DD296620A5

DD296620A5 - SEPARATION MEMBRANE AND SEPARATION METHOD

Info

Publication number: DD296620A5
Application number: DD90343087A
Authority: DD
Inventors: Shinji Nagamatsu; Yoshikazu Tanaka; Tohru Shibata
Original assignee: Daicel Chemical Industries,Ltd,Jp; Tanabe Seiyaku Co.,Ltd.,Jp
Priority date: 1989-08-09
Filing date: 1990-07-26
Publication date: 1991-12-12
Also published as: JPH0368435A

Abstract

Trennmembran mit einer poroesen Membranstruktur mit einer Porengroeszenverteilung, dasz die Membran 90% oder mehr der Teilchen mit einer Groesze von 0,5 Mikron nicht durchlaeszt, wenn die Membran 0,1 mm dick ist, wobei sie aus einem Material mit einer stickstoffhaltigen Verbindung zusammengesetzt und fluessigkeitsdurchlaessig ist, so dasz sie in einer Fluessigkeit enthaltene Phosphopolyole adsorbiert und zurueckhaelt.A separating membrane having a porous membrane structure with a pore size distribution such that the membrane does not pass 90% or more of the particles having a size of 0.5 micron when the membrane is 0.1 mm thick, being composed of a material containing a nitrogenous compound and is liquid-permeable so that it adsorbs and retains phospholipids contained in a liquid.

Description

Separating membrane and separation process

Die Erfindung bezieht sich auf eine Membran zur Abtrennung von Phosphopolyolsubstanzen (PPS), z. B. toxischen fiebererzeugenden Stoffen, aus einer Flüssigkeit, die unmittelbar in einen lebenden Körper eingeführt wird, z.B. eine Injektion, eine Dialysierflüssigkeit und eine Infusion, und ferner entsprechendos Verdünnungswasser und Waschwasser. Die erfindungsgemäße Membran kann auf ein organisches Lösungsmittel für den gleichen Zweck angewendet werden. Sie kann DNA und RNA auf dem Gebiet der Gentechnologie adsorbieren. Sie ist zur Adsorption von PPS aus Bakterien- und Tierzellen verwendbar.The invention relates to a membrane for the separation of phosphopolyol (PPS), z. Toxic fever-producing substances, from a liquid which is introduced directly into a living body, e.g. an injection, a dialyzing fluid and an infusion, and also corresponding dilution water and wash water. The membrane of the invention can be applied to an organic solvent for the same purpose. It can adsorb DNA and RNA in the field of gene technology. It is useful for adsorbing PPS from bacterial and animal cells.

Phosphopolyol (PPS) wird als eine Verbindung definiert, die aus einem Phosphorsäureteil und einem Polyolteii zusammengesetzt ist, z. B. LPS, Lipid A, Nucleinsäure und eine Glycerolphosphatverbindung. Viele dieser Polyolverbindungen sind physiologisch wirksam. Sie können selbst in geringer Meng6 durch die Erfindung entfernt werden. Die Erfindung bezieht sich außerdem auf ein Verfahren zur Abtrennung eines fiebererzeugenden Stoffs aus einer Flüssigkeit mittels der Membran (bekannter Stand der Technik).Phosphopolyol (PPS) is defined as a compound composed of a phosphoric acid moiety and a polyol moiety, e.g. LPS, lipid A, nucleic acid and a glycerol phosphate compound. Many of these polyol compounds are physiologically active. They can be removed even in small quantities by the invention. The invention also relates to a method for separating a fever-producing substance from a liquid by means of the membrane (known prior art).

Zur Trennung der in einer Flüssigkeit enthaltenen Substanzen werden sowohl ein Adsorptionsmittel als auch eine Trennmembran verwendet. Die relative Schwierigkeit der Trenntechnik, dir in der Industrie verlangt wird, variiert in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, z. B. der Art der im System enthaltenen Substanzen, der Trennleistung und dem Durchsatz. Die Entfernung eines fiebererzeugenden Stoffs ist ein Beispiel für eine Trenntechnik, bei der besonders strenge Forderungen gestellt werden. Ähnliche Beispiele aus dem technischen Bereich stellen die Entfernung einer Nucleinsäure und anderer PRS dar.For separating the substances contained in a liquid, both an adsorbent and a separation membrane are used. The relative difficulty of the separation technique required in the industry varies depending on various factors, e.g. As the type of substances contained in the system, the separation efficiency and throughput. The removal of a fever-producing substance is an example of a separation technique that places particularly stringent demands. Similar examples from the technical field are the removal of a nucleic acid and other PRS.

Beispiele für die Flüssigkeitk, aus der ein fiebererzeugender Stoff entfernt werden soll, sind Flüssigkeiten, die unmittelbar in einen lebenden Körper eingeführt werden, ohne daß sie einen Verdauungstrakt passieren, z. B. flüssige Arzneimittel zur Injektion, Nährinfusion und Dialyse sowie Verdünnungswasser für diese Arzneimittel, Geräte zur Handhabung der oben beschriebenen Flüssigkeiten und Waschwasser für die Behälter für die oben beschriebenen Flüssigkeiten. Ein fiobererzeugender Stoff ist eine Substanz, die selbst in sehr geringer Menge zu einer anomalen Zunahme der Körpertemperatur von Warmblütern führt. Wenn der fiebererzeugende Stoff als Verunreinigung einer intravenösen Injektion etc. in Blut gelangt, kommt es unabhängig von der Wirkung des Arzneimittels zu heftigem Fieber. Angenommen wird, daß ein Fieber auftritt, dar von Schüttelfrost und mitunter von Schocktod begleitet wird, wenn die oben beschriebene Wirkung übermäßig stark ist. Bakterielle Substanzen, inflammatorische Substanzen, pflanzliche Polysaccharide, Blutgruppensubstanzen oder ähnliche sind als fiebererzeugende Stoffe bekannt. Von ihnen stehen die bakteriellen Substanzen in besonders engen Zusammenhang mit dem Fieber und werden als Bakteriotoxin bezeichnet, das allgemein in Exotoxin und Endotoxin eingeteilt wird. Unter den oben beschriebenen Toxinen hat das Endotoxin als das sogenannte O-Antigen, das hauptsächlich aus einem Zellwand-Lipopolysaccharid (LPS) von gramnegativen Bakterien zusammengesetzt ist, die stärkste fiebererzeugende Eigenschaft und kann selbst durch Wärmebehandlung nicht inaktiviert werden. Ist das Endotoxin erst einmal durch Zufall in eine Flüssigkeit gelangt, läßt es sich sehr schwer entfernen. Somit werden fiebererzeugende Stoffe gleichermaßen Endotoxine oder LPS. Chemische Zersetzung, Membrantrennung, Gelfiltration, Adsorption etc. sind als Verfahren zur Entfernung eines fiebererzeugenden Stoffs bekannt. Die Anwendbarkeit der chemischen Zersetzung ist wegen der Widerstandsfähigkeit einer zu behandelnden Substanz gegen einen Zersetzer, wegen der Probleme, die sich aus der Verunreinigung durch einen Zersetzer und ein Zersetzungsprodukt ergeben, etc. eingeschränkt.Examples of the liquid from which a fever-producing substance is to be removed are liquids which are introduced directly into a living body without passing through a digestive tract, e.g. As liquid drugs for injection, nutrient infusion and dialysis and dilution water for these drugs, equipment for handling the above-described liquids and washing water for the containers for the liquids described above. A fioxogenic substance is a substance which, even in a very small amount, leads to an abnormal increase in the body temperature of warm-blooded animals. When the fever-producing substance enters blood as an impurity of an intravenous injection, etc., violent fever occurs regardless of the effect of the drug. It is believed that a fever occurs accompanied by chills and occasionally shock death when the effect described above is excessive. Bacterial substances, inflammatory substances, plant polysaccharides, blood group substances or the like are known as fever-producing substances. Of these, the bacterial substances are particularly closely related to the fever and are referred to as bacteriotoxin, which is generally classified into exotoxin and endotoxin. Among the toxins described above, the endotoxin as the so-called O-antigen composed mainly of a cell wall lipopolysaccharide (LPS) of Gram-negative bacteria has the strongest fever-producing property and can not be inactivated even by heat treatment. Once endotoxin enters a liquid by chance, it is very difficult to remove. Thus, fever-producing substances will equally endotoxins or LPS. Chemical decomposition, membrane separation, gel filtration, adsorption, etc. are known as methods for removing a fever-producing substance. The applicability of the chemical decomposition is limited because of the resistance of a substance to be treated to a decomposer because of problems resulting from contamination by a decomposer and a decomposition product, etc.

Die Membrantrennung und die Gelfiltration können als ein Trennverfahren angesehen werden, bei dem ein Größenunterschied zwischen dem fiebererzeugenden Stoff und der zu behandelnden Substanz genutzt wird. Hinsichtlich der Größe dos fiebererzeugenden Stoffs müssen die Varietät des fiebererzeugenden Stoffs, die Assoziation von LPS und die Gegenwart von Lipid A ebenfalls berücksichtigt werden. Selbst wenn es nur um LPS geht, das die wichtigste Substanz unter den verschiedenen fiebererzeugenden Stoffen ist, sind eine aliphatische Kette des Teils, der mit der fiebererzeugenden Wirkung verbunden ist, d. h. Lipid A, und ein daran gebundenes Polysaccharid spezifisch und nach der Art verschieden entsprechend den Arten der Bakterien als Ursprung des LPS. Ein LPS mit einer relativen Molekülmasse von etwa 5000 assoziiert unter Bildung einer großenMembrane separation and gel filtration may be considered as a separation process utilizing a difference in size between the fever-producing substance and the substance to be treated. With regard to the size of the fever-producing substance, the variety of the fever-producing substance, the association of LPS and the presence of lipid A must also be taken into account. Even if it is only about LPS, which is the most important substance among the various fever-producing substances, there is an aliphatic chain of the part associated with the fever-producing effect, i. H. Lipid A, and a polysaccharide bound thereto specific and different in type according to the types of bacteria as the origin of LPS. An LPS with a molecular weight of about 5,000 associates to form a large one

Mizellarstruktur mit einer relativen Molekülmasse von einigen Millionen, während ein Llpid A mit einer relativen Molekülmasse von etwa 2000 für sich ein fiebererzeugender Stoff ist.Micellar structure having a molecular weight of several millions, while an Llpid A having a molecular weight of about 2,000 is a fever-producing substance per se.

Zur Entfernung eines fiebererzeugenden Stoffs mit Hilfe einer Membran werden eine Ultrafiltrationsmembran (UF-Membran) und eine Umkehrosmosemembran (RO-Membran) angewendet. Ebenfalls vorgeschlagen wurde eine Vorrichtung, die aus einer großen Anzahl von Membranen besteht, um bei der Technik zur Entfernung von fiebererzeugenden Stoffen unter tinsatz von Membranen einen geringen Gehalt an fiebererzeugenden Stoffen zu erreichen. Beispiele hierfür sind die Vorrichtungen, die in der Japanischen Offenlegungsschrift 207017/1982 und im US-Patent 4261834 (deWinter) offenbart werden. Wenn die zu behandelnde Flüssigkeit eine wäßrige Lösung ist, die nur aus Wasser und einem Arzneimittel von niedriger relativer Molekülmasse besteht, kann eine Trennmembran, die durchlässig für die zu behandelnde Substanz und undurchlässig für einer, fiebererzeugenden Stoff und eine pyrogenhaitige Zelle ist, zur Anwendung gewählt werden. Wenn die relative Molekülmasse der zu behandelnden Substanz jedoch groß ist, ist es nicht leicht, eine Membran zu wählen, die die zu behandelnde Substanz bei gute. Rückgewinnung durchläßt, während sie die Permeation eines fiebererzeugenden Stoffs inhibiert, insbesondere eines solchen, der eine geringe relative Molekülmasse hat, um die gewünschte niedrige Pyrogenkonzentration zu erreichen. (Die Pyrogenkonzentration, die bei einem Tier nicht zu Fieber führt, schwankt in Abhängigkeit von der Art des fiebererzeugenden Stoffs,' vird aber im allgemeinen iu 5 EU |Endotoxineinheit]/kg oder weniger angenommen.) Es ist schwieriger, eine Membran zu wähl· ι die sich mit Erfolg zur Entfernung eines fiebererzeugenden Stoffs aus einer Flüssigkeit verwenden läßt, die eine Substanz ι nit hoher relativer Molekülmasse, z. B. ein Protein, enthält; dies macht es nahezu unmöglich, den fiebererzougenden Stoff bis zu einem hinreichend niedrigen Wert unter Beibehaltung einer hohen Arzneimittelrückgewinnung zu entfernen. Im allgemeinen kann die Trennung von Substanzen, deren relative Molekülmassen dicht beieinander liegen, nicht durch Mombranfiltration erreicht werden; uadurch werden Membranen für die Entfernung einer Substanz mit einer weiten Verteilung der relativen Molekülmasse, z. B. eines fiebererzeugenden Stoffs, ungeeignet.To remove a fever-producing substance by means of a membrane, an ultrafiltration membrane (UF membrane) and a reverse osmosis membrane (RO membrane) are used. Also proposed was a device consisting of a large number of membranes to achieve a low content of fever-producing substances in the technique of removing fever-producing substances by using membranes. Examples thereof are the devices disclosed in Japanese Laid-Open Patent Publication No. 207017/1982 and U.S. Patent No. 4,261,834 (deWinter). When the liquid to be treated is an aqueous solution consisting only of water and a drug of low molecular weight, a separation membrane permeable to the substance to be treated and impermeable to a fever-producing substance and a pyrogenic cell may be used become. However, when the molecular weight of the substance to be treated is large, it is not easy to choose a membrane which will provide the substance to be treated. Recovering while inhibiting the permeation of a fever-producing substance, in particular one which has a low molecular weight to achieve the desired low pyrogen concentration. (The pyrogen concentration, which does not cause fever in an animal, varies depending on the nature of the fever-producing substance, but is generally assumed to be 5 EU | endotoxin unit] / kg or less.) It is more difficult to choose a membrane. ι which can be successfully used to remove a fever-producing substance from a liquid containing a substance ι nit high molecular weight, eg. A protein; this makes it almost impossible to remove the fever-inducing substance to a sufficiently low level while maintaining high drug recovery. In general, the separation of substances whose molecular weights are close to each other can not be achieved by mombran filtration; uae membranes for the removal of a substance with a wide distribution of molecular weight, z. As a fever-producing substance, unsuitable.

Es ist bekannt, daß Aktivkohle und lonenaustauscherharz die Fähigkeit aufweisen, einen, fiebererzeugenden Stoff zu adsorbieren und zu entfernen. Ferner hat ein Material für eine poröse Trennmembran, z. B. ein Polyolefin, ebenfalls die Fähigkeit, einen fiebererzeugenden Stoff durch eine hydrophobe Bindungskraft zu adsorbiere^. Die oben beschriebenen ..laterialien können einen fiebererzeugenden Stoff jedoch nicht aus einer arzneimittelhaltigen Flüssigkeit bis zu einer sehr geringen Pyrogenkonzentration selektiv adsorbieren und sind daher unzulänglich als Adsorptionsmittel, da: vnrwendat wird, um eine Arzneimittellösung zu erhalten, aus der der fiebererzeugende Stoff hinreichend entfernt worden ist. Andere Materialien mit der Fähigkeit, einen fiebererzeugenden Stoff zu adsorbieren, sind ebenfalls bekannt. Beispielsweise offenbart die Japanische Offenlegungsschrift 112888/1984 ein Verfahren zur Entfernung von gramnegativen Bakterien und Zellwandbestandteilen derselben mit Hilfe einer Faser, die Aminogruppen onthält. Es kann angenommen werden, daß die niedrigste Pyrogenkonzentration, die in den in der oben beschriebenen Offenlegungsschrift beschriebenen Arbeitsbeispielen erreicht wird, 0,014mg/ml, d. h. 14000 ng (Nanogramm), beträgt, wobei sich eine prozentuale Entfernung von 86% bei der Behandlung einer wäßrigen Lösung ergibt, die 0,1 mg/ml eines Lipopolysaccharids enthält.It is known that activated carbon and ion exchange resin have the ability to adsorb and remove a fever-producing substance. Further, a material for a porous separation membrane, e.g. A polyolefin, also the ability to adsorb a fever-producing substance by a hydrophobic binding force. The above-described materials, however, can not selectively adsorb a fever-producing substance from a drug-containing liquid to a very low pyrogen concentration, and are therefore insufficient as an adsorbent because it is used to obtain a drug solution from which the fever-producing substance has been sufficiently removed is. Other materials capable of adsorbing a fever-producing substance are also known. For example, Japanese Laid-Open Patent Publication No. 112888/1984 discloses a method of removing Gram-negative bacteria and cell wall components thereof by means of a fiber containing amino groups. It can be considered that the lowest pyrogen concentration achieved in the working examples described in the above-described publication is 0.014mg / ml, that is, 0.014mg / ml. H. 14000 ng (nanograms), resulting in a percent removal of 86% in the treatment of an aqueous solution containing 0.1 mg / ml of a lipopolysaccharide.

In den letzten Jahren ist ein Affinitäts-Adsorptionsmittel, das in der Lage ist. einen fiebererzeugenden Stoff spezifisch zu adsorbieren, und sich daher zur Entfernung eines fiebererzeugenden Stoffs, der in einer arzneimittelhaltigen Flüssigkeit enthalten ist, verwenden läßt, im Handel zugänglich geworden. Repräsentative Beispiele für diesen Adsorptionsmitteltyp schließen Polysaccharidgele mit einer daran gebundenen stickstoffhaltigen cyclischen Verbindung ein, wie sie in der Japanischen Offenlegungsuchrift 183712/1982 offenbart werden. Diese Gele werden in Fachkreisen geschätzt, weil sL die Fähigkeit besitzen, einen fiebererzeugenden Stoff mit verschiedenen und einem weiten Bereich von relativen Molekülmassen aus einer wäßrigen Lösung selektiv zu adsorbieren und zu entfernen, die ein Arzneimittel mit hoher relativer Molekülmasse, z. B. Protein, enthält. Die in der oben beschriebenen Offenlegungsschrift angegebene Pyrogenkonzentration erreicht 0,1 ng (Nanogramm)/ml (0,5EU/ml) oder weniger.In recent years, an affinity adsorbent that is capable of. specifically adsorbing a fever-producing substance, and therefore has been made commercially available for the removal of a fever-producing substance contained in a drug-containing liquid. Representative examples of this type of adsorbent include polysaccharide gels having a nitrogen-containing cyclic compound bonded thereto as disclosed in Japanese Laid-Open Patent Publication No. 183712/1982. These gels are appreciated in the art because sL have the ability to selectively adsorb and remove a fever-producing substance having various and a wide range of molecular weights from an aqueous solution containing a high molecular weight drug, e.g. For example, protein contains. The pyrogen concentration indicated in the above-described publication reaches 0.1 ng (nanograms) / ml (0.5 eu / ml) or less.

Auch das oben beschriebene Adsorptionsmittel ist jedoch nicht „allmächtig". Der Erfinder hat festgestellt, daß dieser Adsorptionsmitteltyp eine begrenzte Druckfestigkeit aufweist, wenn er zur Entfernung eines fiebererzeugenden Stoffs verwendet wird, und er kann daher keine ausreichende Leistung zeigen, wenn er unter den Bedingungen eines erhöhten Flüssigkeitszufuhrdrucks verwendet wird. Bei dem herkömmlichen Pyrogen-Adsorptionsmittel wird ein Gelträger aus einem Polysaccharid als Grundmaterial für das Adsorptionsmittel verwendet, um einen wirksamen Kontakt des Adsorptionszentrums mit der Lösung zu erreichen. Dies macht es in bezug auf das oben beschriebene Adsorptionsmittel erforderlich, daß es unter einem solchen Druck verwendet wird, daß das Gel widerstehen kann. Wenn das herkömmliche Adsorptionsmittel verwendet wird, kann eine Vergrößerung der Behandlungsgeschwindigkeit nur erreicht werden, indem die Adsorptionsmittelmenge erhöht wird. Daher war die Realisierung eines Pyrogen-Adsorptionsmittels mit weiter verbesserter Leistung zur Behandlung einer großen Flüssigkeitsmenge bei hoher Geschwindigkeit mit einer kompakten Vorrichtung wünschenswert. Die US-Patente 4639514 (Cuno) und 46C3163 offenbaren einen zum Ionenaustausch fähigen chromatographischen Träger, der aus Cellulose, Kohlenstoffkette und einer stickstoffhaltigen Gruppe zusammengesetzt und in der Membran ist, die jedoch eine Tiefenmembran mit einer großen Porengröße ist. Dies sollte kein Membranfilter sein. (Zusammenfassung der Erfindung.) Ein Ziel der Erfindung ist es, eine Trennung zu ermöglichen, die auch zur Trennung von Arzneimitteln anwendbar ist, deren relative Molekülmassen dicht beieinander liegen, die sich zur Behandlung in einer großen Menge eignet und eine hohe Trennleistung besitzt. Ein spezielles Beispiel für ein derartiges Trennmittel stellt ein Adsorptionsmittel dar, das eine ausgezeichnete Fähigkeit zur selektiven Adsorption eines fiebererzeugenden Stoffs hat, das in der Lage ist, eine geringe Pyrogenkonzentration zu erreichen, und sich zur Verwendung einer großen Flüssigkeitsmenge bei hoher Geschwindigkeit eignet.However, the above-described adsorbent is not "omnipotent." The inventor has found that this type of adsorbent has limited compressive strength when used to remove a fever-producing substance, and therefore can not show sufficient performance when subjected to conditions of In the conventional pyrogen adsorbent, a gel carrier of a polysaccharide is used as the base material for the adsorbent to achieve effective contact of the adsorption center with the solution, which makes it necessary for the above-described adsorbent When the conventional adsorbent is used, an increase in the speed of treatment can only be achieved by increasing the amount of adsorbent s pyrogen adsorbent with further improved performance for the treatment of a large amount of liquid at high speed with a compact device desirable. US patents 4639514 (Cuno) and 46C3163 disclose an ion-exchangeable chromatographic support composed of and in the membrane of cellulose, carbon chain, and a nitrogen-containing group, but which is a deep membrane having a large pore size. This should not be a membrane filter. (Summary of the invention.) An object of the invention is to provide a separation which is also applicable to the separation of drugs whose molecular weights are close to each other, which is suitable for treatment in a large amount and has a high separation efficiency. A specific example of such a releasing agent is an adsorbent which has an excellent ability to selectively adsorb a fever-producing substance capable of attaining a low pyrogen concentration and is suitable for use of a large amount of liquid at high speed.

Die Erfindung macht eine Trennmembran mit einer porösen Membranstruktur mit einer Porengrößenverteilung verfügbar, daß die Membran 90% oder mehr der Teilchen mit einer Größe von 0,5 Mikron nicht durchläßt, wenn die Membran 0,1 mm dick ist, wobei sie aus einem Material mit einer stickstoffhaltigen Verbindung zusammengesetzt und flüssigkeitsdurchlässig ist, so daß sie in einer Flüssigkeit enthaltene Phosphopolyole adsorbiert und zurückhält.The invention provides a separation membrane having a porous membrane structure with a pore size distribution such that the membrane does not transmit 90% or more of the particles having a size of 0.5 microns when the membrane is 0.1 mm thick, being made of a material having composed of a nitrogen-containing compound and is liquid-permeable, so that it adsorbs and retains phosphopolyols contained in a liquid.

Vorzugsweise ist die Verbindung eine stickstoffhaltige cyclische Verbindung mit einem n-Elektronensystem oder eine stickstoffhaltige Verbindung mit einem aliphatischen Rest mit 3 bis 50 Kohlenstoffatomen.Preferably, the compound is a nitrogen-containing cyclic compound having an n-electron system or a nitrogen-containing compound having an aliphatic radical having 3 to 50 carbon atoms.

Die Erfindung macht ein Verfahren zur Abtronnung von Phosphopolyolen aus einer sie enthaltenden Flüssigkeit verfügbar, das in der Behandlung der Flüssigkeit zum Durchdringen der Mombran in der oben beschriebenen Weise besteht. Insbesondere ist die Abtrennung von fiebererzeugenden Stoffen vorteilhaftThe invention provides a process for the removal of phosphopolyols from a liquid containing them, which consists of treating the liquid to penetrate the mombran in the manner described above. In particular, the separation of fever-producing substances is advantageous

Die Porengröße der Membran liegt im allgemeinen zwischen 1 nm und 20μιη. The pore size of the membrane is generally between 1 nm and 20μιη.

Der Grad der Entfernung der fiebererzeugenden Stoffe kann bestimmt werden, Indem Kaninchen eine Flüssigkeit verabreicht wird, wobei das US-Referenz-Endotoxin (Lot EC-5) verwendet wird. Die Zahl der Kaninchen mit Fieber wird berechnet. Bei diesem Test beträgt die Applikationsmer\ge, die zu Fieber führt, 5 EU (Endotoxineinheit)/kg. Da gewöhnlich eine Probe von 10 ml je 1 kg Körpermasse appliziert wird, berechnet sich die zu Fieber führende Applikationsmenge zu 0,5 EU/ml. Dieser Wert entspricht 0,1 ng (Nanogramm)/ml für das obengenannte Referenz-Endotoxin.The degree of removal of the fever-producing substances can be determined by administering a liquid to the rabbit using the US reference endotoxin (Lot EC-5). The number of rabbits with fever is calculated. In this test, the application rate leading to fever is 5 EU (endotoxin unit) / kg. Since a sample of 10 ml per 1 kg of body mass is usually applied, the amount of application to fever is calculated to be 0.5 EU / ml. This value corresponds to 0.1 ng (nanograms) / ml for the above reference endotoxin.

Nach der Erfindung kann die Membran fieberorzeugende Stoffe in einem solchen Grade entfernen, daß eine wäßrige Lösung, die 5000EÜ/ml fiebererzeugende Stoffe enthält, sie mit einer Geschwindigkeit von 10l/m²/h oder mehr durchdringt und mindestens der durchgetretenen Flüssigkeit eine Pyrogenkonzentration von 5EU/ml oder darunter hat.According to the invention, the membrane can remove fever-producing substances to such an extent that an aqueous solution containing 5000EU / ml of fever-producing substances permeates them at a rate of 10 l / m ² / h or more and at least the permeated liquid has a pyrogen concentration of 5EU / ml or below.

Das erste Merkmal der erfindungsgemäßen Trennmembran besteht darin, daß das entwendete Trennmittel aus einem Affinitäts-Adsorptionsmittel mit einer solchen Membranstruktur besteht, daß eine Anzahl von Poren vorhanden ist, d. h. die Form einer porösen Membran hat. Geeignete Beispiele für die Membran in der oben beschriebenen Form umfassen eine poröse homogene Feinfiltrationsmembran. Diese Membran kann ihre Festigkeit bewahren, ist dickgenug, um in ausreichenden Kontakt mit einer durchdringenden Flüssigkeit zu treten, und hat eine Anzahl von Poren von solcher Größe und Kontinuität, daß eine Flüssigkeit, die ein erwünschtes Arzneimittel enthält, diese passieren kann, während sie mit dor Membran - ohne übermäßigen Widerstand zu finden- in Berührung kommt. Andere geeignete Beispiele umfassen eine anisotrope Ultrafiltrationsmembran, die aus einem dünnen, dichten und mikroporösen Oberflächenteil und einem dicken und gröberen Innenteil mit größeren Poren besteht. Die oben beschriebenen Membranstrukturen sind auf dem Gebiet der Trennmembranen bekannt. Die Membrandicke beträgt gewöhnlich 10 bis 1000pm, insbesondere 50 bis 300Mm. Nötigenfalls ist es auch möglich, eine dickere Membran und eine größere Anzahl von aufeinandergelegten Membranen zu verwenden. Die Porengröße liegt gewöhnlich in einem Bereich, wie er in der sogenannten Ultrafiltration oder Feinfiltration auf dem Gebiet der Membrantrennung vorkommt, z. B. in einem Bereich von 1 nm bis 20Mm, vorzugsweise von 10nm bis 5Mm, und eine normalerweise verwendete Membran hat eine Porengröße von 50 nm bis 1 Mm. Wenn ein fiebererzeugender Stoff aus einer Lösung zu entfernen ist, die ein Arzneimittel mit großer relativer Molekülmasse enthält, z. B. Protein oder Folysaccharid, ist es selbstverständlich, sine Membran mit einer Porengröße entsprechend dessen Moleküldurchmesser zu wählen, so daß die Permeation des Arzneimittels nicht inhibiert wird. Die Porengröße der Membran wird im allgemeinen vermittels z. B. oines Teilchenuurchmessers mit einer prozentualen Inhibierung von 90% ausgedrückt, bestimmt aus der Beziehung zwischen der Größe des nicht an der Membran adsorbierten Teilchens und der prozentualen Inhibierung.The first feature of the separation membrane of the invention is that the stolen release agent consists of an affinity adsorbent having such a membrane structure that a number of pores are present, i. H. has the shape of a porous membrane. Suitable examples of the membrane in the above-described form include a porous homogeneous fine filtration membrane. This membrane can maintain its strength, is thick enough to make sufficient contact with a penetrating liquid, and has a number of pores of such size and continuity that a liquid containing a desired drug can pass through it while communicating with it The membrane - without excessive resistance to find - comes into contact. Other suitable examples include an anisotropic ultrafiltration membrane consisting of a thin, dense and microporous surface portion and a thicker and coarser inner portion having larger pores. The membrane structures described above are known in the field of separation membranes. The membrane thickness is usually 10 to 1000pm, especially 50 to 300mm. If necessary, it is also possible to use a thicker membrane and a larger number of superimposed membranes. The pore size is usually in a range as it occurs in the so-called ultrafiltration or fine filtration in the field of membrane separation, z. In a range of 1 nm to 20 μm, preferably 10 nm to 5 μm, and a normally used membrane has a pore size of 50 nm to 1 μm. When a fever-producing substance is to be removed from a solution containing a high molecular weight drug, e.g. As protein or folysaccharide, it is understood sine membrane with a pore size to choose according to the molecular diameter, so that the permeation of the drug is not inhibited. The pore size of the membrane is generally by means of z. Example, a particle diameter with a percentage inhibition of 90%, determined from the relationship between the size of the non-adsorbed on the membrane particle and the percent inhibition.

Nach dieser Erfindung ist eine stickstoffh altige cyclische Verbindung an ein Grundmaterial gebunden, das die oben beschriebene Membran bildet, und ein fiebererzeugender Stoff, der in einer Flüssigkeit enthalten ist, die die Membran durch die Poren durchdringt, kann mit dem Liganden des Adsorptionsmittels (einer stickstoffhaltigen cyclischen Verbindung) in Berührung kommen, das in geeigneter Entfernung vom Skelett des Grundmaterials angeordnet ist. Im Falle einer anisotropen Mombran -falls die Membran mit einer Flüssigkeit in einer solchen Weise in Kontakt gebracht wird, daß sich der Oberflächentei! auf der stromaufwärts gelegenen Seite befindet - kommt der fiebererzeugende Stoff mit einem Liganden in Berührung, wenn die Flüssigkeit don Oberflächenteil passiert, und er kann außerdem auch im Innenteil mit dem Liganden in Berührung kommen. Das Vorhandensein eines Oberflächenteils ist vorteilhaft, da er ein Teilchen, das die Pore verstopft, am Eindringen in das Innere der Membran hindert. Es ist selbstverständlich, daß der Oberflächenteil einen solchen Porendurchmesser haben muß, daß das erwünschte Arzneimittel ihn passieren kann. Es kann eine große Anzahl von Oberflächenteilen vorhanden sein, m Falle einer homogenen Membran ist es selbstverständlich, daß der fiebererzeugende Stoff mit einem Liganden in Berührung kommt, wenn die Flüssigkeit die Pore durchdringt, wodurch die Adsorption des fiebererzeugenden Stoffs veranlaßt wird. Ein einfaches Verfahren zur Gewinnung eines Pyrogen-Adsorptionsmittels mit der oben beschriebenen Struktur einer homogenen oder anisotropen Membran besteht in der Wahl einer Membran, die aus einem Material besteht, das eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe etc. enthält, aus den handelsüblichen Trennmembranen von geeigneter Struktur und Porengrölie und in einer solchen Behandlung der gewählten Membran, daß eine stickstoffhaltige cyclische Verbindung durch eine chemische Reaktion unter Aufrechterhaltung der Form der Membran gebunden wird.According to this invention, a nitrogen-containing cyclic compound is bonded to a base material constituting the above-described membrane, and a fever-producing substance contained in a liquid which permeates the membrane through the pores can be combined with the ligand of the adsorbent (a nitrogen-containing cyclic compound) which is located at a suitable distance from the skeleton of the base material. In the case of an anisotropic Mombran, if the membrane is contacted with a liquid in such a manner that the surface area of the membrane is brought into contact with it. located on the upstream side - the fever-producing substance comes into contact with a ligand when the liquid passes through the surface part, and it can also come into contact with the ligand in the inner part. The presence of a surface portion is advantageous because it prevents a particle clogging the pore from entering the interior of the membrane. It is understood that the surface portion must have a pore diameter such that the desired drug can pass it. There may be a large number of surface portions; in the case of a homogeneous membrane, it is understood that the fever-producing substance will come into contact with a ligand as the liquid penetrates the pore, thereby causing the adsorption of the fever-producing material. A simple process for obtaining a pyrogen adsorbent having the above-described structure of a homogeneous or anisotropic membrane is to select a membrane consisting of a material containing a hydroxyl group, an amino group, etc., from commercially available separation membranes of suitable structure and type Pore size and in such a treatment of the selected membrane that a nitrogen-containing cyclic compound is bound by a chemical reaction while maintaining the shape of the membrane.

Eine poröse Membran mit einem Träger ist ebenfalls ein Beispiel für die Form des erfindungsgemäßen Absorptionsmittels. Beispiele für eine derartige poröse Membran stellen die oben beschriebene homogene Membran oder an sotrope Membran dar, die auf einem Faservlies aus einer synthetischen Faser gebildet werden. In diesem Falle wird die Festigkeit der Membran durch den Träger bestimmt, z. B. eine poröse Plastfolie oder ein Faserprodukt (z. B. gewebter Stoff, gewirkter Stoff oder Faservliesstoff). Im Hinblick auf die oben beschriebene Ausführungsform hat der Körperteil der Membran, der aus einem Material besteht, das aus einem unlöslichen Träger und einer daran gebundenen stickstoffhaltigen cyclischen Verbindung zusammengesetzt ist, eine Anzahl von Poren und eine gßwisse Dicke und läßt den Flüssigkeitsdurchtritt bei Aufrechterhaltung eines erwünschten Kontakts zu, ohne daß die Flüssigkeit auf übermäßigen Widerstand stößt.A porous membrane with a carrier is also an example of the form of the absorbent according to the invention. Examples of such a porous membrane are the above-described homogeneous membrane or a sotropic membrane formed on a nonwoven fabric made of a synthetic fiber. In this case, the strength of the membrane is determined by the carrier, for. A porous plastic film or fiber product (e.g., woven fabric, knitted fabric or nonwoven fabric). In view of the above-described embodiment, the body part of the membrane made of a material composed of an insoluble carrier and a nitrogen-containing cyclic compound bonded thereto has a number of pores and a certain thickness, and allows the liquid to pass while maintaining a desired one Contact without the fluid encounters excessive resistance.

Verwendet werden kann eine poröse Plastfolie als Träger und ein infiltriertes Grundmaterial. Der Träger besteht aus einer mikroporösen Polypropylenfolie mit einem groß )n Porenanteil, die unter dem Warenzeichen „DURAGARD" oder „CELGARD" handelsüblich ist.Can be used a porous plastic film as a carrier and an infiltrated base material. The carrier consists of a microporous polypropylene film with a large pore fraction, which is commercially available under the trademark "DURAGARD" or "CELGARD".

Zu den Beispielen für ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Membranen gehört ein Verfahren, das im Verformen einer Paste einer Substanz mit einer hohen relativen Molekülmasse in die gewünschte Form, z. B. eine Hohlfaser oder eine flache Membran, durch eine Düse, eine Gießvorrichtung oder dergleichen und in der Entfernung eines Lösungsmittels durch Waschen oder Verdampfen besteht, um eine Membran mit Poren herzustellen. Die Stufe des Bindens einer stickstoffhaltigen cyclischen Verbindung an das Grundmaterial kann vor oder nach der Bildung einer Membran durchgeführt werden. Ein membranartiges Pyrogen-Adsorptionsmittel, das mit Poren von solcher Größe versehen ist, daß die Permeation der Flüssigkeit und der Kontakt der Flüssigkeit mit dem Adsorptionsmittel miteinander ausgeglichen sind, kann auch nach anderen Verfahien hergestellt werden. Beispielsweise wird eine dünne Platte hergestellt, Indem ein faserigas Grundmaterial von sehr geringem Durchmesser (1 m oder woniger) verwendet wird, an das eine stickstoffhaltige cyclische Verbindung gebunden ist. Das Verfahren zur Membranherstellung ähnelt an sich dem der Papierherstellung. Λ nders als bei gewöhnlichem Filtrierpapier machtExamples of a method for producing the above-described membranes include a method which comprises molding a paste of a substance having a high molecular weight into the desired shape, e.g. A hollow fiber or a flat membrane, through a nozzle, a pouring device or the like and in the removal of a solvent by washing or evaporation to produce a membrane with pores. The step of bonding a nitrogen-containing cyclic compound to the base material may be carried out before or after the formation of a membrane. A membrane-type pyrogenic adsorbent provided with pores of such size as to balance the permeation of the liquid and the contact of the liquid with the adsorbent may also be prepared by other methods. For example, a thin plate is made by using a very small diameter fibrous base stock (1 meter or more) to which a nitrogen-containing cyclic compound is attached. The process for membrane production is similar to that of papermaking. Λ makes it different from ordinary filter paper

es jedoch die Verwendung einer winzigen Faser möglich, eine Feinfiltrationsmombran mit einer solchen Porengröße herzustellen, die einen ausgezeichneten Kontakt mit der Flüssigkeit zu gewährleisten vermag, der für diese Erfindung unerläßlich ist. Obwohl die Dicke der Membran auch von der Dichte der MembranstruMur abhängt, entspricht sie gewöhnlich der oben beschriebenen.However, the use of a minute fiber makes it possible to produce a fine filtration mombran of such a pore size which can provide excellent contact with the liquid indispensable to this invention. Although the thickness of the membrane also depends on the density of the membrane structure, it usually corresponds to that described above.

Eine erfindungsgomäße Trennmembran kann auch durch Binden einer stickstoffhaltigen cyclischen Verbindung durch eine chemische Reaktion an ein Grundmaterialhergestellt werden, das aus einer zuvor hergestellten Membran von geeigneter Struktur aus einem geeigneten Material besteht, z. B, einem Mikrofilter aus Cellulose. Es bestehen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich der Form der Membran, und flache Membranen, Hohlfasermembranen, röhrenförmige Membranen etc. können verwendet werden. Die oben beschriebenen Membranen können Vorteilhaft in Form eines Membranmoduls angewendet werden. Beispiele für den Membranmodul sind spiralförmige Module, Rahmenmodule, röhrenförmige Module, Hohlfasermodule (Grundmaterial für die Membranbildung)A separation membrane of the invention may also be prepared by bonding a nitrogen-containing cyclic compound to a base material by a chemical reaction consisting of a previously prepared membrane of suitable structure of a suitable material, e.g. B, a microfilter made of cellulose. There are no particular restrictions on the shape of the membrane, and flat membranes, hollow fiber membranes, tubular membranes, etc. may be used. The membranes described above can be advantageously used in the form of a membrane module. Examples of the membrane module are helical modules, frame modules, tubular modules, hollow fiber modules (base material for membrane formation)

Die erfindungsgemäße Trennmembran besteht aus einem Grundmaterial, das eine Membran bildet, und einer daran gebundenen stickstoffhaltigen eyelr hen Verbindung. Das Grundmaterial ist im allgemeinen unlöslich, d. h. unlöslich in einer zu behandelnden Flüssigkeit; das Lösungsmittel ist gewöhnlich Wasser. In Sonderfällen ist es auch möglich, nichtwäßrige Lösungsmittel wie Alkohole, Aceton, Acetonitril, DMSO und Chloroform oder ihre wäßrigen Lösungen zu verwenden, fcs spielt keine Rolle, ob das Grundmaterial während der Bildung eines Adsorptionsmittels unlöslich oder löslich ist, insofern Ms es in einem fertigen Adsorptionsmittel mit einer daran gebundenen stickstoffhaltigen cyclischen Verbindung unlöslich wird. Viele in Wasser nicht lösliche Materialien auf Polysaccharidbasis sind auch in organischen Lösungsmitteln unlöslich. Das Grundmaterial ist im allgemeinen eine Substanz mit hoher relativer Molekülmasse und in vielen Fällen ein lineares organisches Polymeres, das sich auf Grund der Molekularkraft in einem aggregierten Zustand befindet. Da das Grundmaterial membranartig ist, scheint es im wesentlichen zweidimensional vorzuliegen. Wegen der Dicke ist es jedoch im wesentlichen dreidimensional. Das Grundmaterial hat eine solche Struktur, daß eine stickstoffhaltige cyclische Verbindung direkt oder indirekt daran immobilisiert werden kann. Beispielsweise besitzt es eine aktive Stelle (z. B. aktiven Wasserstoff), die mit einer funktioneilen Gruppe wie einer Hydroxyl- oder Aminogruppo oder anderen Substanz reagieren kann. Spezifische Beispiele für das Grundmaterial sind Polysaccharide (einschließlich ihrer Derivate wie aminoalkylierte Polysaccharide und carboxyalkylierte Polysaccharide, z.B. Cellulose und ihre Derivate, Agarose und ihre Derivate, vernetztes Dextran und seine Derivate und Chitosan, die in der Japanischen Offenlegungsschrift 183712/1982 erwähnt werden), synthetische organische Polymere (z. B. Polyacrylnitril, Polysulfon, Polyamid, Polyvinylalkohol, Polystyren und Polyacrylharze, hydroxyalkylierte, aminoalkylierte und halogenalkylierte Polystyrenharze und Polyacrylamidharze, die in der genannten Offenlegungsschrift erwähnt werden) und anorganische Polymere (z. B. Silicagel, Glas, ζ. B. aminopropyliertes poröses Glas, und verschiedene Keramikerzeugnisse). Außerdem ist es auch möglich, ein Grundmaterial aus den wasserunlöslichen Trägern zu wählen, die in der Japanischen Offenlegungsschrift 183712/1982 beschrieben werden. Eine funktioneile Gruppe, die für die Bildung einer Bindung mit einem Liganden vorteilhaft ist, z. B. eine Hydroxyl- oder Aminogruppe, kann nach verschiedenen Verfahren in die oben beschriebenen Grundmaterialien eingeführt werden, z. B. durch Copolymerisation, oder Reduktion. Das oben beschriebene Grundmaterial bildet eine Membran von dreidimensionaler Struktur und ist direkt oder über ein Zwischenstück an eine stickstoffhaltige cyclische Verbindung gebunden. Eine Molekülstruktur, die ein Grundmaterial, einen Liganden und «sin Zwischenstück umfaßt, hat neben einer Struktur höherer Ordnung wie der Assoziation von Molekülen und der Porenbildung beträchtlichen Einfluß auf den Kontakt der Flüssigkeit mit dem Adsorptionsmittel. Die Wahl eines geeigneten Grundmaterials ist sehr wichtig, um diese Erfindung in die Praxis umzusetzen. (Stickstoffhaltige cyclische Verbindung)The separation membrane according to the invention consists of a base material which forms a membrane, and a nitrogen-containing eyelr hen compound bound thereto. The base material is generally insoluble, ie insoluble in a liquid to be treated; the solvent is usually water. In special cases it is also possible to use nonaqueous solvents such as alcohols, acetone, acetonitrile, DMSO and chloroform, or their aqueous solutions, fcs does not matter whether the base material is insoluble or soluble during the formation of an adsorbent so far as Ms is finished in a Adsorbent is insoluble with a nitrogen-containing cyclic compound bound thereto. Many water-insoluble polysaccharide-based materials are also insoluble in organic solvents. The base material is generally a high molecular weight substance and in many cases a linear organic polymer that is in an aggregated state due to molecular force. Since the base material is membranous, it appears to be essentially two-dimensional. Because of the thickness, however, it is essentially three-dimensional. The base material has such a structure that a nitrogen-containing cyclic compound can be directly or indirectly immobilized thereon. For example, it has an active site (eg, active hydrogen) that can react with a functional group such as a hydroxyl or amino group or other substance. Specific examples of the base material are polysaccharides (including their derivatives such as aminoalkylated polysaccharides and carboxyalkylated polysaccharides, eg, cellulose and its derivatives, agarose and its derivatives, cross-linked dextran and its derivatives, and chitosan mentioned in Japanese Patent Laid-Open No. 183712/1982), synthetic ones organic polymers (e.g., polyacrylonitrile, polysulfone, polyamide, polyvinyl alcohol, polystyrene and polyacrylic resins, hydroxyalkylated, aminoalkylated and haloalkylated polystyrene resins and polyacrylamide resins mentioned in the above-mentioned publication) and inorganic polymers (e.g., silica gel, glass, ζ. Aminopropylated porous glass, and various ceramic products). In addition, it is also possible to select a base material from the water-insoluble carriers described in Japanese Laid-Open Patent Publication No. 183712/1982. A functional group which is advantageous for the formation of a bond with a ligand, e.g. As a hydroxyl or amino group can be introduced by various methods in the base materials described above, for. B. by copolymerization, or reduction. The base material described above forms a membrane of three-dimensional structure and is bonded directly or through an intermediate to a nitrogen-containing cyclic compound. A molecular structure comprising a base material, a ligand, and an intermediate, in addition to a higher order structure such as the association of molecules and pore formation, has a significant influence on the contact of the liquid with the adsorbent. The choice of a suitable base material is very important in putting this invention into practice. (Nitrogen-containing cyclic compound)

Die stickstoffhaltige cyclische Verbindung, die in dieser Erfindung verwendet wird, kann die gleiche wie die in der Japanischen Offenlegungsschrift 183712/1982 beschriebene sein und ist vorzugsweise eine Verbindung mit einem n-Elektronensystem. Spezifische Beispiele für diese bilden Verbindungen der Formel R-A-X, die eine stickstoffhaltige cyclische Gruppe R mit einem Skelett von z. B. Imidazol, Pyrazol, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Purin, Acridin, Triazol, Oxadiazol, Tetruzol, Indazol, Benzoxazol, Benzopyridazin, Benzopyrimidin, Benzopyrazin oder Naphthyridin enthalten. In der Formel bedeutet A eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe (z. B. Ethylen, Butylen oder Ci₂) oder eine Alkenylengruppe, und X ist ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder Carboxylgruppe, vorausgesetzt daß die stickstoffhaltige cyclische Gruppe und die Alkylengruppe einen Substituenten haben können (ζ. β. Carboxyl, Oxo, Alkyl, Hydroxyl, Amino oder Alkoxy). Zu den spezifischen Beispielen für die heterocyclische Verbindung gehören Histidin, Histamin, Urocaninsäure, Uracil, Orotsäure, Cytosin, 5-Methylcytosin, 2-Amino-4,6-dimethylpyrimidin, 2-Amino-4-hydroxy-6-methylpyrimidin, Adenin und 6,9-Diamino-2-ethoxyacridin, von denen Verbindungen mit einem Imidazolskelett, z. B. Histamin und Histidin, besonders bevorzugt sind. (Bindung des Grundmaterials an die stickstoffhaltige cyclische Verbindung)The nitrogen-containing cyclic compound used in this invention may be the same as that described in Japanese Laid-Open Patent Publication No. 183712/1982, and is preferably a compound having an n-electron system. Specific examples of these are compounds of the formula RAX which contain a nitrogen-containing cyclic group R having a skeleton of e.g. As imidazole, pyrazole, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, purine, acridine, triazole, oxadiazole, tetruzol, indazole, benzoxazole, benzopyridazine, benzopyrimidine, benzopyrazine or naphthyridine. In the formula, A denotes a single bond, an alkylene group (eg., Ethylene, butylene or C ₂₎ or an alkenylene group, and X is a hydrogen atom, an amino group, a hydroxyl group or carboxyl group, provided that the nitrogen-containing cyclic group and the alkylene group a Substituents may have (ζ. Β. Carboxyl, oxo, alkyl, hydroxyl, amino or alkoxy). Specific examples of the heterocyclic compound include histidine, histamine, urocanic acid, uracil, orotic acid, cytosine, 5-methylcytosine, 2-amino-4,6-dimethylpyrimidine, 2-amino-4-hydroxy-6-methylpyrimidine, adenine and 6 , 9-diamino-2-ethoxyacridine, of which compounds containing an imidazole skeleton, e.g. As histamine and histidine, are particularly preferred. (Binding of the base material to the nitrogen-containing cyclic compound)

Die Bindung eines Liganden, der aus einer stickstoffhaltigen cyclischen Verbindung besteht, an ein Grundmaterial, das eine Membran bildet, kann im allgemeinen durch Trägerbindung, Vernetzung und Einschluß (Gittertyp oder Mikrokapseltyp) erfolgen, von denen die Träger bindung im allgemeinen gewählt wird. Das Vernetzen bereitet Probleme hinsichtlich der Affinität und der Gewährleistung einer hinreichenden Durchlaufgeschwindigkeit.Bonding of a ligand consisting of a nitrogen-containing cyclic compound to a base material forming a membrane can generally be accomplished by carrier bonding, crosslinking and entrapment (lattice type or microcapsule type), of which the support is generally chosen. Networking creates issues of affinity and ensuring adequate throughput speed.

Das Grundmaterial kann direkt oder über ein Zwischenstück an die stickstoffhaltige cyclische Verbindung gebunden werden. Das Zwischenstück kann das gleiche wie das in der Japanischer. Offsnlegungsschrift 183712/1982 beschriebene sein. Zu den repräsentativen Beispielen hierfür gehören NH₂(CH₂I_nNH₂, NOOC(CH₂I_nCOOH (oder das entsprechende Säureanhydrid), NH₂(CH₂)_nCOOH und NH₂(CH₂Ir₁OH (wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist). Das Vorhandensein eines Zwischenstücks ist besonders vorteilhaft, wenn dio Netzwerkstruktur mit dem Grundmaterial so dicht ist, daß das Adsorptionszentrum für einen fiebererzeugenden Stoff schwer zugänglich' /ird.The base material can be bound directly or via an intermediate piece to the nitrogen-containing cyclic compound. The intermediate piece can be the same as that in the Japanese. Publication No. 183712/1982 be described. Representative examples include NH ₂ (CH ₂ I _n NH ₂ , NOOC (CH ₂ I _n COOH (or the corresponding acid anhydride), NH ₂ (CH ₂ ) _n COOH and NH ₂ (CH ₂ Ir ₁ OH) (where η is an integer from 1 to 12.) The presence of a spacer is particularly advantageous when the network structure with the base material is so dense that the adsorption center is difficult to access for a fever-producing substance.

Beispielsweise schließt das Bindungsverfahren, bei dem ein Ligand direkt oder indirekt an einem Träger, der aus einem Grundmaterial besteht, das eine Membran bildet, fixiert wird, die kovalente Bindung, die lonenbindung, die hydrophobe Bindung, die koordinative Bindung etc. ein. Von ihnen ist die Immobilisierung mit Hilfe einer kovalenten Bindung wünschenswert, woil sie weniger empfindlich für eine Eliminierung der stickstoffhaltigen cyclischen Verbindung ist. Beispiele für die kovalente Bindung sind Amid-, Ester-, Ether-, Amino-, Imino-, Sulfid-, Disulfid- und Sulfonbindung.For example, the binding method in which a ligand is fixed directly or indirectly to a support composed of a base material forming a membrane includes covalent bonding, ion bonding, hydrophobic bonding, coordinate bonding, etc. Of these, immobilization by means of covalent bonding is desirable, thus being less sensitive to elimination of the nitrogen-containing cyclic compound. Examples of the covalent bond are amide, ester, ether, amino, imino, sulfide, disulfide and sulfone bond.

Ein Ligand oder ein Zwischenstück können z. B. nach folgendem Verfahren an ein Grundmaterial gebunden werden. Ein Grundmaterial wird durch ein Halogencyanid (z. B. Bromcyan), eine Epoxidverbindung (z. B. Epichtorhydrin oder Bisoxiran), ein halogenorganisches Säurehalogenid (z. B. Chloracetylchlorid oder Tresylchlorid), einen Γialdehyd (z. B. Glutaraldehyd), Benzochinon oder dgl. aktiviert, und eine stickstoffhaltige cyclische Verbindung mit einer Aminogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Thiolgruppe oder einer Carboxylgruppe oder ein Zwischenstück werden danach daran gebunden. Das indirekte Verfahren zur Bindung oder Immobilisierung, bei dem ein Zwischenstückträger benutzt wird, umfaßt die Epoxydierung (z. B. Epichlorhydrin, Bisoxiran), die Dehydratisierungskondensation (WSC, EEDO), die reduzierende Aminierung (NaCN + Boran, Dimethylamin + Boran) und die Thiolaktivierung (PySSPy). Bei diesen Verfahren wird ein Träger-Zwischenstück-Derivat mit einer Gruppe wie der Epoxid-, Carboxyl-, Amino-, Hydrazlno-, Formyl- oder Thiolgruppe unter Verwendung eines Kondensationsmittels und eines Aktivierungsmittels (wie in Klammern nach der Beschreibung jedes Verfahrens durch Beispiele erläutert) in ein aktives Zwischenprodukt umgewandelt und danach an einen Liganden mit einer Gruppe wie der Amino-, Carboxyl-, Aldehyd- oder Thiolgruppe gebunden. Das Adsorptionsmittel, das durch Epoxydierung hergestellt wird, ist gegenüber dem Bromcyanverfahren überlegen, das normalerweise auf dem Fachgebiet angewendet wird, da die nichtspezifische Adsorption auf Grund der stabileren Immobilisierung des Liganden gering ist; dies führt zur Bevorzugung der Epoxydierung in dieser Erfindung.A ligand or an intermediate piece can, for. B. bound to a base material by the following method. A base material is a halide cyanide (eg, cyanogen bromide), an epoxy compound (eg, epichtorohydrin or bisoxirane), an organohalogenated acid halide (eg, chloroacetyl chloride or tresyl chloride), a dialdehyde (eg, glutaraldehyde), benzoquinone or the like, and a nitrogen-containing cyclic compound having an amino group, a hydroxyl group, a thiol group or a carboxyl group or an intermediate are then bonded thereto. The indirect method of attachment or immobilization using a spacer excipient includes epoxidation (e.g., epichlorohydrin, bisoxirane), dehydration condensation (WSC, EEDO), reducing amination (NaCN + borane, dimethylamine + borane), and Thiol activation (PySSPy). In these methods, a carrier-spacer derivative having a group such as the epoxide, carboxyl, amino, hydrazine, formyl or thiol group is exemplified using a condensing agent and an activating agent (as indicated in parentheses following the description of each process ) is converted to an active intermediate and then linked to a ligand having a group such as the amino, carboxyl, aldehyde or thiol group. The adsorbent produced by epoxidation is superior to the cyanogen bromide method normally used in the art because nonspecific adsorption is low due to the more stable immobilization of the ligand; this leads to the preference for epoxidation in this invention.

Beispiele für die Immobilisierung nach anderen Verfahren als durch kovalente Bindung sind die Immobilisierung mit Hilfe der lonenbindung einer stickstoffhaltigen cyclischen Verbindung mit einem stark basischen Substituenten an einem Träger mit einer stark sauren Gruppe, die an dessen Oberfläche gebunden ist (handelsüblich als frennfüllung für die Anionenchromatographie), und die Bindung eines Grundmaterial mit einer Oberfläche, die durch Octadecyl, Octyl, Phenyl oder dgl. hydrophobiert wurde, und eines Liganden mit einer langkettigen Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe durch eine hydrophobe Bindung (dynamisches Überziehen).Examples of the immobilization by processes other than covalent bonding are immobilization by means of the ionic bonding of a nitrogen-containing cyclic compound having a strongly basic substituent on a support having a strongly acidic group attached to its surface (commercially available as a filler for anion chromatography). and bonding of a base material having a surface hydrophobicized by octadecyl, octyl, phenyl or the like and a ligand having a long-chain alkyl group or a phenyl group by a hydrophobic bond (dynamic coating).

Die Immobilisierung, bei der ein Grundmaterial, ein Zwischenstück und eine stickstoffhaltige cyclische Verbindung aneinander gebunden werden, wird in Her o.a. Offenlegungsschrift ebenfalls eingehend beschrieben. Auch in dieser Erfindung kann die Immobilisierung eines Liganden durch Anwendung einer solchen bereits offenbarten Technik durchgeführt werden. Die oben beschriebene Technik der Ligandenimmobilisierung kann <.ur Behandlung eines Materials mit Membranform - wie in Beispiel 1 beschrieben - und zur Behandlung eines Materials, das keine Membranform hat (Beispiel 3), angewendet werden. Die Verbindung mit der aliphatischen Kette hat vorzugsweise eine Kette mit 3 bis 30 Kohlenstoffatomen. Die aliphatische Kette kann endständig an die Verbindung gebunden sein, in ihrer mittleren oder in ihrer Seitengruppe sitzen. Die stickstoffhaltige Gruppe, die an die Verbindung gebunden ist, umfaßt vorzugsweise eine primäre Aminogruppe, eine sekundäre Aminogruppe, eine tertiäre Aminogruppe, eine quaternäre Ammoniumgruppe und eine Iminogruppe. Die primäre und sekundäre Aminogruppe und die Iminogruppe (=NH) sind zu bevorzugen, da sie praktisch basisch sind und weniger durch sterische Hinderung gehindert werden, die Adsorptionseigenschaft zu bewirken. Eine Verbindung mit einer Anzahl endständiger Aminogruppen (NH₂) ist ebenfalls vorteilhaft. Diese Ketten sind von herkömmlichen Rohstoffen wie Epichlorhydrin, Glutaraldehyd, Bernsteinsäure, Bernsteinsäurederivaten, Hexamethylendiamin, Guanidin und Aminosäuren abgeleitet. Die folgenden aliphatischen Ketten A bij D werden nachstehend besonders herausgestellt.The immobilization in which a base material, an intermediate and a nitrogen-containing cyclic compound are bonded to each other is also described in detail in Her oa disclosure. Also in this invention, the immobilization of a ligand can be carried out by using such a technique already disclosed. The ligand immobilization technique described above may be used for treating a membrane-shaped material as described in Example 1 and for treating a non-membrane-form material (Example 3). The compound having the aliphatic chain preferably has a chain of 3 to 30 carbon atoms. The aliphatic chain may be terminally attached to the compound, sitting in its middle or in its side group. The nitrogen-containing group bonded to the compound preferably includes a primary amino group, a secondary amino group, a tertiary amino group, a quaternary ammonium group and an imino group. The primary and secondary amino group and imino group (= NH) are preferable because they are practically basic and are less hindered from causing the adsorption property by steric hindrance. A compound having a number of terminal amino groups (NH ₂ ) is also advantageous. These chains are derived from conventional raw materials such as epichlorohydrin, glutaraldehyde, succinic acid, succinic acid derivatives, hexamethylenediamine, guanidine and amino acids. The following aliphatic chains A to D are particularly pointed out below.

A:-CH₂CH(OH)CH₂NHRA: -CH ₂ CH (OH) CH ₂ NHR

Beispiele für R sind das Wasserstoffatom und die folgenden (in Klammern Name der Verbindung RNH₂ oder ROH, die R entspricht).Examples of R are the hydrogen atom and the following (in parentheses name of the compound RNH ₂ or ROH, which corresponds to R).

C(-NH)NH₂ (Guanidin), (CH₂I_n NH₂ (n = 1-12, z. B. 6) (Alkylendiamin), COCH(NH₂) (CH₂)₄ NH₂ (Lysin), COCH(NH₂) (CH₂I₃ NH₂ (Ornithin), COCH(NH₂) (CH₂I₃ NHCf-NH)NH₂ (Arginin), (natürliches Polyamin mit 2 oder mehr primären und sekundären Aminogruppen wie Spermidin und Spermin)C (-NH) NH ₂ (guanidine), (CH ₂ I _n NH ₂ (n = 1-12, eg 6) (alkylenediamine), COCH (NH ₂ ) (CH ₂ ) ₄ NH ₂ (lysine) , COCH (NH ₂ ) (CH ₂ I ₃ NH ₂ (ornithine), COCH (NH ₂ ) (CH ₂ I ₃ NHCf-NH) NH ₂ (arginine), (natural polyamine having 2 or more primary and secondary amino groups such as spermidine and spermine)

Bt-CH₂CH(OHjCH₂NH(CH₂I₆NHRBt-CH ₂ CH (OHjCH ₂ NH (CH ₂ I ₆ NHR

Beispiele für R: (CHj)_n NH₂ (n = 1-12), (CH₂),, NHCt-NH)NK₂ (· = 1-12)Examples of R: (CHj) _n NH ₂ (n = 1-12), (CH ₂ ), NHCt-NH) NK ₂ (x = 1-12)

C: -CH₂ CH(OH)CH₂ NHCOCH₂CH₂CONHrC: -CH ₂ CH (OH) CH ₂ NHCOCH ₂ CH ₂ CONHr

Beispiele für R: (CH₂I_n NH₂ (n = 1-12), (CH₂J_n NHCf-NH)NH₂ (n = 1-12)Examples of R: (CH ₂ I _n NH ₂ (n = 1-12), (CH ₂ J _n NHCf-NH) NH ₂ (n = 1-12)

D: -CH₂ CH(OH)CH₂ NH(CH₂I₆NHRD: -CH ₂ CH (OH) CH ₂ NH (CH ₂ I ₆ NHR

Beispiele für R: C(-NH)NH₂, COCH(NH₂) (CH₂I₄NH₂, (CH₂J_nNH₂ (n = 1-12)Examples of R: C (-NH) NH ₂ , COCH (NH ₂ ) (CH ₂ I ₄ NH ₂ , (CH ₂ J _n NH ₂ (n = 1-12)

Tie aliphatische stickstoffhaltige Verbindung ist insbesondere wirksam gegenüber einer Flüssigkeit mit hoher lonenstärke. Die Verbindung kann als eine herkömmliche Anionenaustauschmembran, bei der der aromatische Ring des Polystyrens direl· t an die Ai i'nogruppe gebunden ist, d. h. kein Kohlenstoffatom in der fraglichen aliphatischen Kette besitzt. Der erfindungsgemäße Be: sich der Zahl der Kohlenstoffatome ist mit 3 bis 50 viel kleiner als der von Polymyxin, der in der Japanischen Pate itbeschreibung B Hei 1-16389 offenbart wird. i)ies ist der Grund für das geringfügige Problem, das sich vom physiologischen Gesichtspunkt ergibt, wenn die stickstoffhaltige aliphatische Gruppe zufällig in die behandelte Flüssigkeit gelangt. (Trenn/ennögen)Tie aliphatic nitrogen-containing compound is particularly effective against a high ionic strength liquid. The compound can be used as a conventional anion exchange membrane in which the aromatic ring of the polystyrene is linked directly to the amino group, i. H. has no carbon atom in the aliphatic chain in question. The number of carbon atoms of the present invention, at 3 to 50, is much smaller than that of polymyxin disclosed in Japanese Patent Disclosure B Hei 1-16389. i) This is the reason for the slight problem arising from the physiological point of view when the nitrogen-containing aliphatic group accidentally enters the treated liquid. (Separation / ennögen)

Wie aut der vorstehenden Beschreibung ersichtlich ist, hat die erfindungsgemäße Trennmembran die Fähigkeit, einen fieberen fugenden Stoff zu adsorbieren und abzutrennen, wenn sie in Kontakt mit einer Flüssigkeit gebracht wird, die die Poren der Merm ran durchdringt. Die Membran ist- wie oben beschrieben wurde - von geringer Dicke. Daher ist die Kontaktzeit viel kürzer als ι is sowohl beim diskontinuierlichen Verfahren mit dem herkömmlichen Adsorptionsmittel als auch beim Säulenverfc Viren. Wenn die Membrandicke und die Durchlaufgeschwindigkeit 100μιη (10~²cm) bzw. 50!/m² · h betragen, beträgt der V 'ort, der der SV (Raumgeschwindigkeit, scheinbarer Wert) beim Säulenprozeß entspricht, 500 (pro Stunde). Daher ist die Kontak.^eit (scheinbarer Wert) 7,2s (Veooh), das ist Vioo oder weniger von SV3 entsprechend einer Kontaktzeit von etwa 20min beim af.'nitäts-chromatographischen Säulenprozeß.As can be seen from the above description, the separation membrane of the present invention has the ability to adsorb and separate a fugitive fugitive when brought into contact with a liquid which permeates the pores of the membrane. The membrane is of small thickness as described above. Therefore, the contact time is much shorter than ι is both in the batch process with the conventional adsorbent as well as the Säulenverfc viruses. When the membrane thickness and the line speed 100μιη amount (10 ~ ² cm) or 50? / M ² · h, is of V 'location corresponding to the SV (space velocity, apparent value) in the column process, 500 (per hour). Therefore, the contact value (apparent value) is 7.2s (Veooh), which is Vioo or less of SV3 corresponding to a contact time of about 20min in the affinity chromatographic column process.

Nichtsdestoweniger kann ein hinreichender Kontakt der Flüssigkeit mit dem Adsorptionsmittel durch geeignete Wahl eines Grundmaterials und einer stickstoffhaltigen cyclischen Verbindung (und wahlfrei eines Zwischenstücks) und Verwendung einer dreidimensionalen Molekülstruktur, die die oben beschriebenen Glieder umfaßt, und einer Assoziationsstruktur der Moleküle und einer größeren Stereostruktur, d. h. einer Membrariform mit Poren, erreicht werden. Die Trennmembran hat Poren von einer solchen Größe, die es einem Arzneimittel ermöglicht, sie zu durchdringen, und hat die Fähigkeit, einen fiebererzeugenden Stoff selektiv abzutrennen, so daß nach der Permeation eine Flüssigkeit gewonnen wird, aus der der fiebererzeugende Stoff im wesentlichen vollständig entfernt ist, d. h. sie macht es möglich, daß die Pyrogenkonzentration einer wäßrigen Lösung, die 5000 bis 500EU/ml fiebererzeugende Stoffe enthält, auf 5EU/ml oder weniger und weiter auf 0,05EU/ml oder weniger bei einer Permeationsgeschwindigkeit von 10 l/m² h oder de; ii^er reduziert wird.Nonetheless, sufficient contact of the liquid with the adsorbent can be achieved by appropriate choice of a base material and a nitrogen-containing cyclic compound (and optionally an intermediate) and use of a three-dimensional molecular structure comprising the above-described members and an association structure of the molecules and a larger stereostructure, ie a membrariform with pores, can be achieved. The separation membrane has pores of a size which allows a drug to penetrate them and has the ability to selectively separate a fever-producing substance so that after permeation a liquid is obtained from which the fever-producing substance is substantially completely removed that is, it makes it possible for the pyrogen concentration of an aqueous solution containing 5000 to 500 Eu / ml of fever-producing substances to be 5EU / ml or less, and further to be 0.05EU / ml or less at a permeation rate of 10 l / m ² h or de; It is reduced.

Die erfindungsgemäße Trennmembran kann auch zur Entfernung eines fiebererzeugenden Stoffs aus einer Flüssigkeit mit einer höheren Pyrogenkonzentration angewendet werden. In diesem Falle erreicht die schließliche Pyrogenkonzentration oftmals nicht die im vorstehenden Fall erreichte, in dem der fiebereizeugende Stoff im wesentlichen vollständig entfernt wird. Die Entfernung eines vieborerzeugenden Stoffs, der in einer Ausgangsflüssigkeit enthalten ist, liegt jedoch ungeachtet einer kurzen Kontaktzeit bis 99%; dadurch wird diese Ausführungsform für gewisse Anwendungen hinreichend brauchbar. Die Trennmembran kann von anderen Trennmitteln in der physikalischen Form und der chemischen Struktur ebenso wie in der Fähigkeit zur selektiven Abtrennung von in einer Flüssigkeit enthaltenen Substanzen nach dem oben beschriebenen Permeationsverfahren, d. h. der Fähigkeit zur Entfernung eines fiebererzeugenden Stoffs aus einer permeierenden Flüssigkeit, unterschieden werden. Beispielsweise wirkt ein Filtrierpapier, das aus einer Faser besteht, die zur Adsorption eines fiebererzeugenden Stoffs in der Lage ist., als Adsorptionsmittel, wenn es in eine Säule gefüllt und in einer hinreichenden Kontaktzeit eingesetzt wird. Wird jedoch ein Permeationsverfahren angewendet, bei dem die Kontaktzeit sehr kurz ist, so wird keine ausreichende Fähigkeit zur Entfernung eines fiebererzeugenden Stoffs erreichbar.The separation membrane of the present invention can also be used to remove a fever-producing substance from a liquid having a higher pyrogen concentration. In this case, the final pyrogen concentration often does not reach that achieved in the above case in which the fever-stimulating substance is substantially completely removed. However, the removal of a vortex-generating substance contained in a starting liquid is up to 99% regardless of a short contact time; thereby, this embodiment will be sufficiently useful for certain applications. The separation membrane may be of other release agents in the physical form and the chemical structure as well as the ability to selectively separate substances contained in a liquid according to the permeation process described above, d. H. the ability to remove a fever-producing substance from a permeating liquid. For example, a filter paper made of a fiber capable of adsorbing a fever-producing substance acts as an adsorbent when filled in a column and used in a sufficient contact time. However, if a permeation method is used in which the contact time is very short, sufficient ability to remove a fever-producing substance will not be achievable.

Oi ^ findlingsgemäße Membran kann ein Phosphopolyol, z.B. (einen) fiebererzeugende(n) Stoff(e), aus einer Lösung einer physiuiw j "irksamen Substanz selektiv adsorbieren und abtrennen. Beispiele für die physiologisch wirksame Substanz sind eine Aminosäure wie Histidin, Alanin und Prolin, eine Nucleinsäurebase wie Adenin und Cytosin, ein Antibiotikum wie Insulin, ein Vitamin wie Flavin, Adenin, Dinucleotid und FDA, ein S 3roprotein wie Albumin und Gammaglobulin, ein Enzym wie Urokinase, Asparaginase und Lysozym, ein Antikörper wie Immunglobulin und Impfstoff wie Vakzine. Die Erfindung bezieht sich auf eine Injektionsflüssigkeit wie Dextran, Fructose und Glucose, eine Natriumcitratlösung für die Bluttransfusion, einen intravenösen Tropf und eine Ergänzungsflüssigkeit für die künstliche Niere vom Filtrationstyp. Dio zu verwendende Flüssigkeit kann unterschiedliche Werte der lonenstärke und Konzentration haben. Flüssigkeit, die in einen lebenden Körper unmittelbar eingeführt werden soll, hat gewöhnlich eine lonenstärke von etwa 0,15 ähnlich der der physiologischen Kochsalzlösung, die mit der erfindungsgemäßen Membran, insbesondere einer mit einer aliphatischen Stickstoffgruppe, wirksam behandelt werden kann.Oi ^ boulder modern membrane may be a phosphopolyol such as fever-inducing (a) (s) substance (s), "irksamen from a solution of physiuiw j substance selectively adsorb and separate. Examples of the physiologically active substance is an amino acid such as histidine, alanine and proline , a nucleic acid base such as adenine and cytosine, an antibiotic such as insulin, a vitamin such as flavin, adenine, dinucleotide and FDA, a sulfur protein such as albumin and gamma globulin, an enzyme such as urokinase, asparaginase and lysozyme, an antibody such as immunoglobulin and vaccine such as vaccine. The present invention relates to an injection liquid such as dextran, fructose and glucose, a sodium citrate solution for blood transfusion, an intravenous drip and a replenishing fluid for the filtration type artificial kidney The liquid to be used may have different values of ionic strength and concentration Immediately inserted a living body usually has an ionic strength of about 0.15, similar to that of the physiological saline solution, which can be effectively treated with the membrane of the invention, especially one having an aliphatic nitrogen group.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Abtrennung eines fiebererzeugenden Stoffs kann von der Pyrogenkonzentration abhängen. Eine Flüssigkeit mit einem relativ niedrigen Gehalt an fiebererzeugendem Stoff, z.B. 500EU/ml, kann mit einer Membran von üblicher Dicke wirksam behandelt werden. Eine Flüssigkeit mit einam hohen Gehalt an fiebererzeugendem Stoff kann mit einer dicken Membran oder geschichteten Membranen behandelt werden, und zwar so, daß die Porengröße eine effektive Trennung auf der Eintrittsseite mit der höheren Konzentration bewirkt und danach die Adsorption dieTrennung auf der Austrittsseite mit der geringeren Konzentration bewirkt. Dies veranschaulicht eine Behandlung auf zweierlei Weise. Eine Vorbehandlung ist nicht nötig.The method according to the invention for separating a fever-producing substance may depend on the pyrogen concentration. A liquid with a relatively low content of fever-producing substance, e.g. 500EU / ml, can be effectively treated with a membrane of usual thickness. A liquid having a high content of fever-producing matter can be treated with a thick membrane or layered membranes in such a manner that the pore size causes effective separation on the higher-concentration entrance side, and then adsorption causes the lower-concentration separation side causes. This illustrates a treatment in two ways. A pretreatment is not necessary.

Im Gegensatz zu dem aus Teilchen bestehenden Adsorptionsmittel mit Gelstruktur hat die erfindungsgemäße Trennmembran die Form einer Membran mit Porenstruktur. Daher ist die Vorrichtung, die angewendet wird, um eine Flüssigkeit in Kontakt mit dem Trennmittel zu bringen, nicht eine gefüllte Säule, sondern gewöhnlich ein Membranmodul. In diesem Falle ist der Widerstand, der während der Permeation einer Flüssigkeit auftritt, hauptsächlich nur der Membranwiderstand und kann von einem durch den Teilchenfluß verursachton DruckverlustIn contrast to the particulate adsorbent having a gel structure, the separation membrane of the present invention is in the form of a membrane having a pore structure. Therefore, the device used to bring a liquid into contact with the release agent is not a filled column but usually a membrane module. In this case, the resistance which occurs during the permeation of a liquid is mainly only the membrane resistance and may be due to a pressure loss caused by the flow of particles

Der Membranwiderstand ändert sich in Abhängigkeit vom Porendurchmesser, von der Membrandicke etc., die entsprechend der Eigenschaft der zu behandelnden Flüssigkeit wechselt. Da jedoch die Membran einem Druck zu widerstehen vermag, der bei Anwendung als Feinfiltrationsmembran und als Ultrafiltrationsmembran auftritt, ist der Einsatz einer speziellen druckbeständigen Vorrichtung nicht erforderlich. Selbst wenn die Membran als RO-Membran in einem Bereich eingesetzt wird, in dem ein höherer Druck angewendet werden muß, ist es außerdem möglich, der Membran selbst eine hinreichende Druckfestigkeit zu verleihen.The membrane resistance changes depending on the pore diameter, the membrane thickness, etc., which changes according to the property of the liquid to be treated. However, because the membrane is able to withstand a pressure that occurs when used as a fine filtration membrane and ultrafiltration membrane, the use of a special pressure-resistant device is not required. In addition, even if the membrane is used as the RO membrane in an area where a higher pressure has to be applied, it is possible to impart sufficient compressive strength to the membrane itself.

Somit kann die erfindungsgemäße Membran die Probleme mit einem aus Teilchen bestehenden Adsorptionsmittel mit Gdlstruktur durch eine Verringerung des Widerstands gegen die Flüssigkeitspermeation und eine Erhöhung der Druckfestigkeit lösen. Der Effekt, der durch die Membranstruktur erreicht wird, geht jedoch darüber hinaus. Mit Hilfe eines Berechnungsbeispiels soll nun beschrieben werden, wie erfindungsgemäß eine Einrichtung zur Entfernung fiebererzeugender Stoffe zur Behandlung einer großen Flüssigkeitsmenge realisiert werden kann.Thus, the membrane of the present invention can solve the problems with a particulate adsorbent of Gdl structure by lowering the resistance to liquid permeation and increasing the pressure resistance. However, the effect achieved by the membrane structure goes beyond that. With the help of a calculation example will now be described how according to the invention a device for the removal of fever-producing substances for the treatment of a large amount of liquid can be realized.

Wenn eine Säule, die mit 11 eines teilchenförmigen Adsorptionsmittels mit Gelstruktur gefüllt ist, verwendet wird, beträgt der Flüssigkeitsdurchsatz gewöhnlich bis zu etwa 3 bis 101/h, wenn die Flüssigkeit unter einem Druck von etwa 1 kg/cm² G behandelt wird. In dem erfindungsgemäßen Adsorptionsmittel kann eine Membran mit einer Fläche von etwa 1 bis 2 m² in einem Modul mit einem Volumen von 11 verfügbar gemacht werden. Wenn daher die Permeationsgeschwindigkeit 50 l/m² h beträgt, liegt der Durchsatz bei 50 bis 100 l/h; dies ermöglicht eine Vergrößerung des Durchsatzes um einen Faktor von etwa ¹O gegenüber dem beim teilchenförmigen Adsorptionsmittel durch die Anwendung einer Einrichtung gleichen Volumens. Wenn der Betriebsdruck weiter erhöht wird, läßt sich eine 100'ache und höhere Durchsatzsteigerung erwarten.When a column filled with a particulate gel-type adsorbent is used, the liquid flow rate is usually up to about 3 to 101 / h when the liquid is treated under a pressure of about 1 kg / cm ² G. In the adsorbent of the present invention, a membrane having an area of about 1 to 2 m ² can be made available in a module having a volume of 11. Therefore, if the permeation rate is 50 l / m ² h, the flow rate is 50 to 100 l / h; this allows an increase in throughput by a factor of about ¹ O over that of the particulate adsorbent through the use of equal volume equipment. If the operating pressure is further increased, a 100'ache and higher throughput increase can be expected.

Wie vorstehend beschrieben worden ist, besitzt die erfindungsgemäße Trennmembran ein ausgezeichnetes Trennvermögen nicht nur in bezug auf den volumetrischen Wirkungsgrad, sondern in jeder Hinsicht einschließlich der erreichbaren Pyrogenkonzentration und der prozentualen Entfernung. Die erfindungsgemäße Trennmembran kann einen Membrantrenneffekt auch erreichen, weil sie die Form einer Membran hat, die die Funktion als Adsorptionsmittel fördert. Der oben beschriebene Effekt ermöglicht die Anwendung dieser Erfindung, um Substanzen, die Affinität für eine stickstoffhaltigeAs described above, the separation membrane of the present invention has an excellent separation ability not only in terms of volumetric efficiency but in every respect including the achievable pyrogen concentration and the percentage removal. The separation membrane of the invention can also achieve a membrane separation effect because it has the form of a membrane which promotes the function as adsorbent. The effect described above enables the application of this invention to substances that have affinity for a nitrogenous

cyclische Verbindung aufweisen, einschließlich fiebererzeugende Stoffe und Nucleinsäuren (DNA, RNA), aus einer Lösung, die ein Arzneimittel mit einem weiten Bereich der relativen Molekülmasse von einer hohen relativen Molekülmasse bis zu einer niedrigen relativen Molekülmasse, z. B. ein Protein, und ferner ein Lösungsmittel enthält, mit hohem Wirkungsgrad selektiv abzutrennen und zu entfernen.cyclic compound, including fever-producing substances and nucleic acids (DNA, RNA), from a solution containing a drug having a wide molecular weight range from a high molecular weight to a low molecular weight, e.g. As a protein, and further containing a solvent, with high efficiency selectively separate and remove.

(Beispiele)(Examples)

In the following description, it means "wet mass". example 1 Preparation of a PVA membrane containing a nitrogen-containing aliphatic chain Three polyvinyl alcohol (PVA) hollow fiber membranes (Kuraray SF-401, a homogeneous membrane with a pore size of about

0,1 μιη, 330pm Innendurchmesser, 125pm Dicke und 5,5cm wirksamer Länge) wurden in einem Glasrohr mit einem Epoxidharzbefestigt, um einen Miniaturmodul herzustellen. Danach wurden die Hohlfasermembranen in der Reihenfolge der Stufen (1) bis0.1 μm, 330 pm inside diameter, 125 pm thick and 5.5 cm effective length) were mounted in a glass tube with an epoxy resin to make a miniature module. Thereafter, the hollow fiber membranes were prepared in the order of steps (1) to

(5) mit Flüssigkeiten in Berührung gebracht, wobei der oben hergestellte Modul benutzt wurde, um die Membran verschiedene(5) contacted with liquids using the module prepared above to separate the membrane

Subjecting treatments including a chemical reaction of a mambrane forming material, whereby the

erfindungsgemäße Adsorptionsmittel AH-PVA-Membran hergestellt wurde. In diesem Falle wurde die Membran mit derInventive adsorbent AH-PVA membrane was prepared. In this case, the membrane with the

Liquid brought into contact by the liquid inside and outside the hollow fiber membrane with a Flow rate of 20 to 50ml / min circulate. The temperature was adjusted by the entire module

in ein Wasserbad getaucht wurde.was dipped in a water bath.

(1) Waschen (1 m NaCI, reines Wasser), (2) Epoxydierung (60⁰C, in 90ml 1n NaOH; ferner wurden 1uml Epichlorhydrinzugegeben, und das System wurde 2 h bei der Temperatur gehalten), (3) Waschen (reines Wasser), (4) Zwischenstückbindung(40ml 0,625%ige wäßrige Hexamethylendiaminlösung, 60⁰C, 2 h), (5) Waschen (reines Wasser). Die AH-PVA-Membran für das(1) washing (1 M NaCl, pure water), (2) epoxidation (60 ⁰ C, in 90 ml of 1N NaOH; further were 1uml Epichlorhydrinzugegeben, and the system was kept for 2 h at the temperature) of pure, (3) washing ( water), (4) spacer bonding (40 ml of 0.625% aqueous hexamethylenediamine solution, 60 ⁰ C, 2 h), (5) washing (pure water). The AH-PVA membrane for the

Adsorbent is produced. Example 2 Preparation of a PVA membrane containing histidine The AH-PVA membrane prepared in Example 1 was treated as follows: (6) epoxidation (under the same Conditions as in step (2)), (7) washing (pure water), (8) histidine (His) immobilization (40 ml 1 mmol His, pH 13.6O ⁰ C,

2 h), (9) Waschen (1m NaCI, reines Wasser) und (10) Pyrogenfreimachen der Membran (0,2 η NaOH in 20%igem Ethanol als2 h), (9) washing (1m NaCl, pure water) and (10) pyrogen-free membrane (0.2 η NaOH in 20% ethanol as

Solvent). Thus, a PVA membrane containing immobilized histidine as the inventive adsorbent is prepared

(HisPVA-Membran).(HisPVA membrane).

Elemental analysis results (values in%) for the AH-PVA and HisPVA membranes compared to the PVA membrane

Probesample Kohlenstoffcarbon Wasserstoffhydrogen Stickstoffnitrogen PVA-Membran alsPVA membrane as Rohmaterialraw material 55,1455.14 7,927.92 0,020.02 AH-PVA-MembranAH-PVA membrane 54,9254.92 8,008.00 0,170.17 HisPVA-MembranHisPVA membrane 54,2754.27 7,877.87 0,400.40

Example 3 Removal of fever-producing substances

42ml unbehandeltes Wasser, das einen von E.coli 0111: B4 stammenden fiebererzeugenden Stoff-1 ng oder 5,5EU - in einer42ml of untreated water containing a E.coli 0111: B4 derived fever-producing agent-1ng or 5.5EU - in one

Concentration of 550 EU / ml, are determined by the HisPVA membrane with an area of 1.7 cm ² prepared in Example ² ,

die in den Miniaturmodul eingefügt ist, mit einer Durchlaufgeschwindigkeit von 13ml/min umgewälzt, und diewhich is inserted in the miniature module, circulated at a flow rate of 13ml / min, and the

Membrane permeation rate is adjusted by means of a pressure valve to 0.2 ml / min (70 l / m ² h). The delivery pressure

beträgt etwa 0,2kg/cm²G. Die Pyrogenkonzentration der permeierten Flüssigkeit wird mit Hilfe von Limulus ES-Test, Wako(Warenzeichen) und Toxinometer-ET-201 gemessen (Produkte der Wako Wako Pure Chemical Industries Ltd.).is about 0.2 kg / cm ² G. The pyrogen concentration of the permeated liquid is measured by means of Limulus ES-Test, Wako (trademark) and Toxinometer-ET-201 (products of Wako Wako Pure Chemical Industries Ltd.).

When the amount of the permeated liquid is 22 ml, the pyrogen concentration and the percent removal are

des fiebererzeugenden Stoffs 0,055 EU/ml bzw. 99,99%. Selbst wenn unbehandeltes Wasser mit einer Pyrogenkonzentrationvon 5000EU/ml verwendet wird, kann die Pyrogenkonzentration auf 0,5EU/mI oder weniger reduziert werden.of the fever-producing substance 0.055 EU / ml or 99.99%. Even if untreated water having a pyrogen concentration of 5000 EU / ml is used, the pyrogen concentration can be reduced to 0.5 EU / ml or less.

For comparison, the same test is performed with the PVA hollow fiber membrane miniature module described in Example 1 as Starting material used for the preparation of the adsorbent was the pyrogen concentration of the permeated Water and the percentage removal of the fever-producing substances amounts to the separation with the usual one Membrane 99EU / ml or 82%. Example 4

Durchgeführt wird die gleiche Behandlung wie in Beispiel 3 mit der Ausnahme, daß dio in Beispiel 1 hergestellte AH-PVA-Membran und die folgenden Bedingunger angewendet werden: Flüssigkuitsmenge 50.TiI, Pyrogenkonzentration 3 300EU/ml. Wenn die Menge der permeierten Flüssigkeit 25ml beträgt, betragen die Pyrogenkonzen.ration und der Grad der Entfernung 0,33EU/ml bzw. 99,99%. Beim Vergleich mit der PVA-Hohlfasermembran ergeben sich die Werte für den Grad der Entfernung 81%und627EU/.Til.The same treatment as in Example 3 is carried out except that the AH-PVA membrane prepared in Example 1 and the following conditions are used: amount of liquid ketch 50.TiI, concentration of pyrogen 3 300EU / ml. When the amount of the permeated liquid is 25ml, the pyrogen concentration and the degree of removal are 0.33EU / ml and 99.99%, respectively. When compared with the PVA hollow fiber membrane, the values for the degree of removal are 81% and 627EU / .Til.

Example 5 Preparation of microfibrillar cellulose (MFC) containing histidine Wood pulp is used as starting material, and 180 g (mass of wet Strf Ό a 4% suspension

mikrofibrillärer Cellulose mit einem Durchmesser, der durch einen Hochdruckhorr.ogenisator (ein Produkt der Daicel Chemicalmicrofibrillated cellulose of a diameter which is passed through a high pressure halogenator (a product of Daicel Chemical

Industries, Ltd.) was reduced to about 0.4 μm, suspended in 270 ml of water. 117 ml of 2 η aqueous

Natriumhydroxidlösung und 27 ml Epichlorhydrin werden zugefügt, und das Gemisch wird 2 h bei 4O⁰C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch filtriert, und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, um epoxydierte MFC herzustellen. 20g (feucht) epoxydierte MFC werden in 120ml einer 0,625%igen wäßrigen Hexamethylendiaminlösung suspendiert und 2 h bei 6O⁰C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch filtriert, und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, um aminohexylierte MFC (C 41,90%, N 0,22%, H 6,33%) herzustellen (nachstehend als „AH-MFC" bezeichnet). Die AH-MFC wird erneut mit wäßriger Natriumhydroxidlösung und Epichlorhydrin epoxydiert, um epoxydierte AH-MFC herzustellen. Die epoxydierte AH-MFC wird in 60ml einer 1 mmol Histidin (His-) Lösung suspendiert, der pH-Wert der Suspension wird mit 1 η Natriumhydroxidlösung auf 13 eingestellt, und es wird 2h bei 60°C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch filtriert, und der Rückstand wird mit 1 m Kochsalzlösung gewaschen, um 21 g (feucht) MFC herzustellen, die immobjlsiertes Histidin enthält (HisMFC) (C 42,19%, N 1,99%, H 6,44%).'Sodium hydroxide solution and 27 ml of epichlorohydrin are added, and the mixture is stirred for 2 hours at 4O ⁰ C. After completion of the reaction, the mixture is filtered and the residue is washed with water to produce epoxidized MFC. 20 g (moist) of epoxidized MFC are suspended in 120 ml of a 0.625% strength aqueous hexamethylenediamine solution and stirred at 6O ⁰ C for 2 h. After completion of the reaction, the mixture is filtered, and the residue is washed with water to prepare aminohexylated MFC (C, 41.90%, N, 0.22%, H, 6.33%) (hereinafter referred to as "AH-MFC"). The AH-MFC is re-epoxydated with aqueous sodium hydroxide solution and epichlorohydrin to produce epoxidized AH-MFC The epoxidized AH-MFC is suspended in 60 ml of a 1 mmol histidine (His) solution, the pH of the suspension is adjusted with 1N sodium hydroxide solution is adjusted to 13 and stirred for 2 h at 60 ° C. When the reaction is complete, the mixture is filtered and the residue is washed with 1 M saline to produce 21 g (moist) MFC containing immobilized histidine (HisMFC) (C 42.19%, N 1.99%, H 6.44%). '

Beispiel βExample β

Herstellung einer flachen MembranProduction of a flat membrane

3,8g einer kurzen aromatischen Polyamidfaser (20 bis 24pm Durchmesser, 3mm Länge) werden mit 800ml reinem Wasser gemischt, und das Gemisch wird mit Hilfe eines Mischers pulverisiert. Dann werden 21 g der in Beispiel 3 hergestellten HisMFC, 44,1 g (feucht) oiner 3%lgen wäßrigen Suspension einer mikrofibrillären ar-matischen Polyamidfaser mit einem Durchmesser von etwa 0,4μηι, 12g eines heißvernetzten Polyamidharzbindemittels und 300ml Wasser zugefügt, und das Gemisch wird gerührt.3.8g of a short aromatic polyamide fiber (20 to 24pm diameter, 3mm length) are mixed with 800ml of pure water and the mixture is pulverized by means of a mixer. Then, 21 g of HisMFC prepared in Example 3, 44.1 g (moist) oiner 3% aqueous suspension of a microfibrillar ar-matic polyamide fiber having a diameter of about 0.4μηι, 12g of a hot-crosslinked polyamide resin binder and 300ml of water are added, and Mixture is stirred.

Der durchgemischte Brei wird durch ein 80mesh Drahtsieb abgesaugt. Die entstandene Schicht wird gepreßt und auf einer heißen Platte getrocknet, um ein Mikrofilter (210 χ 260 χ 0,2mm) herzustellen, das HisMFC enthält. Dieser Mikrofilter enthält Cellulose als Grundmaterial udn daran über ein Zwischenstück gebundenes His und ist ein Adsorptionsmittel für fiebererzeugende Stoffe (His-Gehalt etwa 1 %) in Form einer flachen Membran, die mit einer anderen Faser zusammen geformt ist. Wie sich aus einer prozentualen Inhibierung von 20% für ein 0,5pm Polystyren-Standardteilchen ergibt, liegt die Porengröße im Mikronbereich.The mixed pulp is sucked through a 80mesh wire screen. The resulting layer is pressed and dried on a hot plate to produce a microfilter (210 x 260 x 0.2 mm) containing HisMFC. This microfilter contains cellulose as a base material and His bound thereto through an intermediate, and is a fever-producing substance adsorbent (His content about 1%) in the form of a flat membrane molded together with another fiber. As can be seen from a percent inhibition of 20% for a standard 0.5pm polystyrene particle, the pore size is in the micron range.

Example 7

Entfernung eines fieborerzeugenden Stoffs mit Hilfe einer flachen Membran als Adsorptionsmittel Ein Mikrofilter, das die in Beispiel 6 hergestellte HisMFC enthält, wird ausgeschnitten (Durchmesser 13mm) und als flache Membran in einem Halter bafestig». 10ml unbehandeltes Wasser, das 88000EU/ml eines fiebererzeugenden Stoffs (der gleiche wie in Beispiel 3) enthält, werden unter Druck mit einer Geschwindigkeit von 0,12 ml/min (54 l/m² · h) durch das membranförmige Adsorptionsmittel filtriert. Die Pyrogenkonzentration der so gewonnenen pgrmeierten Flüssigkeit und die prozentuale Entfernung betragen 1100EU/ml bzw. 99%.Removal of a Fieborer-Generating Substance Using a Flat Membrane as Adsorbent A microfilter containing the HisMFC prepared in Example 6 is cut out (diameter 13 mm) and fixed as a flat membrane in a holder ». 10 ml of untreated water containing 88,000 eu / ml of a fever-producing substance (same as in Example 3) is filtered under pressure at a rate of 0.12 ml / min (54 l / m ² · hr) through the membrane-shaped adsorbent. The pyrogen concentration of the thus obtained pgrmeierten liquid and the percentage removal are 1100EU / ml and 99%.

Festgestellt werden kann, daß die weitere Permeation der im wesentlichen gleichen Menge unbehandelten Wassers nicht zu einer signifikanten Zunahme der Pyrogenkonzentration führt. Es ist jedoch auch erwiesen, daß die Pyrogenkonzentration der permeierten Flüssigkeit während der Permeation der im wesentlichen gleichen Menge unbehandelten Wassers bei Erhöhung der Permeationsgeschwindigkeit um einen Faktor von etwa 10 (d. h. auf 450l/m² · h) rasch zunimmt.It can be observed that further permeation of substantially the same amount of untreated water does not result in a significant increase in pyrogen concentration. However, it has also been found that the pyrogen concentration of the permeated liquid increases rapidly during the permeation of substantially the same amount of untreated water as the permeation rate is increased by a factor of about 10 (ie to 450 l / m ² .h).

Wenn der Test in gleicher Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt wird mit der Ausnahme, daß MFC anstelle von HisMFC verwendet wird, beträgt die Pyrogenkonzentration der permeierten Flüssigkeit 84700EU/ml, d. h. es ist kein signifikanter Effekt der Entfernung des fiebererzeugenden Stoffs zu beobachten.When the test is carried out in the same manner as in Example 4 except that MFC is used in place of HisMFC, the pyrogen concentration of the permeated liquid is 84700 EU / ml, that is, 10 mg / ml. H. no significant effect of removing the fever-producing substance is observed.

Example 8

Behandlung von physiologischer KochsalzlösungTreatment of physiological saline

0,9%ige Kochsalzlösung, die 4630EU/ml fiebererzeugende Stoffe (μ = 0,15) enthält, wird mit der AH-PVΑ-Membran aus Bo'spiel 4 mit einer Fläche von 1,7cm² behandelt. Die Pyrogenkonzentration beträgt danach 0,08 EU/ml und der Grad der Entfernung 99,9C8%. Ein Vergleich mit der PVA-Membran ergab eine Pyrogenkonzentntion von 1120 EU/ml und oinen Entfernungsgrad von 76%.0.9% saline containing 4630EU / ml of fever-producing substances (μ = 0.15) is treated with the 1.7-cm ² AH-PVΑ membrane from Bouff 4. The pyrogen concentration is then 0.08 EU / ml and the degree of removal 99.9C8%. A comparison with the PVA membrane revealed a Pyrogenkonzentntion of 1120 EU / ml and a removal rate of 76%.

Example 9

Behandlung von Cytochrom C mit einer relativen Molekülmasse von etwa 12 500 200ml 10,0%iges Cytochrom C, das 1130EU/ml fiebererzeugende Stoffe enthält (_PH 9,0, μ 0,02), werden in der in Beispiel 4 angegebenen Weise unter Anwendung der AH-PVA-Membran aus Beispiel 1 behandelt, die eine wirksame Oberfläche von 50cm² hat. Die Zirkulationsgeschwindigkeit beträgt 100ml/min, der Durchfluß 4,5ml/min. Die behandelte Flüssigkeit hat einen Pyrogengehalt von 0,23 EU/ml, der Grad der Entfernung beträgt 99,98% und der Cytochro.n-Gehalt 10,0%. Das Ergebnis des Xaninchen-Tests war negativ. Ein Vergleich mit der PVA-Membran ergab einen Entfernungsgrad von 45% und einen Pyrogengehalt von 622EU.Treatment of cytochrome C with a molecular weight of about 12,500 200 ml. 10% Cytochrome C containing 1130 Eu / ml of fever-producing substances ( _P H 9,0, μ 0,02) are taken in the manner indicated in Example 4 Application of the AH-PVA membrane treated in Example 1, which has an effective surface area of 50cm ² . The circulation rate is 100ml / min, the flow rate is 4.5ml / min. The treated liquid has a pyrogen content of 0.23 EU / ml, the degree of removal is 99.98% and the cytochrome content is 10.0%. The result of the Xaninchen test was negative. A comparison with the PVA membrane showed a removal of 45% and a pyrogen content of 622EU.

Example 10

Behandlung von Humanserumalbumin (HSA)Treatment of human serum albumin (HSA)

100ml 20%iges HSA, pH 6,5, μ 0,07,, das 85 EU/ml fiebererzeugende Stoffe enthält, werden mit dem AH-PVA-Membranmodul von Beispiel 9 behandelt. Der Pyrogengehalt beträgt danach 0,84 EU/ml und der Grad der Entfernung 99%. Ein Vergleich mit der PVA-Membran ergab einen Pyrogengehalt von 75EU/ml und einen Entfernungsgrad von 12%.100 ml of 20% HSA, pH 6.5, μ0.07 containing 85 EU / ml of fever-producing substances are treated with the AH-PVA membrane module of Example 9. The pyrogen content is then 0.84 EU / ml and the degree of removal 99%. A comparison with the PVA membrane revealed a pyrogen content of 75EU / ml and a removal rate of 12%.

Example 11

Behandlung von HSATreatment of HSA

Etwa 100 ml einer 5%igen wäßrigen HSA-Lösung mit einem Pyrogengehalt von 2,54 EU/ml und einer lonenstärke (μ) von 0,02 beim pH 5,2, die keimfrei ist, werden mit der HisPVA-Membran von Beispiel 2 mit einer wirksamen Oberfläche von 50cm² in gleicher Weise wie in Beispiel 3 bei einer Zirkulationsgeschwindigkeit von 10Oml/min und einem Durchfluß (einer Permeationsgeschwindigkait) von 4,5 ml/min behandelt. Wenn die Menge der permeierten Flüssigkeit 50 m! beträgt, betragen der Pyrogengehalt 0,09EU/ml und der Grad der Entfernung 96,5%. Der Kaninchen-Torrt zeigt eine exotherme Temperatur (⁰C) zwischen 0,29 und 0,43, was negativ ist. Ein Vergleich mit der PVA-Membran ergab einen Pyrogengehalt von 1,83EU/ml und einen Entferr.ungsgrad von etwa 28%.About 100 ml of a 5% aqueous HSA solution with a pyrogen content of 2.54 EU / ml and an ionic strength (μ) of 0.02 at pH 5.2, which is germ-free, are mixed with the HisPVA membrane of Example 2 with an effective surface of 50 cm ² in the same manner as in Example 3 at a circulation rate of 10 oml / min and a flow rate (permeation rate) of 4.5 ml / min. When the amount of permeated liquid is 50 m! the pyrogen content is 0.09EU / ml and the degree of removal is 96.5%. The rabbit Torrt shows an exothermic temperature ( ⁰ C) between 0.29 and 0.43, which is negative. A comparison with the PVA membrane revealed a pyrogen content of 1.83 EU / ml and a removal rate of about 28%.

Comments of the translator

Diese Anmerkungen sind als untrennbarer Bestandteil der Übersetzung zu betrachten.These comments should be considered as an integral part of the translation.

Die Patentanmeldung (78234/13/39) ist mit zahlreichen Fehlern (Orthographie, Termini und Idiome etc. betreffend) behaftet, die teilweise mit Bleistift im Original gekennzeichnet sind.The patent application (78234/13/39) is associated with numerous errors (orthography, terms and idioms etc. concerning), which are partially marked in pencil with the original.

In einigen Fällen war es überhaupt nicht möglich, ein Äquivalent zu ermitteln bzw. den Sinn richtig zu deuten (siehe unter Auslassungen), in anderen Fällen wurden offenbar falsche Textstellen übernommen, um den Ausgangstoxt in seiner Fehlerhaftigkeit nicht zu verfälschen (siehe unter Beispiele für Fehler in der Anmeldung). In der Übersetzung als sinngemäß richtig erscheinende Textstellen sollten nicht darauf schließen lassen, daß der Ausgangstext richtig formuliert ist.In some cases it was not possible at all to find an equivalent or to interpret the meaning correctly (see under omissions), in other cases it seems that false passages were adopted in order not to falsify the source text (see examples of errors) in the application). In the translation as appropriately correct appearing passages should not suggest that the source text is formulated correctly.

Examples of errors in the login

(AS - Seite der Anmeldung, US - Seite der Übersetzung) an aqueous mixture is pulverized (AS 37)-vermutlich: homogenisiert a vitamine such as flavin, adenine, dinucleotide and FDA (AS 26) - offenbar: flavine adenine dinucleotide = Flavinadenindinuclaotid (FAD)(AS 37) - presumptive: homogenized a vitamins such as flavin, adenine, dinucleotide and FDA (AS 26) - apparently: flavine adenine dinucleotide = flavin adenine dinuclotide (AS - page of application) FAD)

Auslassungenremarks

AS 3/ÜS 3: Evtl. Hinweis auf Synonymie - dann: Der Begriff „fiebererzeugender Stoff" wird auch für Endotoxine oder LPS benutzt.AS 3 / ÜS 3: Poss. Reference to synonymy - then: The term "fever-producing substance" is also used for endotoxins or LPS.

AS 10/ÜS 10: at least a haltAS 10 / ÜS 10: at least a stop

AS 15/ÜS 15: preat (module)AS 15 / ÜS 15: preat (module)

AS 17/ÜS 17: methylolation- bekannt sind: methylation, mothylenationAS 17 / ÜS 17: Methylolation- are known: methylation, Mothylenation

AS 24/ÜS 24: can morefreely functionalAS 24 / ÜS 24: can morefreely functional

AS 27/ÜS 27: vaccine such as flu vaccineAS 27 / ÜS 27: vaccine such as flu vaccine

AS 28/ÜS 28: can get ride of- to get rid of = (etwas) loswerden, sich von etwas frei machen.AS 28 / ÜS 28: can get ride of- to get rid of = (get rid of), free yourself from something.

Claims

A separation membrane characterized in that it has a porous membrane structure having a pore size distribution such that the membrane does not transmit 90% or more of the particles of 0.5 micron size when the membrane is 0.1 mm thick, being made a material having a nitrogen-containing compound and is liquid-permeable so that it adsorbs and retains phosphopolyols contained in a liquid.

2. Membrane according to claim 1, characterized in that the compound is a nitrogen-containing cyclic compound.

3. Membrane according to claim 1, characterized in that the compound is a nitrogen-containing compound having an aliphatic radical having 3 to 50 carbon atoms.

4. A process for the separation of phosphopolyols from a liquid containing them, characterized in that the liquid is treated by permeation of the membrane according to claim 1.

5. The method according to claim 4, Lurch, characterized in that the phosphopolyols are fever-producing substances.