lower alkoxy, lower-alkoxy, halogen, cyano and / or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, such as benzyloxycarbonylamino, or lower alkyl, lower alkoxy, halogen, cyano and / or nitro-substituted phenoxycarbonylamino.
Die Freisetzung der geschützten Gruppen aus Verbindungen der Formel II, d. h. von Hydroxy aus geschützten Hydroxygruppen Z1, Z2 und/oder aus geschützten Hydroxygruppen als Bestandteil von Z3 bzw. von Amino aus geschützten Aminogruppen Z4 und, sofern vorhanden, aus geschützten Aminogruppen als Bestandteil von Z3, erfolgt beispielsweise durch Behandeln mit einem sauren Mittel, beispielsweise mit einem Triniederalkylhalogensilan, wie Trimethylbromsilan, Tributylbromsilan oder Trimethyljodsilan. Dabei arbeitet man vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. in Dichlormethan oder in zweiter Linie Tri- oder Tetrachlormethan, Trichloräthan oder Tetrachloräthan, beispielsweise im Temperaturbereich von etwa —25°C bis etwa +500C, vorzugsweise von etwa 0°C bis 30°C, z.B. bei Raumtemperatur, d.h. bei etwa 15°C bis 25°C, vorteilhaft unter weitgehend wasserfreien Bedingungen und unter Inertgas, wie Argon oder Stickstoff. Die Aufarbeitung erfolgt vorteilhaft unter Hinzufügen eines Halogenwasserstoffabfängers, insbesondere einer aliphatischen Epoxyverbindung, wie eines Epoxyniederalkans, z.B. von Propylenoxid in einem Niederalkanol, wie Äthanol. In einer bevorzugten Ausführungsform geht man beispielsweise von Verbindungen der Formel Il aus, worin Z, und Z2 Niederalkoxy, z. B. Isopropyloxy, bedeuten und Z4 Niederalkanoylamino, wie Formylamino, darstellt und behandelt diese in einem aliphatischen Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, bei etwa 15°C bis etwa 25°C mit einem Triniederalkylbromsilan, wie Trimethylbromsilan oder Tributylbromsilan, läßt einige Zeit, z. B. etwa 2 bis 30 Stunden, ausreagieren, fügt dann eine äthanolische Lösung von Propylenoxid hinzu und filtriert das Produkt ab. Ausgangsstoffe der Formel Il werden beispielsweise hergestellt, indem man einen α,β-ungesättigten Aldehyd der Formel Ii aThe release of the protected groups from compounds of the formula II, ie hydroxyl-protected hydroxy groups Z 1 , Z 2 and / or protected hydroxy groups as a constituent of Z 3 or of amino from protected amino groups Z 4 and, if present, protected amino groups as part of Z 3 , for example, by treatment with an acidic agent, for example with a Triniederalkylhalogensilan, such as trimethylbromosilane, tributylbromosilane or trimethyliodosilane. In this case, it is preferable to work in an inert solvent, such as a halogenated aliphatic hydrocarbon, eg. Example, in dichloromethane or secondarily tri- or tetrachloromethane, trichloroethane or tetrachloroethane, for example in the temperature range from about -25 ° C to about +50 0 C, preferably from about 0 ° C to 30 ° C, eg at room temperature, ie at about 15 ° C to 25 ° C, preferably under substantially anhydrous conditions and under inert gas, such as argon or nitrogen. The workup is advantageously carried out by adding a hydrogen halide scavenger, in particular an aliphatic epoxy compound, such as an epoxy lower alkane, for example of propylene oxide in a lower alkanol, such as ethanol. In a preferred embodiment, for example, starting from compounds of formula II, wherein Z, and Z 2 lower alkoxy, z. B. isopropoxy, and Z 4 is lower alkanoylamino, such as formylamino, and treating them in an aliphatic halohydrocarbon, such as dichloromethane, at about 15 ° C to about 25 ° C with a tri-lower alkyl bromosilane, such as trimethylbromosilane or tributylbromosilane, for some time, e.g. B. about 2 to 30 hours, then adds an ethanolic solution of propylene oxide and filtered from the product. Starting materials of the formula II are prepared, for example, by reacting an α, β-unsaturated aldehyde of the formula Ia a
U (Ha) U (Ha)
mit einem α-lsocyanessigsäureester der Formel Il bwith an α-isocyanacetic acid ester of the formula II b
in an sich bekannter Weise, beispielsweise in Gegenwart eines Kupfer- oder Goldkatalysators, z. B. von Kupfer-l-oxid oder Bislcyclohexylisocyanidlgold-l-tetrafluoroborat, zu dem entsprechenden 5-substituierten 2-Oxazolin-4-carbonsäureester der Formel Hcin a conventional manner, for example in the presence of a copper or gold catalyst, for. As copper-l-oxide or Bislcyclohexylisocyanidlgold-l-tetrafluoroborate, to the corresponding 5-substituted 2-oxazoline-4-carboxylic acid ester of the formula Hc
R2 R 2
(lic)(Lic)
umsetzt, diesen durch Hydrolyse, z.B. in wäßrigem Tetrahydrofuran, in den entsprechenden offenkettigen Ester der Formel Hdby hydrolysis, e.g. in aqueous tetrahydrofuran, in the corresponding open-chain esters of the formula Hd
OHOH
(lld)(IId)
Z3 NHCH=OZ 3 NHCH = O
überführt, diesen durch Behandeln mit Thionylbromid in an sich bekannter Weise in den entsprechenden ω-Bromester der Formel He T ^H2 ^^ч ^" 2converted this by treatment with thionyl bromide in a conventional manner in the corresponding ω-bromoester of the formula He T ^ H 2 ^^ ч ^ " 2
NHCH=ONHCH = O
umwandelt und diesen in an sich bekannter Weise mit einem Phosphorigsäuretriester der Formel P(Z11)(Zb)(Zc), worin Z„ Zb und Zc für gleiche oder verschiedene in einer Ätherform geschützte Hydroxygruppen stehen, wie einem Triniederalkylphosphit,z.B. mit Triisopropylphosphit, zur entsprechenden Verbindung der Formel ΙΓand converts these in a manner known per se with a phosphorous acid triester of the formula P (Z 11 ) (Zb) (Zc), where Z "Z b and Z c represent the same or different hydroxy groups protected in an ether form, such as a tri-lower alkyl phosphite, eg with triisopropyl phosphite , to the corresponding compound of formula ΙΓ
IlIl
weitem msetzt.far displaces.
Verfahrensgemäß erhältliche Verbindungen können in üblicherweise in andere Verbindungen der Formel I überführt werden.Compounds obtainable by the process can be converted into other compounds of the formula I in the usual way.
So kann man freie und veresterte Carboxygruppen R2 in üblicherweise ineinander überführen. Insbesondere kann man verestertes Carboxy R2 durch Hydrolyse in Carboxy bzw. freies Carboxy R2 durch Umsetzung mit einem Alkohol in verestertes Carboxy überführen. Ferner kann man verestertes Carboxy R2 zu einer anderen veresterten Carboxygruppe umestern. Dabei arbeitet man in üblicherweise unter hydrolytischen, alkoholischen oder umesternden Bedingungen.So you can convert free and esterified carboxy groups R 2 in each other usually. In particular, esterified carboxy R 2 can be converted by hydrolysis into carboxy or free carboxy R 2 by reaction with an alcohol in esterified carboxy. It is also possible to transesterify esterified carboxy R 2 to another esterified carboxy group. It works in usually under hydrolytic, alcoholic or transesterification conditions.
Die Hydrolyse von Carbonsäureestern (I; R2 = verestertes Carboxy) erfolgt in üblicher Weise, erforderlichenfalls in Gegenwart eines sauren oder basischen Mittels, wie einer Mineralsäure, z. B. von Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, oder einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxides,z.B. von Natriumhydroxid.The hydrolysis of carboxylic acid esters (I; R 2 = esterified carboxy) is carried out in a customary manner, if necessary in the presence of an acidic or basic agent, such as a mineral acid, e.g. Example of hydrogen chloride or sulfuric acid, or a base such as an alkali metal hydroxide, for example of sodium hydroxide.
Bei der Umesterung von Estern (I; R2 = verestertes Carboxy) mit Alkoholen arbeitet man üblicherweise unter Säure-oder basekatalytischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Mineralsäure, wie von Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, oder einer Metallbase, wie von Natriumhydroxid, oder indem man die Alkoholkomponente in Form eines Metallalkoholates, z. B. eines Alkalimetallalkoholates, einsetzt.In the transesterification of esters (I, R 2 = esterified carboxy) with alcohols is usually carried out under acid or base catalytic conditions, for example in the presence of a catalytic amount of a mineral acid, such as hydrogen chloride or sulfuric acid, or a metal base, such as sodium hydroxide, or by reacting the alcohol component in the form of a metal alcoholate, e.g. B. an alkali metal alcoholate, is used.
Ferner kann man in durch araliphatisch veräthertes Hydroxy sbustituierte aliphatische Kohlenwasserstoffresten, wie a-Phenylniederalkoxyniederalkylresten R1 die a-Phenylniederalkoxygruppe reduktiv, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie von Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel, in Hydroxy überführen.Further, in aliphatic hydrocarbon radicals substituted by araliphatic etherified aliphatic hydrocarbon radicals, such as α-phenyl-lower alkoxy-lower alkyl radicals R 1, the α-phenyl-lower alkoxy group can be converted into hydroxy, for example by treatment with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as palladium on carbon or Raney nickel.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, einem Metallcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder Ammoniak, oder einer anderen eingangs genannten salzbildenden Base bzw. mit einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. mit Chlorwasserstoff, oder einer anderen eingangs genannten salzbildenden Säure.Obtained salts can be converted in a conventional manner into the free compounds, for. By treating with a base such as an alkali metal hydroxide, a metal carbonate or bicarbonate, or ammonia, or any other salt-forming base mentioned above, or with an acid such as a mineral acid, e.g. with hydrogen chloride, or another salt-forming acid mentioned above.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in andere Salze überführt werden, Säureadditionssälzez. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium-, Barium-oder Silbersalz, einer anderen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem ein sich bildendes anorganisches Salz unlöslich ist und damit aus dem Reaktionsgleichgewicht ausscheidet, und Basesalze durch Freisetzung der freien Säure und erneute Versalzung.Salts obtained can be converted in a manner known per se into other salts, acid addition salts. By treating with a suitable metal salt, such as a sodium, barium or silver salt, another acid in a suitable solvent in which a forming inorganic salt is insoluble and thus precipitating from the reaction equilibrium, and base salts by liberation of the free acid and salinisation again.
Die Verbindungen der Formel I, einschließlich ihrer Salze, können auch in Form von Hydraten erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschließen.The compounds of formula I, including their salts, may also be obtained in the form of hydrates or may include the solvent used for crystallization.
Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind vorstehend und nachfolgend unter den freien Verbindungen und ihren Salzen sinn- und zweckgemäß gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.As a result of the close relationship between the novel compounds in free form and in the form of their salts, the meaningful and suitable, if appropriate, the corresponding salts or free compounds are to be understood above and below among the free compounds and their salts.
Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weisein die reinen Diastereomeren bzw. Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.Resulting diastereomer mixtures and mixtures of racemates can be separated in a known manner in the known manner in pure white diastereomers or racemates due to the physico-chemical differences, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzung des erhaltenen Diastereomerengemisches bzw. Racemates mit einer optisch aktiven Hilfsverbindung, z. B. entsprechend der in Verbindungen der Formel I enthaltenen sauren, basischen oder funktionell abwandelbaren Gruppen mit einer optisch aktiven Säure, Base oder einem optisch aktiven Alkohol, in Gemische diastereomerer Salze bzw. funktioneller Derivate, wie Ester, Trennung derselben in die Diastereomeren, aus denen das jeweils gewünschte Enantiomere in der jeweils üblichen Weise freigesetzt werden kann. Dafür geeignete Basen, Säuren bzw. Alkohole sind beispielsweise Aminosäuren, insbesondere D-oder L-Lysin, optisch aktive Alkaloidbasen, wie Strychnin, Cinchonin oder Brucin, oder D- oder L-(1-Phenyl)äthylamin, 3-Pipecolin, Ephedrin, Amphetamin und ähnliche synthetisch zugängliche Basen, optisch aktive Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Chinasäure oder D- oder L-Weinsäure, D- oder L-Di-o-toluylweinsäure, D- oder L-Äpfelsäure, D- oder L-Mandelsäure, oder D- oder L-Camphersulfonsäure, bzw. optisch aktive Alkohole, wie Borneol oder D- oder L-(1-Phenyl)äthanol.Obtained racemates can also be broken down by known methods into the optical antipodes, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reacting the resulting diastereomeric mixture or racemate with an optically active auxiliary compound, eg. B. according to the acidic, basic or functionally modifiable groups contained in compounds of formula I with an optically active acid, base or an optically active alcohol, in mixtures of diastereomeric salts or functional derivatives, such as esters, their separation into the diastereomers, from which each desired enantiomer can be released in the usual manner. Suitable bases, acids or alcohols are, for example, amino acids, in particular D- or L-lysine, optically active alkaloid bases, such as strychnine, cinchonine or brucine, or D- or L- (1-phenyl) ethylamine, 3-pipecoline, ephedrine, Amphetamine and similar synthetically accessible bases, optically active carboxylic or sulfonic acids, such as quinic acid or D- or L-tartaric acid, D- or L-di-o-toluyltartaric, D- or L-malic acid, D- or L-mandelic acid, or D- or L-camphorsulfonic acid, or optically active alcohols, such as borneol or D- or L- (1-phenyl) ethanol.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.The invention also relates to those embodiments of the process according to which one proceeds from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carries out the missing steps or uses a starting material in the form of a salt or, in particular, forms under the reaction conditions.
Die neuen Ausgangsstoffe, die speziell für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen entwickelt wurden, insbesondere die zu den eingangs als bevorzugt gekennzeichneten Verbindungen der Formel I führende Ausgangsstoffauswahl, die Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.The new starting materials which have been specially developed for the preparation of the compounds according to the invention, in particular the starting material selection which leads to the compounds of the formula I indicated at the outset, the processes for their preparation and their use as intermediates likewise form an object of the invention.
Die neuen Verbindungen der Formel I können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine therapeutisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z.B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Schmiermitteln, z. B*. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salzen davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, z. B. Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oderThe novel compounds of formula I can, for. In the form of pharmaceutical preparations containing a therapeutically effective amount of the active ingredient, optionally together with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable excipients which are suitable for enteral, e.g. oral or parenteral administration. Thus, one uses tablets or gelatin capsules containing the active ingredient together with diluents, for. As lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or lubricants, for. B *. Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol have. Tablets may also bind, e.g. Magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. As starches, agar, alginic acid or a salt thereof, for. As sodium alginate, and / or effervescent mixtures, or
Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßmittel aufweisen. Ferner kann man die neuen Verbindungen der Formel I in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservierungs-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- und Lyophilisierungsverfahren hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100%, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50%, Lyophilisate bis etwa 100% des Aktivstoffes.Absorbents, dyes, flavors and sweeteners. Furthermore, the novel compounds of the formula I can be used in the form of parenterally administrable preparations or infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, these z. As in lyophilized preparations containing the active substance alone or together with a carrier material, for. As mannitol, can be prepared before use. The pharmaceutical preparations may be sterilized and / or adjuvants, eg. As preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical compositions which, if desired, may contain other pharmacologically active substances, are prepared in a manner known per se, e.g. prepared by conventional mixing, granulating, coating, dissolving and lyophilization processes and containing from about 0.1% to 100%, in particular from about 1% to about 50%, lyophilizates to about 100% of the active material.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel I, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten. Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 0,25 und etwa 10mg/kg und für Warmblüter mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg vorzugsweise zwischen etwa 20 mg und etwa 500 mg. Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen sind in Celsiusgraden, Drucke in mbar angegeben.The invention also relates to the use of the compounds of the formula I, preferably in the form of pharmaceutical preparations. The dosage may depend on various factors, such as route of administration, species, age and / or individual condition. The doses to be administered daily are between about 0.25 and about 10 mg / kg when administered orally and between about 20 mg and about 500 mg for warm-blooded animals having a body weight of about 70 kg. The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees centigrade, pressures in mbar.
3,57g (8,5mMol) e-Acetoxy^-diisopropylphosphonomethyl^-formylamino-hex-S-ensäureäthylester werden in 22ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 4,4ml (34mMol)Trimethylbromsilan versetzt. Man läßt 22 Stunden bei Raumtemperatur stehen, tropft 22 ml Äthanol hinzu, läßt nochmals 22 Stunden stehen, dampft am Rotationsverdampfer ein, löst den Rückstand in 22 ml Äthanol und tropft ein Gemisch von 22 ml Propylenoxid und 22 ml Äthanol hinzu. Es bildet sich eine Suspension, die noch 90 Minuten gerührt und dann abgesaugt wird. Man erhält г-Атіпо-б-пугігоху·^- phosphonomethyl-hex-3-ensäureäthylester vom Smp. 195°C (Zers.)3.57 g (8.5 mmol) of e-acetoxy -di-isopropylphosphonomethyl-4-formylamino-hex-S-enoic acid ethyl ester are dissolved in 22 ml of dichloromethane and admixed dropwise at room temperature with 4.4 ml (34 mmol) of trimethylbromosilane. It is allowed to stand for 22 hours at room temperature, added dropwise 22 ml of ethanol, left for another 22 hours, evaporated on a rotary evaporator, the residue is dissolved in 22 ml of ethanol and added dropwise a mixture of 22 ml of propylene oxide and 22 ml of ethanol. A suspension is formed which is stirred for a further 90 minutes and then filtered off with suction. Is obtained г-Атіпо-б-пугігоху · ^ - phosphonomethyl-hex-3-enoic acid ester of mp. 195 ° C (dec.)
Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendermaßen hergestellt werden:The starting material may e.g. be prepared as follows:
13,0g (10OmMoI) Essigsäure-(4-oxo)butylester,92,0g (112,6mMol) Dimethylammoniumchlorid und 10,8ml (117mMol) 37%ige Formaldehydlösung werden unter Rühren 1 Stunde auf 1000C erhitzt. Man läßt abkühlen und extrahiert 3mal mit je 30ml Diäthyläther. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält Essigsäure-(3-formyl)but-3-enylester als farbloses Öl, das ohne weitere Reinigung weiterumgesetzt werden kann.13.0 g (10OmMoI) acetic acid (4-oxo) butyl 92,0g (112,6mMol) dimethylammonium chloride and 10,8ml (117mMol) of 37% formaldehyde solution are heated under stirring for 1 hour at 100 0 C. It is allowed to cool and extracted 3 times with 30 ml of diethyl ether. The organic phases are combined, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. This gives acetic acid (3-formyl) but-3-enyl ester as a colorless oil, which can be further reacted without further purification.
13,5g (95mMol) Essigsäure-(3-formyl)but-3-enylester und 10,4g (95mMol) Isocyanessigsäureäthylester werden zu einer Suspension von 0,38g Kupfer-l-oxid in 50 ml Benzol zugetroptt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion läßt man noch 45 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, filtriert über Hyflo® und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 75 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 25 ml Wasser versetzt und unter Rühren 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man dampft zur Trockne ein undchromatographiertanSilicagel mitToluol/lsopropanol (9:1) als Elutionsmittel. Man erhält e-Acetoxy-2-formylamino-S-hydroxy^-methylen-hexansäureäthylester als bräunliches Öl.13.5 g (95 mmol) of acetic acid (3-formyl) but-3-enyl ester and 10.4 g (95 mmol) of ethyl isocyanatoacetate are added dropwise to a suspension of 0.38 g of copper 1-oxide in 50 ml of benzene. After the exothermic reaction has subsided, the mixture is stirred for another 45 minutes at room temperature, filtered through Hyflo® and evaporated to dryness. The residue is taken up in 75 ml of tetrahydrofuran, treated with 25 ml of water and heated with stirring for 4 hours to reflux. Evaporate to dryness and chromatograph on silica gel with toluene / isopropanol (9: 1) as eluent. To obtain e-acetoxy-2-formylamino-S-hydroxy ^ -methylen-hexansäureäthylester as a brownish oil.
9,19g (35,9mMol) e-Acetoxy^-formylamino-S-hydroxy^-methylen-hexansäureäthylester werden in 100ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 3,34 ml (43,1 mMol)Thionylbromid versetzt. Nach 1 Stunde gibt man 10 ml Wasser hinzu und läßt 10 Minuten intensiv rühren. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter Kaliumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält e-Acetoxy^-brommethyl^-formylarriino-hex-S-ensäureäthylester als bräunliches Öl.9.19 g (35.9 mmol) of ethyl e-acetoxy-4-formylamino-S-hydroxy-methylene-hexanoate are dissolved in 100 ml of dichloromethane and 3.34 ml (43.1 mmol) of thionyl bromide are added dropwise at room temperature. After 1 hour, 10 ml of water are added and allowed to stir for 10 minutes. The organic phase is separated, washed successively with water, saturated potassium bicarbonate solution and again with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. This gives e-acetoxy ^ -brommethyl ^ -formylarriino-hex-S-enoic acid ethyl ester as a brownish oil.
8,7g (25mMol) e-Acetoxy^-brommethyl^-formylamino-hex-S-ensäureäthylester und 21 ml (75mMol) Triisopropylphosphit (90%ig) werden auf 800C bis 9O0C erwärmt und unter einem Druck von etwa ЮОтЬаг 19 Stunden gerührt. Das überschüssige Triisopropylphosphit wird abdestilliert und der Eindampfrückstand an 150 g Silicagel mit zunächst Essigsäureäthylester und dann Essigsäureäthylester/Äthanol (9:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält e-Acetoxy-4-diisopropylphosphonomethyl^-formylamino-hex-S-ensäureäthylester als gelbliches Öl.8.7 g (25 mmol) e-Acetoxy ^ ^ bromomethyl -formylamino-hex-S-enoic acid ethyl ester and 21 mL (75mMol) of triisopropyl phosphite (90%) are heated to 80 0 C to 9O 0 C and under a pressure of about ЮОтЬаг Stirred for 19 hours. The excess Triisopropylphosphit is distilled off and the evaporation residue chromatographed on 150 g of silica gel with first ethyl acetate and then ethyl acetate / ethanol (9: 1) as eluent. To obtain e-acetoxy-4-diisopropylphosphonomethyl ^ -formylamino-hex-S-enoic acid ethyl ester as a yellowish oil.
0,415g (1,55 mMol) г-Атіпо-б-гіуагоху^-ргюбрііопотеиіуІ-гіех-З-епзаигеаігіуІезіег werden in 3ml Wasser 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, an 10g Silicagel mit Äthanol/Wasser (1:1) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 2-Amino-6-hydroxy-4-phosphonomethyl-hex-3-ensäure vom Smp. > 3000C.0,415g (1,55 mmol) г-Атіпо-б-гіуагоху ^ -ргюбрііопотеиіуІ-гіех-З-епзаигеаігіуІезіег are refluxed in 3 ml of water for 24 hours. The reaction mixture is evaporated, purified by chromatography on 10 g of silica gel with ethanol / water (1: 1) as eluent and crystallized from ethanol. This gives 2-amino-6-hydroxy-4-phosphonomethyl-hex-3-enoic acid of mp.> 300 0 C.
0,5g (1,OmMoI) S-fN-Benzyloxycarbonylamino^-diäthylphosphonomethyl^-formylamino-oct-S-ensäuremethylester werden in 5,0ml 6n-Salzsäure 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Eindampfen zurTrockne ergibt 2,8-Diamino-4-phosphonomethyl-oct-3-ensäure-dihydrochlorid in Form eines gummiartigen Festkörpers, das aus Acetonitril umkristallisiert wird; Smp. 1280C (Zers.)0.5 g (1, OmMoI) of methyl S-fN-benzyloxycarbonylamino-diethylphosphonomethyl-4-formylamino-oct-S-enoate are refluxed in 5.0 ml of 6N hydrochloric acid for 6 hours. Evaporation to dryness gives 2,8-diamino-4-phosphonomethyl-oct-3-enoic dihydrochloride in the form of a gummy solid which is recrystallized from acetonitrile; Mp. 128 0 C (Zers.)
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:The starting material can be prepared as follows:
Zu einer Lösung von 5,52g (47mMol)6-Aminohexan-1-ol und 3,95g (47 mMol) Natriumhydrogencarbonat in 100ml Aceton und 50 ml Wasser werden tropfenweise 7,06ml (47 mMol) Chlorameisensäurebenzylester zugegeben. Man läßt 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren, engt auf etwa 70ml ein, filtriert den weißen Niederschlag ab, wäscht diesen mit etwa 20ml Wasser, nimmt in 250ml Methylenchlorid auftrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert dieses ab und dampft den Rückstand zurTrockne ein. Man erhält 6-(N-Benzyloxycarbonylamino)hexan-1-ol in Form weißer Kristalle vom Smp. 58-600C.To a solution of 5.52 g (47 mmol) of 6-aminohexan-1-ol and 3.95 g (47 mmol) of sodium bicarbonate in 100 ml of acetone and 50 ml of water are added dropwise 7.06 ml (47 mmol) of benzyl chloroformate. The mixture is stirred for 18 hours at room temperature, concentrated to about 70 ml, filtered from the white precipitate, washed with about 20ml of water, taken up in 250ml of methylene chloride on magnesium sulfate, filtered this and the residue is evaporated to dryness. This gives 6- (N-benzyloxycarbonylamino) hexan-1-ol as white crystals of mp. 58-60 0 C.
Zu einer bei —50°C gerührten Lösung von 0,19 ml (2,2OmMoI) Oxalylchlorid in 10 ml Methylenchlorid werden unter Stickstoff 0,32ml (4,4OmMoI) Dimethylsulfoxid zugetropft. Man läßt 15 Minuten rühren und gibt dann 0,5g (2 mMol) 6-(N-Benzyloxycarbonylamino)hexan-1-ol hinzu. Man läßt 25 Minuten bei -500C nachrühren, gibt tropfenweise 1,78ml (1OmMoI) N-Äthyl-N,N-diisopropylamin hinzu und gießt in 10 ml Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die WasserphaseTo a stirred at -50 ° C solution of 0.19 ml (2.2OmMoI) oxalyl chloride in 10 ml of methylene chloride 0.32ml (4.4OmMoI) of dimethyl sulfoxide are added dropwise under nitrogen. The mixture is stirred for 15 minutes and then 0.5 g (2 mmol) of 6- (N-benzyloxycarbonylamino) hexan-1-ol is added. The mixture is stirred for 25 minutes at -50 0 C, added dropwise 1.78 ml (1OmMoI) of N-ethyl-N, N-diisopropylamine and poured into 10 ml of ice water. The organic phase is separated and the water phase
mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert Die organischen Phasen werden vereinigt, 2mal mit je 5ml η-Salzsäure und 1 mal mit 10ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Das erhaltene Öl wird an Silicagel mit Hexan/Essigsäureäthylester (1:1) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Man erhält 6-(N-Benzyloxycarbonylamino)hexanal.extracted with 10 ml of methylene chloride, the organic phases are combined, washed twice with 5 ml of η-hydrochloric acid and once with 10 ml of saturated brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The resulting oil is on silica gel with hexane / ethyl acetate (1: 1) as Mobile phase purified by chromatography. 6- (N-benzyloxycarbonylamino) hexanal is obtained.
Zu einer Lösung von 1,5g (17mMol) wasserfreiem Piperazin und 2,03g (34mMol) Essigsäure in 18,7ml Wasserwerden 2,44g (3OmMoI) 37%ige wäßrige Formaldehydlösung zugegeben. Man läßt 15 Minuten bei 25°C rühren und fügt dann 7,48g (3OmMoI) 6-(N-Benzyloxycarbonylamino)hexanal hinzu. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann mit Eiswasser gekühlt und 2mal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Auszüge werden vereinigt, 2mal mit je 25ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 6-(N-Benzyloxycarbonylamino)-2-methylen-hexanal als gelbliche Flüssigkeit.To a solution of 1.5 g (17 mmol) anhydrous piperazine and 2.03 g (34 mmol) acetic acid in 18.7 ml water are added 2.44 g (30 μmol) of 37% strength aqueous formaldehyde solution. The mixture is stirred for 15 minutes at 25 ° C and then adds 7.48 g (30mMoI) of 6- (N-benzyloxycarbonylamino) hexanal added. The reaction mixture is heated to reflux for 2 hours, then cooled with ice water and extracted twice with 50 ml of methylene chloride. The extracts are combined, washed twice each with 25 ml of saturated sodium bicarbonate solution and with 25 ml of saturated sodium chloride solution, dried and evaporated to dryness. 6- (N-Benzyloxycarbonylamino) -2-methylene-hexanal is obtained as a yellowish liquid.
4,0g (15,3mMol) 6-(N-Benzyloxycarbonylamino)-2-methylen-hexanal und 1,62ml (16,8mMol) Isocyanessigsäuremethylester werden in 50 ml Toluol gelöst und bei 40°C zu einer Suspension von 0,12g 96,4%igem Kupfer-l-oxid in 50ml Toluol zugetropft.4.0 g (15.3 mmol) of 6- (N-benzyloxycarbonylamino) -2-methylene-hexanal and 1.62 ml (16.8 mmol) of isocyanacetic acid methyl ester are dissolved in 50 ml of toluene and heated at 40 ° C. to a suspension of 0.12 g 96 , 4% copper-l-oxide in 50 ml of toluene.
Man läßt 2,5 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, filtriert, gibt auf eine mit 60 g Silicagel gefüllte Säule und extrahiert zunächst mit Hexan/Essigsäureäthylester (1:1) und dann mit Essigsäureäthylester. Man erhält 5-[6-(N-Benzyloxycarbonylaminojhex-i-en^-yll-oxazolin^-carbonsäuremethylester; Öl.The mixture is stirred for 2.5 hours at room temperature, filtered, added to a filled with 60 g of silica gel column and extracted first with hexane / ethyl acetate (1: 1) and then with ethyl acetate. This gives 5- [6- (N-Benzyloxycarbonylaminojhex-i-en ^ -yll-oxazolin ^ -carboxylic acid methyl ester, oil.
9,4g (26,1 mMol) S-je-IN-Benzyloxycarbonylaminoihex-i-en^-yll-oxazolin^-carbonsäuremethylesterwerden in 40ml Tetrahydrofuran und 20ml Wasser gelöst, mit einigen Tropfen Triethylamin versetzt und 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen und das zurückbleibende Öl in insgesamt 125ml Methylenchlorid aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 8-(N-Benzyloxycarbonylamino)-2-formylamino-S-hydroxy^-methylen-octansäuremethylester.9.4 g (26.1 mmol) of S-je-IN-Benzyloxycarbonylaminoihex-i-en ^ -allyloxazoline ^ -carboxylic acid methyl ester are dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of water, treated with a few drops of triethylamine and heated to reflux for 18 hours. The solvent is removed under reduced pressure and the residual oil is taken up in a total of 125 ml of methylene chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. This gives 8- (N-benzyloxycarbonylamino) -2-formylamino-S-hydroxy ^ -methylene-octanoic acid methyl ester.
2,46g (6,5mMol) 8-(N-Benzyloxycarbonylamino)-2-formylamino-3-hydroxy-4-methylen-octansäuremethylester in 25ml Tetrahydrofuran werden mit 5,5ml (46mMol) Hexa-1,5-dien und dann bei -500C tropfenweise mit 2,6ml (32,5mMol) Thionylbromid versetzt. Man läßt 2 Stunden bei 00C bis 5°C nachrühren, gießt in 25ml eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert 2mal mit je 20 ml Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wird an Silicagel mit Hexan/Essigsäureäthylester (3:1) chromatographisch gereinigt. Man erhält 8-(N-Benzyloxycarbonylamino)-4-brommethyl^-forrnylamino-oct-S-ensäurernethylester.2.46 g (6.5 mmol) of methyl 8- (N-benzyloxycarbonylamino) -2-formylamino-3-hydroxy-4-methylene-octanoate in 25 ml of tetrahydrofuran are added with 5.5 ml (46 mmol) of hexa-1,5-diene and then -50 0 C is added dropwise 2.6 ml (32,5mMol) thionyl bromide. The mixture is stirred for 2 hours at 0 0 C to 5 ° C, poured into 25 ml of ice-cold saturated sodium bicarbonate solution and extracted twice with 20 ml of methylene chloride. The organic phase is washed with 10 ml of saturated brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The resulting oil is purified by chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate (3: 1). This gives 8- (N-benzyloxycarbonylamino) -4-bromomethyl-N-methyl-n-oct-S-enoate.
1,45g (3,3mMol) S-fN-BenzyloxycarbonylaminoM-brommethyl^-formylarnino-oct-S-ensäuremethylester werden mit 5ml Triäthylphosphit versetzt und unter Rühren 8 Stunden auf 75°C erhitzt. Das überschüssige Triäthylphosphit wird unter vermindertem Druck abdestilliert und ergibt einen öligen Rückstand. Dieser wird an einer Silicagelsäule mit zunächst Essigsäureäthylester und dann Essigsäureäthylester/Methanol (9:1) chromatographisch gereinigt. Man erhält 8-(N-Benzyloxycarbonylamino)-4-diäthyl-phosphonomethyl-2-formylamino-oct-3-ensäuremethylester.1.45 g (3.3 mmol) of methyl S-fN-benzyloxycarbonylaminoM-bromomethyl-formylamino-oct-S-enoic acid are mixed with 5 ml of triethyl phosphite and heated to 75 ° C. with stirring for 8 hours. The excess triethyl phosphite is distilled off under reduced pressure to give an oily residue. This is purified by chromatography on a silica gel column with first ethyl acetate and then ethyl acetate / methanol (9: 1). This gives 8- (N-benzyloxycarbonylamino) -4-diethyl-phosphonomethyl-2-formylamino-oct-3-enoic acid methyl ester.
1,77g (4,5mMol) 4-Diisopropylphosphonomethyl-2-formylamino-6-methoxy-hex-3-ensäureäthylesterwerden in 12ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 2,32ml (18,OmMoI) Trimethylbromsilan versetzt. Man läßt 22 Stunden bei Raumtemperatur stehen, tropft 12 ml Äthanol hinzu, läßt nochmals 24 Stunden stehen, dampft am Rotationsverdampfer ein, löst den Rückstand in 10 ml Äthanol und fügt ein Gemisch von 2 ml Propylenoxid und 2 ml Äthanol hinzu. Es bildet sich eine Suspension, die weitere 2 Stunden bei Raumtempeatur und 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann abgesaugt wird. Man erhält 2-Amino-6-methoxy-4-phosphonomethyl-hex-3-ensäureäthylester vom Smp. 242°C (Zers.).1.77 g (4.5 mmol) of 4-diisopropylphosphonomethyl-2-formylamino-6-methoxy-hex-3-enoic acid ethyl ester are dissolved in 12 ml of dichloromethane and treated dropwise at room temperature with 2.32 ml of (18, OmMoI) trimethylbromosilane. It is allowed to stand for 22 hours at room temperature, added dropwise 12 ml of ethanol, allowed to stand again for 24 hours, evaporated on a rotary evaporator, the residue is dissolved in 10 ml of ethanol and adds a mixture of 2 ml of propylene oxide and 2 ml of ethanol. A suspension is formed which is stirred for a further 2 hours at room temperature and 2 hours under ice-cooling and then filtered off with suction. This gives 2-amino-6-methoxy-4-phosphonomethyl-hex-3-enoic acid ethyl ester of mp. 242 ° C (dec.).
Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden:The starting material may, for. B. be prepared as follows:
19,7g (193mMol)4-Methoxybutanal, 17,7g (217mMol) Dimethylammoniumchlorid und 17,0ml (226mMol)37%ige Formaldehydlösung werden unter Rühren 3 Stunden auf 1000C erhitzt. Man läßt abkühlen und extrahiert 3mal mit Diethylether. Die organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 4-Methoxy-2-methylen-butanal als gelbliches Öl, das ohne weitere Reinigung weiterumgesetzt werden kann.19.7 g (193mMol) of 4-Methoxybutanal, 17.7 g (217mMol) dimethylammonium chloride and 17,0ml (226mMol) of 37% formaldehyde solution are heated under stirring for 3 hours at 100 0 C. It is allowed to cool and extracted 3 times with diethyl ether. The organic phases are washed with saturated brine, combined, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. 4-Methoxy-2-methylene-butanal is obtained as a yellowish oil which can be further reacted without further purification.
16,5g (144,5mMol) 4-Methoxy-2-methylen-butanal und 15,8ml (144,5mMol) Isocyanessigsäureäthylester werden in 145ml Toluol gelöst und mit 400mg Kupfer-l-oxid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion läßt man noch 2 Stunden nachrühren, filtriert über Hyflo® und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 145ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 33 ml Wasser versetzt und unter Rühren 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man dampft zur Trockne ein, versetzt mit Toluol und dampft erneut ein. Chromatographie an Silicagel mit Toluol/Äthanol (95:5) als Elutionsmittel ergibt г-РогтуІатіпо-З-Ьуагоху-б-methoxy-4-methylen-hexansäureäthylester als rotbraunes Öl.16.5 g (144.5 mmol) of 4-methoxy-2-methylene-butanal and 15.8 ml (144.5 mmol) of isocyanacetic acid ethyl ester are dissolved in 145 ml of toluene and mixed with 400 mg of copper 1-oxide. After the exothermic reaction has subsided, the mixture is stirred for a further 2 hours, filtered through Hyflo® and evaporated to dryness. The residue is taken up in 145 ml of tetrahydrofuran, mixed with 33 ml of water and heated with stirring for 2 hours to reflux. It is evaporated to dryness, mixed with toluene and evaporated again. Chromatography on silica gel with toluene / ethanol (95: 5) as eluent gives g-РогтуІатіпо-З-Ьуагоху-б-methoxy-4-methylene-hexanoic acid ethyl ester as a red-brown oil.
19,0g (77,5mMol) г-РогтуІатіпо-З-г^гоху-б-те^оху^-те^уІеп-пехапзаигеаігіуІезіег werden in 190ml 1,2-Dichloräthan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 7,20 ml (93,0 mMol)Thionylbromid versetzt. Nach 45 Minuten gibt man 100 ml Wasser hinzu und läßt 10 Minuten intensiv rühren. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, 1 N Kaliumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 4-Brommethyl-2-formylamiпo-6-methoxy-hex-3-eпsäureäthylester als rotbraunes Öl. 3,38g (11,OmMoI) 4-Brommethyl-2-formylamiпo-6-methoxy-hex-3-eпsäureäthylesteruпd 12,0ml (44mMol) Triisopropylphosphit (96%ig) werden auf 800C erwärmt und unter einem Druck von etwa 130mbar 18 Stunden gerührt. Das überschüssige Triisopropylphosphit wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Eindampfrückstand an Silicagel mit Essigsäureäthylester chromatographisch gereinigt. Man erhält 4-Diisopropylphosphoпomethyl-2-foгmylamiпo-6-methoxy-hex-3-ensäureäthylester als gelbliches Öl.19.0 g (77.5 mmol) of г-РогтуІатіпо-З-г ^ гоху-б-те ^ оху ^ -те ^ уІеп-пехапзаигеаігіуІезіег are dissolved in 190 ml of 1,2-dichloroethane and added dropwise at room temperature with 7.20 ml (93 , 0 mmol) thionyl bromide. After 45 minutes, 100 ml of water are added and allowed to stir intensively for 10 minutes. The organic phase is separated, washed successively with water, 1 N potassium bicarbonate solution and again with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 4-Bromomethyl-2-formylamino-6-methoxy-hex-3-eic acid ethyl ester is obtained as a red-brown oil. 3.38 g (11 OmMoI) of 4-bromomethyl-2-formylamiпo-6-methoxy-hex-3-eпsäureäthylesteruпd 12.0 ml (44mMol) of triisopropyl phosphite (96%) are heated to 80 0 C and about 130mbar at a pressure of Stirred for 18 hours. The excess Triisopropylphosphit is distilled off under reduced pressure and the evaporation residue on silica gel with ethyl acetate purified by chromatography. This gives 4-DiisopropylphosphoPomethyl-2-foгmylamiпo-6-methoxy-hex-3-enoic acid ethyl ester as a yellowish oil.
0,98g (3,5mMol) г-Атіпо-б-теіпоху^-рповрпопоте^уІ-Ііех-З-епваигеаігіуІевіегwerden in 7ml Wasser 17 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol kristallisiert. Man erhält 2-Amino-6-methoxy-4-phosphonomethyl-hex-3-ensäure vom Smp. 2140C (Zers.).0,98g (3,5mmol) of г-Атіпо-б-теіпоху ^ -рповропоте ^ уІ-Ііех-З-епваигеаігіуІевіег are refluxed in 7ml of water for 17 hours. The reaction mixture is evaporated and crystallized from a mixture of water and ethanol. This gives 2-amino-6-methoxy-4-phosphonomethyl-hex-3-enoic acid of mp. 214 0 C (dec.).
0,52g (1,36mMol) ^Diisopropylphosphonomethyl-e-fluor^-formylamino-hex-S-ensäureäthylester werden in 3,5ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,7 ml (5,45 mMol) Trimethylbromsilan versetzt. Man läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, tropft 3,5 ml Äthanol hinzu, läßt nochmals 24 Stunden stehen, dampft am Rotationsverdampfer ein, löst den Rückstand in 2,4 ml Äthanol und fügt ein Gemisch von 0,6ml Propylenoxid und 0,6ml Äthanol hinzu. Es bildet sich eine Suspension, die weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann abgesaugt wird. Man erhält 2-Amino-6-fluor-4-phosphonomethyl-hex-3-ensäureäthylester vom Smp. 222°C (Zers.).0.52 g (1.36 mmol) of diisopropylphosphonomethyl-e-fluoro-4-formylamino-hex-S-enoic acid ethyl ester are dissolved in 3.5 ml of dichloromethane and treated dropwise at room temperature with 0.7 ml (5.45 mmol) of trimethylbromosilane. It is allowed to stand for 24 hours at room temperature, added dropwise 3.5 ml of ethanol, allowed to stand again for 24 hours, evaporated on a rotary evaporator, the residue dissolved in 2.4 ml of ethanol and adds a mixture of 0.6 ml of propylene oxide and 0.6 ml of ethanol added. It forms a suspension which is stirred for a further 2 hours at room temperature and 2 hours under ice cooling and then filtered with suction. This gives 2-amino-6-fluoro-4-phosphonomethyl-hex-3-enoic acid ethyl ester of mp. 222 ° C (dec.).
Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden:The starting material may, for. B. be prepared as follows:
2,4g (26,6mMol) 4-Fluorbutanal, 2,44g (30,OmMoI) Dimethylammoniumchlorid und 2,34ml (31,1 mMol) 37%ige Formaldehydlösung werden unter Rühren 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Man läßt abkühlen und extrahiert 3mal mit Diäthyläther.2.4 g (26.6 mmol) 4-fluorobutanal, 2.44 g (30, OmMoI) dimethyl ammonium chloride and 2.34 ml (31.1 mmol) of 37% strength formaldehyde solution are heated to 100 ° C. with stirring for 2 hours. It is allowed to cool and extracted 3 times with diethyl ether.
Die organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 4-Fluor-2-methylen-butanal als gelbliches Öl, das ohne weitere Reinigung weiterumgesetzt werden kann.The organic phases are washed with saturated brine, combined, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. 4-Fluoro-2-methylene-butanal is obtained as a yellowish oil which can be reacted further without further purification.
1,43g (14,OmMoI)4-Fluor-2-methylen-butanal und 1,53ml (14,OmMoI) Isocyanessigsäureäthylester werden in 14mlToluol gelöst und mit 40 mg Kupfer-l-oxid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion läßt man noch 2 Stunden nachrühren, filtriert über Hyflo® und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 14ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 3,1 ml Wasser versetzt und unter Rühren 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man dampft zur Trockne ein, versetzt mit Toluol und dampft erneut ein. Chromatographie an Silicagel mit Toluol/Essigsäureäthylester (1:1) als Elutionsmittel ergibt б-РІиог-г^огтуІатіпо-З-hydroxy-4-methylen-hexansäureäthylester als dunkelgelbes Öl.1.43 g (14, OmMoI) 4-fluoro-2-methylene-butanal and 1.53 ml (14, OmMoI) Isocyanessigsäureäthylester be dissolved in 14 ml of toluene and treated with 40 mg of copper-l-oxide. After the exothermic reaction has subsided, the mixture is stirred for a further 2 hours, filtered through Hyflo® and evaporated to dryness. The residue is taken up in 14 ml of tetrahydrofuran, mixed with 3.1 ml of water and heated with stirring for 2 hours to reflux. It is evaporated to dryness, mixed with toluene and evaporated again. Chromatography on silica gel with toluene / ethyl acetate (1: 1) as eluent gives ethyl b-hydroxypropyl 4-methylene-hexanoate as a dark yellow oil.
1,40g (6,OmMoI) e-Fluor^-formylamino-S-hydroxy^-methylen-hexansäureäthylester werden in 14ml 1,2-Dichloräthan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,56ml (7,2mMol)Thionylbromid versetzt. Nach 45 Minuten gibt man 12ml Wasser hinzu und läßt 15 Minuten intensiv rühren. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, 1 N Kaliumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 4-Brommethyl-6-fluor-2-formylamino-hex-3-ensäureäthylester als braungelbes Öl.1.40 g (6, OmMoI) of ethyl e-fluoro-4-formylamino-S-hydroxy-methylene-hexanoate are dissolved in 14 ml of 1,2-dichloroethane and treated dropwise at room temperature with 0.56 ml (7.2 mmol) of thionyl bromide. After 45 minutes, add 12 ml of water and stir for 15 minutes. The organic phase is separated, washed successively with water, 1 N potassium bicarbonate solution and again with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 4-Bromomethyl-6-fluoro-2-formylamino-hex-3-enoic acid ethyl ester is obtained as a brown-yellow oil.
1,43g (4,82mMol)4-Brommethyl-6-fluor-2-formylamino-hex-3-ensäureäthylesterund 5,3ml (19mMol) Triisopropylphosphit (96%ig) werden auf 80°C erwärmt und unter einem Druck von etwa 130mbar 18 Stunden gerührt. Das überschüssige Triisopropylphosphit wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Eindampfrückstand an Silicagel mit Essigsäureäthylester chromatographisch gereinigt. Man erhält 4-Diisopropylphosphoпomethyl-6-fluor-2-formylamiпo-hex-3-ensäureäthylester als gelbliches Öl.1.43 g (4.82 mmol) of 4-bromomethyl-6-fluoro-2-formylamino-hex-3-enoic acid ethyl ester and 5.3 ml (19 mmol) of triisopropyl phosphite (96%) are heated to 80 ° C and under a pressure of about 130 mbar Stirred for 18 hours. The excess Triisopropylphosphit is distilled off under reduced pressure and the evaporation residue on silica gel with ethyl acetate purified by chromatography. 4-Diisopropylphospho-pomethyl-6-fluoro-2-formylamino-hex-3-enoic acid ethyl ester is obtained as a yellowish oil.
0,5g (1,86mMol) 2-Amiпo-6-fluoro-4-phosphoпomethyl-hex-3-eпsäureäthylester werden in 4ml Wasser 17 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und am stark sauren Ionenaustauscher (Dowex 50 Wx8; H®-Form) mit Wasser aufgetrennt. Man erhält г-Атіпо-б-тіиокМ-ргіовргюпотеіпуІ-пех-З-епзаиге vom Smp. 160-1620C (Zers.).0.5 g (1.86 mmol) of 2-amino-6-fluoro-4-phospho-pentamethyl-hex-3-eic acid ethyl ester are refluxed in 4 ml of water for 17 hours. The reaction mixture is evaporated and separated on the strongly acidic ion exchanger (Dowex 50 Wx8, H® form) with water. One receives г-Атіпо-б-тіиокм-ргіовргюпотеіпуІ-пех-З-епзаиге of the m. 160-162 0 C (Zers.).
In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man ausgehend vonS-Aminooctan-i-ol 2,10-Diamino-4-phosphonomethyl-dec-3-ensäure-dihydrochlorid, Smp. 126°C.In a manner analogous to that described in Example 3, starting from S-aminooctan-i-ol, 2,10-diamino-4-phosphonomethyl-dec-3-enoic acid dihydrochloride, mp. 126 ° C.
8,63g (15,2 mMol) lO-fN-BenzyloxycarbonylaminoM-diisopropylphosphonomethyl^-formylamino-dec-S-ensäureäthylester werden in 22 ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 9,82 ml (75,9 mMol) Trimethylbromsilan versetzt. Man rührt 22 Stunden bei Raumtemperatur, tropft dann 22 ml absolutes Äthanol zu, rührt nochmals 22 Stunden und dampft am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird mit 20 ml Toluol Übergossen und im Vakuum eingedampft. Diesen Vorgang wiederholt man noch dreimal. Der erhaltene hellgelbe Schaum wird in 150 ml absolutem Äthanol gelöst und innert 90 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 7,5 ml Propylenoxid in 7,5 ml Äthanol versetzt. Es bildet sich eine Kristall-Suspension, die über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Produkt wird abfiltriert und mit Äthanol und Äther gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum bei Raumtemperatur erhält man 4,70g Rohprodukt als hellgelbe Kristalle. Zur weiteren Reinigung wird es mit 46 ml Wasser verrührt. Nach Abfiltrieren von wenig ungelöstem Material (0,33 g) wird das klare hellgelbe Filtrat im Vakuum total eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 20ml Äthanol und 20ml Toluol und dampft erneut zur Trockne ein. Diesen Vorgang wiederholt man noch zweimal mit Toluol. Der Rückstand wird nach Trocknen im Hochvakuum in 150ml absolutem Äthanol suspendiert und unter Rühren tropfenweise mit einer 5normalen Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äthanol versetzt, bis das Gemisch kongosauer reagiert. Die entstandene klare Lösung wird innert 1 Stunde tropfenweise mit einem Gemisch von 7,4ml Propylenoxid in 7,4ml Äthanol versetzt. Es bildet sich eine Kristallsuspension, die weitere 15 Stunden gerührt und dann abgesaugt wird. Nach Waschen mit Äthanol und Äther wird das Produkt 48 Stunden im Hochvakuum bei 500C getrocknet. Man erhält so 2,86g 2,10-Diamino-4-phosphonomethyl-dec-3-ensäureäthylester, der bei 1570C zu sintern beginnt und bei 194°C unter Zersetzung schmilzt.8.63 g (15.2 mmol) of lO-fN-BenzyloxycarbonylaminoM-diisopropylphosphonomethyl ^ -formylamino-dec-S-enoic acid ethyl ester are dissolved in 22 ml of dichloromethane and admixed dropwise at room temperature with 9.82 ml (75.9 mmol) of trimethylbromosilane. The mixture is stirred for 22 hours at room temperature, then added dropwise 22 ml of absolute ethanol, stirred for another 22 hours and evaporated on a rotary evaporator. The residue is poured over with 20 ml of toluene and evaporated in vacuo. This process is repeated three more times. The resulting pale yellow foam is dissolved in 150 ml of absolute ethanol and treated dropwise within 90 minutes with a solution of 7.5 ml of propylene oxide in 7.5 ml of ethanol. It forms a crystal suspension, which is stirred overnight at room temperature. The product is filtered off and washed with ethanol and ether. After drying in a high vacuum at room temperature, 4.70 g of crude product are obtained as pale yellow crystals. For further purification, it is stirred with 46 ml of water. After filtering off a little undissolved material (0.33 g), the clear pale yellow filtrate is totally evaporated in vacuo. The residue is mixed with 20 ml of ethanol and 20 ml of toluene and evaporated again to dryness. This process is repeated twice with toluene. The residue is suspended after drying under high vacuum in 150 ml of absolute ethanol and treated dropwise with stirring with a 5normalen solution of hydrogen chloride gas in ethanol until the mixture reacts kongosauer. The resulting clear solution is added dropwise within 1 hour with a mixture of 7.4 ml of propylene oxide in 7.4 ml of ethanol. It forms a crystal suspension, which is stirred for a further 15 hours and then filtered with suction. After washing with ethanol and ether, the product is dried for 48 hours under high vacuum at 50 0C. This gives 2.86 g of 2,10-diamino-4-phosphonomethyl-dec-3-enoic acid ester, which begins to sinter at 157 0 C and melts at 194 ° C with decomposition.
Dieses Produkt enthält als Verunreinigungen etwa 5-10Gew.-%der entsprechenden, in 10-Stellung N-benzylierten sowie der N-(2hydroxy)propylierten Verbindung.This product contains as impurities about 5-10% by weight of the corresponding N-benzylated in the 10-position and the N- (2hydroxy) propylated compound.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:The starting material is prepared as follows:
In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man ausgehend von 8-Aminooctan-1-ol über 8-(N-Benzyloxycarbonylamino)octan-1-ol und 8-(N-Benzyloxycarbonylamino)octanaI das 8-(N-benzyloxycarbonylam1no)-2-methylen-octanal.In a manner analogous to that described in Example 3, starting from 8-aminooctan-1-ol via 8- (N-benzyloxycarbonylamino) octan-1-ol and 8- (N-benzyloxycarbonylamino) octanil, the 8- (N-benzyloxycarbonylamino) - 2-methylene-octanal.
15,30g (52,9mMol) e-fN-Benzyloxycarbonylamino^-methylen-octanal und 7,37ml (67,4mMol) Isocyanessigsäureäthylester werden in 78 ml Toluol gelöst und zu einer Suspension von 0,30g Kupfer-l-oxid in 76ml Toluol unter Argon innert 75 Minuten zugetropft. Man läßt 90 Minuten bei 30°C nachrühren, kühlt auf Raumtemperatur ab, filtriert und gibt das klare hellrote Filtrat auf15.30 g (52.9 mmol) of e-fN-benzyloxycarbonylamino-methylene-octanal and 7.37 ml (67.4 mmol) of isocyanacetic acid ethyl ester are dissolved in 78 ml of toluene and added to a suspension of 0.30 g of copper l-oxide in 76 ml of toluene added dropwise under argon within 75 minutes. The mixture is stirred for 90 minutes at 30 ° C, cooled to room temperature, filtered and gives the clear light red filtrate
eine mit 250g Silicagel (Korngröße 0,04-0,063mm) gefüllte Säule und eluiert mit Hexan/Essigsäureäthylester (2:1). Man erhält nach Eindampfen der geeigneten Fraktionen 8,15g 5-[8-(N-Ben2yloxycarbonylamino)oct-1-en-2-yl]-oxazolin-4-carbonsäureäthylester als farblosen Honig.a column filled with 250 g of silica gel (particle size 0.04-0.063 mm) and eluted with hexane / ethyl acetate (2: 1). After evaporation of the appropriate fractions, 8.15 g of ethyl 5- [8- (N-benzyloxycarbonylamino) oct-1-en-2-yl] -oxazoline-4-carboxylate are obtained as colorless honey.
8,15g (20,25mMol)5-[8-(N-Benzyloxycarbonylamino)oct-1-en-2-yl]-oxazolin-4-carbonsäureäthylesterwerdenin40ml Tetrahydrofuran und 20ml Wasser unter Rühren 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bei 45°C zur Trockne eingedampft und der honigartige Rückstand noch zweimal nach Toluolzugabe eingedampft. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum bei Raumtemperatur erhält man 9,03g lO-fN-Benzyloxycarbonylamino^-formylamino-S-hydroxy^-methylendecansäureäthylester als gelblichen Honig.8.15 g (20.25 mmol) of ethyl 5- [8- (N-benzyloxycarbonylamino) oct-1-en-2-yl] oxazoline-4-carboxylate are refluxed in 40 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of water with stirring for 4 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo at 45 ° C and the honey-like residue is evaporated twice more after addition of toluene. The crude product is dissolved in dichloromethane, dried with sodium sulfate, filtered and evaporated. After drying in a high vacuum at room temperature, 9.03 g of 10-O-fN-benzyloxycarbonylamino-4-formylamino-S-hydroxy-1-methyldecanoic acid ethyl ester are obtained as yellowish honey.
13,70g (32,6OmMoI) roher lO-fN-BenzyloxycarbonylaminoJ^-formylamino-S-hydroxy^-methylen-decansäureäthylester in 137 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon mit 18,5ml (156,4mMol) Hexa-1,5-dien und dann bei 100C tropfenweise innert 15 Minuten mit 6,1 ml (78,2mMol)Thionylbromid versetzt. Man läßt 1 Stunde bei 10°Cund 2 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, gießt in 200 ml eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert 1 mal mit Dichlormethan nach. Die organischen Phasen werden mit eiskalter 0,5normaler Natriumhydrogencarbonatlösung und hernach gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 400C im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene rohe 10-(N-Benzyloxycarbonylamino)-4-brommethyl-2-formylamino-dec-3-ensäureäthylester(27g, gelber Honig) wird sofort mit 64ml (26OmMoI) Triisopropylphosphit (96%ig) versetzt und unter einem Druck von etwa lOOmbar 17 Stunden bei 80°C gerührt, wobei das entstehende Isopropylbromid in einer Kühlfalle (CO2) abgefangen wird. Anschließend wird das überschüssige Triisopropylphosphit unter vermindertem Druck abdestilliert und der Eindampfrückstand (23g) an einer Säule mit 650g Silicagel (0,04-0,063mm) mit Essigsäureäthylester/Methanol (95:5) chromatographisch gereinigt. Man erhält 8,73g 10-(N-Benzyloxycarbonylamino)-4-diisopropylphosphonomethyl-2-formylamino-dec-3-ensäureäthylester als gelblichen Honig.13,70g (32,6OmMoI) of crude lO-fN-benzyloxycarbonylaminoJ ^ -formylamino-S-hydroxy-methyl-decanoic acid ethyl ester in 137 ml of tetrahydrofuran are added under argon with 18.5 ml (156.4 mmol) of hexa-1,5-diene and then added dropwise at 10 0 C within 15 minutes with 6.1 ml (78.2 mmol) of thionyl bromide. The mixture is stirred for 1 hour at 10 ° C and 2 hours at room temperature, poured into 200 ml of ice-cold saturated sodium bicarbonate solution, the organic phase is separated and extracted 1 time with dichloromethane. The organic phases are washed with ice-cold sodium hydrogencarbonate and afterwards 0,5normaler saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated at 40 0 C in vacuum to dryness. The resulting crude 10- (N-benzyloxycarbonylamino) -4-bromomethyl-2-formylamino-dec-3-enoic acid ethyl ester (27 g, yellow honey) is immediately mixed with 64 ml (26OmMoI) triisopropyl phosphite (96%) and under a pressure of about Stirred lOOmbar at 80 ° C for 17 hours, the resulting isopropyl bromide is trapped in a cold trap (CO2). The excess triisopropyl phosphite is then distilled off under reduced pressure and the evaporation residue (23 g) is purified by chromatography on a column with 650 g of silica gel (0.04-0.063 mm) with ethyl acetate / methanol (95: 5). This gives 8.73 g of 10- (N-benzyloxycarbonylamino) -4-diisopropylphosphonomethyl-2-formylamino-dec-3-enoic acid ethyl ester as a yellowish honey.
2,25g (6,98 mMol) 2, lO-Diamino^-phosphonomethyl-dec-S-ensäüreäthylester werden unter Argon in 45 ml 2normaler Salzsäure gelöst und 17 Stunden bei einer Bad-Temperatur von 1200C gerührt. Die klare, hellbraune Lösung wird am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in 20ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 30ml Toluol im Vakuum eingedampft. Diesen Vorgang wiederholt man noch dreimal. Dererhaltene, beige Schaum wird in 75ml absolutem Äthanol gelöst und innert 35 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 15ml Propylenoxid in 15 ml Äthanol versetzt. Die gebildete Kristall-Suspension, die einen pH-Wert von 3 aufweist, wird nach 1 V2Stündigem Rühren abfiltriert und gut mit Äthanol und Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 1,65g beiges Rohprodukt, das in der minimalen Menge Wasser (ca. 2 ml) gelöst und an einer Säule, gefüllt mit 67g reversed-phase Kieselgel (Opti-Up Ci2, Korngröße 40pm), mit reinem Wasser als Elutionsmittel bei schwachem Überdruck (0,2 bar) chromatographiert wird. Man erhält eine reine Fraktion, Rf-Wert auf Kieselgel = 0,37 mit n-Propanol/Wasser/Pyridin/Essigsäure (15:12:10:3) als Fließmittel, und mehrere Mischfraktionen mit einem Nebenprodukt vom Rf-Wert = 0,48. Erneute Chromatographie dieser Mischfraktionen und Vereinigung der reinen Fraktionen gefolgt von Lyophilisation aus Wasser ergibt 2,10-Diamino-4-phosphonomethyl-dec-3-ensäure-hemihydrochloridhydrat als amorphes Glas, das ab 134°C langsam sintert und sich bei 1490C unter Aufschäumen zersetzt.2.25 g (6.98 mmol) of 2, 10-diamino ^ -phosphonomethyl-dec-S-ethylenediät are dissolved under argon in 45 ml 2normaler hydrochloric acid and stirred for 17 hours at a bath temperature of 120 0 C. The clear, light brown solution is evaporated on a rotary evaporator. The residue is dissolved in 20 ml of ethanol and evaporated after addition of 30 ml of toluene in vacuo. This process is repeated three more times. The obtained, beige foam is dissolved in 75 ml of absolute ethanol and added dropwise within 35 minutes with a solution of 15 ml of propylene oxide in 15 ml of ethanol. The resulting crystal suspension, which has a pH of 3, is filtered off after stirring for 1 h 2 hours and washed well with ethanol and ether. After drying in vacuo, 1.65 g of beige crude product, which in the minimum amount of water (about 2 ml) and dissolved on a column filled with 67g reversed-phase silica gel (Opti-Up Ci 2 , particle size 40pm), with pure water as eluant at low pressure (0.2 bar) is chromatographed. A pure fraction, Rf value on silica gel = 0.37 with n-propanol / water / pyridine / acetic acid (15: 12: 10: 3) as eluent, and several mixed fractions with a by-product of Rf value = 0, 48th Rechromatography of these mixed fractions and unification of the pure fractions followed by lyophilization from water gives 2,10-diamino-4-phosphonomethyl-dec-3-enoic acid hemihydrochloride as an amorphous glass, which slowly sinters from 134 ° C and at 149 0 C under Foaming decomposes.
4,3g (9,9mMol) 7-Acetoxy-4-diisopropylphosphonomethyl-2-formylaminohept-3-ensäureäthylester werden in 25ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 5,1 ml (39,5 mMol) Trimethylbromsilan versetzt. Man läßt 24 h bei Raumtemperatur stehen, tropft 25ml Äthanol zu und läßt nochmals 24 h stehen, dampft ein, löst den Rückstand in 25ml Äthanol und tropft ein Gemisch aus 25ml Propylenoxid und 25 ml Äthanol zu. Es bildet sich eine Suspension, die 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde im Eisbad gerührt und dann abgesaugt wird. Nach der Trocknung erhält man 2-Amino-7-hydroxy^-phosphonomethyl-hept-S-ensäureäthySester vom Smp. 2100C (Zers.).4.3 g (9.9 mmol) of 7-acetoxy-4-diisopropylphosphonomethyl-2-formylaminohept-3-enoic acid ethyl ester are dissolved in 25 ml of dichloromethane and admixed dropwise at room temperature with 5.1 ml (39.5 mmol) of trimethylbromosilane. The mixture is allowed to stand at room temperature for 24 h, 25 ml of ethanol are added dropwise and the mixture is left to stand for 24 h, evaporated, the residue is dissolved in 25 ml of ethanol and a mixture of 25 ml of propylene oxide and 25 ml of ethanol is added dropwise. A suspension is formed which is stirred for 1 hour at room temperature and for 1 hour in an ice bath and then filtered off with suction. After drying, 2-amino-7-hydroxy ^ -phosphonomethyl-hept-S-enäureäthySester of mp. 210 0 C (dec.).
Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden:The starting material may, for. B. be prepared as follows:
10g (69,4mMol) 5-Acetoxypentanal, 6,37g (78,2mMol) Dimethylammoniumchlorid und 6,1 ml (81,2mMol) 37%iger Formaldehydlösung werden unter Rühren T/2 Stunden am Rückfluß gehalten (Badtemperatur ~1100C). Man läßt abkühlen, extrahiert dreimal mit Äther, vereinigt die organischen Phasen, trocknet über MgSCu, filtriert und dampft ein. Das 5-Acetoxy-2-methylen-pentanal wird als gelbliches Öl erhalten, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann. 9,6g (61,5mMol)5-Acetoxy-2-methylen-pentanal und 7,38ml (67,6mMol) Isocyanessigsäureäthylester werden in 70ml Toluol bei Raumtemperatur vorgelegt und mit 250mg Kupfer-l-oxid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion läßt man noch 1 Stunde nachrühren, filtriert über Hyflo® und dampft ein. Der Rückstand wird in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 10 ml Wasser versetzt und 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Man dampft zur Trockene ein, versetzt mit Toluol und dampft nochmals ein. Chromatographie an Silicagel mit Toluol/Essigsäureäthylester (4:1) ergibt 7-Acetoxy-2-formylamiпo-3-hydroxy-4-methylen-heptansäureäthylester als oranges Öl.10g (69,4mMol) 5-Acetoxypentanal, 6,37g (78,2mMol) dimethylammonium chloride and 6.1 ml (81,2mMol) of 37% formaldehyde solution are kept under stirring T / 2 hours under reflux (bath temperature ~ 110 0 C) , It is allowed to cool, extracted three times with ether, the organic phases combined, dried over MgSO4, filtered and evaporated. The 5-acetoxy-2-methylene-pentanal is obtained as a yellowish oil, which can be reacted without further purification. 9.6 g (61.5 mmol) of 5-acetoxy-2-methylene-pentanal and 7.38 ml (67.6 mmol) of isocyanacetic acid ethyl ester are initially charged in 70 ml of toluene at room temperature and admixed with 250 mg of copper 1-oxide. After the exothermic reaction has subsided, the mixture is stirred for a further 1 hour, filtered through Hyflo® and evaporated. The residue is taken up in 50 ml of tetrahydrofuran, mixed with 10 ml of water and refluxed for 3 hours. It is evaporated to dryness, mixed with toluene and evaporated again. Chromatography on silica gel with toluene / ethyl acetate (4: 1) gives ethyl 7-acetoxy-2-formylamino-3-hydroxy-4-methylene-heptanoate as an orange oil.
5,9g (20,5mMol) 7-Acetoxy-2-formylamiпo-3-hydroxy-4-methyleп-heptaпsäureäthylester werden in 60ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 1,9 ml (24,6 mMol) Thionylbromid versetzt. Nach 1 Stunde gibt man 40 ml Wasser hinzu und läßt 10 Minuten intensiv rühren. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, 1 N KHCO3-Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 7-Acetoxy-4-brommethyl^-formylamino-hept-S-ensäureäthylester als braunes Öl, welches roh weiter umgesetzt wird. 6,1 g (17,4mMol) 7-Acetoxy-4-brommethyl-2-formylamino-hept-3-ensäureäthylester und 19,1 ml (69,6mMol) Triisopropylphosphit (90%ig) werden auf 8O0C erwärmt und unter einem Druck von etwa 130mbar 18 Stunden gerührt. Das überschüssige Triisopropylphosphit wird abdestilliert und der Rückstand an Silicagel mit Essigsäureäthyl-nigt. Man erhält 7-Acetoxy-4-diisopropylphosphoпomethyl-2-formylarпiпo-hept-3-eпsäureäthylester als gelbes Öl.5.9 g (20.5 mmol) of ethyl 7-acetoxy-2-formylamino-3-hydroxy-4-methylep-heptaupate are dissolved in 60 ml of dichloromethane and treated dropwise at room temperature with 1.9 ml (24.6 mmol) of thionyl bromide. After 1 hour, 40 ml of water are added and allowed to stir intensively for 10 minutes. The organic phase is separated off, washed successively with water, 1N KHCO 3 solution and again with water, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. This gives 7-acetoxy-4-bromomethyl ^ -formylamino-hept-S-enoic acid ethyl ester as a brown oil, which is further reacted crude. 6.1 g (17,4mMol) of 7-acetoxy-4-bromomethyl-2-formylamino-hept-3-enoic acid ethyl ester and 19.1 ml (69,6mMol) triisopropyl phosphite (90%) are heated to 8O 0 C and under Stirred for 18 hours at a pressure of about 130mbar. The excess Triisopropylphosphit is distilled off and the residue on silica gel with ethyl acetate. This gives 7-acetoxy-4-diisopropylphosphoPomethyl-2-formylarpiopo-hept-3-eplsäureäthylester as a yellow oil.
1,1 g (3,9mMol) Σ-Αηηϊηο^-ΙιγαΓΟχγ^-ρΙιοβρίΊοηοηΓίβΙΙιγΙ-ηβρί^-βηββυΓββίΐΊγΙββΐβΓ in 8ml Wasser 18 Stunden bei 1300C im Bombenrohr gerührt. Die dunkle Reaktionslösung wird mit Aktivkohle behandelt und über Hyflo® filtriert. Das farblose Filtrat wird auf ~ 3 ml eingeengt und mit ~ 25 ml Äthanol versetzt. Die entstandene Suspension wird abgenutscht und im Hochvakuum bei 500C getrocknet. Man erhält г-Атіпо-Т-пуагоху-Д-рЬоврпопотеШуІ-пері-З-епзаиге mit dem Smp. ab 19O0C (Zers.).1.1 g (3.9 mmol) of Σ-ηηϊηο ^ -γγαΓΟχγ ^ -ρΙιοβρίΊοηοηΓίβΙΙιγΙ-ηβρί ^ -βηββυΓββίΐΊΙββΐβΓ stirred in 8 ml of water for 18 hours at 130 0 C in a bomb tube. The dark reaction solution is treated with charcoal and filtered through Hyflo®. The colorless filtrate is concentrated to ~ 3 ml and mixed with ~ 25 ml of ethanol. The resulting suspension is filtered with suction and dried under high vacuum at 50 0C. One receives г-Атіпо-Т-пуагоху-Д-рЬоврпопотеШуІ-пері-З-епзаиге with the m. From 19O 0 C (Zers.).
8,2g (18,9 mMol) e-fN-Acetyl-N-methyl-aminoJ^diisopropylphosphonomethyl^-formylamino-hex-S-ensäureäthylester werden in 40ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperaturtropfenweise mit9,8ml (75,6mMol) Trimethylbromsilan versetzt. Man läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, tropft 40 ml Äthanol hinzu, läßt nochmals 24 Stunden stehen, dampft ein, löst den Rückstand in 40ml Äthanol und tropft ein Gemisch aus 40ml Propylenoxid und 40ml Äthanol hinzu. Es bildet sich eine Suspension, die noch 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 00C gerührt und dann abgesaugt wird. Nach der Trocknung erhält man 6-(N-Acetyl-methyl-amino)-2-amino-4-phosphonomethyl-hex-3-ensaureathylester vom Smp. 222-223°C (Zers.).8.2 g (18.9 mmol) of e-fN-acetyl-N-methyl-amino ^ diisopropylphosphonomethyl ^ -formylamino-hex-S-enoic acid ethyl ester are dissolved in 40 ml of dichloromethane and admixed dropwise at room temperature with 9.8 ml (75.6 mmol) of trimethylbromosilane. It is allowed to stand for 24 hours at room temperature, added dropwise 40 ml of ethanol, allowed to stand again for 24 hours, evaporated, the residue is dissolved in 40 ml of ethanol and a mixture of 40 ml of propylene oxide and 40 ml of ethanol is added dropwise. A suspension is formed which is stirred for a further 1 hour at room temperature and for 1 hour at 0 ° C. and then filtered off with suction. After drying, 6- (N-acetyl-methyl-amino) -2-amino-4-phosphonomethyl-hex-3-enaureateyl ester of mp. 222-223 ° C (dec.).
Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden:The starting material may, for. B. be prepared as follows:
35,8g (0,2MoI) 4-Aminobutyraldehyd-diäthylacetal (90%ig) werden in 600 ml Dichlormethan gelöst, mit 300 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und auf 00C gekühlt. Man tropft bei 0—5°C 17 ml (0,24 Mol) Acetylchlorid hinzu und läßt 6 Stunden bei 0—50C nachrühren. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Dichlormethan nachextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigsäureäthylester chromatographisch gereinigt. Man erhält 4-(N-Acetylamino)-butyraldehyd-diäthylacetal als gelbliches Öl.35.8 g (0.2 mol) of 4-aminobutyraldehyde diäthylacetal (90%) are dissolved in 600 ml of dichloromethane, treated with 300 ml of saturated sodium bicarbonate solution and cooled to 0 0 C. Is added dropwise at 0-5 ° C 17 ml (0.24 mol) of acetyl chloride and allowed to stir for 6 hours at 0-5 0 C. The organic phase is separated and the aqueous phase nachextraiert twice with dichloromethane. The organic phases are combined, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated on a rotary evaporator. The residue is purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate. 4- (N-acetylamino) butyraldehyde diäthylacetal is obtained as a yellowish oil.
35g (172,2 mMol)4-(N-Acetyl-amino)-butyraldehyd-diäthylacetal werden in 180ml Dimethylformamid gelöst, portionsweise mit 8,3g (206,6 Mmol) Natriumhydrid-Dispersion (60%ig in Mineralöl) versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 12,9 ml (206,6mMol) Methyljodid in 20 ml Dimethylformamid zu und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur nach. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser/Eis versetzt und dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 4-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-butyraldehyd-diäthylacetal als farbloses Öl von Kpo,i = 92-94°C.35 g (172.2 mmol) of 4- (N-acetylamino) -butyraldehyde diethyl acetal are dissolved in 180 ml of dimethylformamide, treated portionwise with 8.3 g (206.6 mmol) of sodium hydride dispersion (60% in mineral oil) and 45 Stirred for minutes at room temperature. Then 12.9 ml (206.6 mmol) of methyl iodide in 20 ml of dimethylformamide are added and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture is mixed with water / ice and extracted three times with ethyl acetate. The organic phases are washed with water and brine, combined, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The residue is distilled under high vacuum. 4- (N-acetyl-N-methyl-amino) -butyraldehyde-diethylacetal is obtained as a colorless oil of Kpo, i = 92-94 ° C.
30g (138,2 mMol) 4-(N-Acetyl-N-methylamino)-butyraldehyd-diäthylacetal, 12,6g (154,4 mMol) Dimethylammoniumchlorid und 12,1 ml (161,7 mMol) Formaldehydlösung 37% werden unter Rühren 45 Minuten am Rückfluß gehalten. Man läßt abkühlen und extrahiert dreimal mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 4-(N-Acetyl-N-methylamino)-2-methylen-butyraldehyd als gelbliches Öl, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann.30 g (138.2 mmol) of 4- (N-acetyl-N-methylamino) butyraldehyde diethyl acetal, 12.6 g (154.4 mmol) of dimethyl ammonium chloride and 12.1 ml (161.7 mmol) of 37% formaldehyde solution are added with stirring Refluxed for 45 minutes. It is allowed to cool and extracted three times with dichloromethane. The organic phases are combined, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. 4- (N-acetyl-N-methylamino) -2-methylene-butyraldehyde is obtained as a yellowish oil which can be reacted without further purification.
19,9g (128,3mMol)4-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-2-methylen-butanal und 15,4ml (141,1 mMol) Isocyanessigsäureäthylester werden in 80 ml Toluol bei Raumtemperatur vorgelegt und mit 500 mg Kupfer-l-oxid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion läßt man noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nachrühren, filtriert über Hyflo® und dampft ein. Der Rückstand wird in 60 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 20 ml Wasser versetzt und 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Man dampft ein, versetzt mit Toluol und dampft nochmals ein. Chromatographie an Silicagel mit Essigsäureäthylester/Isopropanol (7:1) ergibt 6-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-2-formylamino-3-hydroxy-4-methylen-hexansäureäthylester als gelbes Öl.19.9 g (128.3 mmol) of 4- (N-acetyl-N-methyl-amino) -2-methylene-butanal and 15.4 ml (141.1 mmol) of isocyanacetic acid ethyl ester are initially charged in 80 ml of toluene at room temperature and treated with 500 mg Copper l-oxide added. After the exothermic reaction has subsided, the mixture is stirred for a further hour at room temperature, filtered through Hyflo® and evaporated. The residue is taken up in 60 ml of tetrahydrofuran, mixed with 20 ml of water and refluxed for 4 hours. It is evaporated, mixed with toluene and evaporated again. Chromatography on silica gel with ethyl acetate / isopropanol (7: 1) gives 6- (N-acetyl-N-methylamino) -2-formylamino-3-hydroxy-4-methylene-hexanoic acid ethyl ester as a yellow oil.
15,8g (55,2mMol) e-fN-Acetyl-N-methyl-aminol^-formylamino-S-hydroxy^-methylen-hexansäureäthylester werden in 150ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 5,1 ml (66,2mMol) Thionylbromid versetzt. Nach 1 h gibt man 100 ml Wasser zu und läßt 10 Minuten intensiv rühren. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, 1 N КНСОз-Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über MgSO4getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 6-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-4-brommethyl-2-formylamino-hex-3-ensäureäthylester als gelb-oranges Öl, welches roh weiter umgesetzt wird.15.8 g (55.2 mmol) of ethyl e-fN-acetyl-N-methyl-aminol-formylamino-S-hydroxy-methyl-hexanoate are dissolved in 150 ml of dichloromethane and are added dropwise at room temperature to 5.1 ml (66.2 mmol). Thionyl bromide added. After 1 h, 100 ml of water are added and allowed to stir intensively for 10 minutes. The organic phase is separated off, washed successively with water, 1N KOH solution and again with water, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. This gives 6- (N-acetyl-N-methyl-amino) -4-bromomethyl-2-formylamino-hex-3-enoic acid ethyl ester as a yellow-orange oil, which is further reacted crude.
16,0g (45,8mMol) e-fN-Acetyl-N-methyl-aminoM-brommethyl^-formylamino-hex-S-ensäureäthylester und 50,3ml (183,3 mMol) Triisopropylphosphit (90%ig) werden auf 800C erwärmt und unter einem Druck von etwa 130 mbar 18 Stunden gerührt. Das überschüssige Triisopropylphosphit wird abdestilliert und der Rückstand an Silicagel mit Essigsäureäthylester/ Isopropanol (7:2) chromatographisch gereinigt. Man erhält 6-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-4-diisopropylphosphonomethyl-2-formylamino-hex-3-ensäureäthylester als gelbes Öl.16.0 g (45,8mMol) e-fN-acetyl-N-methyl-aminoM-bromomethyl ^ -formylamino-hex-S-enoic acid ethyl ester and 50,3ml (183.3 mmol) of triisopropyl phosphite (90%) are at 80 0 C heated and stirred under a pressure of about 130 mbar for 18 hours. The excess triisopropyl phosphite is distilled off and the residue is purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate / isopropanol (7: 2). There is obtained 6- (N-acetyl-N-methyl-amino) -4-diisopropylphosphonomethyl-2-formylamino-hex-3-enoic acid ethyl ester as a yellow oil.
3,3g (6,82 mMol) e-Benzoyloxy^-diisopropylphosphonomethyl^-formylamino-hex-S-ensäureäthylester werden in 20ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 3,52 ml (27,3 mMol) Trimethylbromsilan versetzt. Man läßt 22 Stunden bei Raumtemperatur stehen, tropft 20ml Äthanol zu, läßt nochmals 22 Stunden stehen, dampft ein, löst den Rückstand in 20ml Äthanol und tropft ein Gemisch aus 20ml Propylenoxid und 20ml Äthanol hinzu. Es bildet sich eine Suspension, die 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 0°C gerührt und dann abgesaugt wird. Nach der Trocknung erhält man 2-Amino-6-benzoyloxy-2-arniпo-4-phosphonomethylhex-3-ensäureäthylester mit dem Smp. 236-237°C (Zers.).3.3 g (6.82 mmol) of e-Benzoyloxy ^ -Diisopropylphosphonomethyl ^ -formylamino-hex-S-enoic acid ethyl ester are dissolved in 20 ml of dichloromethane and treated dropwise at room temperature with 3.52 ml (27.3 mmol) of trimethylbromosilane. The mixture is allowed to stand at room temperature for 22 hours, 20 ml of ethanol are added dropwise, the mixture is allowed to stand again for 22 hours, evaporated, the residue is dissolved in 20 ml of ethanol and a mixture of 20 ml of propylene oxide and 20 ml of ethanol is added dropwise. A suspension is formed which is stirred for 1 hour at room temperature and for 1 hour at 0 ° C. and then filtered off with suction. After drying, 2-amino-6-benzoyloxy-2-arniopo-4-phosphonomethylhex-3-enoic acid ethyl ester with the mp. 236-237 ° C (dec.).
Das Ausgangsmaterial kann z.B. wie folgt hergestellt werden:The starting material may e.g. be prepared as follows:
10g (52 mMol) 4-Benzoyloxy-butanal,4,78g (58,6mMol) Dimethylammoniumchlorid und4,6ml (60,8 mMol) Formaldehydlösung (37%ig) werden unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß gehalten (Badtemperatur ~ 1100C). Man laß abkühlen und extrahiert dreimal mit Äther, vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über MgSO4, filtriert und dampft ein. Man erhält 4-Benzoyloxy-2-methylenbutanal als gelbliches Öl, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann.10g (52 mmol) of 4-benzoyloxy-butanal, 4,78g (58,6mMol) dimethylammonium chloride und4,6ml (60.8 mmol) of formaldehyde solution (37% strength) are added under stirring maintained for 1 hour at reflux (bath temperature ~ 110 0 C) , Allow to cool and extract three times with ether, combine the organic phases, wash with brine, dry over MgSO 4 , filter and evaporate. 4-Benzoyloxy-2-methylenebutanal is obtained as a yellowish oil which can be reacted without further purification.
10g (49mMol) 4-Benzoyloxy-2-methylen-butanal und 5,3ml (49mMol) Isocyanessigsäureäthylester werden in 70ml Toluol bei Raumtemperatur vorgelegt und mit 200 mg Kupfer-l-oxid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion läßt man noch10 g (49 mmol) of 4-benzoyloxy-2-methylene-butanal and 5.3 ml (49 mmol) of isocyanacetic acid ethyl ester are initially charged in 70 ml of toluene at room temperature and treated with 200 mg of copper 1-oxide. After the exothermic reaction has subsided, it is still allowed to
1 Stunde nachrühren, filtriert über Hyflo® und dampft ein. Der Rückstand wird in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 10mI Wasser versetzt und 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Man dampft ein, versetzt nochmals mit Toluol und dampft erneut ein. Chromatographie an Silicagel mitToluol/Essigsäureäthylester (3:2) ergibte-Benzoyloxy^-formylamino-S-hydroxy-^-methylenhexansäureäthylester als braunes Öl.Stir for 1 hour, filtered through Hyflo® and evaporated. The residue is taken up in 50 ml of tetrahydrofuran, admixed with 10 ml of water and refluxed for 3 hours. It is evaporated, treated again with toluene and evaporated again. Chromatography on silica gel with toluene / ethyl acetate (3: 2) gave ethylbenzoyloxy-4-formylamino-S-hydroxy-α-methylenehexanoate as a brown oil.
8g (23,9mMol) e-Benzoyl^-formylamino-S-hydroxy-^-methylen-hexansäureäthylester werden in 80ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 2,22 ml (28,6mMol)Thionylbromid versetzt. Nach 2 Stunden gibt man 60 ml Wasser zu und läßt 10 Minuten intensiv rühren. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, 1 N КНСОз-Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält б-ВепгоуІоху-Д-ЬготтеіпуІ-г-formylamino-hex-3-ensäureäthylester als braunes Öl, welches roh weiter umgesetzt wird.8 g (23.9 mmol) of ethyl e-benzoyl-4-formylamino-S-hydroxy-1-methylenehexanoate are dissolved in 80 ml of dichloromethane and treated dropwise at room temperature with 2.26 ml (28.6 mmol) of thionyl bromide. After 2 hours, 60 ml of water are added and allowed to stir intensively for 10 minutes. The organic phase is separated off, washed successively with water, 1N KOH solution and again with water, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. Obtained б-ВепгоуІоху-ДготтеіпуІ-г-formylamino-hex-3-enoic acid ethyl ester as a brown oil, which is further reacted crude.
8,4g (21 mMol)6-Benzoyloxy-4-brommethyl-2-formylamino-hex-3-ensäureäthylesterund23ml(84mMol)Triisopropylphosphit (90%ig) werden auf 80°C erwärmt und unter einem Druck von ~ 130 mbar 18 Stunden gerührt. Das überschüssige Triisopropylphosphit wird abdestilliert und der Rückstand an Silicagel mit Essigsäureäthylester chromatographisch gereinigt. Man erhält e-Benzoyloxy^-diisopropylphosphonomethyl-^-formylamino-hex-S-ensäureäthylester als braunes Öl.8.4 g (21 mmol) of 6-benzoyloxy-4-bromomethyl-2-formylamino-hex-3-enoic acid ethyl ester and 23 ml (84 mmol) of triisopropyl phosphite (90%) are heated to 80 ° C and stirred under a pressure of ~ 130 mbar for 18 hours , The excess triisopropyl phosphite is distilled off and the residue is purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate. To obtain e-Benzoyloxy ^ -Diisopropylphosphonomethyl - ^ - formylamino-hex-S-enoic acid ethyl ester as a brown oil.
4,0g (8,5ImMoI)4.0g (8.5ImMoI)
e-Benzyloxy^-Diisopropylphosphonomethyl^-formylamino-hex-S-ensäureäthylester werden in 24ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 4,4ml (34mMol) Trimethylbromsilan versetzt. Man läßt 22 Stunden bei Raumtemperatur stehen, tropft 24ml Äthanol zu, läßt nochmals 24 Stunden stehen, dampft am Rotationsverdampfer ein, löst den Rückstand in 24ml Äthanol und tropft ein Gemisch aus 24ml Propylenoxid und 24ml Äthanol hinzu. Es bildet sich eine Suspension, die 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 00C nachgerührt und dann abgesaugt wird. Nach derTrocknung erhält man 2,2g eines weißen, kristallinen Produktes, welches ein Gemisch aus г-Атіпо-б-ЬепгуІоху^-рповрпопотеіпуІ-пех-3-ensäureäthylester und г-Атіпо-б-ЬепгуІоху^-рповрЬопотеіЬіуІ-пех-З-епваиге darstellt. Um ein einheitliches Produkt zu erhalten, wird dieses Gemisch mit 20 ml η-Natronlauge in 30 ml Äthanol über Nacht bei Raumtemperatur verseift, mit n-Salzsäure sauer gestellt und mit Propylenoxid neutralisiert. Da das Produkt schlecht kristallisiert, dampft man am Rotationsverdampfer ein, filtriert den Rückstand in Wasser über 20g Kieselgel und dampft die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird mit 10ml Tertiärbutanol/Wasser (1:1) gelöst und gefriergetrocknet. Man erhälte-Benzyloxy ^ -Diisopropylphosphonomethyl ^ -formylamino-hex-S-enoic acid ethyl ester are dissolved in 24 ml of dichloromethane and treated dropwise at room temperature with 4.4 ml (34 mmol) of trimethylbromosilane. The mixture is allowed to stand at room temperature for 22 hours, 24 ml of ethanol are added dropwise, left to stand for 24 hours, evaporated on a rotary evaporator, the residue is dissolved in 24 ml of ethanol and added dropwise a mixture of 24 ml of propylene oxide and 24 ml of ethanol. A suspension is formed which is stirred for 1 hour at room temperature and for 1 hour at 0 ° C. and then filtered off with suction. After drying, 2.2 g of a white, crystalline product are obtained, which is a mixture of г-Атіпо-б-ЬепгуІоху ^ -рповропотоетпппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппппп represents. To obtain a uniform product, this mixture is saponified with 20 ml of η-sodium hydroxide in 30 ml of ethanol overnight at room temperature, made acidic with n-hydrochloric acid and neutralized with propylene oxide. As the product crystallizes poorly, the mixture is evaporated on a rotary evaporator, the residue is filtered into water over 20 g of silica gel and the fractions containing the desired product are evaporated on a rotary evaporator. The residue is dissolved in 10 ml of tertiary-butanol / water (1: 1) and freeze-dried. You get
als Lyophilisat.as a lyophilisate.
Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden:The starting material may, for. B. be prepared as follows:
6g (0,2MoI) einer Natriumhydrid-Dispersion (80%ig in Weißöl) werden in 120ml absolutem Dimethylformamid bei Raumtemperatur vorgelegt und tropfenweise mit 22,2ml (0,25MoI) 1,4-Butandiol versetzt. Nach beendigter Zugabe wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Nun werden 23,1 ml (0,2MoI) Benzylchlorid langsam zugetropft, wobei eine leichte Exothermie erkennbar wird. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser/Eis versetzt und zweimal mit Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum über eine 10-cm-Vigreux-Kolonne fraktioniert destilliert. Man erhält 4-Benzyloxybutanol vom Kp22 = 161-1620C.6 g (0.2 mol) of a sodium hydride dispersion (80% in white oil) are initially charged in 120 ml of absolute dimethylformamide at room temperature and treated dropwise with 22.2 ml (0.25 mol) of 1,4-butanediol. After the addition is stirred for 30 minutes at room temperature. Now 23.1 ml (0.2 mol) of benzyl chloride are slowly added dropwise, whereby a slight exothermic is recognizable. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature, treated with water / ice and extracted twice with ether. The organic phases are washed with water and with saturated brine, combined, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The residue is fractionally distilled in a water-jet vacuum over a 10 cm Vigreux column. This gives 4-benzyloxybutanol of Kp 2 2 = 161-162 0 C.
36,6g (17OmMoI) Pyridiniumchlorochromat werden in 120ml Dichlormethan bei Raumtemperatur unter N2 vorgelegt und mit einer Lösung von 20,4g (113mMol) 4-Benzyloxybutanol in 20ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird rasch dunkel und die Reaktion ist leicht exotherm. Das Reaktionsgemisch wird ЗѴ2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die überstehende Dichlormethanphase wird abdekantiert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird über 100g Silicagel filtriert. Die Produktefraktionen werden am Rotationsverdampfer eingedampft und im Hochvakuum über eine 10-cm-Vigreux-Kolonne destilliert. Man erhält 4-Benzyloxybutanal vom Kpo,i = 72-73°C.36.6 g (17OmMoI) of pyridinium chlorochromate are initially charged in 120 ml of dichloromethane at room temperature under N 2 and treated with a solution of 20.4 g (113 mmol) of 4-benzyloxybutanol in 20 ml of dichloromethane. The reaction mixture darkens rapidly and the reaction is slightly exothermic. The reaction mixture is stirred for Stunden2 hours at room temperature. The supernatant dichloromethane phase is decanted off and evaporated on a rotary evaporator. The residue is filtered through 100 g of silica gel. The product fractions are evaporated on a rotary evaporator and distilled under high vacuum through a 10 cm Vigreux column. 4-Benzyloxybutanal of Kp o , i = 72-73 ° C is obtained.
8,0g (44,9mMol) 4-Benzyloxybutanal,4,12g (50,6mMol) Dimethylammoniumchlorid und 3,95ml (52,6mMol) 37%ige Formaldehydlösung werden unter Rühren 1 Stunde auf 1100C Badtemperatur gehalten. Man läßt abkühlen und extrahiert dreimal mit Äther. Die organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 4-Benzyloxy-2-methylenbutanal als gelbliches Öl, das ohne weitere Reinigung weiterumgesetzt werden kann.8.0 g (44,9mMol) 4-Benzyloxybutanal, 4.12 g (50,6mMol) dimethylammonium chloride and 3,95ml (52,6mMol) of 37% formaldehyde solution are kept under stirring for 1 hour at 110 0 C. bath temperature. It is allowed to cool and extracted three times with ether. The organic phases are washed with saturated brine, combined, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. 4-Benzyloxy-2-methylene-butanal is obtained as a yellowish oil which can be further reacted without further purification.
8,0g (42mMol) 4-Benzyloxy-2-methylen-butanal und 4,57ml (42 mMol) Isocyanessigsäureäthylester werden in 60ml Toluol vorgelegt und mit 200 mg Kupfer-l-oxid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion läßt man 2 Stunden nachrühren, filtriert über Hyflo® und dampft ein. Der Rückstand wird in 50ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 10ml Wasser versetzt und 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Man dampft zur Trockene ein, versetzt mit Toluol und dampft erneut ein. Chromatographie an Silicagel mitToluol/Essigsäureäthylester (3:2) als Elutionsmittel ergibte-Benzyloxy^-formylamino-S-hydroxy^-methylenhexansäureäthylester als rotbraunes Öl.8.0 g (42 mmol) of 4-benzyloxy-2-methylene-butanal and 4.57 ml (42 mmol) of ethyl isocyanatoacetate are initially charged in 60 ml of toluene and treated with 200 mg of copper 1-oxide. After the exothermic reaction has subsided, the mixture is stirred for a further 2 hours, filtered through Hyflo® and evaporated. The residue is taken up in 50 ml of tetrahydrofuran, mixed with 10 ml of water and refluxed for 3 hours. It is evaporated to dryness, mixed with toluene and evaporated again. Chromatography on silica gel with toluene / ethyl acetate (3: 2) as eluent gave benzyloxy-4-formylamino-S-hydroxy-methyl-hexanoate as a red-brown oil.
7,0g (21,8mMol) e-Benzyloxy^-formylamino-S-hydroxy^-methylen-hexansäureäthylester werden in 70ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 2,0ml (26,1 mMol) Thionylbromid versetzt. Nach 2 Stunden gibt man 40ml Wasser hinzu und läßt 10 Minuten intensiv rühren. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, П-КНСО3-Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 6-Benzyloxy-4-brommethyl^-formylamino-hex-S-ensäureäthylesterals rotbraunes Öl, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. 7,9g (20,5mMol) e-Benzyloxy^-brommethyl^-formylamino-hex-S-ensäureäthylester und 22,5ml (82,2mMol) Triisopropylphosphit (90%ig) werden auf 8O0C erwärmt und unter einem Druck von etwa 130mbar 18 Stunden gerührt. Das überschüssige Triisopropylphosphit wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand an Silicagel mit Essigsäureäthylester chromatographisch gereinigt. Man erhält e-BenzoyM-diisopropylphosphonomethyl^-forrnylamino-hex-3-ensäureäthylester als gelbliches Öl.7.0 g (21.8 mmol) of e-benzyloxy-4-formylamino-S-hydroxy-methyl-hexanoate are dissolved in 70 ml of dichloromethane and treated dropwise at room temperature with 2.0 ml (26.1 mmol) of thionyl bromide. After 2 hours, add 40 ml of water and stir for 10 minutes. The organic phase is separated, washed successively with water, П-КНСО3 solution and again with water, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. 6-Benzyloxy-4-bromomethyl-4-formylamino-hex-S-enoic acid ethyl ester is obtained as a red-brown oil, which is reacted further without purification. 7.9 g (20.5 mmol) of e-Benzyloxy ^ -brommethyl ^ -formylamino-hex-S-enoic acid ethyl ester and 22.5 ml (82.2 mmol) of triisopropyl phosphite (90%) are heated to 8O 0 C and under a pressure of about 130mbar stirred for 18 hours. The excess triisopropyl phosphite is distilled off on a rotary evaporator and the residue is purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate. This gives e-BenzoyM-diisopropylphosphonomethyl ^ -forrnylamino-hex-3-enoic acid ethyl ester as a yellowish oil.
3,15g (6,84mMol) 4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-5-diisopropylphosphono-2-formylamino-pent-3-ensäureäthylesterwerden in 17ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 3,54ml (27,3mMol) Trimethylbromsilan versetzt. Man läßt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, tropft 17 ml Äthanol hinzu, läßt weitere 18 Stunden stehen, dampft am3.15 g (6.84 mmol) of 4- (1-acetylpiperidin-4-yl) -5-diisopropylphosphono-2-formylamino-pent-3-enoic acid ethyl ester are dissolved in 17 ml of dichloromethane and are added dropwise at room temperature to 3.54 ml (27.3 mmol). Trimethylbromsilan added. It is allowed to stand for 16 hours at room temperature, added dropwise 17 ml of ethanol, allowed to stand for a further 18 hours, evaporated on
Rotationsverdampfer ein, löst den Rückstand in 12 ml Äthanol und fügt ein Gemisch von 3 ml Propylenoxid und 3 ml Äthanol hinzu. Es bildet sich eine Suspension, die weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann abgesaugt wird. Man erhält 2-Amino-4-(1-acetylpiperidin-4-yl)-5-phosphono-pent-3-ensäureäthylester vom Smp. 225°C (Zers.).Rotary evaporator, the residue is dissolved in 12 ml of ethanol and adds a mixture of 3 ml of propylene oxide and 3 ml of ethanol. It forms a suspension which is stirred for a further 2 hours at room temperature and 2 hours under ice cooling and then filtered with suction. This gives 2-amino-4- (1-acetylpiperidin-4-yl) -5-phosphono-pent-3-enoic acid ethyl ester, mp. 225 ° C (dec.).
Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden:The starting material may, for. B. be prepared as follows:
3,95g (23,3mMol) 2-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-äthanol, 2,12g (26,3mMol) Dimethylammoniumchlorid und 3ml (4OmMoI) 37%ige Formaldehydlösung werden unter Rühren 2 Stunden auf 1100C erhitzt. Man läßt abkühlen und extrahiert mehrmals mit Diethylether. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 2-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-propenal als gelbliches Öl, das ohne weitere Reinigung weiterumgesetzt werden kann.3.95G (23,3mMol) 2- (1-Acetyl-piperidine-4-yl) ethanol, 2,12g (26,3mMol) dimethyl ammonium chloride and 3 ml (4OmMoI) of 37% formaldehyde solution are heated under stirring for 2 hours at 110 0 C. , It is allowed to cool and extracted several times with diethyl ether. The organic phases are combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. 2- (1-Acetylpiperidin-4-yl) -propenal is obtained as a yellowish oil which can be further reacted without further purification.
2,9g (16,OmMoI) 2-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-propenal und 1,75ml (16mMol) Isocyanessigsäureäthylester werden in 13ml Toluol gelöst und mit 46mg Kupfer-(I)-oxid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion läßt man noch 2 Stunden nachrühren, filtriert über Hyflo® und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 13ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 6ml Wasser versetzt und unter Rühren 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man dampft zur Trockne ein, versetzt mit Toluol und dampft erneut ein. Chromatographie an Silicagel mit Essigsäureäthylester/Methanol (9:1) als Elutionsmittel ergibt 4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-2-fomylamino-S-hydroxy-pent^-ensäureäthylester als gelbbraunes Öl.2.9 g (16, OmMoI) of 2- (1-acetylpiperidin-4-yl) -propenal and 1.75 ml (16 mmol) of isocyanacetic acid ethyl ester are dissolved in 13 ml of toluene and admixed with 46 mg of copper (I) oxide. After the exothermic reaction has subsided, the mixture is stirred for a further 2 hours, filtered through Hyflo® and evaporated to dryness. The residue is taken up in 13 ml of tetrahydrofuran, treated with 6 ml of water and heated with stirring for 2 hours to reflux. It is evaporated to dryness, mixed with toluene and evaporated again. Chromatography on silica gel with ethyl acetate / methanol (9: 1) as eluent gives 4- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2-fomylamino-S-hydroxy-p-pentanoic acid ethyl ester as a yellow-brown oil.
3,3g (10,5mMol)4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-2-formylamino-3-hydroxy-pent-4-ensäureäthylester werden in 25ml 1,2-Dichloräthan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,98 ml (12,6mMol) Trionylbromid versetzt. Nach Vh Stunden gibt man 20 ml Wasser hinzu und läßt 15 Minuten intensiv rühren. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit Wasser, n-Kaliumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-5-brom-2-formylamino-pent-3-ensäureäthylester als rotbraunes Öl. 2,68g (7,14mMol)4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-5-brom-2-formylamino-pent-3-ensäureäthylester und 7,5ml (28,5mMol) Triisopropylphosphit (90%ig) werden auf 800C erwärmt und unter einem Druck von etwa 130mbar 18 Stunden gerührt. Das überschüssige Triisopropylphosphit wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Eindampfrückstand an Silicagel mit Essigsäureäthylester/Methanol (9:1) chromatographisch gereinigt. Man erhält 4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-5-diisopropylphosphono^-formylamino-pent-S-ensäureäthylester als gelbliches Öl.3.3 g (10.5 mmol) of 4- (1-acetylpiperidin-4-yl) -2-formylamino-3-hydroxy-pent-4-enoic acid ethyl ester are dissolved in 25 ml of 1,2-dichloroethane and are added dropwise at room temperature to 0.98 ml (12.6 mmol) of trionyl bromide. After Vh hours, 20 ml of water are added and allowed to stir for 15 minutes. The organic phase is separated, washed successively with water, n-potassium bicarbonate solution and again with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. This gives 4- (1-acetylpiperidin-4-yl) -5-bromo-2-formylamino-pent-3-enoic acid ethyl ester as a red-brown oil. 2.68g (7.14 mmol) of 4- (1-acetyl-piperidin-4-yl) -5-bromo-2-formyl-amino-pent-3-enoic acid ethyl ester and 7.5 ml (28.5 mmol) of triisopropyl phosphite (90%) are added 80 0 C heated and stirred under a pressure of about 130mbar for 18 hours. The excess Triisopropylphosphit is distilled off under reduced pressure and the evaporation residue on silica gel with ethyl acetate / methanol (9: 1) purified by chromatography. 4- (1-acetylpiperidin-4-yl) -5-diisopropylphosphono-4-formylamino-pent-S-enoic acid ethyl ester is obtained as a yellowish oil.
1 g (2,17mMol) 4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-5-diisopropylphosphono-2-formylamino-pent-3-ensäureäthylesterwerden in 20ml 6n-Salzsäure 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in 25ml Äthanol gelöst. Nun fügt man 3 ml Propylenoxid hinzu, läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde unter Eiskühlung rühren und saugt dann die gebildete Suspension ab. Man erhält 2-Amino-4-(piperidin-4-yl)-5-phosphono-pent-3-ensäure vom Smp. 212°C (Zers.).1 g (2.17 mmol) of 4- (1-acetylpiperidin-4-yl) -5-diisopropylphosphono-2-formylamino-pent-3-enoic acid ethyl ester are refluxed in 20 ml of 6N hydrochloric acid for 8 hours. After evaporation, the residue is dissolved in 25 ml of ethanol. Now add 3 ml of propylene oxide, allowed to stir for 2 hours at room temperature and for 1 hour under ice cooling and then sucks off the suspension formed. This gives 2-amino-4- (piperidin-4-yl) -5-phosphono-pent-3-enoic acid, mp. 212 ° C (dec.).
0,68g (1,49mMol) S-Benzyloxy^-diisopropylphosphonomethyl^-formylamino-pent-S-ensäureäthylester werden in 10ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperaturtropfenweise mit 0,8ml (6mMol) Trimethylbromsilan versetzt. Man läßt 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen, tropft 10ml Äthanol hinzu, läßt nochmals 18 Stunden stehen, dampft ein, löst den Rückstand in 5ml Äthanol und tropft ein Gemisch aus 5ml Propylenoxid und 5ml Äthanol hinzu. Es bildet sich eine Suspension, die 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann abgesaugt wird. Nach der Trocknung erhält man г-Атіпо-Б-ЬепгуІоху^- phosphonomethyl-pent-3-ensäureäthylester vom Smp. 218-2200C (Zers.).0.68 g (1.49 mmol) of S-benzyloxy ^ -diisopropylphosphonomethyl ^ -formylamino-pent-S-enoic acid ethyl ester are dissolved in 10 ml of dichloromethane and admixed dropwise at room temperature with 0.8 ml (6 mmol) of trimethylbromosilane. The mixture is allowed to stand at room temperature for 6 hours, 10 ml of ethanol are added dropwise, the mixture is allowed to stand again for 18 hours, evaporated, the residue is dissolved in 5 ml of ethanol and a mixture of 5 ml of propylene oxide and 5 ml of ethanol is added dropwise. A suspension forms, which is stirred for 2 hours at room temperature and then filtered with suction. After drying gives г-Атіпо-Б-ЬепгуІоху ^ - phosphonomethyl-pent-3-enoic acid ethyl ester, mp. 218-220 0 C (dec.).
Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden:The starting material may, for. B. be prepared as follows:
3,0g (62,4 mMol) 50%ige Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl werden in 50ml Tetrahydrofuran und 40ml Dimethylformamid vorgelegt, bei 00C langsam mit einer Lösung von 10,0g (62,4mMol) S-Hydroxy^-methylen-propionaldehyd-diäthylacetal in 10ml Tetrahydrofuran versetzt und 2 Stunden bei 00C gerührt. Man verdünnt mit 15ml Tetrahydrofuran und 10ml Dimethylformamid und läßt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Nun gibt man 7,2 ml (62,4mMol) Benzylchlorid in 10 ml Dimethylformamid bei 00C zu und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert und die organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Methylenchlorid chromatographiert und ergibt S-Benzyloxy^-methylenpropionaldehyd-diäthylacetal als leicht gelbliche Flüssigkeit.3.0 g (62.4 mmol) of 50% sodium hydride dispersion in mineral oil are initially introduced in 50 ml of tetrahydrofuran and 40ml of dimethylformamide, at 0 0 C was slowly added with a solution of 10.0 g (62,4mMol) S-hydroxy ^ methylene propionaldehyde diethyl acetal in 10ml tetrahydrofuran and stirred for 2 hours at 0 0 C. It is diluted with 15 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of dimethylformamide and stirred for a further 2 hours at room temperature. Now 7.2 ml (62.4 mmol) of benzyl chloride in 10 ml of dimethylformamide at 0 0 C and stirred for 18 hours at room temperature. The reaction mixture is treated with water, extracted three times with ethyl acetate and the organic phases are washed with saturated brine. The organic phases are combined, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride to give S-benzyloxy-methylene-propionaldehyde-diethyl acetal as a slightly yellowish liquid.
4,8g (19,1 mMol) S-Benzyloxy^-methylen-propionaldehyd-diäthylacetal und 0,36g (1,9 mMol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat werden 3 Stunden in 60 ml Aceton gerührt. Man verdünnt mit 400 ml Methylenchlorid, extrahiert mti n-KHCO3-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Na2SO4, filtriert und dampft ein. Das zurückbleibende S-Benzyloxy^-methylenpropanal (gelbe Flüssigkeit) wird ohne weitere Reinigung zusammen mit 2,1 ml (19 mMol) Isocyanessigsäureäthylester in 25 ml Toluol bei Raumtemperatur vorgelegt und mit 50mg Kupfer-l-oxid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion läßt man noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nachrühren, filtriert über Hyflo® und dampft ein. Der Rückstand wird in 25ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 5ml Wasser versetzt und 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Man dampft ein, versetzt mit Toluol und dampft erneut ein. Chromatographie an Silicagel mit Toluol/Esstgsäureäthylester (1:1) und anschließende Kristallisation aus Diäthyläther ergibt S-Benzyloxy^-formylamino-S-hydroxy^-methylenpentansäureäthylester vom Smp. 112-114OC.4.8 g (19.1 mmol) of S-benzyloxy-methylene-propionaldehyde-diethyl acetal and 0.36 g (1.9 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate are stirred for 3 hours in 60 ml of acetone. It is diluted with 400 ml of methylene chloride, extracted with n-KHCO 3 solution and saturated brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. The remaining S-Benzyloxy ^ -methylenpropanal (yellow liquid) is presented without further purification together with 2.1 ml (19 mmol) Isocyanessigsäureäthylester in 25 ml of toluene at room temperature and treated with 50 mg of copper-l-oxide. After the exothermic reaction has subsided, the mixture is stirred for a further hour at room temperature, filtered through Hyflo® and evaporated. The residue is taken up in 25 ml of tetrahydrofuran, mixed with 5 ml of water and refluxed for 4 hours. It is evaporated, mixed with toluene and evaporated again. Chromatography on silica gel with toluene / Essstgsäureäthylester (1: 1) and subsequent crystallization from diethyl ether gives S-benzyloxy ^ -formylamino-S-hydroxy ^ -methylenpentansäureäthylester, mp. 112-114 O C.
1,0g (3,25mMol) S-Benzyloxy^-formylamino-S-hydroxy^-methylen-pentansäureäthylester werden in 30ml 1,2-Dichloräthan suspendiert und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,38 ml (4,9 mMol) Thionylbromid versetzt. Nach 45 Minuten gibt man zur gelben Lösung 20 ml Wasser zu und läßt 15 Minuten intensiv rühren. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält ö-Benzyloxy^-brommethyl^- formylamino-pent-3-ensäureäthylester als gelbliches Öl, welches roh weiterumgesetzt wird.1.0 g (3.25 mmol) of S-benzyloxy-4-formylamino-S-hydroxy-methylene-pentanoic acid ethyl ester are suspended in 30 ml of 1,2-dichloroethane and treated dropwise at room temperature with 0.38 ml (4.9 mmol) of thionyl bromide. After 45 minutes, 20 ml of water are added to the yellow solution and the mixture is allowed to stir intensively for 15 minutes. The organic phase is separated, washed with saturated brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. There is obtained ö-benzyloxy ^ -brommethyl ^ - formylamino-pent-3-enoic acid ethyl ester as a yellowish oil, which is further reacted crude.
1,14g (3,1 mMol) S-Benzyloxy-A-brommethyl^-formylamino-pent-S-ensäureäthylester und 10ml (38,5mMol) Triisopropylphosphit (95%) werden auf 80 °C erwärmt und unter einem Druck von etwa 130 mbar ЗѴг Stunden gerührt. Das überschüssige Triisopropylphosphit wird abdestilliert und der Rückstand an Silicagel mit Essigsäureäthylester chromatographisch gereinigt. Man erhält S-Benzyloxy^-diisopropylphosphonomethyl^-formylamino-pent-S-ensäureäthylester als gelbliches Öl.1.14 g (3.1 mmol) of S-benzyloxy-A-bromomethyl-4-formylamino-pent-S-enoic acid ethyl ester and 10 ml (38.5 mmol) of triisopropyl phosphite (95%) are heated to 80 ° C and under a pressure of about 130 mbar ЗѴг stirred for hours. The excess triisopropyl phosphite is distilled off and the residue is purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate. S-Benzyloxy ^ -diisopropylphosphonomethyl ^ -formylamino-pent-S-enoic acid ethyl ester is obtained as a yellowish oil.
1,10g (2,8mMol) S-Äthoxy^-diisopropylphosphonomethyl^-formylarnino-pent-S-ensäureäthylesterwerden in 20ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 1,6ml (12,3mMol)Trimethylbromsilan versetzt. Man läßt 7 Stunden bei Raumtemperatur stehen, tropft 20ml Äthanol zu und läßt nochmals 15 Stunden stehen, dampft ein, löst den Rückstand in 10 ml Äthanol und tropft ein Gemisch aus 10 ml Propylenoxid und 10 ml Äthanol zu. Es bildet sich eine Suspension, die 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann abgesaugt wird. Nach der Trocknung erhält man 5-Äthoxy-2-amino-4-phosphonomethyl-pent-3-ensäureäthylester vom Smp. 217-218°C (Zers.).1.10 g (2.8 mmol) of S-ethoxy-diisopropylphosphonomethyl-4-formyl-amino-pent-S-enoic acid ethyl ester are dissolved in 20 ml of dichloromethane and treated dropwise at room temperature with 1.6 ml (12.3 mmol) of trimethylbromosilane. It is allowed to stand for 7 hours at room temperature, 20 ml of ethanol are added dropwise and left to stand for 15 hours, evaporated, the residue is dissolved in 10 ml of ethanol and added dropwise a mixture of 10 ml of propylene oxide and 10 ml of ethanol. A suspension forms, which is stirred for 2 hours at room temperature and then filtered with suction. After drying, 5-ethoxy-2-amino-4-phosphonomethyl-pent-3-enoic acid ethyl ester of mp. 217-218 ° C (dec.).
Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden:The starting material may, for. B. be prepared as follows:
50g (283mMol) 3-Äthoxy-propionaldehyd-diäthylacetal, 27,3g (335mMol) Dimethylammoniumchlorid und 30ml (392mMol) 36%ige Formaldehydlösung werden unter Rühren 2 Stunden auf 1100C erhitzt. Man läßt abkühlen und extrahiert dreimal mit Diethylether. Die organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 2-Äthoxy-propanal als gelbe Flüssigkeit, die ohne weitere Reinigung weiterumgesetzt werden kann.50g (283mMol) of 3-ethoxy-propionaldehyde diethyl acetal, 27.3g (335mMol) dimethyl ammonium chloride and 30ml (392mMol) of 36% formaldehyde solution are heated under stirring for 2 hours at 110 0 C. It is allowed to cool and extracted three times with diethyl ether. The organic phases are washed with saturated brine, combined, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. 2-ethoxy-propanal is obtained as a yellow liquid which can be further reacted without further purification.
4,2g (36,1 mMol) 2-Äthoxy-propanal und 4,4ml (4OmMoI) Isocyanessigsäureäthylester werden in 50 ml Toluol gelöst und mit 200mg Kupfer-l-oxid versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion läßt man noch 1 Stunde nachrühren, filtriert über Hyflo1 und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 12 ml Wasser versetzt und unter Rühren 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Man dampft zur Trockne ein, versetzt mit Toluol und dampft erneut ein. Chromatographie an Silicagel mitToluol/lsopropanol (9:1) als Elutionsmittel ergibt S-Äthoxy^-formylamino-S-hydroxy-A-methylenpentansäureäthylester als gelbes Öl.4.2 g (36.1 mmol) of 2-ethoxy-propanal and 4.4 ml (4OmMoI) Isocyanessigsäureäthylester are dissolved in 50 ml of toluene and treated with 200 mg of copper-l-oxide. After the exothermic reaction has subsided, the mixture is stirred for a further 1 hour, filtered through Hyflo 1 and evaporated to dryness. The residue is taken up in 50 ml of tetrahydrofuran, treated with 12 ml of water and heated with stirring for 1 hour to reflux. It is evaporated to dryness, mixed with toluene and evaporated again. Chromatography on silica gel with toluene / isopropanol (9: 1) as eluant gives ethyl S-ethoxy-4-formylamino-S-hydroxy-A-methylene pentanoate as a yellow oil.
3,70g (15,1 mMol) S-Äthoxy^-formylamino-S-hydroxy^-methylen-pentansäureäthylester werden in 100ml 1,2-Dichloräthan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 1,8ml (22,8mMol)Thionylbromid versetzt. Nach 1 Stunde gibt man 100ml Wasser hinzu und läßt 15 Minuten intensiv rühren. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit 1 N Kaliumhydrogencarbonatlösung und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält ö-Äthoxy^-brommethyl^-formylamino-pent-S-ensäureäthylester als gelbbraunes Öl, welches roh weiter umgesetzt wird. 3,12g (10,1 mMol) S-Äthoxy^-brommethyl^-formylamino-pent-S-ensäureäthylester und 30ml (118mMol)Triisopropylphosphit (90%) werden auf 8O0C erwärmt und unter einem Druck von etwa 130mbar 7 Stunden gerührt. Das überschüssige Triisopropylphosphit wird abdestilliert und der Rückstand an Silicagel mit Methylenoxid/Methanol (97:3 bis 95:5) chromatographisch gereinigt. Man erhält S-Äthoxy^-diisopropylphosphonomethyl^-formylamino-pent-S-ensäureäthylester als gelbes Öl.3.70 g (15.1 mmol) of S-ethoxy ^ -formylamino-S-hydroxy ^ -methylen-pentanoic acid ethyl ester are dissolved in 100 ml of 1,2-dichloroethane and treated dropwise at room temperature with 1.8 ml (22.8 mmol) of thionyl bromide. After 1 hour, add 100 ml of water and stir for 15 minutes. The organic phase is separated, washed successively with 1 N potassium bicarbonate solution and brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. Is obtained ö-Äthoxy ^ -brommethyl ^ -formylamino-pent-S-enoic acid ethyl ester as a yellow-brown oil, which is further reacted crude. 3,12g (10.1 mmol) of S-ethoxy ^ ^ -formylamino bromomethyl-pent-S-enoic acid ethyl ester and 30ml (118mMol) triisopropyl phosphite (90%) are heated to 8O 0 C and stirred under a pressure of from about 130mbar 7 hours , The excess triisopropyl phosphite is distilled off and the residue is chromatographed on silica gel with methylene oxide / methanol (97: 3 to 95: 5). S-Ethoxy-diisopropylphosphonomethyl-4-formylamino-pent-S-enoic acid ethyl ester is obtained as a yellow oil.
Tabletten, enthaltend je 50mg 2-Amino-6-hydroxy-4-phosphonomethyl-hex-3-ensäure oder ein Salz, z.B. das Natriumsalz, davon können wie folgt hergestellt werden:Tablets each containing 50 mg of 2-amino-6-hydroxy-4-phosphonomethyl-hex-3-enoic acid or a salt, e.g. the sodium salt thereof can be prepared as follows:
Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer äthanolischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.The active ingredient is mixed with the lactose and 292 g of potato starch, the mixture is moistened with an ethanolic solution of gelatin and granulated through a sieve.
Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, das Magnesiumstearat, das Talk und das Siliciumdioxid zu und preßt das Gemisch zu Tabletten von je 145,0mg Gewicht und 50,0mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.After drying, the remainder of the potato starch, magnesium stearate, talc and silica are mixed and the mixture is compressed into 145.0 mg weight tablets and 50.0 mg active ingredient content, which may optionally be provided with partial scores for finer dosage adjustment.
Lacktabletten, enthaltend je 100mg 2-Amino-6-hydroxy~4-phosphonomethyl-hex-3-ensäure oder ein Salz, z.B. das Natriumsalz, davon können wie folgt hergestellt werden:Lacquered tablets each containing 100 mg of 2-amino-6-hydroxy-4-phosphonomethyl-hex-3-enoic acid or a salt, e.g. the sodium salt thereof can be prepared as follows:
Zusammensetzung (für 1000 Lacktabletten)Composition (for 1000 coated tablets)
Der Wirkstoff, die Lactose und 40 g der Maisstärke werden gemischt und mit einem Kleister, hergestellt aus 15g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen), befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird getrocknet, der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat zugegeben und mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: 280mg) verpreßt und diese mit einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose und des Schellacks in Methylenchlorid lackiert; Endgewicht der Lacktablette: 283 mg.The active substance, the lactose and 40 g of corn starch are mixed and moistened with a paste made from 15 g of corn starch and water (with heating), and granulated. The granules are dried, the remainder of the corn starch, the talc and the calcium stearate added and mixed with the granules. The mixture is compressed into tablets (weight: 280 mg) and this is painted with a solution of the hydroxypropylmethylcellulose and the shellac in methylene chloride; Final weight of the coated tablet: 283 mg.
Gelatinesteckkapseln, enthaltend 100mg Wirkstoff, z. В. г-Атіпо-б-пуагоху-ФрпозрпопогпеігіуІ-гіех-З-епзаиге oder ein Salz, z. B. das Natriumsalz, davon, können z. B. folgendermaßen hergestellt werden:Gelatin capsules containing 100mg of active ingredient, e.g. В. г-Атіпо-б-пуагоху-ФрпозрпопогпеігіуІ-гіех-З-епзаиге or a salt, eg. As the sodium salt, thereof, z. B. be prepared as follows:
Das Natriumlaurylsulfat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,2mm zu dem lyophilisierten Wirkstoff hinzugesiebt. Beide Komponenten werden innig vermischt. Dann wird zunächst die Lactose durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm und dann die mikrokristalline Zellulose durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9mm hinzugesiebt. Daraufhin wird erneut 10 Minuten innig gemischt. Zuletzt wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm hinzugesiebt. Nach 3minütigem weiteren Mischen werden je 390mg der erhaltenen Formulierung in Gelatinesteckkapseln der Größe 0 abgefüllt.Sodium lauryl sulfate is added to the lyophilized agent through a 0.2 mm mesh screen. Both components are intimately mixed. Then the lactose is first passed through a sieve with a mesh size of 0.6 mm and then the microcrystalline cellulose through a sieve with a mesh size of 0.9 mm. Then it is mixed again for 10 minutes. Finally, the magnesium stearate is added through a sieve with a mesh size of 0.8 mm. After further mixing for 3 minutes, each 390 mg of the formulation obtained are filled into size 0 gelatine capsules.
Eine 0,2%ige Injektions- oder Infusionslösung von 2-Amino-6-hydroxy-4-phosphonomethyl-hex-3-ensäure oder eines Salzes, z.B. des Natriumsalzes, davon, kann beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden:A 0.2% solution for injection or infusion of 2-amino-6-hydroxy-4-phosphonomethyl-hex-3-enoic acid or a salt, e.g. of the sodium salt, thereof, can be prepared, for example, as follows:
Zusammensetzung (für 1000 Ampullen)Composition (for 1000 ampoules)
Wirkstoff 5,0 gActive ingredient 5.0 g
Natriumchlorid 22,5 gSodium chloride 22.5 g
Phosphatpuffer pH = 7,4 300,0 gPhosphate buffer pH = 7.4 300.0 g
entmineralisiertes Wasser ad 2 500,0 mldemineralised water ad 2 500.0 ml
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in 1000 ml Wasser gelöst und durch ein Mikrofilter filtriert. Man versetzt mit der Pufferlösung und füllt mit Wasser auf 2500ml auf. Zur Herstellung von Dosiseinheitsformen werden je 1,0 oder 2,5ml in Glasampullen abgefüllt, die dann je 2,0 bzw. 5,0mg Wirkstoff enthalten.The active ingredient and the sodium chloride are dissolved in 1000 ml of water and filtered through a microfilter. It is mixed with the buffer solution and filled with water to 2500ml. For the preparation of dosage unit forms are each 1.0 or 2.5 ml filled into glass ampoules, which then contain 2.0 or 5.0 mg active ingredient.
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 19 beschrieben kann man ferner herstellen: 2-Amino-8-hydroxy-4-phosphonomethyl-oct-3-ensaureathylester, Smp. 230-2330C (Zers.); 2-Amino-6-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-phosphonomethyl-hex-3-ensäureäthylester, Smp.; 2-Amino-6-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-phosphonomethyl-hex-3-ensäureäthylester, Smp. 177-1800C, undCan be described in an analogous manner as in Examples 1 to 19 also be prepared: 2-amino-8-hydroxy-4-phosphonomethyl-oct-3-ensaureathylester, mp 230-233 0 C (dec.);. 2-amino-6-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-phosphonomethyl-hex-3-enoic acid ethyl ester, m.p .; 177-180 0 C, and 2-amino-6-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-phosphonomethyl-hex-3-enoic acid ethyl ester
г, Smp. 243-244°C (Zers.).г, mp 243-244 ° C (decomp.).
In analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen 20 bis 23 beschrieben kann man auch pharmazeutische Präparate, enthaltend eine andere Verbindung der Formel I gemäß einem der Herstellungsbeispiele 1 bis 19 und 24 herstellen.In a manner analogous to that described in Examples 20 to 23 above, it is also possible to prepare pharmaceutical preparations containing another compound of the formula I according to one of Preparation Examples 1 to 19 and 24.
Claims (85)
in einer Verbindung der Formel Ilwherein Ri is an optionally acylated or aliphatically or araliphatically etherified hydroxy, substituted by halogen, by optionally acylated and / or aliphatically substituted amino or by an aza-, diazo, azoxa or oxacycloaliphatischen radical substituted aliphatic or bonded via a C atom oxacycloaliphatischen or optionally aliphatic N-substituted or N-acylated azacycloaliphatic hydrocarbon radical and R 2 is free or esterified carboxy, and their salts, characterized in that
in a compound of formula II
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