DD292840A5 - METHOD FOR PRODUCING WOUND-ADHESIVE HAEMOSTYPTICS - Google Patents

METHOD FOR PRODUCING WOUND-ADHESIVE HAEMOSTYPTICS Download PDF

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DD292840A5
DD292840A5 DD33875190A DD33875190A DD292840A5 DD 292840 A5 DD292840 A5 DD 292840A5 DD 33875190 A DD33875190 A DD 33875190A DD 33875190 A DD33875190 A DD 33875190A DD 292840 A5 DD292840 A5 DD 292840A5
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DD
German Democratic Republic
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collagen
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DD33875190A
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German (de)
Inventor
Manfred Biedermann
Mabel Wuestenberg
Eckart Winkel
Original Assignee
Veb Lederwerk "August Apfelbaum",De
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/04—Materials for stopping bleeding

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung medizinisch verwendbarer, wundverklebender, rueckstandslos resorbierbarer Haemostyptika auf der Basis von Kollagen tierischer Herkunft, vorzugsweise Schweinshautkollagen. Ziel der Erfindung ist es, Pharmaziebetrieben ein Verfahren zur Verfuegung zu stellen, das es ihnen ermoeglicht, medizinische Einrichtungen mit den erfindungsgemaesz hergestellten Haemostyptika zu versorgen. Das Wesen der Erfindung besteht in der Zusammenfuehrung inaktivierter Komponenten von biologischen Zwei- oder Mehrkomponentenklebern, bevorzugt Fibrinogen und Thrombin, auf Traegersubstanzen aus tierischem Kollagen, gegebenenfalls unter Komplettierung mit weiteren Ingredentien. Der Zusammenhalt der Praeparate wird durch die Mitverwendung physiologisch unbedenklicher, rueckstandslos resorbierbarer Bindemittel, beispielsweise mehrwertige Alkohole, Monosaccharide, weitgehend proteolysierte Proteine, und anschlieszende Druck- und Temperaturbehandlungen bewirkt.{Blutungsstillung; Wundverklebung; Kollagen; biologische Kleber; inaktivierte Komponenten; Bindemittel, physiologisch; Pulver; Vliese; Folien; Verbunde; Druck; Temperatur}The invention relates to a method for the production of medically usable, wound-adhesive, completely resorbable hemostyptics based on collagen of animal origin, preferably pigskin collagen. The aim of the invention is to provide pharmaceutical companies with a method that enables them to supply medical devices with the hemostatic agents produced according to the invention. The essence of the invention consists in the combination of inactivated components of biological two- or multi-component adhesives, preferably fibrinogen and thrombin, on traeger substances of animal collagen, optionally with completion with further ingredients. The cohesion of the preparations is effected by the concomitant use of physiologically acceptable binders that can be readily absorbed, for example polyhydric alcohols, monosaccharides, largely proteolysed proteins, and subsequent pressure and temperature treatments. wound adhesion; collagen; biological glue; inactivated components; Binders, physiological; Powder; nonwovens; films; composites; Print; Temperature}

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung medizinisch verwendbarer, wundverklebender, rückstandslos resorbierbarer Hämostyptika auf der Grundlage proteinhaltiger Materialien. Das Verfahren ist in Betrieben der pharmazeutischen Industrie bzw. in Betrieben von Industriezweigen anzuwenden, die sich auf die Bearbeitung eiweißhaltiger Materialien für medizinische Verwendungen spezialisiert haben.The invention relates to a method for producing medically usable, wound-adhesive, residue-resorbable hemostyptics based on proteinaceous materials. The process is applicable to pharmaceutical or industrial enterprises specializing in the processing of protein-containing materials for medical uses.

Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art

Hummel, K., und Halse, T., beschrieben bereits 1952 die blutungsstillende Wirkung des Kollagens als lokales Hämostyptikum (Klin. Wochenschrift 20 [1952]).Hummel, K., and Halse, T., already described in 1952 the hemostatic effect of collagen as a local hemostyptic (Klin. Wochenschrift 20 [1952]).

Intensive chemische bzw. enzymatische Hydrolyse, anschließende mechanische Zerkleinerung, Dialyse, Gefrier- oder Lösungsmitteltrocknung von tierischen Häuten und Sehnen führten zu Kollagenpudern, die jedoch infolge ihrer großen Leichtheit von stärkeren Blutströmen fortgeschwemmt und infolge ihrer hohen Wasserlöslichkeit zu schnell aus dem Wundbereich abtransportiert und resorbiert wurden (Battista, V. A., Journ. of Applied Polymer Sience 11 11967], 481, Hait, M. R.,Intensive chemical or enzymatic hydrolysis, followed by mechanical comminution, dialysis, freeze or solvent drying of animal hides and tendons led to collagen powders, which, however, because of their great lightness, were swept away by stronger blood streams and due to their high solubility in water were removed from the wound area too quickly and absorbed (Battista, VA, Journal of Applied Polymer Science 11 11967], 481, Hait, MR,

Battista,V.A.,Stark,R.B.,McCord,C.W.,Surg.Forum14[1969l,51;Hait, M.R., Am. Journ.Surg. 120[1970],330; Mergard,U.E., Dissertationsschrift über die Wirkung verschiedener Hämostyptika, Freiburg/Breisgau 1971; Köhnlein, H.E., Mergard, U.E., Chirurg 43 [1972]; Haußmann, H.E., Mergard, U.E., Köhnlein, H.E.; Fortschr. Med. 92 [1972]).Battista, V.A., Stark, R.B., McCord, C.W., Surg.Forum 14 [1969l, 51; Hait, M.R., Am. Journ.Surg. 120 [1970], 330; Mergard, U.E., dissertation on the effect of various hemostyptics, Freiburg / Breisgau 1971; Köhnlein, H.E., Mergard, U.E., Surgeon 43 [1972]; Haußmann, H.E., Mergard, U.E., Koehnlein, H.E .; Fortschr. Med. 92 [1972]).

Der Erhalt eines höheren Grades an Nativität des Kollagens wurde folgerichtig angestrebt und in Kollagenschwämmen, -schäumen und -vliesen vergegenständlicht (DE-AS 2730623, DE-OS 2943520).Obtaining a higher degree of collagen nativity was logically desired and objectified in collagen sponges, foams and fleeces (DE-AS 2730623, DE-OS 2943520).

Quervernetzung derzunächst noch lose zusammenhaltenden Präparate mit adstringierenden Substanzen bewirkte mechanische Stabilisierung, allerdings auch verringerte blutungsstillende Wirkung (DE-OS 1669531, DE-OS 1929856, DE-AS 1494740, DE-OS 1616288).Crosslinking of the first loosely cohesive preparations with astringent substances caused mechanical stabilization, but also reduced hemostatic effect (DE-OS 1669531, DE-OS 1929856, DE-AS 1494740, DE-OS 1616288).

Behandlung von Tierhautkollagen mit ionisierbaren Säuren in Mengen, die maximal einer 90%igen Sättigung des Säurebindungsvermögens von Kollagen entsprechen, soll möglichst unversehrte Nativität, ausreichendem Reinheitsgrad und akzeptable mechanische Festigkeit der Hämostyptika sichern (DE- OS 2359949, DE-OS 2706317, US-PS 372955, US-PS 3810493).Treatment of animal skin collagen with ionizable acids in amounts which correspond to a maximum of 90% saturation of the acid-binding capacity of collagen, as intact as possible nativity, sufficient degree of purity and mechanical strength of the hemostyptics to secure (DE-OS 2359949, DE-OS 2706317, US-PS 372955, U.S. Patent 3,810,493).

Kombination und Komplettierung der hämostyptischen Wirksamkeit mit neuen Eigenschaften, beispielsweise bakteriziden Wirkungen, begünstigten Verfahren, nach denen Blutgerinnungsfaktoren, Hepannantagonisten, Fibronectine, Antibiotika u. a.Combination and completion of the hemostatic efficacy with novel properties, for example bactericidal effects, favored methods by which blood coagulation factors, heparin antagonists, fibronectins, antibiotics and the like are used. a.

Substanzen in Kollagenpräparate eingebracht bzw. auf Kollagenpräparate aufgebracht wurden. In diesem Zusammenhang wurde auch die Imprägnierung wasserlöslichen Kollagens mit modifizierten Biopolymeren, beispielsweise Oxyzellulose oder Fibrinogen oder Gelatine, beschrieben.Substances were introduced into collagen preparations or applied to collagen preparations. In this connection, the impregnation of water-soluble collagen with modified biopolymers, for example oxycellulose or fibrinogen or gelatin, has also been described.

(DE-OS 3037513, DE-OS 3056567, DE-OS 3212412, US-PS 4407787, DE-OS 3105624).(DE-OS 3037513, DE-OS 3056567, DE-OS 3212412, US-PS 4407787, DE-OS 3105624).

Der Aufwand für die Herstellung der Ausgangsmaterialien, insbesondere für die SH-Gruppenmodifizierung, war für die industrielle Praxis zu hoch.The expense for the preparation of the starting materials, in particular for the SH group modification, was too high for industrial practice.

Klebbarkeit der Hämostyptika auf kollagener Basis wurde als mehr oder weniger erwünschter Nebeneffekt andeutungsweise durch die SH-Gruppenmodifikation der Biopolymere und deren Einbau in die Struktur der Kollagenpräparate festgestellt.Adhesion of the collagen-based hemostatic agents was found to be a more or less desirable side effect, indicated by the SH group modification of the biopolymers and their incorporation into the structure of the collagen preparations.

Ähnliche Effekte sollen nach DE-OS 3315678 durch Schaffung assoziativer und reaktiver Zentren mittels partieller kryogener Zerstörung von Kollagenaufbereitungen während der Gefriertrocknung erzielt werden.Similar effects are to be achieved according to DE-OS 3315678 by creating associative and reactive centers by means of partial cryogenic destruction of collagen preparations during freeze-drying.

In der Erfindungsanmeldung DD-WP A 61 L/321502/3 wird Klebbarkeit von hämostyptisch wirkenden, rückstandslos resorbierbaren Formteilen aus kollagenem Material dadurch erreicht, daß eine Komponente eines biologischen Zwei- oder Mehrkomponentenklebers in das Formteil integriert und die zweite bzw. weitere Komponenten unmittelbar vor oder während der Verwendung zur Blutungsstillung auf- bzw. eingebracht werden. Die Kleberbildung findet also vor Ort statt. Auch diesem Verfahren haftet der Nachteil an, daß es Erzeugnisse liefert, die vor dem chirurgischen Eingriff oder während des chirurgischen Eingriffes noch präpariert werden müssen.In the application DD-WP A 61 L / 321502/3 bondability of haemostyptic-acting, residue-resorbable molded parts made of collagenous material is achieved in that a component of a biological two- or multi-component adhesive integrated into the molding and the second or further components immediately before or applied while being used for hemostasis. The glue formation takes place on site. Also, this method has the disadvantage that it supplies products that still need to be prepared before the surgical procedure or during the surgical procedure.

Dieser Nachteil wurde durch gleichzeitiges Zusammenführen der in Lösung befindlichen Komponenten von biologischen Klebern, bevorzugt Fibrin, mittels Doppelinjektionsspritzen mit getrennten Kanülen unter Verzicht auf die blutaufsaugende und blutungsstillende Wirkung in der Wunde zu beheben versucht (Firmenschrift Immuno G. m.b. H. 1986; Bormann, Leuthold, Bad Saarow, Tagungsmaterial der militärmedizinischen Gesellschaft 1987).This drawback was attempted by simultaneously combining the components of biological adhesives, preferably fibrin, in solution by means of double injection syringes with separate cannulas, dispensing with the blood-soaking and hemostatic effect in the wound (Firmenschrift Immuno G. mb H. 1986, Bormann, Leuthold , Bad Saarow, conference material of the military medical society 1987).

Doch gerade aus dieser Entwicklungsrichtung erwachsen Folgeprobleme für den praktischen Chirurgen. Kritisch ist die mehrminütige Überbrückungszeit von der Mischung der gelösten Kleberkomponenten bis zur Kleberbildung einzuschätzen.But straight from this development direction follow problems arise for the practical surgeon. Critical is the multi-minute bridging time of the mixture of the dissolved adhesive components to assess the formation of adhesive.

Verstopfung einer oder beider Kanülen der Doppelinjektionsspritze bzw. Auslaufen oder Fortschwemmen des noch nicht aggregierten Gemisches der Kleberkomponenten gefährden den Erfolg des Wundverschlusses. Die Fragen der rückstandslosen Resorption großer Fibrinkörper sind noch nicht beantwortet, auch können Probleme der Wundheilung im Munde nicht in genügender Weise berücksichtigt werden.Blockage of one or both cannulas of the double injection syringe or leakage or washing away of the not yet aggregated mixture of the adhesive components endangers the success of the wound closure. The questions of the residue-free absorption of large fibrin bodies are not yet answered, also problems of wound healing in the mouth can not be considered sufficiently.

In dem Bestreben, den Chirurgen die Handhabung von blutungsstillendem wundhaftendem Material zu vereinfachen, wird in DD-PS 206936 die ein- oder allseitige Beschichtung eines Kollagenträgers, vorzugsweise eines Schaumes, mit Suspensionen der Komponenten von Fibrinklebern und anderen Ingredentien in organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Alkanolen, aliphatischen oder cycloaliphatischen Äthern, Estern, halogenierten Kohlenwasserstoffen, und die anschließende Verdampfung des Lösungsmittels geschützt.In an effort to simplify the surgeon's handling of hemostatic wound material, DD-PS 206936 discloses coating one or both sides of a collagen carrier, preferably a foam, with suspensions of the components of fibrin adhesives and other ingredients in organic solvents such as alkanols. aliphatic or cycloaliphatic ethers, esters, halogenated hydrocarbons, and the subsequent evaporation of the solvent protected.

Als Nachteile dieses Verfahrens sind die nur adhäsive, also lockere Haftung der suspendierten Artikel am Kollagenträger, die nicht vollständig auszuschließende vorzeitige Bildung des Fibrins in der Suspension, vor allen Dingen jedoch die Rückstandsproblematik, die sich aus der physikalischen Bindung der physiologisch bedenklichen Lösungsmittel an die riesige Oberfläche des Kollagenträgers ergibt, anzusehen. Unter den beschriebenen Bedingungen gelingt es nicht, die Lösungsmittel aus den Kollagenpräparaten vollständig zu entfernen, über eventuell vorhandene Spuren an festen oder hochsiedenden Verunreinigungen in den Lösungsmitteln, die ebenfalls im Präparat verbleiben, ist darüber hinaus noch nachzudenken.Disadvantages of this method are the only adhesive, so loose adhesion of the suspended articles on the collagen carrier, the not completely precluded premature formation of fibrin in the suspension, but above all the residue problem arising from the physical binding of the physiologically harmful solvent to the huge Surface of the collagen carrier results to look at. Under the conditions described, it is not possible to completely remove the solvents from the collagen preparations, moreover it is still necessary to think about any traces of solid or high-boiling impurities in the solvents which also remain in the preparation.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist es, den Pharmazeutika herstellenden Betrieben ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das es ermöglicht, Versorgungskontore, Gewebebanken, Kliniken, Apotheken und andere medizinische Einrichtungen mit wundverklebenden, rückstandslos resorbierbaren Hämostyptika zu beliefern.The aim of the invention is to provide the pharmaceutical companies manufacturing plants a method that makes it possible to supply care accounts, tissue banks, clinics, pharmacies and other medical institutions with wound-adhesive, residue-resorbable hemostyptics.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, das es gestattet, medizinisch verwendbare, rückstandslos resorbierbare, wundverklebende, problemlos handhabbare, lokale Hämostyptika zum sterilen, blutungsfreien Verschluß von Wunden bzw. zur Auffüllung von nach chirurgischen Eingriffen entstehenden Körperhohlräumen herzustellen. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß zerkleinertes, gereinigtes, natives oder vernetztes desantigenisiertes, kollagenes Material, beispielsweise aus Schweinshautkollagen, mit allen inaktivierten Komponenten eines biologischen Zweioder Mehrkomponentenklebers versetzt, mit einem physiologisch unbedenklichen Bindemittel und gegebenenfalls mit weiterenThe invention has for its object to develop a method that makes it possible to produce medically usable, residue-resorbable, Wundverklebende, easy to handle, local hemostatic agents for sterile, bleeding-free closure of wounds or for filling resulting after surgical procedures body cavities. According to the invention, this object is achieved in that comminuted, purified, native or crosslinked de-antigenized, collagenous material, for example from pigskin collagen, mixed with all inactivated components of a biological two or multi-component adhesive, with a physiologically acceptable binder and optionally with others

Ingredentien versehen, in eine der medizinischen Verwendung entsprechende Gestalt und Große konfektioniert sowie strahlensterilisiertwird und die Kleberkomponenten durch Korperflussigkeiten der zu schließenden Wunden bzw auszufüllenden Korperhohlraume und/oder durch körperfremde Flüssigkeiten zur Kleberbildung reaktiviert werden. Schnelle Verfügbarkeit in unterschiedlichen Abmessungen, blutungsstillende Wirkung, Haftfähigkeit an Wundinnen- bzw Wundaußenflachen, ruckstandslose Resorbierbarkeit und insbesondere problemlose Handhabung sind Voraussetzungen fur den sterilen, blutungsfreien und festhaftenden Verschluß von Wunden und die gefahrlose Auffüllung von nach chirurgischen Eingriffen verbleibenden KorperhohlraumenIngredentien provided, is tailored to a medical use corresponding shape and size and sterilized by radiation and the adhesive components are reactivated by Korperflussigkeiten of the wounds to be filled or body cavities and / or by foreign body fluids for adhesive formation. Fast availability in various dimensions, hemostatic effect, adhesiveness to inner wound surfaces, residue-free resorbability and, in particular, trouble-free handling are prerequisites for the sterile, bleeding-free and adherent closure of wounds and the safe filling of remaining body cavities after surgical procedures

Gegenüber bisher beschriebenen Verfahren bietet das erfindungsgemaße Verfahren den Chirurgen den Vorteil, daß die damit herstellbaren wundverklebenden Hamostyptika ohne Vorbehandlungen, beispielsweise ohne Beschichten, Durchtranken, Besprühen der Tragersubstanzen mit Aufbereitungen von Kleberkomponenten und somit ohne lastiges Kleben der vorbehandelten Tragersubstanzen an chirurgischen Instrumenten usw , leicht und unverzüglich appliziert werden können Das erfindungsgemaße Verfahren ermöglicht es, sowohl die hamostyptischen als auch die wundhaftenden Eigenschaften der verfahrensgemaß hergestellten Präparate zu sichernCompared with previously described methods, the inventive method offers the surgeon the advantage that the wound-adhesive Hamostyptika thus produced without pretreatment, for example without coating, Durchtranken, spraying the Tragersubstanzen with treatments of adhesive components and thus without pasting gluing the pretreated Tragersubstanzen of surgical instruments, etc, easily and The method according to the invention makes it possible to ensure both the hemostyptic and the wound-healing properties of the preparations prepared according to the method

Als vornehmlich die Blutungsstillung bewirkende Grundsubstanzen dienen kollagene Materialien in der Form von Kolagenpulvern oder Kollagenvliesen oder Kollagenfolien, von Kombinationen vorgenannter Materialien sowie von Kombinationen der kollagenen Materialien mit physiologisch unbedenklichen, resorbierenden Materialien mchtkollagenen Ursprungs, beispielsweise modifizierten Polysacchariden Dabei hat es der Verfahrenstechniker in der Hand, die blutungsstillenden Eigenschaften der Präparate einerseits oder deren leichtere bzw erschwerte Resorbierbarkeit andererseits zu betonenPrincipal substances which primarily effect hemostasis are collagenous materials in the form of collagen powders or collagen fleeces or collagen foils, combinations of the abovementioned materials and combinations of collagenous materials with physiologically acceptable, resorbable materials of collagenous origin, for example modified polysaccharides. on the one hand to emphasize the hemostatic properties of the preparations on the one hand, or their easier or more difficult absorbability on the other hand

Fur die Ausfüllung von nach operativen Eingriffen verbliebenen Korperhohlraumen kann es durchaus von Vorteil sein, die Resorbierbarkeit der Hamostyptika zeitlich zu verzogern, um körpereigenem Gewebe Gelegenheit zu geben, geordnet und strukturiert die Hohlräume auszufüllen Die zeitlich verzögerte Resorbierbarkeit wird erfindungsgemaß durch eine partielle oder vollständige Vernetzung des Kollagens mit vorzugsweise Aldehyden gesteuert Vollständige Vernetzung bedingt die verlangsamte Resorbierbarkeit Letztlich bewirken Saure-Base-Verhaltnisse, also die pH-Werte des Reaktionssystems, die gesteuerte Wirksamkeitsbreite, insofern, als niedrige pH-Werte die Vernetzung inhibieren und damit starke Blutungsstillung und schnelle Resorption gewährleisten und hohe pH-Werte die Vernetzung katalysieren und die schwächere Blutungsstillung, dafür jedoch verzögerte Resorption der erfindungsgemaß hergestellten Hamostyptika bewirken Als vornehmlich die Wundverklebung bewirkende Substanzen dienen inaktivierte Komponenten von biologischen Zwei- oder Mehrkomponentenklebern, vorzugsweise des Fibrinklebers, die in oder auf den beschriebenen kollagenen Materialien statistisch nebeneinander verteilt werden, ohne daß sie vor der Applikation miteinander reagieren, vielmehr erst durch die bei der Applikation normalerweise austretenden Korperflussigkeiten oder falls diese nicht in ausreichendem Maße fließen, durch Wasser oder wäßrige Losungen reaktiviert werdenFor the filling of residual body cavities remaining after surgical interventions, it may well be advantageous to delay the absorbability of the hemostyptics in order to give the body's own tissue the opportunity to fill up the cavities in an orderly and structured manner. The delayed absorbability is achieved by a partial or complete cross-linking of the hemostyptics Collagen with preferably aldehydes controlled Complete crosslinking causes the slowed resorbability Ultimately cause acid-base ratios, ie the pH values of the reaction system, the controlled efficacy breadth, insofar as low pH values inhibit cross-linking and thus ensure high hemostasis and rapid absorption and high pH values catalyze the cross-linking and the weaker hemostasis, but therefor delayed absorption of the hemostyptics prepared according to the invention act as mainly causing the Wundverklebung causing substances Inactivated components of biological two- or multi-component adhesives, preferably the fibrin glue, which are randomly distributed side by side in or on the described collagenous materials without reacting with each other prior to application, but rather only by the body fluids normally exiting during application or if these are not flow sufficiently, be reactivated by water or aqueous solutions

Die Inaktivierung der Kleberkomponenten, die erst die problemlose Handhabung wahrend der Applikation der Hamostyptika ermöglicht, kann nach mehreren Verfahren vorgenommen werden Es ist prinzipiell möglich, die Losungen aller Kleberkomponenten, vorzugsweise Fibrinogen und Thrombin, separat der Vakuumsubhmation und/oder Vakuumdestillation bei -300C bis max 25°C zu unterziehen und die dann pulverisiert und inaktiviert vorliegenden Kleberkomponenten in die trockene kollagene Grundsubstanz ein- bzw. auf die trockene kollagene Grundsubstanz aufzubringen Es ist auch möglich, die Losung einer Kleberkomponente in der Suspension des kollagenen Materials statistisch zu verteilen, das System gefriertrocknen und die fehlende Komponente entweder als Pulver ein-oder aufzubringen oder über die Suspension des kollagenen Materials Notwendig ist fur die Zusammenfugung der als Pulver und/oder Vliese und/oder Folien vorliegenden Ausgangsmatenalien zu einem als Stuck handhabbaren Fertigerzeugnis der Zuschlag eines Bindemittels oder mehrerer Bindemittel in statistischer Verteilung mit mindestens einer Kleberkomponente.Inactivation of the adhesive components, which allows only the easy handling during the application of the Hamostyptika, can be made by several processes, it is possible in principle, the solutions of all components of the adhesive, preferably fibrinogen and thrombin which Vakuumsubhmation and / or vacuum distillation separately at -30 0 C. It is also possible to randomly distribute the solution of an adhesive component in the suspension of the collagenous material, which is then pulverized and inactivated, into the dry collagenous ground substance or onto the dry collagenous ground substance Freeze-drying system and the missing component either as a powder or apply or on the suspension of the collagenous material is necessary for the Zusammenfugung present as powder and / or nonwovens and / or films Ausgangsmatenalien to a stucco handled finished product Addition of a binder or more binders in random distribution with at least one adhesive component.

An die Bindemittel sind Anforderungen hinsichtlich physiologischer Verträglichkeit, chemischer Nichtreaktionsfahigkeit mit den Kleberkomponenten, den kollagenen Materialien und gegebenenfalls weiteren Ingredentien, Wasserloslichkeit, ruckstandsloser Resorbierbarkeit und physikalischer Bindungsfahigkeit mit allen im System vorhandenen Bestandteilen gestellt Diesen Anforderungen werden mehrwertige Alkohole, beispielsweise Hexite, Monosaccharide, Oligosaccharide, niedrigmolekulare Polysaccharide, beispielsweise Amylose, und weitgehend proteolysierte Proteine gerecht Gegebenenfalls können weitere Zuschlagstoffe dem System kollagene Grundsubstanz, Kleberkomponente, Bindungsmittel zugefugt werden, beispielsweise Antibiotika, Heparinantagonisten, Fibronectine, Proteaseinhibitoren, Blutgerinnungsfaktor XIII u aThe binders have requirements for physiological compatibility, chemical non-reactivity with the adhesive components, the collagenous materials and optionally other ingredients, waterlessness, residue-free absorbability and physical binding ability with all components present in the system. These requirements are met by polyhydric alcohols, for example hexites, monosaccharides, oligosaccharides, Low molecular weight polysaccharides, such as amylose, and substantially proteolysed proteins. Optionally, additional adjuvants may be added to the system of collagenic matrix, adhesive component, binding agents, for example antibiotics, heparin antagonists, fibronectins, protease inhibitors, coagulation factor XIII, among others

In der Praxis hat es sich bewahrt, die kollagenen Materialien fur die wundverklebenden Hamostyptika partiell oder bis zur Sättigung mit Sauerstoff abspaltenden Substanzen, vorzugsweise Peroxiden, besonders bevorzugt Wasserstoffperoxid, zu beladenIn practice, it has been preserved to load the collagenous materials for the wound-adhesive hemostyptics partially or to saturation with oxygen-releasing substances, preferably peroxides, particularly preferably hydrogen peroxide

Im Falle der Verwendung von Kollagenpulver als Ausgangsmatenal werden alle Substanzen, also Kollagenpulver, inaktivierte Kleberkomponenten, Bindemittel, gegebenenfalls weitere Ingredentien bis zur homogenen, statistischen Verteilung gemischt, anschließend in gekühlte Formen aus physiologisch unbedenklichen Materialien, beispielsweise Edelstahl, überfuhrt und unter Drucken von 104Pa bis 104MPa in diesen Formen gepreßt, bei Beachtung der Temperaturobergrenze von 25°C Im Falle der Wahl von Kollagenvliesen als Ausgangsmatenal werden homogene Pulvergemische aus inaktivierten Kleberkomponenten, vorzugsweise Fibrinogen und Thrombin, und Bindemitteln oder aus Kollagenpulver, inaktivierten Kleberkomponenten und Bindemitteln, gegebenenfalls komplettiert mit weiteren Ingredentien, mechanisch und/oder durch Anlegen eines Unterdruckes und/oder durch Anlegen eines Überdruckes und/oder durch Injektionen in die Vliese eingebracht Die Präparate werden anschließend Drucken von 104Pa bis 104MPa bei Temperaturen von maximal 25°C ausgesetzt Erfindungsgemaß kann auch die wäßrige Losung oder Suspension einer Kleberkomponente, gegebenenfalls Losungen/ Suspensionen weiterer Ingredentien den Suspensionen gereinigten, desantigenisierten kollagenen Materials zugesetzt werden, aus denen durch Gefriertrocknung in formgebenden Gefäßen aus physiologisch unbedenklichem Material Kollagenvliese gebildet werden.In the case of the use of collagen powder as Ausgangsmatenal all substances, ie collagen powder, inactivated adhesive components, binders, optionally other ingredients are mixed until homogeneous, random distribution, then transferred into cooled forms of physiologically acceptable materials, such as stainless steel, and under pressures of 10 4 Pa pressed to 10 4 MPa in these forms in compliance with the upper temperature limit of 25 ° C in the case of choice of collagen fleeces as Ausgangsmatenal are homogeneous powder mixtures of inactivated adhesive components, preferably fibrinogen and thrombin, and binders or collagen powder, inactivated adhesive components and binders, optionally completed with other ingredients, mechanically and / or by applying a negative pressure and / or by applying an overpressure and / or injections introduced into the nonwovens The preparations are then printing from 10 4 Pa to 10 Exposed to 4 MPa at temperatures up to 25 ° C According to the invention can also be the aqueous solution or suspension of an adhesive component, optionally solutions / suspensions of other Ingredentien the suspensions purified desantigenisierten be added collagenous material from which is formed by freeze drying in forming vessels from physiologically harmless material collagen fleeces become.

In diese Kollagenvliese werden homogene Pulvergemische aus der zweiten inaktivierten Komponente oder weiteren inaktivierten Komponenten des biologischen Klebers, Bindemitteln oder aus Kollagenpulver, der zweiten inaktivierten Komponente oder weiteren inaktivierten Komponenten des biologischen Klebers, Bindemitteln und gegebenenfalls aus weiteren Ingredentien mechanisch und/oder durch Anlegen eines Unterdruckes und/oder durch Anlegen eines Überdruckes und/oder durch Injektionen eingebracht. Die so gefertigten Präparate werden anschließend Drücken von 104Pa bis 104MPa bei Temperaturen von maximal 25°C ausgesetzt.In this collagen nonwovens are homogeneous powder mixtures of the second inactivated component or other inactivated components of the biological adhesive, binders or collagen powder, the second inactivated component or other inactivated components of the biological adhesive, binders and optionally from other ingredients mechanically and / or by applying a negative pressure and / or introduced by applying an overpressure and / or by injections. The preparations thus produced are then exposed to pressures of 10 4 Pa to 10 4 MPa at temperatures of not more than 25 ° C.

Im Falle der Wahl von Kollagenfolie als Ausgangsmaterial werden homogene Pulvergemische aus inaktivierten Kleberkomponenten, vorzugsweise Fibrinogen und Thrombin, und Bindemitteln oder aus Kollagenpulver, inaktivierten Kleberkomponenten und Bindemitteln, gegebenenfalls komplettiert mit weiteren Ingredentien auf Kollagenfolien einseitig oder nacheinander beidseitig aufgebracht. Die so gefertigten Präparate werden Drücken von 104Pa bis 104MPa bei Temperaturen von maximal 25°C ausgesetzt.In the case of the choice of collagen foil as starting material, homogeneous powder mixtures of inactivated adhesive components, preferably fibrinogen and thrombin, and binders or of collagen powder, inactivated adhesive components and binders, optionally completed with further ingredients, are applied to collagen foils on one side or one after the other on both sides. The preparations prepared in this way are exposed to pressures of 10 4 Pa to 10 4 MPa at temperatures of not more than 25 ° C.

Erfindungsgemäß kann auch die wäßrige Lösung einer Kleberkomponente, gegebenenfalls Lösungen/Suspensionen weiterer Ingredentien den Suspensionen gereinigten, desantigenisierten kollagenen Materials zugesetzt werden, aus denen durch Lufttrocknung unter Normaldruck in formgebenden flachen Gefäßen aus physiologisch unbedenklichem Material Kollagenfolien gebildet werden.According to the invention, it is also possible to add the aqueous solution of an adhesive component, if appropriate solutions / suspensions of further ingredients to the suspensions of purified, de-antigenized collagenous material from which collagen foils are formed by air drying under normal pressure in shaping flat vessels of physiologically harmless material.

Auf diese Folien werden einseitig oder nacheinander zweiseitig homogene Pulvergemische aus der zweiten inaktivierten Komponente oder weiteren Komponenten des biologischen Klebers, Bindemitteln oder aus Kollagenpulver, der zweiten inaktivierten Komponente oder weiteren inaktivierten Komponenten des biologischen Klebers, Bindemitteln und gegebenenfalls weiteren Ingredentien aufgebracht. Die so gefertigten Präparate werden anschließend Drücken von 104Pa bis 104MPa bei Temperaturen von maximal 25°C ausgesetzt.Homogeneous powder mixtures of the second inactivated component or further components of the biological adhesive, binders or of collagen powder, the second inactivated component or further inactivated components of the biological adhesive, binders and optionally further ingredients are applied to these films on one or two sides. The preparations thus produced are then exposed to pressures of 10 4 Pa to 10 4 MPa at temperatures of not more than 25 ° C.

Für spezielle Anwendungsfälle in der chirurgischen Praxis erscheint es angebracht, massereichere wundverklebende Hämostyptika zu applizieren. Erfindungsgemäß werden vorbeschriebene Präparate auf der Basis von Kollagenvliesen bzw. Kollagenfolien vorder Druck- und Temperaturbehandlung mit einer zweiten perforierten oder nichtperforierten Kollagenfolie bedeckt und dann der beschriebenen Druck- und Temperaturbehandlung unterzogen. Praktischerweise wird für die Folie bzw. das Vlies, die nicht unmittelbar einer Wunde aufliegen sollen, partiell oder voll vernetztes Kollagen verwendet, während die der Wunde aufliegende Folie aus nativem Kollagen gefertigt und zwecks schnellerer Aktivierung der Kleberkomponente perforiert wird. Bereitet es Schwierigkeiten, die Komponenten eines biologischen Klebers separat in inaktivierter, pulverisierter Form zu bereiten, bietet das erfindungsgemäße Verfahren die Möglichkeit, in Lösung bzw. Suspension befindliche Komponenten eines biologischen Klebers zu verwenden. Dazu wird die Lösung oder Suspension einer Komponente des biologischen Klebers, gegebenenfalls Lösungen oder Suspensionen weiterer Ingredentien den Suspensionen gereinigten, desantigenisierten kollagenen Materials zugesetzt, und daraus werden wie beschrieben Vliese oder Folien bereitet.For special applications in surgical practice, it seems appropriate to apply more massive wound-adhesive hemostatic agents. According to the invention, the above-described preparations based on collagen fleeces or collagen foils are covered with a second perforated or non-perforated collagen foil prior to pressure and temperature treatment and then subjected to the described pressure and temperature treatment. Conveniently, partially or fully crosslinked collagen is used for the film or web that is not intended to rest directly on a wound while the wound film is made from native collagen and perforated for faster activation of the adhesive component. If it is difficult to prepare the components of a biological adhesive separately in inactivated, pulverized form, the method according to the invention offers the possibility of using components of a biological adhesive in solution or suspension. For this purpose, the solution or suspension of a component of the biological adhesive, if appropriate solutions or suspensions of further ingredients are added to the suspensions of purified, de-antigenized collagenous material, and from this, as described, nonwovens or films are prepared.

In separat bereitete Suspensionen zerkleinerten, desantigenisierten kollagenen Materials wird die Lösung oder Suspension der zweiten Komponente bzw. werden die Lösungen weiterer Komponenten von biologischen Klebern, gegebenenfalls Lösungen oder Suspensionen weiterer Ingredentien eingerührt und daraus wie beschrieben Vliese und Folien bereitet. Durch separate Inkorporation in Kollagenvliese oder Kollagenfolien werden Kleberkomponenten inaktiviert. Es ist nunmehr lediglich notwendig, zwischen Vliese bzw. Folien mit komplettierenden, inkorporierten Komponenten der biologischen Kleber die erfindungsgemäßen Bindemittel, gegebenenfalls weitere Ingredentien einzubringen und die Schichten den erforderlichen Drücken und Temperaturen auszusetzen.In separately prepared suspensions of comminuted, desantigenized collagenous material, the solution or suspension of the second component or the solutions of other components of organic adhesives, optionally solutions or suspensions of other ingredients are stirred and therefrom prepared as described nonwovens and films. By separate incorporation into collagen nonwovens or collagen foils, adhesive components are inactivated. It is now only necessary to introduce the binders according to the invention, if appropriate further ingredients, between nonwovens or films with completing, incorporated components of the biological adhesive and to expose the layers to the required pressures and temperatures.

Unter Beachtung dieser Gesichtspunkte gestattet es das erfindungsgemäße Verfahren zwei oder mehrere nach den beschriebenen Varianten gefertigte Flächengebilde aus den aufgeführten Ausgangsmaterialien auf der Basis von Kollagen, jedoch auch aus physiologisch unbedenklichen, rückstandslos resorbierbaren Materialien nichtkollagener Herkunft, beispielsweise Oligosacchariden, Polysacchariden, Proteinen, Proteinabbauprodukten, miteinander zu kombinieren. Im Falle der NichtVerfügbarkeit von Bindemitteln in pulverisierter Form werden erfindungsgemäß wäßrige Lösungen oder Suspensionen von Bindemitteln, gegebenenfalls gemeinsam mit Lösungen und/oder Suspensionen weiterer Ingredentien in die Suspension zerkleinerten antigenisierten Kollagens eingebracht und daraus wie beschrieben Kollagenvliese und/oder Kollagenfolie und/oder Kollagenpulver gefertigt.Taking these aspects into account, the method according to the invention allows two or more fabrics made from the listed starting materials based on collagen, but also from physiologically acceptable, residue-resorbable materials of non-collagenous origin, for example oligosaccharides, polysaccharides, proteins, protein degradation products, to one another to combine. In the case of the non-availability of binders in pulverized form, according to the invention aqueous solutions or suspensions of binders, optionally together with solutions and / or suspensions of other ingredients into the suspension comminuted antigenized collagen introduced and made as described collagen fleece and / or collagen foil and / or collagen powder.

Die wesentlichen Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens bestehen darin, daß sie Erzeugnisse liefern, deren Eigenschaften optimal miteinander entsprechend der spezifischen Verwendung ohne weitere zeitraubende und die Handhabung erschwerende Arbeitsschritte und Zusätze unter voller Entfaltung der blutungsstillenden sowie der wundhaftenden Wirkung und gegebenenfalls weiterer Wirkungen kombiniert werden können.The main advantages of the method according to the invention are that they provide products whose properties can be optimally combined with each other according to the specific use without further time-consuming and handling aggravating steps and additives with full development of the hemostatic and the sore action and possibly other effects.

Ausführungsbeispielembodiment

Herstellung von wundverklebenden HämostyptikaProduction of wound-adhesive hemostyptics

Das Beispiel soll die Erfindung erläutern, ohne sie einzuschränken.The example is intended to illustrate the invention without limiting it.

Prozentangaben beziehen sich auf die Masse haarentfernend geäscherter und gewaschener Schweinshäute.Percentages refer to the mass of hair-removing limed and washed pigskins.

7 kg haarentfernend geäscherter, tierischer Häute, beispielsweise Schweinshäute, werden bei 230C ± 2 K mit 1000% Wasser mittlerer Härte gewaschen und anschließend in einer Suspension von 10% Kalziumhydroxid in 300% Wasser bei 23°C ± 2 K wiederholt 5min bewegt und 2h stehengelassen.7 kg haarentfernend ashed, animal hides, for example, Pig skins are washed at 23 0 C ± 2 K at 1000% of water of medium hardness and subsequently ± 2 K repeatedly moved in a suspension of 10% calcium hydroxide in 300% of water at 23 ° C 5min and 2h left.

Gesamtbehandlungsdauer95hGesamtbehandlungsdauer95h

Nach Waschen mit 1 000% Wasser und möglichst vollständiger Entfernung des Waschwassers wird mit 3% Ammoniumchlorid 2 Stunden unter Bewegung behandelt und anschließend wiederum bei 23°C ± 2 K mit 1000% Wasser gewaschen.After washing with 1 000% water and as complete removal of the wash water is treated with 3% ammonium chloride for 2 hours with agitation and then washed again at 23 ° C ± 2 K with 1000% water.

Nach zweimaligem faltenfreiem Abpressen der Flüssigkeit von dertierischen Haut wird in Schichten von 1,8mm ± 0,1 mm gespalten. Der Fleischseitenspalt wird verworfen.After two wrinkle-free squeezing out of the liquid from the animal's skin, it is split into layers of 1.8 mm ± 0.1 mm. The meat side gap is discarded.

Die gespaltenen und erfindungsgemäß vorbehandelten Hautschichten werden in Stücke der Abmessungen 100mm x 100mm geteilt. Aus der Schlachtung herrührende thermisch oder mechanisch denaturierte Teile werden entfernt.The split and pretreated according to the invention skin layers are divided into pieces of dimensions 100mm x 100mm. Slaughter-derived thermally or mechanically denatured parts are removed.

Anschließend werden die Hautstücke über 24 h unter zeitweiliger Bewegung mit 300% 0,5n Natronlauge p.a. behandelt und mit 2000% destilliertem Wasser bei 200C ± 2K gewaschen. Es schließt sich eine Behandlung mit 300% 0,2 η Salzsäure p.a. unter zeitweiliger Bewegung bei 200C ± 2 K über 20h an.Subsequently, the pieces of skin 24 to be treated pa and washed with 2000% distilled water at 20 0 C ± 2 K h under intermittent movement with 300% 0.5 N sodium hydroxide solution. This is followed by a treatment with 300% 0.2 η hydrochloric acid pa with temporary movement at 20 0 C ± 2 K over 20 h.

Die erfindungsgemäß bearbeiteten Hautstücke werden mit destilliertem Wasser gewaschen, bis der pH-Wert des letzten Waschwassers 3,7 b is 4,2 beträgt.The skin pieces processed according to the invention are washed with distilled water until the pH of the last wash water is 3.7 to 4.2.

Mit 500% frisch bereiteter 20%iger Wasserstoffperoxidlösung wird bei 200C ± 2K während 30minütiger Bewegung eine Desantigenisierung vorgenommen.With 500% freshly prepared 20% hydrogen peroxide solution at 20 0 C ± 2K during 30 minutes of movement a desantigenization is made.

Die auf beschriebene Weise vorbehandelten Hautstücke werden gewolft und in 1 000% destilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wird über mindestens 12 bis maximal 192 Stunden bei -40°C ± 5K eingefroren.The pieces of skin pre-treated as described are extracted and suspended in 1000% distilled water. The suspension is frozen for at least 12 to a maximum of 192 hours at -40 ° C ± 5K.

Nach Auftauen wird der Suspension 0,2% Formaldehyd, in diesem Falle jedoch bezogen auf den Trockenkollagengehalt, zugesetzt und das Reaktionssystem 8h bewegtz.After thawing, the suspension is added with 0.2% formaldehyde, in this case, however, based on the dry collagen content, and the reaction system is stirred for 8 h.

Danach wird die Suspension in 4 Durchläufen in einer Kolloidmühle, beispielsweise KM 4, bei einer Temperatur von maximal 25°C homogenisiert.Thereafter, the suspension is homogenized in 4 passes in a colloid mill, for example KM 4, at a temperature of not more than 25 ° C.

Die nunmehr vorliegende feindisperse Kollagensuspension wird in Polyesterformen der Innenmaße 100mm χ 100mm χ 5mm überführt.The now finely dispersed collagen suspension is converted into polyester molds of internal dimensions 100mm χ 100mm χ 5mm.

In einem Brutschrank, beispielsweise BS 2, wird der Suspension bei Normaldruck, 25°C und 20fachem Luftwechsel · h~1 während 100 h mit getrockneter Luft Wasser entzogen. Die Restfeuchte beträgt 2%.In an incubator, for example BS 2, the suspension is deprived of water under normal pressure, 25 ° C and 20fachen air change · h ~ 1 for 100 h with dried air. The residual moisture is 2%.

Die getrocknete Substanz wird in ca. 100mm2 große Stücken vorgebrochen und anschließend in Schlagmühlen, deren Schlagwerke und Mahlbecher aus Edelstahl ausgeführt sind, auf Korngrößen von ca. 300 μνη zerkleinert.The dried substance is broken down into approximately 100 mm 2 pieces and then crushed to particle sizes of about 300 μνη in impact mills, whose percussion and grinding bowls are made of stainless steel.

7500mg des Kollagenpulvers werden ΠΉί2500μιη pulverisiertem Fibrinogen, 15g pulverisiertem p-Sorbit, 2000 mg pulverisiertem Gentamycin und einer Menge pulverisiertem Thrombin homogen vermischt, die 7500 internationalen Einheiten entspricht.7500 mg of the collagen powder are homogeneously mixed with ΠΉί2500μιη of pulverized fibrinogen, 15 g of powdered p-sorbitol, 2000 mg of powdered gentamycin and an amount of powdered thrombin corresponding to 7500 international units.

Die Mischung wird in gekühlte Edelstahlformen überführt und unter einem Druck von 6 · 103MPa über 30 see zusammengepreßt.The mixture is transferred to cooled stainless steel molds and pressed together under a pressure of 6 × 10 3 MPa for 30 seconds.

Nach der Entformung wird doppelt verschweißt und strahlensterilisiert.After demolding, it is double-welded and radiation-sterilized.

Claims (60)

1. Verfahren zur Herstellung medizinisch verwendbarer, vorzugsweise humanmedizinisch verwendbarer, wundverklebender, rückstandslos resorbierbarer, mit unterschiedlichen Resorptionszeiten ausgestatteter Hämostyptika aus kollagenem Material, gekennzeichnet dadurch, daß mit bekannten Methoden zerkleinertes, gereinigtes, natives oder vernetztes, desantigenisiertes kollagenes Material, beispielsweise aus Schweinshautkollagen, mit allen inaktivierten Komponenten eines biologischen Zwei- oder Mehrkomponentenklebers versetzt, mit einem physiologisch unbedenklichen Bindemittel und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen versehen, in eine der medizinischen Verwendung entsprechende Gestalt und Größe konfektioniert sowie strahlensterilisiert wird und die Kleberkomponenten durch Körperflüssigkeiten der zu schließenden Wunden bzw. auszufüllenden Körperhohlräume und/oder durch körperfremde Flüssigkeiten zur Kleberbildung reaktiviert werden.1. A process for the preparation of medically usable, preferably human medical use, Wundverklebender, residue-resorbable, equipped with different absorption times hemostatic agents of collagenous material, characterized in that crushed by known methods, purified, native or crosslinked, desantigenized collagenous material, for example from pigskin collagen, with all inactivated components of a biological two- or multi-component adhesive, provided with a physiologically acceptable binder and optionally further additives, assembled into a shape and size of medical use and radiation sterilized and the adhesive components by body fluids of the wounds to be closed or body cavities and / or filled or reactivated by exogenous liquids to form the adhesive. 2. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß als kollagenes Material natives oder partiell vernetztes oder vollvernetztes Kollagenpulver verwendet wird.2. The method according to claim!, Characterized in that as a collagenous material native or partially crosslinked or fully crosslinked collagen powder is used. 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als kollagenes Material native oder partiell vernetzte oder voll vernetzte Kollagenvliese verwendet werden.3. The method according to claim 1, characterized in that are used as collagenous material native or partially crosslinked or fully crosslinked collagen nonwovens. 4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als kollagenes Material native oder partiell vernetzte oder voll vernetzte Kollagenfolie verwendet wird.4. The method according to claim 1, characterized in that as a collagenous material native or partially crosslinked or fully crosslinked collagen foil is used. 5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß als kollagenes Material Kombinationen der erfindungsgemäßen Materialien verwendet werden.5. Process according to Claims 1 to 4, characterized in that combinations of the materials according to the invention are used as the collagenous material. 6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß als kollagenes Material Kombinationen der erfindungsgemäßen Materialien mit physiologisch unbedenklichen, resorbierbaren, nichtkollagenen, vorzugsweise flächigen Substanzen, beispielsweise aus Oligo- oder Polysacchariden, verwendet werden.6. Process according to Claims 1 to 5, characterized in that combinations of the materials according to the invention with physiologically acceptable, resorbable, non-collagenous, preferably sheet-like substances, for example oligo- or polysaccharides, are used as the collagenous material. 7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als biologischer Kleber vorzugsweise Fibrin aus beiden im Hämostyptikum statisch nebeneinander verteilt vorliegenden inaktivierten Komponenten Thrombin und Fibrinogen mit Hilfe der in das Hämostyptikum nach der Applikation bzw. Implantation eindringender Körperflüssigkeiten der zu schließenden Wunden bzw. auszufüllenden Körperhohlräume und/oder mit Hilfe körperfremder Flüssigkeiten gebildet wird.7. The method according to claim 1, characterized in that as a biological adhesive preferably fibrin from both in the hemostatic statically distributed side by side inactivated components thrombin and fibrinogen with the help of the penetrating into the hemostyptic after the application or implantation body fluids of the wounds to be closed or filled Body cavities and / or with the help of foreign body fluids is formed. 8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Inaktivierung beider Komponenten durch separate Vakuumsublimation und/oder Vakuumdestillation bei Temperaturen von —30°C bis max. 25°C der Aufbereitungen von Fibrinogen in bidestilliertem Wasser bzw. von Thrombin in wäßrigen Alkali- oder Erdalkalilösungen vorgenommen wird.8. The method according to claim 1, characterized in that the inactivation of both components by separate vacuum sublimation and / or vacuum distillation at temperatures of -30 ° C to max. 25 ° C of the preparations of fibrinogen in bidistilled water or thrombin in aqueous alkali or alkaline earth solutions is made. 9. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 8, gekennzeichnet dadurch, daß nur eine Komponente inaktiviert wird und die Inaktivierung der 2. Komponente über deren Einbringung in eine wäßrige Suspension des gereinigten, desantigenisierten, nativen oder vernetzten kollagenen Materials, anschließende Formgebung und Gefriertrocknung oder Lufttrocknung der mit der gelösten Kleberkomponente versetzten wäßrigen Suspension des kollagenen Materials erfolgt.9. The method according to claims 1 and 8, characterized in that only one component is inactivated and the inactivation of the second component via their introduction into an aqueous suspension of the purified, de-antigenized, native or crosslinked collagenous material, subsequent shaping and freeze-drying or air drying carried out with the dissolved adhesive component aqueous suspension of the collagenous material. 10. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß Suspensionen 5g kollagenen Materials x "P1 Suspension bis250g kollagenen Materials χ 1~1 Suspension, vorzugsweise 100g kollagenen Materials χΓ1 Suspension enthalten.10. The method according to claim 9, characterized in that suspensions contain 5 g of collagenous material x "P 1 suspension to 250 g of collagenous material χ 1 ~ 1 suspension, preferably 100 g of collagenous material χΓ 1 suspension. 11. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß im Falle der Einbringung von Fibrinogen 20mg · g~1 bis 900mg · g"1 kollagenen Materials, vorzugsweise 400mg · g~1 kollagenen Materials in der Suspension homogen verteilt werden.11. The method according to claim 9, characterized in that in the case of the introduction of fibrinogen 20mg · g ~ 1 to 900mg · g " 1 collagenous material, preferably 400mg · g ~ 1 collagenous material in the suspension are homogeneously distributed. 12. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß im Falle der Einbringung von Fibrinogen die Konzentrationen der Fibrinogenlösungen in bidestilliertem Wasser 1 mg χ ml"1 Lösung bis 150mg x тГ1 Lösung, vorzugsweise 25mg x тГ1 Lösung betragen.12. The method according to claim 9, characterized in that in the case of the introduction of fibrinogen, the concentrations of the fibrinogen solutions in bidistilled water 1 mg χ ml " 1 solution to 150mg x тГ 1 solution, preferably 25mg x тГ 1 solution amount. 13. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß im Falle der Einbringung von Thrombin 0,5mg x g"1 kollagenen Materials bis 50mg x g~1 kollagenen Materials, vorzugsweise 20mg x g~1 kollagenen Materials homogen in der Suspension verteilt werden.13. The method according to claim 9, characterized in that in the case of the introduction of thrombin 0.5mg xg " 1 collagenous material to 50mg xg ~ 1 collagenous material, preferably 20mg xg ~ 1 collagenous material are homogeneously distributed in the suspension. 14. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet dadurch, daß im Falle der Einbringung von Thrombin die Konzentrationen des Thrombins in 0,01 molaren bis 0,1 molaren wäßrigen Lösungen von vorzugsweise Kalziumchlorid 0,1 mg x ml"1 Lösung bis 100mg x тГ1 Lösung, vorzugsweise 10 mg x тГ1 Lösung, betragen.14. The method according to claim 9, characterized in that in the case of transfer of thrombin, the concentration of thrombin in 0.01 molar to 0.1 molar aqueous solutions of calcium chloride preferably 0.1 mg x ml "1 solution to 100 mg x 1 тГ Solution, preferably 10 mg x тГ 1 solution. 15. Verfahren nach Ansprüchen 9 bis 14, gekennzeichnet dadurch, daß zur Bildung von Kollagenvliesen erfindungsgemäß hergestellte Suspensionen in entsprechend ihrer Verwendung ausgebildeten Formen aus physiologisch unbedenklichem Material, beispielsweise Edelstahl, überführt und in diesen gefriergetrocknet werden.15. The method according to claims 9 to 14, characterized in that for the formation of collagen nonwovens inventively prepared suspensions in accordance with their use forms of physiologically harmless material, such as stainless steel, transferred and freeze-dried in this. 16. Verfahren nach Ansprüchen 9 bis 14, gekennzeichnet dadurch, daß zur Bildung von Kollagenfolien erfindungsgemäß hergestellte Suspensionen in Schalen der einer späteren Verwendung entsprechenden Grundflächen aus physiologisch unbedenklichem Material überführt und in diesen bei Normaldruck staubfrei luftgetrocknet werden.16. The method according to claims 9 to 14, characterized in that transferred to the formation of collagen foils according to the invention prepared suspensions in trays of the subsequent use corresponding bases of physiologically acceptable material and are air-dried in these at normal pressure dust. 17. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 8, gekennzeichnet dadurch, daß trockenes natives oder partiell vernetztes oder voll vernetztes Kollagenpulver mit erfindungsgemäß inaktiviertem, trockenem, pulverisiertem Fibrinogen und mit erfindungsgemäß inaktiviertem, trockenem, pulverisiertem Thrombin intensiv gemischt wird.17. The method according to claims 1 and 8, characterized in that dry native or partially crosslinked or fully crosslinked collagen powder is intensively mixed with inventively inactivated, dry, pulverized fibrinogen and inventively inactivated, dry, powdered thrombin. 18. Verfahren nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, daß der Zuschlag von inaktiviertem, trockenem Fibrinogen 20 mg x g"1 bis 900 mg x g~\ vorzugsweise 400 mg x g"1 trockenen, nativen oder partiell vernetzten oder voll vernetzten Kollagenpulvers beträgt.18. The method according to claim 17, characterized in that the supplement of inactivated, dry fibrinogen 20 mg xg " 1 to 900 mg xg ~ \ preferably 400 mg xg" 1 dry, native or partially crosslinked or fully crosslinked collagen powder is. 19. Verfahren nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, daß der Zuschlag von inaktiviertem, trockenem, pulverisiertem Thrombin 0,5 mg · g"1 bis 50 mg · g~1, vorzugsweise 20 mg g"1 trockenen, nativen oder partiell vernetzten oder voll vernetzten Kollagenpulvers beträgt.19. The method according to claim 17, characterized in that the addition of inactivated, dry, pulverized thrombin 0.5 mg x g " 1 to 50 mg x g ~ 1 , preferably 20 mg g" 1 dry, native or partially crosslinked or full crosslinked collagen powder is. 20. Verfahren nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, daß als Bindemittel physiologisch unbedenkliche, wasserlösliche, leicht resorbierbare, gegenüber den Kleberkomponenten inerte Verbindungen, beispielsweise mehrwertige Alkohole, bevorzugt Hexite, und/oder Monosaccharide und/oder Oligosaccharide und/oder niedrigmolekulare Polysaccharide, bevorzugt Amylose, und/oder weitgehend proteolysierte Proteine verwendet werden.20. The method according to claim 17, characterized in that the binder is physiologically acceptable, water-soluble, easily absorbable, with respect to the adhesive components inert compounds, for example polyhydric alcohols, preferably hexites, and / or monosaccharides and / or oligosaccharides and / or low molecular weight polysaccharides, preferably amylose , and / or largely proteolysed proteins are used. 21. Verfahren nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, daß der Zuschlag der Bindemittel 50 mg g"1 bis 5000 mg · g~1, vorzugsweise 2 000 mg · g"1 trockenen, nativen oder partiell vernetzten oder voll vernetzten Kollagenpulvers beträgt.21. The method according to claim 17, characterized in that the addition of the binders 50 mg g " 1 to 5000 mg · g ~ 1 , preferably 2,000 mg · g" 1 dry, native or partially crosslinked or fully crosslinked collagen powder is. 22. Verfahren nach Ansprüchen 17 bis 21, gekennzeichnet dadurch, daß zusätzlich zu den Zuschlägen weitere pulverisierte Substanzen, beispielsweise Antibiotika, Heparinantagonisten, Fibronectine, Proteaseinhibitoren, Blutgerinnungsfaktoren homogen in den Gemischen verteilt werden.22. The method according to claims 17 to 21, characterized in that in addition to the aggregates further pulverized substances, such as antibiotics, heparin antagonists, fibronectins, protease inhibitors, blood clotting factors are homogeneously distributed in the mixtures. 23. Verfahren nach Ansprüchen 17 bis 22, gekennzeichnet dadurch, daß die Präparate partiell oder bis zur Sättigung mit Sauerstoff abspaltenden Substanzen, vorzugsweise Peroxiden, besonders bevorzugt Wasserstoffperoxid, beladen werden.23. The method according to claims 17 to 22, characterized in that the preparations are loaded partially or to saturation with oxygen-releasing substances, preferably peroxides, more preferably hydrogen peroxide. 24. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 17 bis 23, gekennzeichnet dadurch, daß die Präparate in gekühlte Formen aus physiologisch unbedenklichem Material, beispielsweise Edelstahl, überführt werden.24. The method according to claims 1 and 17 to 23, characterized in that the preparations in cooled forms of physiologically harmless material, such as stainless steel, are transferred. 25. Verfahren nach Ansprüchen 17 bis 24, gekennzeichnet dadurch, daß die Präparate in gekühlten Formen Drücken von 104Pa bis 104MPa, vorzugsweise 6 χ 103MPa in der erforderlichen Zeit ausgesetzt werden.25. The method according to claims 17 to 24, characterized in that the preparations are exposed in cooled molds pressures of 10 4 Pa to 10 4 MPa, preferably 6 χ 10 3 MPa in the required time. 26. Verfahren nach Anspruch 24, gekennzeichnet dadurch, daß die Temperatur während der Druckgebung 25°C nicht übersteigt und gegebenenfalls unter Verwendung von Kühlflüssigkeit bzw. Kältemischungen bzw. Trockeneis niedrig gehalten wird.26. The method according to claim 24, characterized in that the temperature during printing does not exceed 25 ° C and optionally kept low using cooling liquid or cold mixtures or dry ice. 27. Verfahrennach Ansprüchen 1,8,10 bis 12 und 15, gekennzeichnet dadurch, daß in Kollagenvliese erfindungsgemäß hergestellte Suspensionen und erfindungsgemäß inaktiviertes, trockenes, pulverisiertes Thrombin mechanisch und/oderdurch Anlegen eines Unterdruckes und/oderdurch Anlegen eines Überdruckes und/oderdurch Injektionen eingebracht wird.27. Process according to claims 1, 8, 10 to 12 and 15, characterized in that collagen nonwovens prepared according to the invention inventively prepared and inventively inactivated, dry, powdered thrombin mechanically and / or by applying a negative pressure and / or by applying an overpressure and / or by injections , 28. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 0,5mg · g~1 bis 50mg · g~1 vorzugsweise 20 mg · g"1 trockenen, nativen oder partiell vernetzten oder voll vernetzten Kollagens Thrombin mechanisch und/oder durch Anlegen eines Unterdruckes und/oder durch Anlegen eines Überdruckes und/oder durch Injektionen in Kollagenvliese eingebracht wird.28. The method according to claim 1, characterized in that 0.5 mg · g ~ 1 to 50 mg · g ~ 1 preferably 20 mg · g " 1 dry, native or partially crosslinked or fully crosslinked collagen thrombin mechanically and / or by applying a negative pressure and / or by applying an overpressure and / or injections into collagen nonwovens. 29. Verfahrennach Ansprüchen 1,8,10 und 13 bis 15, gekennzeichnet dadurch, daß in Kollagenvliese erfindungsgemäß hergestellte Suspensionen und erfindungsgemäß inaktiviertes, trockenes, pulverisiertes Fibrinogen mechanisch und/oderdurch Anlegen eines Unterdruckes und/oder durch Anlegen eines Überdruckes und/oder durch Injektionen eingebracht wird.29. Process according to claims 1, 8, 10 and 13 to 15, characterized in that in collagen nonwovens suspensions prepared according to the invention and inventively inactivated, dry, pulverized fibrinogen mechanically and / or by applying a negative pressure and / or by applying an overpressure and / or by injections is introduced. 30. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 20mg · g~1 bis 900mg · g"1, vorzugsweise 400 mg · g~1 trockenen, nativen oder partiell vernetzten oder voll vernetzten Kollagens Fibrinogen in Kollagenvliese mechanisch und/oder durch Anlegen eines Unterdruckes und/oder durch Anlegen eines Überdruckes und/oder durch Injektionen eingebracht werden.30. The method according to claim 1, characterized in that 20mg · g ~ 1 to 900mg · g " 1 , preferably 400 mg · g ~ 1 dry, native or partially crosslinked or fully crosslinked collagen fibrinogen in collagen nonwoven mechanically and / or by applying a Vacuum and / or by applying an overpressure and / or injections are introduced. 31. Verfahren nach Ansprüchen 1,20,21 und 27 bis 30, gekennzeichnet dadurch, daß in Kollagenvliese erfindungsgemäß angefertigte Bindemittel eingebracht werden.31. The method according to claims 1, 20, 21 and 27 to 30, characterized in that collagen nonwovens prepared according to the invention are introduced. 32. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 22, gekennzeichnet dadurch, daß gegebenenfalls erfindungsgemäße Zuschlagstoffe mechanisch und/oder durch Anlegen eines Unterdruckes und/oder durch Anlegen eines Überdruckes und/oder durch Injektionen in Kollagenvliese eingebracht werden.32. The method according to claims 1 and 22, characterized in that optionally additives according to the invention are introduced mechanically and / or by applying a negative pressure and / or by applying an overpressure and / or by injections in collagen nonwovens. 33. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 27 bis 32, gekennzeichnet dadurch, daß erfindungsgemäße Präparate mit partiell oder bis zur Sättigung mit Sauerstoff abspaltenden Substanzen, vorzugsweise Peroxiden, besonders bevorzugt Wasserstoffperoxid, beladen werden.33. The method according to claims 1 and 27 to 32, characterized in that preparations according to the invention with partially or to the saturation with oxygen-releasing substances, preferably peroxides, particularly preferably hydrogen peroxide, are loaded. 34. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 27 bis 33, gekennzeichnet dadurch, daß Kollagenvliese Drücken von 104Pa bis 104MPa, vorzugsweise 6 x 103MPa in der erforderlichen Zeit ausgesetzt werden und die Temperatur während der Druckgebung 25°C nicht übersteigt und gegebenenfalls unter Verwendung von Kühlflüssigkeit bzw. Kältemischungen bzw. Trockeneis niedrig gehalten wird.34. Process according to claims 1 and 27 to 33, characterized in that collagen nonwovens pressures of 10 4 Pa to 10 4 MPa, preferably 6 x 10 3 MPa are exposed in the required time and the temperature during printing does not exceed 25 ° C, and optionally kept low using cooling liquid or cold mixtures or dry ice. 35. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 8, gekennzeichnet dadurch, daß auf native oder partiell vernetzte oder voll vernetzte Kollagenfolie erfindungsgemäß inaktiviertes, trockenes, pulverisiertes Fibrinogen und erfindungsgemäß inaktiviertes, trockenes, pulverisiertes Thrombin oder Gemische beider trockener, inaktivierter und pulverisierter Komponenten aufgebracht werden.35. The method according to claims 1 and 8, characterized in that are applied to native or partially crosslinked or fully crosslinked collagen according to the invention inactivated, dry, pulverized fibrinogen and inventively inactivated, dry, powdered thrombin or mixtures of both dry, inactivated and pulverized components. 36. Verfahren nach Anspruch 35, gekennzeichnet dadurch, daß der Zuschlag von inaktiviertem, trockenem, pulverisiertem Fibrinogen 20mg · g~1 bis 900mg · g~\ vorzugsweise 400mg · g"1 trockener, nativer oder partiell vernetzter oder voll vernetzter Kollagenfolie beträgt.36. The method according to claim 35, characterized in that the addition of inactivated, dry, pulverized fibrinogen 20mg · g ~ 1 to 900mg · g ~ \ preferably 400mg · g " 1 dry, native or partially crosslinked or fully crosslinked collagen foil. 37. Verfahren nach Anspruch 35, gekennzeichnet dadurch, daß der Zuschlag von inaktiviertem, trockenem, pulverisiertem Thrombin 0,5 mg · g"1 bis 50mg · g~\ vorzugsweise 20mg g"1 trockener oder partiell vernetzter oder voll vernetzter Kollagenfolie beträgt.37. The method according to claim 35, characterized in that the addition of inactivated, dry, pulverized thrombin 0.5 mg x g " 1 to 50 mg · g ~, preferably 20 mg g" 1 dry or partially crosslinked or fully crosslinked collagen foil. 38. Verfahren nach Ansprüchen 35,20 und 21, gekennzeichnet dadurch, daß Bindemittel auf die Kollagenfolie aufgebracht und mit Kleberkomponenten gemischt werden.38. The method according to claims 35,20 and 21, characterized in that binders are applied to the collagen film and mixed with adhesive components. 39. Verfahren nach Ansprüchen 35 und 22, gekennzeichnet dadurch, daß gegebenenfalls weitere Zuschlagstoffe auf die Kollagenfolie aufgebracht und mit den Kleberkomponenten sowie dem Bindemittel gemischt werden.39. The method according to claims 35 and 22, characterized in that optionally further additives are applied to the collagen film and mixed with the adhesive components and the binder. 40. Verfahren nach Ansprüchen 35 bis 39, gekennzeichnet dadurch, daß die Präparate auf der Basis von Kollagenfolien partiell oder bis zur Sättigung mit Sauerstoff abspaltenden Substanzen, vorzugsweise Peroxiden, besonders bevorzugt Wasserstoffperoxid, beladen werden.40. The method according to claims 35 to 39, characterized in that the preparations on the basis of collagen foils partially or to saturation with oxygen-releasing substances, preferably peroxides, particularly preferably hydrogen peroxide, are loaded. 41. Verfahren nach Ansprüchen 35 bis 40,25 und 26, gekennzeichnet dadurch, daß die Präparate auf der Basis von Kollagenfolien erfindungsgemäßen Drücken und Temperaturen ausgesetzt werden.41. A method according to claims 35 to 40,25 and 26, characterized in that the preparations based on collagen foils according to the invention pressures and temperatures are exposed. 42. Verfahren nach Ansprüchen 35 bis 40, gekennzeichnet dadurch, daß auf Präparate auf der Basis von vorzugsweise partiell oder voll vernetzter Kollagenfolie eine zweite, vorzugsweise native, perforierte oder nicht perforierte Kollagenfolie aufgelegt wird.42. Process according to Claims 35 to 40, characterized in that a second, preferably native, perforated or non-perforated collagen foil is applied to preparations based on preferably partially or fully crosslinked collagen foil. 43. Verfahren nach Ansprüchen 35,42, 25 und 26, gekennzeichnet dadurch, daß Präparate auf der Basis zweier aufeinandergefügter Kollagenfolien erfindungsgemäßen Drücken und Temperaturen ausgesetzt werden.43. A method according to claims 35,42, 25 and 26, characterized in that preparations based on two collagen foils piled on one another are exposed to pressures and temperatures according to the invention. 44. Verfahren nach Ansprüchen 1,10 bis 12,16 und 8, gekennzeichnet dadurch, daß auf Kollagenfolien inaktiviertes, trockenes, pulverisiertes Thrombin aufgebracht wird.44. Method according to claims 1, 10 to 12, 16 and 8, characterized in that dry, pulverized thrombin inactivated on collagen foils is applied. 45. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnetdadurch, daß0,5mg · g"1 bis 50mg · g~\ vorzugsweise 20 mg · g~1 trockenen, nativen oder partiell vernetzten oder voll vernetzten Kollagens Thrombin auf die Kollagenfolie aufgebracht werden.45. The method of claim!, Wherein daß0,5mg · g "1 to 50 mg · g ~ \ preferably 20 mg · g -1 dry native or partially crosslinked or fully crosslinked collagen thrombin are applied to the collagen film. 46. Verfahren nach Ansprüchen 1,10,13,14,16 und 8, gekennzeichnet dadurch, daß auf Kollagenfolien inaktiviertes, trockenes, pulverisiertes Fibrinogen aufgebracht wird.46. The method according to claims 1,10,13,14,16 and 8, characterized in that on collagen foils inactivated, dry, pulverized fibrinogen is applied. 47. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnetdadurch,daß 20mg · g"1 bis900mg · g"1, vorzugsweise 400 mg · g~1 trockenen, nativen oder partiell vernetzten oder voll vernetzten Kollagens Fibrinogen auf die Kollagenfolien aufgebracht werden.47. The method of claim!, Characterized in that 20mg · g "1 bis900mg · g" 1, preferably 400 mg · g -1 dry native or partially crosslinked or fully crosslinked collagen Fibrinogen be applied to the collagen films. 48. Verfahren nach Ansprüchen 1,44 bis 47,20 und 21, gekennzeichnet dadurch, daß auf Präparate auf der Basis von Kollagenfolie Bindemittel aufgetragen und mit der Kleberkomponente gemischt werden.48. The method of claims 1.44 to 47.20 and 21, characterized in that applied to preparations based on collagen film binders and mixed with the adhesive component. 49. Verfahren nach Ansprüchen 1,44 bis 48 und 22, gekennzeichnet dadurch, daß auf Präparate auf der Basis von Kollagenfolie gegebenenfalls weitere Zuschlagstoffe aufgetragen und mit der Kleberkomponente und dem Bindemittel gemischt werden.49. The method of claims 1.44 to 48 and 22, characterized in that optionally applied to additives based on collagen foil further additives and mixed with the adhesive component and the binder. 50. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 44 bis 49, gekennzeichnet dadurch, daß die Präparate auf der Basis von Kollagenfolie partiell oder bis zur Sättigung mit Sauerstoff abspaltenden Substanzen, vorzugsweise Peroxiden, besonders bevorzugt Wasserstoffperoxid, beladen werden.50. Process according to Claims 1 and 44 to 49, characterized in that the preparations based on collagen foil partially or to saturation with oxygen-releasing substances, preferably peroxides, particularly preferably hydrogen peroxide, are loaded. 51. Verfahren nach Ansprüchen 1,44 bis 50,25 und 26, gekennzeichnet dadurch, daß die Präparate auf der Basis von Kollagenfolien erfindungsgemäßen Drücken und Temperaturen ausgesetzt werden.51. The method of claims 1.44 to 50.25 and 26, characterized in that the preparations based on collagen foils pressures and temperatures according to the invention are exposed. 52. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 44 bis 50, gekennzeichnet dadurch, daß auf Präparate vorzugsweise auf der Basis partiell oder voll vernetzter Kollagenfolie eine zweite, vorzugsweise native, perforierte oder nicht perforierte Kollagenfolie aufgelegt wird.52. Method according to claims 1 and 44 to 50, characterized in that a second, preferably native, perforated or non-perforated collagen foil is applied to preparations preferably based on partially or fully crosslinked collagen foil. 53. Verfahren nach Ansprüchen 1,52,25 und 26, gekennzeichnet dadurch, daß Präparate auf der Basis zweier aufeinandergefügter Kollagenfolien erfindungsgemäßen Drücken und Temperaturen ausgesetzt werden.53. The method according to claims 1,52,25 and 26, characterized in that preparations based on two superimposed collagen foils according to the invention pressures and temperatures are exposed. 54. Verfahren nach Ansprüchen 1,17 bis 23, 25 und 26, gekennzeichnet dadurch, daß in native oder partiell vernetzte oder voll vernetzte Kollagenvliese Pulvermischungen mechanisch und/oder durch Anlegen eines Überdruckes und/oder durch Anlegen eines Unterdruckes und/oder durch Injektionen eingebracht und die derart gefertigten Präparate erfindungsgemäßen Drücken und Temperaturen ausgesetzt werden.54. Process according to claims 1, 17 to 23, 25 and 26, characterized in that powder mixtures are introduced into native or partially crosslinked or fully crosslinked collagen nonwovens mechanically and / or by applying an overpressure and / or by applying a negative pressure and / or by injections and the preparations prepared in this way are exposed to pressures and temperatures according to the invention. 55. Verfahren nach Ansprüchen 1,10 bis 16,20 bis 23, 25 und 26, gekennzeichnet dadurch, daß Kollagenvliese unterschiedlicher Kleberausstattung miteinander und Kollagenfolien unterschiedlicher Kleberausstattung miteinander unter Zusatz von Bindemitteln und weiteren Zuschlagstoffen kombiniert sowie erfindungsgemäßen Drücken und Temperaturen ausgesetzt werden.55. The method according to claims 1,10 to 16,20 to 23, 25 and 26, characterized in that collagen nonwovens of different adhesive composition are combined with each other and collagen foils of different adhesive composition with the addition of binders and other aggregates and pressures and temperatures according to the invention. 56. Verfahren nach Ansprüchen 1,10 bis 16,20 bis 23, 25 und 26, gekennzeichnet dadurch, daß mit Fibrinogen ausgestattete Koliagenvliese und mit Thrombin ausgestattete Kollagenfolien unter Zusatz von Bindemitteln und weiteren Zuschlagstoffen miteinander kombiniert und erfindungsgemäßen Drücken und Temperaturen ausgesetzt werden.56. The method of claims 1,10 to 16,20 to 23, 25 and 26, characterized in that equipped with fibrinogen Koliagenvliese and equipped with thrombin collagen foils with the addition of binders and other additives combined and subjected to pressures and temperatures according to the invention. 57. Verfahren nach Ansprüchen 1,10 bis 16,20 bis 23, 25 und 26, gekennzeichnet dadurch, daß mit Thrombin ausgestattete Kollagenvliese und mit Fibrinogen ausgestattete Kollagenfolien unter Zusatz von Bindemitteln und weiteren Zuschlagstoffen miteinander kombiniert und erfindungsgemäßen Drücken und Temperaturen ausgesetzt werden.57. The method of claims 1,10 to 16,20 to 23, 25 and 26, characterized in that equipped with thrombin collagen fleeces and equipped with fibrinogen collagen films are combined with the addition of binders and other aggregates and exposed to pressures and temperatures according to the invention. 58. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß erfindungsgemäß präparierte Kollagenfolien, Kollagenvliese bzw. Kollagenpulver drei- und mehrlagig miteinander kombiniert werden.58. The method according to claim 1, characterized in that inventively prepared collagen foils, collagen nonwovens or collagen powder are combined in three and more layers together. 59. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß erfindungsgemäß präparierte Kollagenfolien, Kollagenvliese und Kollagenpulver mit nichtkoliagenen, physiologisch unbedenklichen, resorbierbaren Flächengebilden, beispielsweise mit Oligosacchariden, Polysacchariden, Proteinen, Proteinabbauprodukten, zwei- oder mehrlagig miteinander kombiniert werden.59. Method according to claim 1, characterized in that collagen foils, collagen fleeces and collagen powders prepared according to the invention are combined with non-kolaagenic, physiologically acceptable, resorbable fabrics, for example with oligosaccharides, polysaccharides, proteins, protein degradation products, in two or more layers. 60. Verfahrennach Anspruch ^gekennzeichnet dadurch, daß Lösungen und/oder Suspensionen von Bindemitteln, gegebenenfalls mit Lösungen und/oder Suspensionen weiterer Ingredentien in die Suspensionen desantigenisierten Kollagens eingebracht und erfindungsgemäß zu Folien oder Vliesen oder Pulvern verarbeitet werden.60. A method according to claim ^, characterized in that solutions and / or suspensions of binders, optionally with solutions and / or suspensions of other ingredients in the suspensions of the antigenized collagen are introduced and processed according to the invention into films or nonwovens or powders.
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