DD295763A5

DD295763A5 - RETARDANT CODEINPRAEPARATE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF

Info

Publication number: DD295763A5
Application number: DD34206190A
Authority: DD
Inventors: Reinhard Mank; Helmut Kala; Annegret Koehler; Georgi Popov; Gerhard Schwachula
Original assignee: Chemie Ag Bitterfeld-Wolfen,De; Humboldt-Universitaet Zu Berlin,Sektion Chemie,De
Priority date: 1990-06-26
Filing date: 1990-06-26
Publication date: 1991-11-14

Abstract

Die Erfindung betrifft ein retardiertes Codeinpraeparat mit verlangsamter Freigabe des Codeins und ein Verfahren zu seiner Herstellung, bestehend aus einem Komplex zwischen einem Acrylsaeure/Divinylbenzen-Ionenaustauscher und Codein, der mit einem Filmbildner beschichtet ist. Der Kationenaustauscher gehoert zum Geltyp, enthaelt etwa 7 bis 8 Masseanteile in % Divinylbenzen und weist eine Korngroesze von etwa 0,5 bis etwa 2,0 mm Durchmesser auf. Der Austauscher wird mit Codeinsalzen beladen, getrocknet, mit einem Filmbildner, z. B. Eudragit RS, beschichtet und in geeignete Arzneiformen eingearbeitet. Als Kationenaustauscher kann Wofatit CP verwendet werden.{therapeutisches Mittel; Codein; Retardpraeparat; Wirkstofffreigabe; schwachsaurer Kationenaustauscher; Filmbildner; Wofatit CP}The invention relates to a retarded Codeinpraeparat with slow release of the codeine and a process for its preparation, consisting of a complex between an acrylic acid / divinylbenzene ion exchanger and codeine, which is coated with a film former. The cation exchanger belongs to the gel type, contains about 7 to 8 parts by weight in% divinylbenzene and has a particle size of about 0.5 to about 2.0 mm in diameter. The exchanger is loaded with codeine salts, dried, with a film former, z. B. Eudragit RS, coated and incorporated into suitable dosage forms. Wofatit CP can be used as cation exchanger {therapeutic agent; codeine; A sustained-release; Drug delivery; weakly acidic cation exchanger; film formers; Wofatit CP}

Description

Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art

Codein stellt ein gutes und viel verwendetes Hustenmittel dar. Es findet Anwendung bei trockenem Reizhusten, allen Stadien von akuter und chronischer Bronchitis, bei denen keine oder wenig Sekretion vorhanden ist, Anfangsstadien der Pneumonie, Husten bei Rippenfellentzündungen, Rippenprellungen und grippalen Infekten. Codein ist oral gut wirksam und wird schnell resorbiert.Codeine is a good and widely used cough medicine. It is used in dry, irritating cough, in all stages of acute and chronic bronchitis, with little or no secretion, early stages of pneumonia, cough in pleurisy, rib bruising, and influenza-like infections. Codeine is orally effective and is rapidly absorbed.

Ein Teil wird unverändert im Harn ausgeschieden, ein Teil demethyliert und weiter abgebaut.One part is excreted unchanged in the urine, one part demethylated and further degraded.

Aus therapeutischen Gründen wird die Aufrechterhaltung eines etwa konstanten Blutspiegelwertes im therapeutischen Bereich über lange Zeit angestrebt.For therapeutic reasons, the maintenance of an approximately constant blood level value in the therapeutic area is sought over a long period of time.

Um die gewünschte therapeutische Wirkung durch verlangsamte Freigabe von Codein aus einem Präparat zu erreichen, liegen mehrere Vorschläge vor, die darin bestehen, ionogen Codein an Kationenaustauschern zu binden und diese Kationenaustauscher/Wirkstoff-Komplexe in eine geeignete Applikationsform zu überführen.In order to achieve the desired therapeutic effect by slow release of codeine from a preparation, there are several proposals, which consist of binding ionogenic codeine to cation exchangers and to convert these cation exchanger / active substance complexes into a suitable administration form.

Zum Binden des Codein sind gemäß ihrer chemischen Natur eine Reihe von kationenaustauschenden vernetzten und löslichen Polymeren unterschiedlicher Struktur, Textur, Porosität, Vernetzungsgrad, Korngröße etc. grundsätzlich geeignet.For binding the codeine, a number of cation-exchanging crosslinked and soluble polymers of different structure, texture, porosity, degree of crosslinking, grain size, etc. are basically suitable in accordance with their chemical nature.

So wurden in der EP-PS 43319 (AT-PS E 7200) Copolymere aus Acrylsäure und Alkylmethacrylaten, vernetzt mit Polymethacrylaten unter Bestrahlung, als Kationenaustauscher für die Retardierung von Codein vorgeschlagen. Die eingesetzten Alkylmethacrylate (Butyl-, Heptyl-) dienen zur Hydrophobierung der Polymermatrix. Nachteil dieser Polymere gegenüber beispielsweise handelsüblichen stark- und schwachsauren Kationenaustauschern ist der durchweg höhere Preis der verwendeten Metharcylate und der polyfunktionellen als Vernetzungsagenzien einzusetzenden Methacrylate (ζ. Β.For example, EP-PS 43319 (AT-PS E 7200) has proposed copolymers of acrylic acid and alkyl methacrylates crosslinked with polymethacrylates under irradiation as cation exchangers for the retardation of codeine. The alkyl methacrylates used (butyl, heptyl) serve to hydrophobize the polymer matrix. Disadvantage of these polymers over, for example, commercially available strong and weakly acidic cation exchangers is the consistently higher price of the methacrylates used and the polyfunctional methacrylates to be used as crosslinking agents (ζ, Β.

Trimethylolpropontrimethacrylat) sowie der Umgang mit Strahlungsquellen zur Durchführung der Polymerisation.Trimethylolpropontrimethacrylat) and the handling of radiation sources to carry out the polymerization.

In der US-PS 2990332 wird zur Retardierung von basischen Wirkstoffen, darunter Codein, die Verwendung von Sulfonsäurekationenaustauschern mit einem Vernetzungsgrad von 8-9% Masseanteilen Divinylbenzen und einer Korngröße von 100-400mesh/ca. 0,025-0,15mm Durchmesser vorgeschlagen. Die eingesetzten Kationenaustauscher mit den angegebenen Kenndaten (IR-12 XE-69) nehmen etwa 25 bis 30 Masseanteile in % Codein auf und geben laut in vitro Messungen mit künstlichem Magen- und Darmsaft nach 6-8 Stunden etwa 40 bis 50 Masseanteile in % des Codeins an die Umgebung ab.In US Pat. No. 2,990,332, the use of sulfonic acid cation exchangers with a degree of crosslinking of 8-9% by weight of divinylbenzene and a grain size of 100-400 mesh / approx. Is used for retarding basic active substances, including codeine. 0.025-0.15mm diameter proposed. The cation exchangers used with the specified characteristics (IR-12 XE-69) absorb about 25 to 30 parts by weight in% codeine and give according to in vitro measurements with artificial gastric and intestinal juice after 6-8 hours about 40 to 50 parts by mass in% of Codeine to the environment.

Nachteile der vorgeschlagenen Lösung ist der Umgang mit sehr feinen Partikeln und die relativ geringen Aufnahmen und Freigaben an Codein.Disadvantages of the proposed solution is the handling of very fine particles and the relatively low shots and releases of codeine.

Ein weiterer Vorschlag zur Retardierung von Codein ist in der FR-PS 2576213 beschrieben. Es wird die gleichzeitige Verwendung eines Sulfonsäurekationenaustauschers mit 8 Masseanteilen in % Divinylbenzen als Vernetzungsmittel in einer Korngröße kleiner 0,2 mm neben einem Carboxylharz empfohlen. Dabei sorgt das Carboxylharz durch seine naturgemäß schnelle Abgabe für die Initialdosis des Codeins, während der Sulfonsäurekationenaustauscher langsamer das Codein freisetzt und für die eigentliche Retardierung sorgt.Another proposal for the retardation of codeine is described in FR-PS 2576213. It is recommended the simultaneous use of a sulfonic acid cation exchanger with 8 parts by weight in% divinylbenzene as crosslinking agent in a particle size smaller than 0.2 mm in addition to a carboxyl resin. The carboxyl resin provides by its naturally rapid release for the initial dose of codeine, while the Sulfonsäurekationenaustauscher releases the codeine slower and provides for the actual retardation.

Die vorgestellten Freigabeversuche zeigen jedoch, daß beim Einsatz des Sulfonsäurekationenaustauschers allein nach einer Stunde 60 Masseanteile in % des Codeins freigesetzt sind und danach die Freisetzung nur sehr langsam erfolgt. Diese Werte der Freigabegeschwindigkeit liegen zu hoch und weder die Initialdosis nach einer Stunde noch das weitere Freigabeverhalten sind für einen therapeutischen Einsatz befriedigend. Mit der Herstellung von Gemischen aus den genannten Sulfonsäurekationenaustauschern und Carboxylharzen verschlechtert sich das Freigabeverhalten noch weiter, d.h. die Initialdosis wird noch höher.However, the disclosed release experiments show that when using the sulfonic acid cation exchanger 60 parts by weight are released in% of the codeine alone after one hour and then the release is very slow. These release rate values are too high and neither the one-hour initial dose nor the further release behavior is satisfactory for therapeutic use. With the preparation of mixtures of said sulfonic acid cation exchangers and carboxyl resins, the release behavior further deteriorates, i. the initial dose gets even higher.

Die hier genannten Nachteile sowie der Einsatz von feinkörnigem Sulfonsäurekationenaustauscher sind wesentliche Hemmnisse für die Nutzung der vorgeschlagenen Lösung. Notwendig wären Maßnahmen, die über die beschriebene Bindung des Wirkstoffes an Kationenaustauschergemischen hinaus eine Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung fördern.The disadvantages mentioned here and the use of fine-grained sulfonic acid cation exchangers are significant obstacles to the use of the proposed solution. Necessary would be measures that promote a slowing of drug release beyond the described binding of the drug to cation exchange mixtures.

Solche Vorschläge werden in den EP-PS 254811 und 254822 gemacht. Demnach wird die Herstellung von Sulfonsäurekationenaustauscher/Wirkstoff-Komplexen empfohlen, die nachträglich mit einer zusätzlichen Diffusionsbarriere für den Wirkstoff, bestehend aus verschiedenen Stoffen bzw. Stoffgemischen, ausgestattet werden. Als Wirkstoffe werden eine Reihe Pharmaka darunter Codein, genannt. Weder aus dem Anspruch noch aus der Beschreibung und den Beispielen geht jedoch hervor, welche Kenndaten die Kationenaustauscher aufweisen müssen, wie sie zu beladen, behandeln und einzusetzen sind etc.Such proposals are made in EP-PS 254811 and 254822. Accordingly, the preparation of Sulfonsäurekationenaustauscher / drug complexes is recommended, which are subsequently equipped with an additional diffusion barrier for the active ingredient, consisting of different substances or mixtures. The active ingredients are a number of drugs including codeine, called. However, it does not emerge from the claim, from the description and the examples, which characteristic data the cation exchangers have to have, how they are to be loaded, treated and used, etc.

Wie bereits dargelegt, sind die bislang vorgestellten Möglichkeiten der Retardierung von Codein durch Kationenaustauscher mit Unzulänglichkeiten behaftet, die unter anderem gerade darin begründet sind, daß eine Vielzahl von Faktoren wie z. B. Struktur der Ionenaustauscher, Typ, Vernetzungsgrad, Korngröße u.a. das Freigabeverhalten beeinflussen.As already stated, the possibilities presented so far of the retardation of codeine by cation exchangers are subject to deficiencies, which are justified, inter alia, precisely by the fact that a multiplicity of factors, such as, for example, B. Structure of the ion exchanger, type, degree of crosslinking, grain size u.a. influence the release behavior.

Object of the invention

Das Ziel der Erfindung ist die Beseitigung bestehender Nachteile bei bekannten Vorschlägen, honogenes Codein an Kationenaustauschern zu binden, um allein dadurch oder durch zusätzliche Maßnahmen einen solchen Retardierungseffekt zu erreichen, daß nach einem neuen Verfahren Produkte mit verbesserten therapeutischen Eigenschaften hergestellt werden können.The aim of the invention is to overcome existing disadvantages in known proposals to bind the codose to cation exchange resins in order to achieve such a retardation effect solely or by additional measures that products with improved therapeutic properties can be prepared according to a new process.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Die Aufgabe der Erfindung ist ein retardiertes Codeinpräparat und ein Verfahren zu seiner Herstellung unter Benutzung von Kationenaustauschern. Dieses Codeinpräparat soll eine verlangsamte Abgabe des Wirkstoffes an den Organismus gestatten.The object of the invention is a retarded codein preparation and a process for its preparation using cation exchangers. This codeine preparation is to allow a slow release of the drug to the organism.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß ein schwachsaurer Kationenaustauscher des Geltyps Acrylsäure/ Divinylbenzen mit einem nominellen Gehalt an Divinylbenzen von etwa 7,5 Masseanteilen in % und einer Korngröße zwischen 0,5 und 2,0mm Durchmesser mit ionogenem Codein, z. B. in der Phosphatform beladen und beschichtet wird. Die Umhüllung kann beispielsweise mit Eudragit® RS erfolgen, wonach das Produkt in eine geeignete Arzneiform, beispielsweise Dragees, Tabletten, Kapseln, gebracht wird.The object is achieved in that a weak acid cation exchanger of the gel type acrylic acid / divinylbenzene with a nominal content of divinylbenzene of about 7.5 parts by weight in% and a particle size between 0.5 and 2.0mm diameter with ionogenic codeine, z. B. loaded in the phosphate mold and coated. The wrapping can be carried out, for example, with Eudragit® RS, after which the product is brought into a suitable dosage form, for example dragees, tablets, capsules.

Der für die erfindungsgemäße Lösung notwendige schwachsaure Acrylsäure/Divinylbenzen-Ionenaustauscher mit den genannten Kennwerten wird beispielsweise durch den handelsüblichen Austauscher Wofatit CP, ein Produkt des Chemiekombinat Bitterfeld, erfüllt.The weakly acidic acrylic acid / divinylbenzene ion exchanger having the abovementioned characteristic values necessary for the solution according to the invention is, for example, fulfilled by the commercially available exchanger Wofatit CP, a product of the Chemiekombinat Bitterfeld.

Die Beladung erfolgt erfindungsgemäß in einem ein- oder zweistufigen Verfahren. Dabei wird der Ionenaustauscher mit einer Lösung des Arzneistoffes kontaktiert, gegebenenfalls danach zu einer Säule immobilisiert und mit 1%iger Arzneistofflösung solange beladen, bis die Arzneistoffkonzentration vor und nach der Säule gleich ist (UV-spektrometrisch bei 288 nm). Das Produkt wird aus der Säule gespült, filtriert, gewaschen und getrocknet. Die Befilmung mit Eudragit® RS kann beispielsweise in einer Wirbelschichtanlage erfolgen, wie sie von KaIa und Mitarbeitern in der Zeitschrift Pharmazie, Bd. 38 aus dem Jahre 1983, auf S.879 fortfolgend beschrieben ist.The loading is carried out according to the invention in a one- or two-stage process. The ion exchanger is contacted with a solution of the drug, optionally thereafter immobilized to a column and loaded with 1% drug solution until the drug concentration before and after the column is the same (UV spectrometry at 288 nm). The product is rinsed from the column, filtered, washed and dried. Filming with Eudragit® RS can be carried out, for example, in a fluidized bed system, as described by KaIa and co-workers in the journal Pharmazie, Vol. 38, 1983, p. 879.

Danach kann das Produkt in bekannter Weise mit oder ohne Zusatz von weiteren Hilfsmitteln in eine geeignete Applikationsform,Thereafter, the product in a known manner with or without the addition of further aids in a suitable application form,

z. B. Tablette, Dragee, Hartgelatinekapsel etc. überführt werden.z. As tablet, dragee, hard gelatin capsule, etc. are transferred.

Gelangt das erfindungsgemäße retardierte Codeinpräparat nach oraler Gabe in den Magen-Darm-Trakt, wird der Wirkstoff langsam und regelmäßig an den Organismus abgegeben, wodurch ein verbesserter therapeutischer Effekt erzielt wird.If the retarded codein preparation according to the invention reaches the gastrointestinal tract after oral administration, the active ingredient is slowly and regularly delivered to the organism, as a result of which an improved therapeutic effect is achieved.

Die Freigabe des Wirkstoffes wird üblicherweise durch in vitro Versuche festgestellt. Der beladene und beschichtete Ionenaustauscher wird in eine Apparatur gegeben und bis 37°C durch künstlichen Darmsaft nach Münzel, wie bei R.Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin 1982, auf S.208 beschrieben, wird der Wirkstoff freigesetzt. Es werden Proben zwecks Bestimmung der Wirkstoffkonzentration entnommen, das entnommene Volumen Prüfflüssigkeit wird durch frische Prüfflüssigkeit ersetzt usw.The release of the drug is usually detected by in vitro experiments. The loaded and coated ion exchanger is placed in an apparatus and to 37 ° C by artificial intestinal juice to Münzel, as described in R. Voigt, textbook of pharmaceutical technology, VEB Verlag Volk and Health, Berlin 1982, on p.208, the active ingredient released. Samples are taken for the purpose of determining the concentration of the active substance, the withdrawn volume of test liquid is replaced by fresh test liquid, etc.

Anhand der Ergebnisse kann festgestellt werden, daß der Wirkstoff über längere Zeit an Ionenaustauscher gebunden bleibt und verlangsamt an die Umgebung abgegeben wird.Based on the results, it can be stated that the active substance remains bound to ion exchangers for a prolonged period of time and is released into the environment at a slower rate.

Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der therapeutisch vorteilhaften Freigabe des Codeins, gekennzeichnet durch eine allmähliche Freisetzung des Wirkstoffes. Dabei hat es sich gezeigt, daß der Wirkstoff zwischen der 1. und der 8. Stunde weitestgehend nach einer Reaktion O.Ordnung freigegeben wird. Pro Zeiteinheit werden gleiche Mengen an Wirkstoff initiert.The advantage of the method according to the invention consists in the therapeutically advantageous release of the codeine, characterized by a gradual release of the active ingredient. It has been shown that the active ingredient is largely released between the 1st and the 8th hour after a reaction O.Ordnung. Per unit time equal amounts of active ingredient are initiated.

Dies bedeutet für den Patienten einen gleichbleibenden Blutspiegelwert.This means for the patient a constant blood level value.

Der umhüllte Ionenaustauscher bietet dem Patienten einen weiteren Vorteil im Vergleich zu Filmtabletten. Die Gesamtarzneistoffdosis ist auf viele Einzelpartikel verteilt. Ein Defekt in der Polymerhülle bei einigen wenigen lonenaustauscherkugeln würde für den Patienten kein Risiko bedeuten, da die so freigegebene Arzneistoffdosis in Vergleich zu der Gesamtdosis relativ gering ist, zumal selbst in diesem Falle ein Retardereffekt auftritt. Bei Filmtabletten hingegen bedeutet ein Defekt der Polymerhülle die sofortige Freigabe des gesamten inkorporierten Arzneistoffes.The coated ion exchanger offers the patient a further advantage compared to film-coated tablets. The total drug dose is distributed among many individual particles. A defect in the polymer shell in a few ion exchange spheres would not pose a risk to the patient, since the drug dose thus released is relatively small compared to the total dose, especially since a retarding effect occurs even in this case. In the case of film-coated tablets, on the other hand, a defect in the polymer shell means the immediate release of the entire incorporated drug.

Als weiterer Vorteil des Verfahrens ist die außergewöhnliche hohe Aufnahme an Codein durch den Ionenaustauscher des erfindungsgemäßen Verfahrens zu nennen.A further advantage of the process is the extraordinary high uptake of codeine by the ion exchanger of the process according to the invention.

So nimmt Wofatit CP etwa 1290mg Codein pro Gramm Ionenaustauscher auf. Dies ist ein Wert, der andere Ionenaustauscher,Thus, Wofatit CP absorbs about 1290mg of codeine per gram of ion exchanger. This is a value that other ion exchangers,

z. B. starksaure Kationenaustauscher, weit übertrifft.z. As strong acid cation exchangers, far surpasses.

Auch die Handhabung grobkörniger Produkte ist gegenüber feinkörnigen von Vorteil. Ein besonderer Vorteil ist die Möglichkeit der Verwendung handelsüblicher Produkte, wie im Fall Wofatit CP.The handling of coarse-grained products is also advantageous over fine-grained ones. A particular advantage is the possibility of using commercially available products, as in the case of Wofatit CP.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand des folgenden Beispieles erläutert.The process according to the invention will be explained with reference to the following example.

Ausführungsbeispielembodiment

1.1. Beladen des Ionenaustauschers1.1. Loading the ion exchanger

5 g Wofatit CP und 1 g Codeinphosphat werden eingewogen und mit 200 ml Wasser versetzt. Nach 24 Stunden wird das Produkt abfiltriert. Die überstehende Lösung wurde UV-spektrometrisch bei einer Wellenlänge von 288nm analysiert. Aus der Abnahme der Wirkstoffkonzentration wurde die Menge des aufgenommenen Wirkstoffes berechnet. Das abfiltrierte Produkt wurde in einer Glassäule immobilisiert und mit 1%iger Arzneistofflösung so lange beladen, bis das Eluat die gleiche Wirkstoffkonzentration aufwies (UV-spektrometrisch).Weigh out 5 g of Wofatit CP and 1 g of codeine phosphate and add 200 ml of water. After 24 hours, the product is filtered off. The supernatant solution was analyzed by UV spectrometry at a wavelength of 288 nm. From the decrease in the drug concentration, the amount of ingested drug was calculated. The filtered product was immobilized in a glass column and loaded with 1% drug solution until the eluate had the same drug concentration (UV spectrometry).

Aus der Summe der im ersten und zweiten Beladungsprozeß gebundenen Arzneistoffmengen wurde die Gesamtmenge pro Gramm (Trockenharz) bestimmt. Diese betrug 1290,9mg Codein/Gramm Trockenharz (4,32mmol/g).From the sum of the amounts of drug bound in the first and second loading processes, the total amount per gram (dry resin) was determined. This was 1290.9 mg codeine / gram dry resin (4.32 mmol / g).

1.2. Beschichtung1.2. coating

Als Filmbildner wurde eine Mischung aus Eudragit RS und Polyethylenglykol mit Molekulargewicht 6000 Dalton eingesetzt. Die Rezeptur hat folgende Zusammensetzung:The film former used was a mixture of Eudragit RS and polyethylene glycol having a molecular weight of 6000 daltons. The recipe has the following composition:

Eudragit RS (20%ig) 8,40 gEudragit RS (20%) 8.40 g

Polyethylenglykol 6000 Dalton 0,42 gPolyethylene glycol 6000 Dalton 0.42 g

Wasser 0,84 gWater 0.84 g

Aceton 12,81gAcetone 12,81g

Isopropanol 19,53 gIsopropanol 19.53 g

Die angegebenen Mengen beziehen sich auf 7,0g arzneistoffbeladenen Ionenaustauscher Wofatit CP. Zur Herstellung der Sprühlösung wurde das Polyethylenglykol im Wasser gelöst und die 20%ige Eudragit-RS-Lösung mit Aceton und Isopropanol weiter verdünnt. Abschließend wurde beide Lösungen homogen vermischt.The stated amounts refer to 7.0 g of drug-loaded ion exchanger Wofatit CP. To prepare the spray solution, the polyethylene glycol was dissolved in water and the 20% strength Eudragit-RS solution was further diluted with acetone and isopropanol. Finally, both solutions were mixed homogeneously.

Die Befilmung der Ionenaustauscher erfolgte in einer Laboratoriumswirbelschichtanlage, wie sie von KaIa und Mitarbeitern in der Zeitschrift Pharmazie, Bd.38 aus dem Jahre 1983 auf der Seite 879 fortfolgend beschrieben ist.The Befilmung the ion exchanger was carried out in a laboratory fluidized bed system, as described by KaIa and coworkers in the journal Pharmacy, Vol. 38, 1983, page 879 onwards.

In die Wirbeischichtanlage werden nach Anstellen von Wirbelluft und Sprühluft 7,0g codeinbeladener Ionenaustauscher Wofatit CP durch den Einfüllstutzen eingebracht. Luftzufuhr und Düsenstellung wurden so geregelt, daß sich der Ionenaustauscher in einem optimalen Wirbelbett über der Düse befindet. Nach zweiminütiger Vorwärmzeit wird der Ionenaustauscher mit der Überzugsflüssigkeit besprüht. Der Sprühdruck beträgt 15OkPa.After applying turbulent air and spray air, 7.0 g of codein-loaded Wofatit CP ion exchanger are introduced through the filler neck into the fluidized bed system. Air supply and nozzle position were controlled so that the ion exchanger is in an optimal fluidized bed above the nozzle. After a two-minute preheating time, the ion exchanger is sprayed with the coating liquid. The spray pressure is 15OkPa.

Die Zufuhr der Sprühlösung erfolgte mit einer Dosierpumpe des Typs DP 2-2 aus dem VEB MLW Labortechnik Ilmenau. Die Sprühgeschwindigkeit betrug 3,0ml/min. Die Heizung der Wirbelluft wird über einen Stelltrafo vom Typ SST 92-03aus dem VEB Elektrowärme Beizig so reguliert, daß die Ablufttemperatur 28°C beträgt. Nach Versprühen der Filmbildnerlösung wird 3 Minuten nachgetrocknet. Die Luftzufuhr wird anschließend abgestellt.The spray solution was supplied with a metering pump of the DP 2-2 type from the VEB MLW Labortechnik Ilmenau. The spray rate was 3.0 ml / min. The heating of the fluidized air is regulated via a type SST 92-03 variable speed transformer from the VEB Elektrowerbe Beizig so that the exhaust air temperature is 28 ° C. After spraying the film former solution is dried for 3 minutes. The air supply is then turned off.

Nach Entfernen der Preßluftdüsen fehlen die umhüllten lonenaustauscherkörner in den Sammelbehälter.After removal of the Preßluftdüsen missing the coated lonenaustauscherkörner in the sump.

Die Schichtdicke der umhüllten Ionenaustauscher wurde in einem Auflichtmikroskop zu durchschnittlich 20 bis 30 Mikrometer bestimmt.The layer thickness of the coated ion exchanger was determined in an incident light microscope to an average of 20 to 30 micrometers.

Die Austauscherkörner wurden einer in vitro Freigabeuntersuchung unterzogen.The replacement grains were subjected to an in vitro release study.

1.3. Freigabe1.3. release

500mg des Produkts werden abgewogen, getrocknet, in einen Perlonbeutel eingenäht, in einen Becher gegeben, mit 100ml Prüfflüssigkeit (künstlicher Magen/Darm-Saft nach Münzel ohne Enzymzusätze) versetzt, auf 37°C temperiert und durch einen Magnetrührer mit 400U/min bewegt. Von der Prüfflüssigkeit werden stündlich 50ml entnommen und durch die entsprechende Prüflösung ersetzt.500 mg of the product are weighed, dried, sewn into a perlon bag, placed in a beaker, mixed with 100 ml of test fluid (artificial gastric juice after Münzel without enzyme additives), heated to 37 ° C. and agitated by a magnetic stirrer at 400 rpm. From the test liquid 50ml are taken every hour and replaced by the appropriate test solution.

Die entnommenen Proben wurden mit Boratpuffer pH 8,6 verdünnt und UV-spektrometrisch vermessen.The samples taken were diluted with borate buffer pH 8.6 and measured by UV spectrometry.

Die Arzneistoffmenge Q_t, die pro Stunde aus dem beladenen Ionenaustauschern abgegeben wurde, wurde nach K.Münzel, wie in der Deutschen Apotheker-Zeitung, Bd. 104 aus dem Jahre 1964, auf S.844 beschrieben, berechnet:The amount of drug Q _{t delivered} per hour from the charged ion exchanger was calculated according to K. Münzel, as described in the Deutsche Apotheker-Zeitung, Vol. 104, 1964, on page 844:

Dabei bedeutet R, die durchschnittliche Arzneistoffmenge, die in 100 ml Prüfflüssigkeit vorhanden ist. Diese berechnet sich nach R, = E. F. V. 100Where R is the average amount of drug present in 100 ml of test fluid. This is calculated according to R, = E.F.V. 100

mit E = Extinktion (UV-spektroskopisch) F = Eichfaktor V = Verdünnungwith E = extinction (UV spectroscopy) F = calibration factor V = dilution

Die gesamte bis zur Zeit t abgegebene Arzneistoffmenge G stellt die Summe der Q-Werte dar: G = Q₁ + Q₂...Q,The total amount of drug G delivered up to time t represents the sum of the Q values: G = Q ₁ + Q ₂ ... Q,

1.4. Freigabeergebnisse1.4. released results

Die nach 1.3. beschriebene Methode (half-change-Methode) ergab folgende Freigabewerte:The after 1.3. described method (half-change method) yielded the following clearance values:

ZeitTime Freigaberelease in Stundenin hours Masseanteile in %Mass shares in% 11 1818 22 2525 33 3535 44 4141 55 4747 66 5151 77 5959 88th 6464

Claims

Anspruch [en] A delayed-release codeine preparation based on a weakly acidic carboxylic cation exchanger, characterized by a gel-type acrylic acid / divinylbenzene cation exchanger without open porosity having a nominal content of divinylbenzene of about 7 to 8 mass%, with an average grain size of between about 0.5 and about 2.0mm diameter loaded with codeine and coated with a film former.

2. A process for the preparation of a retarded Codeinpräparates according to claim 1, characterized in that a acrylic acid / divinylbenzene cation exchanger of gel-type without open porosity with a nominal content of divinylbenzene of about 7 to 8 parts by mass in%, with average particle sizes between about 0.5 and about 2.0 mm in diameter is brought into contact with an aqueous solution of codeine salts, optionally loaded with 1% aqueous codein salt solution by column method, washed, dried, coated with film former in fluidized bed, dried and incorporated in a known manner in pharmaceutical formulations.