DD294481A5 - PROCESS FOR PREPARING NEW 4,4'-METHYLENE-BIS / 5- (1-CARBOXY-1-METHYL-ETHYLAMINO) PYRAZOLES / AND THEIR DERIVATIVES - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein technisch sehr einfaches Verfahren zur Herstellung von neuen * und ihren Derivaten sowie ihren Salzen mit physiologisch vertraeglichen anorganischen oder organischen Basen. Die Titelverbindungen, welche die ersten Vertreter eines bisher unbekannten allgemeinen Typs von Diamino-dicarbonsaeuren sind, erhaelt man aus * und beliebigen Aldehyden im Molverhaeltnis 2:1 in Essigsaeure. Ihre erfindungsgemaesze, definierte neuartige Struktur, insbesondere die 4,4-Methylen-Verknuepfung, ist eindeutig bewiesen. Die Titelverbindungen sind als Pharmazeutika interessant, insbesondere zur Normalisierung erhoehter Serumlipidspiegel.{* Diamino-dicarbonsaeure-Typ; * Aldehyd; 4,4-Methylen-Verknuepfung; Pharmazeutikum; Normalisierung eines erhoehten Serumlipidspiegels}The invention relates to a technically very simple process for the preparation of new * and their derivatives and their salts with physiologically acceptable inorganic or organic bases. The title compounds, which are the first representatives of a previously unknown general type of diamino-dicarboxylic acid, are obtained from * and any aldehydes in the molar ratio 2: 1 in acetic acid. Their erfindaesze, defined novel structure, in particular the 4,4-methylene linkage is clearly proven. The title compounds are of interest as pharmaceuticals, particularly for normalizing elevated serum lipid levels. {* Diamino-dicarboxylic acid type; * Aldehyde; 4,4-methylene-linkage; pharmaceutical; Normalization of an elevated serum lipid level}
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4,4'-Methylen-bis[5-(1 -carboxy-1 -methyl-ethylamino) pyrazolonjund deren Derivaten der allgemeinen Formel I sowie deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen,The invention relates to a process for the preparation of novel 4,4'-methylenebis [5- (1-carboxy-1-methylethylamino) pyrazolone and their derivatives of general formula I and their salts with physiologically compatible inorganic or organic bases,
wobei in der allgemeinen Formel Iwherein in the general formula I
R1 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Benzyl oder mit 1 bis 2 Alkylresten, 1 bis 2 Halogenatomen oder 1 bis 2 MethoxygruppenR 1 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, benzyl or with 1 to 2 alkyl radicals, 1 to 2 halogen atoms or 1 to 2 methoxy groups
substituiertes Benzyl, Phenyl oder mit 1 bis 2 Alkylresten, 1 bis 2 Methoxygruppen substituiertes Phenyl, R2 Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder mit 1 bis 2 Alkylresten, 1 bis 2 Halogenatomen oder 1 bis 2 Methoxygruppen substituiertes Phenyl,substituted benzyl, phenyl or 1 to 2 alkyl radicals, 1 to 2 methoxy substituted phenyl, R 2 is hydrogen, alkyl, phenyl or phenyl substituted with 1 to 2 alkyl radicals, 1 to 2 halogen atoms or 1 to 2 methoxy groups,
R3 die Gruppe C(CHj)2-COOH und R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl oder mit 1 bis 2 Alkylresten, 1 bis 2 Halogenatomen oder 1 bisR 3 is the group C (CHj) 2 -COOH and R 4 is hydrogen, alkyl having 1 to 4 C atoms, phenyl or having 1 to 2 alkyl radicals, 1 to 2 halogen atoms or 1 to
2 Methoxygruppen substituiertes Phenyl bedeuten.2 methoxy substituted phenyl.
Die neuartigen 4,4'-Methylen-bis[5-(1 -carboxy-1 -methyl-ethylamino)pyrazole]und deren Derivate der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen sind als Pharmazeutika interessant, insbesondere zur Normalisierung eines erhöhten Serumlipidspiegels.The novel 4,4'-methylene-bis [5- (1-carboxy-1-methyl-ethylamino) pyrazoles] and their derivatives of general formula I and their salts with physiologically acceptable inorganic or organic bases are of interest as pharmaceuticals, in particular for Normalization of an elevated serum lipid level.
Die erfindungsgemäß beanspruchten 4,4'-Methylen-bis[5-(1-carboxy-1-methyl-ethylamino)pyrazole]und deren Derivate der allgemeinen Formel I sind ein bisher unbekannter Verbindungstyp. Verfahren zu ihrer Herstellung sind ebenfalls bisher unbekannt.The claimed according to the invention 4,4'-methylene-bis [5- (1-carboxy-1-methyl-ethylamino) pyrazoles] and their derivatives of the general formula I are a previously unknown type of compound. Methods for their preparation are also unknown.
Darüber hinaus ist es bisher auch nicht gelungen, aus einfachen an der Amino-Funktion unsubstituierten 5-Amino-pyrazolen der allgemeinen Formel IV, in der R1 und R2 die gleichen Bedeutungen haben wie in der allgemeinen Formel I, und Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel V, in der R4 die gleiche Bedeutung hat wie in der allgemeinen Formel I und R5 Wasserstoff oder ein beliebiger Rest ist, d.h. aus IV und Aldehyden oder Ketonen V, Verbindungen des allgemeinen Typs Vl zu gewinnen.In addition, it has hitherto not been possible, from simple 5-amino-pyrazoles unsubstituted on the amino function of the general formula IV in which R 1 and R 2 have the same meanings as in the general formula I, and carbonyl compounds of the general formula V, in which R 4 has the same meaning as in the general formula I and R 5 is hydrogen or any radical, ie from IV and aldehydes or ketones V, to gain compounds of the general type Vl.
tt"tt "
coco
If- If -
VlVl
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es hingegen, wie unten näher dargelegt ist, aus relativ komplizierten Derivaten von 5-Amino-pyrazolen, in denen ein Wasserstoffatom der 5-Amino-Funktion von IV durch die sterisch sehr anspruchsvolle Gruppierung R3 = C(CH3I2-COOH ersetzt ist, und Aldehyden die erfindungsgemäß beanspruchten neuen Verbindungen der , allgemeinen Formel I zu gewinnen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Denvate des allgemeinen, aber bisher nie isolierten Verbindungstyps Vl zu betrachten.The method according to the invention, on the other hand, makes it possible, as explained in more detail below, from relatively complicated derivatives of 5-amino-pyrazoles in which a hydrogen atom of the 5-amino function of IV is represented by the sterically very demanding group R 3 = C (CH 3 I 2 COOH is replaced, and aldehydes to win the invention claimed novel compounds of the general formula I. the compounds of the invention of formula I are to be regarded as Denvate of universal, but so far never isolated compound type Vl.
Das erfindungsgemäße Verfahren überrascht um so mehr, als es von sterisch anspruchsvollen Derivaten der 5-Amino-pyrazole IV ausgeht, deren Reaktion zu den definierten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zufolge sterischer Hinderung besonders unwahrscheinlich schien.The process according to the invention is all the more surprising since it starts from sterically demanding derivatives of 5-amino-pyrazoles IV whose reaction to the defined new compounds of the general formula I according to steric hindrance seemed particularly unlikely.
Bekannt sind eine Reihe von Versuchen, aus 5-Amino-pyrazol-Derivaten und Carbonylverbindungen definierte chemische Verbindungen herzustellen, wobei allerdings bisher nio die allgemeine Verbindungsklasse Vl gewonnen werden konnte, Bei der Reaktion von 5-Amino-1,3-dimethyl-pyrazol IV(R1 = R2 = Me)mit4-Chlor-benzaldehydV(R4 = C6H4-CI (4), R6 = H) wurde __Known are a number of attempts to produce defined from 5-amino-pyrazole derivatives and carbonyl compounds chemical compounds, although so far nio the general class of compounds Vl could be obtained in the reaction of 5-amino-1,3-dimethyl-pyrazole IV (R 1 = R 2 = Me) with 4-chloro-benzaldehyde V (R 4 = C 6 H 4 -CI (4), R 6 = H) was __
*V* V
xx /YyK/ YYK
ein 1,3-dlsubstituiertes4-Arylmethylen-4,5-dihydro-5-iminopyrazol VII (R1 = R2 = Me, R4 = CeH4-CI(4), R6 = H) als Zwischenstufe angenommen, jedoch als einziges definiertes Produkt das Dipyrazolo-pyridin VIII (R1 = R2 = Me, R4 = C6H4-CIM) isoliert (L. R. Swett, J. D. Ratajczyk, C.W. Nordeen u. G. H. Aynilian, J. Heterocycl. Chem. 12,1137 [1975]). Tricyclische Systeme des Typs VIII wurden auch bei Umsatz von 5-Amino-3-methyM-phenyl-pyrazol IV (R1 = Ph, R2 = Me) mit Aldehyden, u.a. auch mit Paraformaldehyd V (R4 = R5 = H), im Molverhältnis 2:1 erhalten (A.Brack, Liebigs Ann. Chem. 681,105 [1965]). Wenn man Reaktionsgemischen aus 5-Amino-pyrazolen IV und Aldehyden V (R5 = H) Mercaptoessigsäure zusetzte, wurde die Zwischenstufe VII über eine -(S-H)-Addition an das Methylen-Kohlenstoffatom (C-6) in Pyrazolo|3,4-e][1,4]thiazepin-7-one überführt (US-PS 3891630, CA. 83,147510p (1975]).assumed a 1,3-dl substituted 4-arylmethylene-4,5-dihydro-5-iminopyrazole VII (R 1 = R 2 = Me, R 4 = C e H 4 -CI (4), R 6 = H) as an intermediate, however, isolated as the only defined product the dipyrazolo-pyridine VIII (R 1 = R 2 = Me, R 4 = C 6 H 4 -CIM) (LR Swett, JD Ratajczyk, CW Nordeen and GH Aynilian, J. Heterocycl Chem. 12,1137 [1975]). Type VIII tricyclic systems have also been used in the conversion of 5-amino-3-methyl-phenyl-pyrazole IV (R 1 = Ph, R 2 = Me) with aldehydes, including paraformaldehyde V (R 4 = R 5 = H). , in a molar ratio of 2: 1 (A.Brack, Liebigs Ann. Chem. 681,105 [1965]). When adding reaction mixtures of 5-amino-pyrazoles IV and aldehydes V (R 5 = H) mercaptoacetic acid, the intermediate VII was converted via an - (SH) addition to the methylene carbon atom (C-6) in pyrazolo | 3.4 -e] [1,4] thiazepin-7-one (U.S. Patent 3,891,630, CA 83,147510p (1975)).
Definierte Produkte des Verbindungstyps VII bzw. tautomere Formen von VII entstanden aus 1,3-disubstituierton 5-Aminopyrazolen IV und cyclischen Ketonen, während mit linearen Carbonylverbindungen V nur unkristallisierbares, Undefiniertes Material in niedriger Ausbeute gewinnbar war (G.Winter, A. SaIa, A. De Paoli, M. Conti, Synthesis 1984,1050). Schließlich gelang es, aus einer Reihe 1,3-diarylsubstituierter 5-Aminopyrazole IV und halogen- bzw. nitro-substltuierter Benzaldehyde V (R6 = H) definierte 4-Arylmethylen-4,5-dihydro-5-imino-pyrazole VII in Ausbeuten von 70 bis 85% d.Th. herzustellen (K. C. Joshi, V. N. Pathak u.U. Garg, J. Heterocycl. Chem. 17,789 [1980]).Defined products of the compound type VII or tautomeric forms of VII were formed from 1,3-disubstituted 5-aminopyrazoles IV and cyclic ketones, while with linear carbonyl compounds V only uncrystallizable, undefined material was obtainable in low yield (G. Winter, A. Sala, A. De Paoli, M. Conti, Synthesis 1984, 1050). Finally, it was possible to prepare 4-arylmethylene-4,5-dihydro-5-imino-pyrazoles VII in a series of 1,3-diaryl-substituted 5-aminopyrazoles IV and halogen- or nitro-substituted benzaldehydes V (R 6 = H) Yields of 70 to 85% of theory (KC Joshi, VN Pathak and Garg, J. Heterocycl Chem 17, 1789 [1980]).
Die beschriebenen bekannten Reaktionen von 5-Amino-pyrazol-Derivaten IV mit Carbonylverbindungen V erfolgten in aromatischen Kohlenwasserstoffen, Alkoholen oder in Essigsäure sowie auch ohne Lösungsmittel. Sie führten bisher nie zu Verbindungen der allgemeinen Formel Vl, von der sich die bisher ebenfalls unbekannten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ableiten.The described known reactions of 5-amino-pyrazole derivatives IV with carbonyl compounds V were carried out in aromatic hydrocarbons, alcohols or in acetic acid and also without solvents. They have never led to compounds of the general formula VI, from which the previously unknown compounds of the general formula I according to the invention are derived.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Ziel der Erfindung ist es, bisher unbekannte 4,4'-Methylen-bis[5-(1-carboxy-1-methyl-ethylamino)pyrazole] und deren Derivate der allgemeinen Formel I als definierte Verbindungen herzustellen.The aim of the invention is to produce hitherto unknown 4,4'-methylene-bis [5- (1-carboxy-1-methyl-ethylamino) pyrazoles] and their derivatives of general formula I as defined compounds.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Aufgabe der Erfindung ist es, zur Herstellung neuer 4,4'-Methylen-bis[5-(1-carboxy-methyl-ethylamino)pyrazole einen technisch brauchbaren Syntheseweg zu entwickeln.The object of the invention is to develop a technically useful synthetic route for the preparation of new 4,4'-methylene-bis [5- (1-carboxy-methyl-ethylamino) pyrazoles.
Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst, indem man erfindungsgemäß ein 5-(1-Carboxy-1-methyl-ethylamino)pyrazol der allgemeinen Formel II, in der R1, R2 und R3 die gleichen Bedeutungen haben wie in der allgemeinen Formel I, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III, in der R4 die gleiche Bedeutung hatThe object of the invention is achieved by according to the invention a 5- (1-carboxy-1-methyl-ethylamino) pyrazole of the general formula II in which R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as in the general formula I. , with an aldehyde of general formula III in which R 4 has the same meaning
4-4
wie in der allgemeinen Formel I, in Essigsäure im Temperaturbereich von 40 bis 1000C umsetzt, das Lösungsmittel und das entstandene Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert, aus dem Rückstand mittels wäßrigem Alkalicarbonat oder -hydrogencarbonat ein Alkalisalz der Dicarbonsäure der allgemeinen Formel I herauslöst und durch Ansäuern bis zum pH 4,0 bis 6,5 die Verbindungen der allgemeinen Formel I ausfällt.as in the general formula I, in acetic acid in the temperature range from 40 to 100 0 C, the solvent distilled off and the resulting water under reduced pressure, from the residue by means of aqueous alkali metal carbonate or bicarbonate an alkali metal salt of the dicarboxylic acid of general formula I dissolves and by Acid to pH 4.0 to 6.5 precipitates the compounds of general formula I.
Vorteihaft werden 2,0ml S-d-Carboxy-mothyl-ethylamino) pyrazol mit 0,9 bis 1,3 mol Aldehyd, vorzugsweise 1,0 mol, umgesetzt. Die Überführung in das Alkalisalz der Dicarbonsäure erfolgt dann vorzugsweise mittels 1,0 bis 2,0 mol Natriumhydrogancarbonat.Advantageously, 2.0 ml of S-d-carboxymethyl-ethylamino) pyrazole are reacted with 0.9 to 1.3 mol of aldehyde, preferably 1.0 mol. The conversion into the alkali metal salt of the dicarboxylic acid is then carried out preferably by means of 1.0 to 2.0 mol of sodium hydrogancarbonate.
Erfindungsgemäß können die Aldehyde III als solche, als Lösungen, z.B. Formaldehyd als 32%ige wäßrige Formalinlösung, oder in polykondensierter Form, z. B. Acetaldehyd als Paraldehyd, eingesetzt werden.According to the invention, the aldehydes III can be used as such, as solutions, e.g. Formaldehyde as a 32% aqueous formalin solution, or in polycondensed form, for. As acetaldehyde as paraldehyde used.
Die Feinreinigung der erfindungsgemäß in reiner Form ausgefallenen 4,4'-Methylen-bis[5-(1 -carboxy-1 -methylethylaminolpyrazole] der allgemeinen Formel I kann durch Umkristallisieren, z. B. aus niederen Alkoholen oder deren Gemischen mit Wasser, erfolgen. Die bisher unbekannte Struktur der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist durch Elementaranalysen und durch physikalisch-organische Parameter eindeutig festgelegt, und zwar durch die Bestimmung ihrer Molmasse in Lösung (dampfdruckosmometrisch) und durch den Nachweis der 4,4'-Methylen-Verknüpfung mittels 1H- und "C-NMR-Spektroskopie.The fine purification of the inventively in pure form precipitated 4,4'-methylene-bis [5- (1-carboxy-1-methylethylaminolpyrazole] of the general formula I can be carried out by recrystallization, eg., From lower alcohols or mixtures thereof with water The hitherto unknown structure of the compounds of the general formula I is clearly established by elemental analyzes and by physical-organic parameters, namely by the determination of their molar mass in solution (vapor pressure osmometry) and by the detection of the 4,4'-methylene linkage by means of 1 H and C NMR spectroscopy.
Die erfindungsgemäße Substitution eines Η-Atoms in der 4-Position der als erfindungsgemäße Einsatzprodukte verwendeten ö-O-Carboxy-i-methyl-ethylamino) pyrazole III ist dadurch erwiesen, daß in den 1H-NMR-Spektren der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I kein Signal für (H-4) erscheint, daß man in I (R' = H) für (H-3) nur ein Singulett und kein AX-System findet und daß das 13C-Signai für (C-4) von I im off resonance-Spoktrum als Singulett erscheint.The substitution according to the invention of a Η-atom in the 4-position of the δ-O-carboxy- 1 -methyl-ethylamino) -pyrazoles III used as starting materials according to the invention is demonstrated by the fact that in the 1 H-NMR spectra of the novel compounds of the general formula I no signal for (H-4) appears that one finds in I (R '= H) for (H-3) only one singlet and no AX system and that the 13 C signai for (C-4) of I appear in the off-spoktrum singleton.
Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen, vorzugsweise Natrium- oder Methylglukamin-Salze, gewinnt man in an sich üblicher Weise aus 1 mol einer Verbindung der aligemeinen Formel I und 2 mol eines Alkalihydroxids, -alkoholate oder -hydrogencarbonats oder 2 mol 1 -Desoxy-1 methylamino-D-glucit oder 1 mol eines Alkalicarbonate in Wasser, Methanol, Ethanol oder Propanol.Salts of the compounds of the general formula I with physiologically compatible inorganic or organic bases, preferably sodium or methylglucamine salts, are obtained in a conventional manner from 1 mol of a compound of general formula I and 2 mol of an alkali metal hydroxide, alcoholate or bicarbonate or 2 mol of 1-deoxy-1-methylamino-D-glucitol or 1 mol of an alkali metal carbonate in water, methanol, ethanol or propanol.
Ausführungsbeispieleembodiments
12,97g (BO mmol) i-Benzyl-ö-Ü-carboxy-i-methyl-ethylamino) pyrazol (II: R1 = CH2-Ph, R2 = H, R3 = CMe7-COOH), 2,5ml 32%ige Formalinlösung und 70ml Essigsäure werden so lange auf 8O0C erhitzt, bis das Ausgangsprodukt Il laut Dünnschichtchromatogramm (DC) nicht mehr nachweisbar ist. Der DC-Nachweis erfolgt für Beispiel 1 und alle folgenden Beispiele auf Glasplatten mit Kieselgel 60. Merck, Entwicklung mit konz. H2SO4, Laufmittel ist n-Propanol:Nitromethan:25%ige Ammoniaklösung im Volumenverhältnis 5:3:2:RF(I) = 0,58, RF(II) = 0,63. Die Reaktionszeit beträgt ca. 3 Stunden. Man destilliert Essigsäure und Wasser unter vermindertem Druck bei bis zu 45 bis 550C ab. Der Rückstand wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung von 25 bis 350C behandelt, wobei 4,2 bis 6,3g (50 bis 75 mmol) NaHCO3 in 200 bis 250ml Wasser eingesetzt werden. Der NaHCO3-Überschuß wird für die Neutralisation gegebenenfalls anhaftender Reste von Essigsäure benötigt. Die Lösung des Natriumsalzes wird filtriert und das Filtrat mit Salzsäure bis zum pH 4,5 bis 5,5 angesäuert, das mit 79 bis 86% d.Th. Ausbeute ausgefallene 4,4'-Methylen-bis[1-benzyl-5-(1-carboxy-1-methyl-ethylamino)pyrazol) abgenutscht, mit Wasser gewaschen und bei 80 bis 1000C getrocknet. Es kann sowohl nach Trocknung als auch ohne Vortrocknung aus Ethanol-Wasser (9:1) umkristallisiert werden, Schmp. 1960C. 1,0 mol dieses Produktes und 2,0 mol NaHCO3, KHCO3 bzw. 1-Desoxy-1-methylamino-D-glucit lösen sich als Di-Natrium-, Di-Kalium- bzw. Bis-Meglumin-Salz in Wasser. Das Produkt löst sich auch in wäßrigen Mineralsäuren.12.97 g (BO mmol) of 1-benzyl-6-carboxy- 1 -methyl-ethylamino) pyrazole (II: R 1 = CH 2 -Ph, R 2 = H, R 3 = CMe 7 -COOH), 2 , 5ml of 32% formalin solution and 70 ml of acetic acid are heated to 8O 0 C until the starting material II is no longer detectable by thin layer chromatography (TLC). The TLC detection is carried out for example 1 and all the following examples on glass plates with silica gel 60. Merck, development with conc. H 2 SO 4 , eluent is n-propanol: nitromethane: 25% ammonia solution in the volume ratio 5: 3: 2: R F (I) = 0.58, R F (II) = 0.63. The reaction time is about 3 hours. It is distilled off acetic acid and water under reduced pressure at up to 45 to 55 0 C. The residue is treated with aqueous sodium bicarbonate solution of 25 to 35 0 C, wherein 4.2 to 6.3 g (50 to 75 mmol) of NaHCO 3 in 200 to 250 ml of water are used. The NaHCO 3 excess is needed for the neutralization of optionally adhering residues of acetic acid. The solution of the sodium salt is filtered and the filtrate is acidified with hydrochloric acid to pH 4.5 to 5.5, which is 79 to 86% of theory. Yield of precipitated 4,4'-methylene-bis [1-benzyl-5- (1-carboxy-1-methyl-ethylamino) pyrazole) by suction, washed with water and dried at 80 to 100 0 C. It may either after drying or without pre-drying from ethanol-water (9: 1), recrystallized, mp 196 0 C. 1.0 mol of this product and 2.0 mol NaHCO 3, KHCO 3 or 1-deoxy -1. -methylamino-D-glucitol dissolve as di-sodium, di-potassium or bis-meglumine salt in water. The product also dissolves in aqueous mineral acids.
C23H34N6O4 (530,65)C 23 H 34 N 6 O 4 (530.65)
ber.: C 65,64 H 6,46 N 15,84Calc .: C 65.64 H 6.46 N 15.84
gef.: C 65,58 H 6,51 N 15,84Found: C 65.58 H 6.51 N 15.84
Molmasse (bestimmt mit Dapfdruckosmometer nach Knauer, DMF, 9O0C): 510.Molar mass (determined with Dapfdruckosmometer after Knauer, DMF, 9O 0 C): 510.
1H-NMR (100 MHz, bezogen auf HMDS int.) in (CD3)2SO: 1 H-NMR (100 MHz, relative to HMDS int.) In (CD 3 ) 2 SO:
0(Me2) = 1,13s, 12H, 5(6-CH2) = 3,38 über breitem Signal für 2 (N-H) und 2 COOH, 5(CH2-Ph) = 5,16s, 4H, 5(H-3) = 7,08s, 2H0 (Me 2 ) = 1.13s, 12H, 5 (6-CH 2 ) = 3.38 over broad signal for 2 (NH) and 2 COOH, 5 (CH 2 -Ph) = 5.16s, 4H, 5 (H-3) = 7.08s, 2H
13C-NMR (CFT-20) in (CD3I2SO: 5(6-CH2) = 18,5,5(Me2) = 25,7,5(CH2-Ph) = 50,4,5(CMe2) = 58,7,5(C-4) = 114,3 (Singulett im off resonance-Spektrum), 5 (C-47Ph) = 126,9,5(C-2',67Ph) = 127,1,5(C-3',57Ph) = 128,1,5(C-3) und 5(C-IVPh) = 138,3, 5(C-5) = 140,2,5(COOH) = 177,4 ppm. 13 C-NMR (CFT-20) in (CD 3 I 2 SO 5 (6-CH 2 ) = 18.5.5 (Me 2 ) = 25.7.5 (CH 2 -Ph) = 50.4 , 5 (CMe 2 ) = 58.7.5 (C-4) = 114.3 (singlet in the off-resonance spectrum), 5 (C-47Ph) = 126.9.5 (C-2 ', 67Ph) = 127.1.5 (C-3 ', 57Ph) = 128.1.5 (C-3) and 5 (C-IVPh) = 138.3, 5 (C-5) = 140.2.5 ( COOH) = 177.4 ppm.
Vergleichsweise findet man für 5-Amino-1-benzyl-pyrazol in CDCI3: 5(CH2-Ph) = 51,1,5(C-4) = 91,2,5(C-2',67Ph) = 126,7 5(C-47Ph) = 127,5,5(C-3',57Ph) = 128,7.By way of comparison, for 5-amino-1-benzyl-pyrazole in CDCl 3 : 5 (CH 2 -Ph) = 51.1.5 (C-4) = 91.2.5 (C-2 ', 67Ph) 126.7 5 (C-47Ph) = 127.5.5 (C-3 ', 57Ph) = 128.7.
5(C-17Ph) = 136,8,5(C-3) = 138,6,5(C-5) = 145,1 ppm.5 (C-17 Ph) = 136.8.5 (C-3) = 138.6.5 (C-5) = 145.1 ppm.
1H-NMR des Natrium-Salzes (100MHz, bezogen auf Me3Si(CH2J3-SO3Na) in D2O: 5(Me2) = 1,21 s, 12H, 5(6-CH2) = 3,34s, 2H, 5(CH2-Ph) = 5,25s,4H,5(H-3) = 7,25s, 2 H, ppm. 1 H-NMR of the sodium salt (100 MHz, based on Me 3 Si (CH 2 J 3 -SO 3 Na) in D 2 O: 5 (Me 2 ) = 1.21 s, 12H, 5 (6-CH 2 ) = 3.34s, 2H, 5 (CH 2 -Ph) = 5.25s, 4H, 5 (H-3) = 7.25s, 2H, ppm.
13C-NMR des Natrium-Salzes in D2O: 5(6-CH2) = 20,3,5(CMe2) = 27,5,5(CH2-Ph) = 52,5,5(CMe2) = 63,5,5(C-4) = 115,5 (Singulett im off resonance-Spektrum), 5(C-2',67Ph) = 128,4,5(C-47Ph) = 129,1,5(C-3',57Ph) = 130,2,5(C-17Ph) = 1 8,7, 5(C-3) = 141,0,5(C-5) = 144,1,5(COONa) = 184,9ppm. 13 C-NMR of the sodium salt in D 2 O: 5 (6-CH 2 ) = 20.3.5 (CMe 2 ) = 27.5.5 (CH 2 -Ph) = 52.5.5 (CMe 2 ) = 63.5.5 (C-4) = 115.5 (singlet in the off-resonance spectrum), 5 (C-2 ', 67Ph) = 128.4.5 (C-47Ph) = 129.1 , 5 (C-3 ', 57Ph) = 130.2.5 (C-17Ph) = 1 8.7, 5 (C-3) = 141.0.5 (C-5) = 144.1.5 (COONa) = 184,9ppm.
50mmol i-Benzyl-ö-d-carboxy-i-methyl-ethylaminoJpyrazol, 2,8g Benzaldehyd und 55ml Essigsäure setzt man analog Beispiel 1 um; RF(I) = 0,60, Reaktionszeit ca. 8 Stunden. Abweichend von Beispiel 1 schüttelt man die wäßrige Lösung des Natriumsalzes von I vor dem Ansäuern wiederholt mit insgesamt 40 bis 50ml Dichlormethan aus. Man erhält mit 72 bis 77 % d.Th. Ausbeute 4,4'-Benzyliden-bis[1-benzyl-5-(1-carboxy-1-methyl-ethylamino)pyrazoll, Schmp. 191 bis 193°C. Das Produkt kann aus Ethanol oder Nitromethan umkristallisiert werden.50 mmol of i-benzyl-δ-d-carboxy-1-methyl-ethylamino-pyrazole, 2.8 g of benzaldehyde and 55 ml of acetic acid are reacted analogously to Example 1; R F (I) = 0.60, reaction time about 8 hours. By way of derogation from Example 1, the aqueous solution of the sodium salt of I is repeatedly extracted by shaking with 40 to 50 ml of dichloromethane prior to acidification. It is obtained with 72 to 77% of theory Yield 4,4'-Benzylidene bis [1-benzyl-5- (1-carboxy-1-methyl-ethylamino) pyrazole, m.p. 191-193 ° C. The product can be recrystallized from ethanol or nitromethane.
C36H38N6O4 (606,8)C 36 H 38 N 6 O 4 (606.8)
bee: C 69,28 H 6,31 N 13,85bee: C 69.28 H 6.31 N 13.85
gef.: C 69,47 H 6,38 N 13,89.Found: C 69.47 H 6.38 N 13.89.
Molmasse (Dampfdruckosmometer nach Knauer, DMF, 900C); 570. Das 1H-NMR-Spektrum in (CD3J2SO enthält kein Signal für (H-A). Molecular weight (vapor pressure osmometer according to Knauer, DMF, 90 ° C.); 570. The 1 H NMR spectrum in (CD 3 J 2 SO contains no signal for (HA).
Analog Beispiel 1 setzt man 14,7g (50 mmol) S-d-Carboxy-i-methyl-ethylarr.inoM-M-chlor-benzyOpyrazol, 2,5ml 32%ige Formalinlösung und 50ml Essigsäure bei 80°C um; RF(I) = 0,58, RF(II) = 0,69, Reaktionszeit ca. 4 Stunden. Man erhält mit 74 bis 82% d.Th. Ausbeute 4,4'-Methylen-bis/[5-(1-carboxy-1-methyl-ethylamino)-1-(4-chlor-benzyl)pyrazol|, Schmp. 177 bis 1780C (aus Ethanol-Wasser).Analogously to Example 1, 14.7 g (50 mmol) of Sd-carboxy-1-methyl-ethylarrino-M-chloro-benzyl-pyrazole, 2.5 ml of 32% strength formalin solution and 50 ml of acetic acid are reacted at 80 ° C .; R F (I) = 0.58, R F (II) = 0.69, reaction time approx. 4 hours. With 74 to 82% of theory Yield 4,4'-methylene-bis / [5- (1-carboxy-1-methyl-ethylamino) -1- (4-chloro-benzyl) pyrazol |, mp 177-178 0 C (from ethanol-water). ,
C29H32CI2N6O4 (599,5)C 29 H 32 Cl 2 N 6 O 4 (599.5)
ber.: C 58,10 H 5,38 N 14,02Calc .: C 58.10 H 5.38 N 14.02
gef.: C 58,37 H 5,48 N 14,18Found: C 58.37 H 5.48 N 14.18
Molmasse (Dampfdruckosmometer nach Knauer, DMF, 9O0C): 590.Molar mass (vapor pressure osmometer according to Knauer, DMF, 9O 0 C): 590.
1H-NMRin (CD3I2SO: 6(Me2) = 1,14s, 12H,6(6-CH2) = 3,39 verbreitertess, 2H, 5(CH2-Ar) = 5,16s,4H,5(H-3) = 7,11 s,2H, ppm, AA'BB'-System für C„H4-CI(4). 1 H-NMR in (CD 3 I 2 SO: 6 (Me 2 ) = 1.14s, 12H, 6 (6-CH 2 ) = 3.39 broadened, 2H, 5 (CH 2 -Ar) = 5.16s, 4H, 5 (H-3) = 7.11 s, 2H, ppm, AA'BB 'system for C "H 4 -CI (4).
Analog Beispiel 1 und Beispiel 3 stellt man aus 14,5g (50 mmol) 5-(1-Carboxy-1-methyl-ethylamino)-1-(4-methoxybenzyOpyrazol und Formaldehyd das4,4'-Methylen-bis[5-(1-carboxy-1-methyl-ethylamino)-1-(4-methoxy-benzyl)pyrazol] mit 78 bis 86% d.Th. Ausbeute her; RF(I) = 0,56, RF(II) = 0,68, Schmp. 1810C (aus Ethanol-Wasser).Analogously to Example 1 and Example 3, from 14.5 g (50 mmol) of 5- (1-carboxy-1-methyl-ethylamino) -1- (4-methoxybenzy-pyrazole and formaldehyde, the 4,4'-methylene-bis [5- ( 1-carboxy-1-methyl-ethylamino) -1- (4-methoxybenzyl) pyrazole] with 78 to 86% of the theoretical yield, R F (I) = 0.56, R F (II) 0.68, mp 181 0 C (from ethanol-water).
C3IH38N6O6 (590,7)C 3 IH 38 N 6 O 6 (590.7)
ber.: C 63,03 H 6,48 N 14,23Calc .: C 63.03 H 6.48 N 14.23
gef.: C 63,08 H 6,60 N 14,20Found .: C 63.08 H 6.60 N 14.20
1H-NMR in (CD3I2SO: 5(Me2) = 1,13s, 12H, 5(6-CH2) = 3,32 über breitem Signal für 2 (N-H) und 2 CO2H, 5(0Me) = 3,62, 5(CH2-Ar) = 5,02s,4H,5(H-3) = 6,97 s, 2H ppm, AA'BB'-System für C6H4-OMe(4). 1 H-NMR in (CD 3 I 2 SO 5 (Me 2 ) = 1.13s, 12H, 5 (6-CH 2 ) = 3.32 over broad signal for 2 (NH) and 2 CO 2 H, 5 (Me) = 3.62, 5 (CH 2 -Ar) = 5.02s, 4H, 5 (H-3) = 6.97s, 2Hppm, AA'BB 'system for C 6 H 4 -OMe (4).
Analog Beispiel 1 und Beispiel 3 stellt man aus 13,0g (50 mmol) 5-(1-Carboxy-1-methyl-ethylamino)-3-methyl-1-phenyl-pyrazol und Formaldehyd mit einer Ausbeute von 90 bis 96% d. Th. das 4,4'-Methylen-bis[5-(1-carboxy-1 -methyl-ethylamino)-3-methyl-1-phonyl-pyrazol] her; Rf(I) = 0,57, RF(II) => 0,71, Schmp. 234 bis 2360C. Die Feinreinigung erfolgt durch Aufkochen mit Ethanol.Analogously to Example 1 and Example 3 are prepared from 13.0g (50 mmol) of 5- (1-carboxy-1-methyl-ethylamino) -3-methyl-1-phenyl-pyrazole and formaldehyde in a yield of 90 to 96% d , Th. The 4,4'-methylene-bis [5- (1-carboxy-1-methyl-ethylamino) -3-methyl-1-phonyl-pyrazole] forth; Rf (I) = 0.57, Rf (II) => 0.71, mp. 234-236 0 C. The final purification is carried out by boiling with ethanol.
C29H34N6O4 (530,65)C 29 H 34 N 6 O 4 (530.65)
ber.: C 65,64 H 6,46 N 15,84Calc .: C 65.64 H 6.46 N 15.84
qef.: C 65,65 H 6,52 N 15,63.qef .: C, 65.65, H, 6.52, N, 15.63.
1H-NMRInCD3OD: 5(Me2) = 0,96s, 12H, 5(3-Me) = 2,04s, 6H, 5(6-CH2) = 3,58 verbreitertes s, 2 H ppm. 1 H-NMR InCD 3 OD: 5 (Me 2 ) = 0.96s, 12H, 5 (3-Me) = 2.04s, 6H, 5 (6-CH 2 ) = 3.58 broadened s, 2 H ppm.
Analog Beispiel 1 und Beispiel 3 stellt man aus 10,6g (50 mmol) 5-(1-Carboxy-1-methyl-ethylamino)-1-isopropyl-pyrazol und Formaldehyd das 4,4'-Methylen-bisI5-(1-carboxy-1-methyl-ethylamino)-1 -isopropyl-pyrazol] mit 66 bis 73% d.Th. Ausbeute her, Reaktionszeit ca. 7 Stunden; RF(I) = 0,54, RF(II) = 0,68, Schmp. 207 bis 2090C (aus Ethanol-Wasser).Starting from 10.6 g (50 mmol) of 5- (1-carboxy-1-methyl-ethylamino) -1-isopropyl-pyrazole and formaldehyde, the 4,4'-methylene-bis-5-one (Example 1 and Example 3) carboxy-1-methyl-ethylamino) -1-isopropyl-pyrazole] with 66 to 73% of theory Yield, reaction time about 7 hours; R F (I) = 0.54, Rf (II) = 0.68, mp. 207 to 209 0 C (from ethanol-water).
C21H34N6O4 (434,6)C 21 H 34 N 6 O 4 (434.6)
ber.: C 58,04 H 7,89 N 19,34Calc .: C 58.04 H 7.89 N 19.34
gef.: C 58,03 H 7,96 N 19,45.Found: C 58.03 H 7.96 N 19.45.
1H-NMRm(CD3J2SOiS(CMe2J = I^oS, 12H, 5(CHMe2) = 1,16/1,22d, 12H, 5(6-CH2) = 3,28 verbreitertes s,2H, über breitem Signal für 2 (N-H) und 2 COOH, 5(CHMe2) = 4,58h, 2 H, 5(H-3) = 6,96s, 2H ppm. 1 H NMR (CD 3 J 2 SO 4 S) (CMe 2 J = I ^ oS, 12H, 5 (CHMe 2 ) = 1.16 / 1.22d, 12H, 5 (6-CH 2 ) = 3.28 broadened s , 2H, over broad signal for 2 (NH) and 2 COOH, 5 (CHMe 2 ) = 4.58h, 2 H, 5 (H-3) = 6.96s, 2H ppm.
Analog Beispiel 1 und Beispiel 3 stellt man aus 11,3g (50 mmol)5-(1-Carboxy-1-methyl-ethylamino)-1-(1-methyl-propyl)pyrazol und Formaldehyd das 4,4'-Methylen-bis{5-(1-carboxy-1-methyl-ethylamino)-1-(1-methyl-propyl)pyrazol] mit 65 bis 71 % d.Th. Ausbeute her; Rf(I) = 0,55, RF(II) = 0,67, Reaktionszeit ca. 14 Stunden, Schmp. 2240C (aus Ethanol-Wasser).Analogously to Example 1 and Example 3, from 11.3 g (50 mmol) of 5- (1-carboxy-1-methyl-ethylamino) -1- (1-methyl-propyl) pyrazole and formaldehyde, the 4,4'-methylene bis {5- (1-carboxy-1-methyl-ethylamino) -1- (1-methyl-propyl) pyrazole] with 65 to 71% of theory Yield her; Rf (I) = 0.55, Rf (II) = 0.67, reaction time 14 hours, mp. 224 0 C (from ethanol-water).
C23H38N6O4 (462,6)C 23 H 38 N 6 O 4 (462.6)
ber.: C 59,71 H 8,28 N 18,17Calc .: C 59,71 H 8,28 N 18,17
gef.: C 59,74 H 8,40 N 18,24.Found .: C 59.74 H 8,40 N 18,24.
1H-NMR in (CD3J2SO: 5(CMe2) = 1,15,5(6-CH2) = 3,31 verbreitertes s, 2H, 5(H-3) = 6,97 s, 2H ppm. 1 H-NMR in (CD 3 J 2 SO: 5 (CMe 2 ) = 1.15.5 (6-CH 2 ) = 3.31 broadened s, 2H, 5 (H-3) = 6.97 s, 2H ppm.
Analog Beispiel 1 setzt man 50 mmol 1-Benzyl-5-(1-carboxy-1-methyl-ethylamlno)pyrazol und 8,5 mmol Paraidehyd in 50ml Essigsäure bei 8O0C um; Rf(I) = 0,59, RF(II) = 0,63, Reaktionszeit ca. 4 Stunden. Man erhält mit 65 bis 73% d.Th. Ausbeute 4,4'-Ethyllden-bi8(1-benzyl-5-(1-carboxy-1-methyl-ethylamlno)pyrazol| I (R1 = CH2-Ph, R2 = H, R3 = CMe7-COOH, R4 = Mo), Schmp. 187 bis 1910C (aus Ethanol-Wasser).Analogously to Example 1, 50 mmol of 1-benzyl-5- (1-carboxy-1-methyl-ethylamino) pyrazole and 8.5 mmol of paraidehyd in 50 ml of acetic acid at 8O 0 C to; Rf (I) = 0.59, R F (II) = 0.63, reaction time about 4 hours. It is obtained with 65 to 73% of theory Yield 4,4'-ethyl-bi8 (1-benzyl-5- (1-carboxy-1-methyl-ethylamino) -pyrazole I (R 1 = CH 2 -Ph, R 2 = H, R 3 = CMe 7 - COOH, R 4 = Mo), mp 187-191 0 C (from ethanol-water).
C30H38N6O4 (544,7)C 30 H 38 N 6 O 4 (544.7)
ber.: . C 66,15 H 6,66 N 15,43about:. C 66.15 H 6.66 N 15.43
gef.: C66,13 H6.64 N 15,61.Found: C66.13 H6.64 N 15.61.
1H-NMR in (CD3I2SO: Da (C-6) in dem nach Beispiel 8 hergestellten Produkt chiral ist, erscheint das Signal für (6-CHMo) (δ, = 1,24) und für (CH2-Ph)(OA = 4,99, δΒ = 5,15,JAb = 16Hz) als AB-System, für (6-CHMe) als Multiple« (δ, = 3,78) über einem breiten Signal für 2 (N-H) und 2 CO2H und für (CMe2) als Dublett (δ = 1,12/1,17); δ(Η-3) = 7,27s, 2H ppm. 1 H-NMR in (CD 3 I 2 SO: Because (C-6) is chiral in the product prepared according to Example 8, the signal for (6-CHMo) (δ, = 1.24) and for (CH 2 -Ph) (OA = 4.99, δ Β = 5.15, J A b = 16Hz) as the AB system, for (6-CHMe) as a multiple «(δ, = 3.78) over a broad signal for 2 (NH) and 2 CO 2 H and for (CMe 2 ) as doublet (δ = 1.12 / 1.17); δ (Η-3) = 7.27s, 2H ppm.
Claims (4)
R3 die Gruppe C(CH3J2-COOH und
R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl oder mit 1 bis 2 Alkylresten, 1 bis2 methoxy substituted phenyl,
R 3 is the group C (CH 3 J 2 -COOH and
R 4 is hydrogen, alkyl having 1 to 4 C atoms, phenyl or having 1 to 2 alkyl radicals, 1 to
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| DD33290389A DD294481A5 (en) | 1989-09-22 | 1989-09-22 | PROCESS FOR PREPARING NEW 4,4'-METHYLENE-BIS / 5- (1-CARBOXY-1-METHYL-ETHYLAMINO) PYRAZOLES / AND THEIR DERIVATIVES |
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|---|---|---|---|---|
| US20220403224A1 (en) * | 2021-06-15 | 2022-12-22 | Saudi Arabian Oil Company | Inhibiting corrosion in gas wells |
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- 1989-09-22 DD DD33290389A patent/DD294481A5/en not_active IP Right Cessation
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