DD291668A7

DD291668A7 - METHOD FOR PRODUCING AN ORAL APPLICABLE GNRH PREPARATION

Info

Publication number: DD291668A7
Application number: DD28742286A
Authority: DD
Inventors: Annedore Steinicke; Kurt Roehr
Original assignee: Berlin-Chemie Ag,De
Priority date: 1986-02-28
Filing date: 1986-02-28
Publication date: 1991-07-11

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oral anwendbaren Praeparaten, die GnRH und/oder GnRH-Analoga als Wirkstoff enthalten, in Form von Tabletten, Dragees, Granulaten, Kapseln, Mehrschichttabletten und Saft in Mikrokapseln, bei dem der Zubereitung resorptionsfoerdernde Stoffe wie Tenside zugemischt werden und die Zubereitung mit einer aeuszeren, vor den zersetzenden Einfluessen des Magen-Darm-Traktes schuetzenden Umhuellung und einer inneren, erst im Dickdarm durch die enzymatische Taetigkeit der Dickdarmbakterien aufloesbaren Umhuellung aus Pektin, Alginin, mikrokristalliner Cellulose und/oder gleichwirkenden Stoffen versehen wird.The invention relates to a process for the preparation of orally applicable preparations containing GnRH and / or GnRH analogues as active ingredient in the form of tablets, dragees, granules, capsules, multi-layer tablets and juice in microcapsules, in which the preparation contains resorptionsfoerdernde substances such as surfactants and the preparation with a aeuszeren, protecting against the corrosive effects of the gastrointestinal tract envelope and an inner, only in the large intestine by the enzymatic activity of the colon bacteria aufloesbaren envelope of pectin, alginine, microcrystalline cellulose and / or equivalent substances is provided.

Description

AntikonzeptivumAntikonzeptivum

Therapeutikum zur Behandlung von Zyklusstörungen,Therapeutic for the treatment of cycle disorders,

Kanzerostatikum wie auch alsKanzerostatikum as well as

Diagnostikumdiagnostic

vor allem in der Humanmedizin zum Einsatz kommen kann.especially in human medicine can be used.

Characterization of the known technical solutions

Formulierungen mit GnRH oder davon abgeleiteten Derivaten sind dadurch gekennzeichnet, daß sie als Injektion oder als Infusion bzw. in einer nasal anwendbaren Formulierung (Spray, Tropfen) Verabreicht werden müssen, um ihre Wirkung entfalten zu können. Eine perorale Anwendung ist unökonomisch, da nur ein äußerst geringer Anteil (< 0,1 %) resorbiert wird, da ein proteolytischer Abbau im Magen-Darm-Trakt erfolgt und auf Grund der physikalisch-chemischen Beschaffenheit eine Resorption ohne Hilfsmittel nicht erfolgen kann.Formulations with GnRH or derivative derivatives thereof are characterized in that they must be administered as an injection or as an infusion or in a nasally applicable formulation (spray, drops) in order to be able to exert their effect. A peroral application is uneconomical, since only a very small proportion (<0.1%) is absorbed, since a proteolytic degradation in the gastrointestinal tract takes place and due to the physicochemical nature of a resorption can not be done without aids.

Weiterhin ist es bekannt, Wirkstoffe zur oralen Verabreichung durch Umhüllung mit anionischen filmbildenden Polymeren vor zersetzenden Einflüssen des Magen-Darm-Traktes zu schützen. Es ist ebenfalls bekannt, zur Erhöhung der Resorption von Peptidwirkstoffen im Darm dem Wirkstoff resorptionsfördemde Stoffe, wie nichtionogene oberflächenaktive Mittel vo.^ Ethertyp des Polyoxyethylens, anionische oberflächenaktive Mittel, kationische oberflächenaktive Mittel, ampholytische oberflächenaktive Mittel, Gallensäuren und Alkalisalze der Gallensäure zuzusetzen.Furthermore, it is known to protect active ingredients for oral administration by encasing with anionic film-forming polymers from decomposing influences of the gastrointestinal tract. It is also known to add resorptive substances such as polyoxyethylene nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, ampholytic surfactants, bile acids and alkali salts to bile acid to enhance the absorption of peptide active ingredients in the gut.

Object of the invention

Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung eines oral anwendbaren GnRH-Präparates aufzuzeigen und damit die bisher erforderliche Injektion' 1er Infusion bzw. die zur Erzielung eines antikonzeptiven Effektes hauptsächli ,h angewendete Applikation als Nasensprr.y, die mit Unverträglichkeitsreaktionen durch das zur Anwendung kommende Treibgas behaftet ist, zu ersetzen und damit die Anwendung als Antikonzeptivum wesentlich zu vereinfachen.The object of the invention is to provide a method for the preparation of an orally applicable GnRH preparation and thus the previously required injection '1er infusion or applied to achieve an anticonceptive effect Hauptsächli h application as Nasensprr.y, with incompatibility reactions by the to the application of propellant gas is subject to replace, and thus to simplify the use as an anticonceptive essential.

Explanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Formulierungen mit GnRH und GnRH-Derivaten zu erarbeiten, d'e oral ausreichend wirksam sind.The object of the invention is to develop a process for the preparation of formulations with GnRH and GnRH derivatives which are orally effective.

GnRH, das sowohl diagnostisch als auch therapeutisch und antikonzeptionell Anwendung findet, kann bisher nur injiziert oder mit geringerem Wirkungsgrad nasal verabreicht werden, da as im oberen Magen-Darm-Trakt durch körpereigene Enzyme abgebaut wird.GnRH, which is used both diagnostically and therapeutically and as an anticonceptor, can only be injected or administered nasally with less efficiency, since it is broken down in the upper gastrointestinal tract by endogenous enzymes.

Durch Umhüllung der oralen Zubereitung mit mindestens 2 Schichten kann erreicht werden, daß das GnRH erst in den unteren Darmabschnitten freigesetzt wird, in denen proteolytische Enzyme kaum noch vorhanden sind.By enclosing the oral preparation with at least 2 layers can be achieved that the GnRH is released only in the lower intestine sections in which proteolytic enzymes are barely present.

Dies ist dann gegeben, wenn eine erste Hülle den darunterliegenden Kern vor zersetzenden Einflüssen des Magen-Darm-Traktes schützt. Dafür sind anionische filmbildende Polymere bekannt wie z. B. Celluloseacetylphthalat oder Polymethacrylsäurederivate. Die zweite Hülle muß dann aus einem Material bestehen, das von den Enzymen des Organismus nicht angegriffen, jedoch von den Dickdarmbakterien zerlegt werden.This is the case when a first shell protects the underlying core from the disintegrating effects of the gastrointestinal tract. For anionic film-forming polymers are known, such. As cellulose acetyl phthalate or polymethacrylic acid derivatives. The second shell must then consist of a material that is not attacked by the enzymes of the organism, but are decomposed by the colon bacteria.

Diese Eigenschaften besitzen Pektine, Alginate und vor allem Cellulose und seine Derivate.These properties have pectins, alginates and especially cellulose and its derivatives.

Dieser zweite (innere) Überzug, der erst durch die im Dickdarm vorhandene Bakterienflora zersetzt wird, stellt denThis second (inner) coating, which is only decomposed by the bacteria flora present in the large intestine, represents the

eifindungswesentlichenTeil der Erfindung dar. Dieser Überzug sichert nach der Auflösung des ersten Überzuges im Magen, daß die Freigabe des Wirkstoffes erst im Dickdarm erfolgt.This coating ensures after the dissolution of the first coating in the stomach, that the release of the drug takes place only in the large intestine.

Erfindungsgemäß erhalten die Zubereitungen einen Überzug aus Pektin, Alginin, mikrokristalliner Cellulose, Cellulosederivaten wie Ceiluloseacetylphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Celluloseacetosuccir at, aus Benzophenylsalicylat und/oder Styrol-Maleinsäure-Copolymeren, Auch andere gleichwirkende Überzugsstoffe können Anwendung finden.According to the invention, the formulations obtain a coating of pectin, alginine, microcrystalline cellulose, cellulose derivatives such as Ceiluloseacetylphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat and Celluloseacetosuccir at least, from Benzophenylsalicylat and / or styrene-maleic acid copolymers, Other equally effective coating materials can apply.

Um das im Dickdarm freigesetzte GnRH zur ausreichenden Resorption zu bringen, ist die Zugabe eines geeigneten Detergens erforderlich. Ohne einen solchen Zusatz findet keine ausreichende Resorption des GnRH statt.In order to bring the released in the colon GnRH sufficient absorption, the addition of a suitable detergent is required. Without such an addition, there is no adequate absorption of GnRH.

Hierfür geeignete Detergenzien sind unter anderem nichtionogene oberflächenaktive Mittel vom Ethertyp des Polyoxyethylens, anionische oberflächenaktive Mittel, insbesondere Eiweiß-Fettsäure-Kondensate und Laurylsulfonat, kationische oberflächenaktive Mittel, ampholytische oberflächenaktive Mittel, Gallensäuren und deren Alkalisalze.Detergents suitable for this purpose include nonionic ether type surfactants of polyoxyethylene, anionic surfactants, especially protein fatty acid condensates and lauryl sulfonate, cationic surfactants, ampholytic surfactants, bile acids and their alkali salts.

Erfindungsgemäß kann auch so verfahren werden, daß das GnRH und der Resorptionsvermittler in Pellets verarbeitet werden, die duroh eine Substanz umhüllt werden, die durch die Mikroflora des Darms entfernt wird. Damit die Pellets jedoch vom sauren Mageninhalt nicht beschädigt werden, ist eine Einbringung in Hartgelatinekapseln möglich, die nach der Füllung magensaft- und verdauungsenzymresistant dragiert werden.The process according to the invention may also be such that the GnRH and the absorption promoter are processed into pellets, which are enveloped by a substance which is removed by the microflora of the intestine. However, so that the pellets are not damaged by the acidic gastric contents, it is possible to introduce them into hard gelatine capsules which are coated with gastric juices and digestive enzymes after filling.

Durch die kombinierte Anwendung dieser beiden PrinzipienThrough the combined application of these two principles

- Umhüllung des Präparates mit mindestens 2 Überzügen, durch die gewährleistet wird, daß der Wirkstoff erst im Dickdarm freigegeben und somit eine proteolytische Inaktivierung verhindert wird;- Envelopment of the preparation with at least 2 coatings, which ensures that the drug is released only in the colon and thus prevents proteolytic inactivation;

- Zusatz von Detergenzien zur Förderung der Resorption von GnRH durch die Schleimhäute des Dickdarms ist es möglich, GnRH oral zur Anwendung zu bringen.- Addition of detergents to promote the absorption of GnRH through the mucous membranes of the colon, it is possible to apply GnRH orally.

Ausführungsbeispieleembodiments

example 1

Drageekerne von 200mg, die nebst Bindemittel 500pg D-Phe^e-GnRH und 10mg Eiweiß-Fettsäure-Kondensat Mi 105BC enthalten, werden nach beiliegendem Verfahren hergestellt.Dragee kernels of 200 mg, which in addition to binders contain 500 μg of D-Phe ^e -GnRH and 10 mg of protein-fatty acid condensate Mi 105BC, are prepared according to the enclosed method.

Etwa 1000 dieser Drageekerne werden im Luftsuspensionsverfahren nach WURSTER mit einer Flüssigkeit besprüht, dieAbout 1000 of these dragee cores are sprayed in the air suspension process according to WURSTER with a liquid that

mikrokristalline Cellulosemicrocrystalline cellulose igig Pektinpectin 6g6g Ethylcelluloseethylcellulose 6g6g Diethylphthalatdiethyl phthalate 4g4g isopropanolisopropanol 130ml130ml Ethanolethanol 130 ml130 ml enthält.contains.

Nach Trocknung im Vakuum erfolgt eine erneute Behandlung der Dragees im Luftsuspensionsverfahren mit einer Lösung ausAfter drying in vacuo, the dragees are re-treated in the air suspension process with a solution

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP 55) 30 gHydroxypropylmethylcellulose phthalate (HP 55) 30 g

Isopropanol 250 mlIsopropanol 250 ml

Ethylaceiat 250 ml,Ethyl acetate 250 ml,

Die Zeitdauer der Besprühung ist so gewählt, daß nach Trocknung der Dragees diese ein durchschnittliches Gewicht von 250 mg aufweisen.The duration of the spraying is chosen so that after drying of the dragees they have an average weight of 250 mg.

Example 2

Pellets von einem Durchmesser von etwa 1 mm werden nach üblichen Verfahren unter Zusatz von Bindemitteln so hergestellt, daß sie pro Pellet etwa 250ng D-Phe^e-GnRH und 0,01 mg Eiweiß-Fettsäure-Kondensat Mi 105BC enthalten. Diese Pellets werden im Luftsuspensionsverfahren nach WURSTER mit einer Flüssigkeit besprüht, diePellets of about 1 mm in diameter are prepared by conventional methods with the addition of binders so as to contain, per pellet, about 250 ng of D-Phe ^e -GnRH and 0.01 mg of egg white fatty acid condensate Mi 105BC. These pellets are sprayed in the air suspension process according to WURSTER with a liquid that

mikrokristalline Cellulose 1gmicrocrystalline cellulose 1g

Pektion 6gPection 6g

Ethylcellulose 6gEthyl cellulose 6g

Diethylphthalat 4 gDiethyl phthalate 4 g

Isopropanol 130 mlIsopropanol 130 ml

Ethanol 130 ml enthält.Ethanol contains 130 ml.

Nach Trocknung im Vakuum erfolgt eine erneute Behandlung der Pellets im Luftsuspensionsverfahren mit einer Lösung ausAfter drying in vacuo, the pellets are re-treated in the air suspension process with a solution

Isopropanol 250 mlIsopropanol 250 ml

Ethylacetat 250 ml.Ethyl acetate 250 ml.

Die Zeitdauer der Bosprühung ist so gewählt, daß nach Trocknung der Pellets diese eine Gewichtszunahme von etwa 10% aufweisen.The duration of the Bosprühung is chosen so that after drying of the pellets they have an increase in weight of about 10%.

Example 3

Unreife männliche Ratten im Alter von 25 Tagen erhalten 50 oder 250ng D-Phe'-GnRH subcutan bzw. nach beschriebenem Verfahren hergestellte Pellets in den Dosierungen von 250 ng und 1,000Mg, oral appliziert. Einer Kontrollgruppe von 5 Tieren wurde 0,5ml einer physiologischen Kochsalzlösung oral verabreicht. Die orale Applikation der Pellets (1 bzw. 4 pro Tier) erfolgte durch eine starre Schlundsonde und anschließenden Nachspülung mit physiologischer Kochsalzlösung.Immature male rats at 25 days of age receive 50 or 250 ng of D-Phe'-GnRH subcutaneously or pellets prepared by the method described above at the dosages of 250 ng and 1,000 mg, administered orally. In a control group of 5 animals, 0.5 ml of a physiological saline solution was orally administered. The oral application of the pellets (1 or 4 per animal) was carried out by a rigid gavage and subsequent rinsing with physiological saline.

1,1,5,2,3 und 5 Stunden nach Applikation wurden jeweils 6 Tiere pro Dosisgruppe durch Dekapitation getötet und ihr Blut gewonnen. Die Blutproben wurden nach Bildung des Blutkuchens zentrifugiert und die Seren bei -3O⁰C bis zur radioimmunologisierten LH-Bestimmung aufbewahrt. Die Testung der LH-Spiegel erfolgte im Radioimmunoassay mittels eines Schaf-Anti-LH/Schaf LH-Systems. Als Standard diente die Referenzpräparation NIAMDO-Rat-LH-RP 1. Die Ergebnisse sind in der Tabelle-1 dargestellt.1,1,5,2,3 and 5 hours after administration, 6 animals per dose group were killed by decapitation and their blood collected. The blood samples were centrifuged after formation of the blood cake and the sera stored at -3O ⁰ C until radioimmunologized LH determination. The LH levels were tested by radioimmunoassay using a sheep anti-LH / sheep LH system. The reference preparation was NIAMDO-Rat-LH-RP 1. The results are shown in Table-1.

Table 1

LH-Spiegel nach D-Phe^e-GnRH an unreifen männlichen RattenLH levels after D-Phe ^e -GnRH in immature male rats

Applikationapplication Dosisdose 1h1h ng NIAMDO-Rat-LH-RP 1/ml (Mittelwert + Standardabweichung) 1,5h 2h 3hNIAMDO-Rat-LH-RP 1 / ml (mean + standard deviation) 1.5h 2h 3h 5h5h subcutansubcutaneously 50 ng50 ng 379 + 87379 + 87 855+250 1030 + 350 568 + 110855 + 250 1030 + 350 568 + 110 214 + 90214 + 90 250 ng250 ng 457 + 45457 + 45 1442 + 405 2032 + 590 458 + 651442 + 405 2032 + 590 458 + 65 268 + 99268 + 99 porösporous 250 ng250 ng 360 + 80360 + 80 940 + 212 1256 + 401 817 + 135940 + 212 1256 + 401 817 + 135 301+173301 + 173 1 000 ng1 000 ng 506+115506 + 115 1381+295 2109 + 314 1113 + 3141381 + 295 2109 + 314 1113 + 314 290 + 85290 + 85 Kontrollecontrol 85 + 3485 + 34

Claims

A process for the preparation of orally applicable preparations containing GnRH and / or GnRH analogues as an active ingredient with optionally further active ingredients in the form of tablets, dragees, granules, capsules, multilayer tablets and juice in microcapsules, with an outer coating of anionic film-forming polymers such Cellulose phthalate or polymethacrylic acid derivatives are provided and in addition to the active substance absorption-promoting substances such as nonionic surfactants, cationic surfactants, ampholytic surfactants, bile acids and alkali salts of bile acids, characterized in that the Wirkstoffzuboreitung a lying under the outer envelope second by the enzymatic activity of the colon bacteria degradable coating of pectin, alginine, microcrystalline cellulose and / or equivalent substances is applied.

Field of application of the invention

The present invention relates to a process for the preparation of a preparation containing GnRH or an GnRH-derived analog, which is effective per os and as