DD288826A5 - METHOD FOR PRODUCING NEW, EFFICIENT ANTAGONISTS OF PLAETTE-ACTIVATING FACTOR (PAF) WITH PHOSPHOLIPID STRUCTURE - Google Patents
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- DD288826A5 DD288826A5 DD33409089A DD33409089A DD288826A5 DD 288826 A5 DD288826 A5 DD 288826A5 DD 33409089 A DD33409089 A DD 33409089A DD 33409089 A DD33409089 A DD 33409089A DD 288826 A5 DD288826 A5 DD 288826A5
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, wirksamer Antagonisten des Plaettchenaktivierenden Faktors mit Phospholipidstruktur. Das Ziel der Erfindung besteht darin, durch ein einfach zu realisierendes Verfahren neue PAF-Antagonisten mit hoher Wirkung, guter Wasserloeslichkeit und Plasmastabilitaet herzustellen. Das Ziel wird erreicht, indem Halogenester von Phospholipiden mit verschiedenen alicyclischen tertiaeren Basen umgesetzt werden. Die so veraenderte Kopfgruppe bestimmt wesentlich die PAF-antagonistische Wirkung der Verbindungen. Die erfindungsgemaesz hergestellten Substanzen koennen zur pharmakologischen Steuerung PAF-vermittelter Reaktionen sowie als Wirkstoffe von Antiphlogistika, Antiallergika, Antiasthmatika und Antithrombotika Anwendung finden.{Synthetische Phospholipide; PAF-Antagonisten; Antiphlogistika; Antiallergika; Antiasthmatika; Antithrombotika}The invention relates to a method for producing novel, effective antagonists of the platelet-activating factor with phospholipid structure. The aim of the invention is to produce by a simple to implement method new PAF antagonists with high activity, good water solubility and plasma stability. The goal is achieved by reacting haloesters of phospholipids with various alicyclic tertiary bases. The thus altered head group essentially determines the PAF-antagonistic action of the compounds. The substances produced according to the invention can be used for the pharmacological control of PAF-mediated reactions and as active ingredients of antiphlogistics, antiallergic agents, antiasthmatics and antithrombotics. {Synthetic phospholipids; PAF antagonists; anti-inflammatory drugs; antiallergics; antiasthmatics; antithrombotics}
Description
wobei R3 einen unsubstituierten Alkyl- oder Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und für 7 eine Methylen- oder Methingruppe sowie Sauerstoff oder Stickstoff steht, die auch mit R3 ve· Knüpft sein können zu Verbindungen der allgemeinen Formel III,where R 3 is an unsubstituted alkyl or alkylene radical having 1 to 3 carbon atoms and 7 is a methylene or methine group and also oxygen or nitrogen which may also be linked to compounds of general formula III by R 3 ,
CH0-O-R1 CH--R2 CH 0 -OR 1 CH - R 2
O O^ CHO O ^ CH
wobei R1, R2 und R3 sowie η und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt werden.wherein R 1 , R 2 and R 3 and η and Z have the meaning given above, are reacted.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen mit einem 1,5- bis 2molaren Überschuß an Il und in einem Temperaturbereich von 50-6O0C durchgeführt werden.2. The method according to claim 1, characterized in that the reactions with a 1.5 to 2 molar excess of II and in a temperature range of 50-6O 0 C are performed.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen unter Verwendung wasserfreier Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder wasserfreien Lösungsmittelgemischen von Chloroform/Dimethylformamid bzw. Chloroform/ Acetonitril (1:1) unter Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt werden.3. The method according to claim 1, characterized in that the reactions using anhydrous halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or anhydrous solvent mixtures of chloroform / dimethylformamide or chloroform / acetonitrile (1: 1) are carried out with exclusion of moisture.
Anwendung der ErfindungApplication of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phospholipide mit PAF-antogonistischen Eigenschaften. PAF ist ein natürlich vorkommendes Phospholipid, welches als Mediator allergischer und entzündlicher Reaktionen von pathophysiologischer Bedeutung ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dementsprechend zur pharmakologischen Steuerung PAF-vormittelter Reaktionen sowie als Wirkstoffe von Antiphlogistika, Antiallergika, Antiastmatik und Antithrombotika Anwendung finden.The invention relates to a process for the preparation of novel phospholipids with PAF-antagonistic properties. PAF is a naturally occurring phospholipid which is a mediator of allergic and inflammatory reactions of pathophysiological importance. Accordingly, the compounds according to the invention can be used for the pharmacological control of PAF-mediated reactions and as active ingredients of anti-inflammatory drugs, antiallergic drugs, anti-asthmatics and antithrombotics.
Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions
Seit der Strukturaufklärung von PAF im Jahre 1979 und dessen Charakterisierung als physiologischer Mediator allergischer und entzündlicher Reaktionen gewinnen PAF-Antagonisten als potentielle Wirk- und Arzneistoffe zunehmend an Interesse. Zu den derzeit bekannten Antagonisten zählen: Strukturanaloga von PAF, einige natürlich vorkommende Lignane, Terpenoide und Gliotoxine sowie eine Reihe synthetischer Heterocyclen (vgl. auch: D. HOSFORD, J. M. MENCIA-HUERTA, C. PAGE, P. BRAQUET: Phytotherapy Research: Vol. 1,1,1988.Since the structural elucidation of PAF in 1979 and its characterization as a physiological mediator of allergic and inflammatory reactions, PAF antagonists are increasingly gaining interest as potential agents and drugs. Among the currently known antagonists are: structural analogs of PAF, some naturally occurring lignans, terpenoids and gliotoxins, and a number of synthetic heterocycles (see also: D. HOSFORD, JM MENCIA-HUERTA, C. PAGE, P. BRAQUET: Phytotherapy Research: Vol 1,1,1988.
T.V.SHEN. S.-B.HWANG,T.W.DOEBBERJ.C.ROBINS (S.153-1901 und P.BRAQUF.T, J.J1GODFROlD[S. 191-2351 in: Platelet-Activating Factor and Related Lipid Mediators; F.SNYDER (Ed.], 1987.TVSHEN. S.-B.HWANG, TWDOEBBERJ.C.ROBINS (p.153-1901 and P.BRAQUF.T, JJ 1 GODFROID [S. 191-2351 in: Platelet-Activating Factor and Related Lipid Mediators; F.SNYDER (Ed .], 1987.
H.K.MANGOLD (S. 1] und J.-J.GODFROID.F.HEYMANSIS^B] in: Progress In Biochemical Pharmacology, Bd.22. Biologically Active Ether Lipids (P.BRAQUEl, H.K. MANGOLD, B. B. VARGARIG [Eds.], 1988.HKMANGOLD (page 1) and J.-J.GODFROID.F.HEYMANSIS ^ B] in: Progress In Biochemical Pharmacology, Vol.22, Biologically Active Ether Lipids (P.BRAQUEI, HK MANGOLD, BB VARGARIG [Eds.] , 1988.
M. N.CHANG: Drugs Future 11,869,1987).M.N. CHANG: Drugs Future 11,869,1987).
Viele der beschriebenen Naturstoffe und synthetischen Heterocyclen mit PAF-antagonistischer Wirkung sind in Wasser nur schwer löslich und deshalb für pharmakologische Zwecke nir begrenzt einsetzbar. Zum anderen erfordert die Isolierung und Synthese meist einen hohen experimentellen Aufwand, der den Anforderungen eines technischen Verfahrens nur unzureichend gerecht wird. Auch die beschriebenen Phospholipidabkömmlinge mit PAF-antagonistischer Wirkung sind im allgemeinen in Wasser schlecht löslich. Außerdem werden sie zum Teil im Plasma schnell abgobaut. Ihre Herstellung ist zumeist durch sehr niedrige Ausbeuten gekennzeichnet.Many of the natural products described and synthetic heterocycles with PAF-antagonistic action are difficult to dissolve in water and therefore can not be used for pharmacological purposes. On the other hand, the isolation and synthesis usually requires a high experimental effort, which meets the requirements of a technical process only inadequately. The described Phospholipidabkömmlinge with PAF-antagonistic action are generally poorly soluble in water. In addition, they are partly abgobaut in the plasma. Their preparation is usually characterized by very low yields.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein technisch einfach zu realisierendes Verfahren zur Herstellung neuer PAF-Antagonisten mit Phospholipidstruktur, die sich durch hohe Wirkung, gute Wasserlöslichkeit und Plasmastabilität auszeichnen, zu entwickeln.The aim of the invention is to develop a technically simple to implement process for the preparation of new PAF antagonists with phospholipid structure, which are characterized by high activity, good water solubility and plasma stability.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Aufgabe der Erfindung ist es, einen einfach zu realisierenden Syntheseweg zur Herstellung neuer, wirksamer PAF-Antagonisten aufzufinden. Ale Auegangsverbindungen dienen in an eich bekannter Welse herstellbar Halogenester von Phospholipiden der allgemeinen Formel IThe object of the invention is to find an easy-to-implement synthetic route for the preparation of new, effective PAF antagonists. Ale Auegangsverbindungen are used in eich known catfish halophosphorus of phospholipids of general formula I.
CH0-O-R1ICH 0 -OR 1 I
ο aß ο ate
wobei R1 einen langkettigen.unsubstituiertenAlkyl-oderAlkylcarbamoylrest mit 16bis 20 Kohlenstoffatomen dargestellt, für R2 eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Benzoxygruppe oder ein Methyl-, Ethyl- oder n-Propyl bis n-Pentylrest oder eine Hydroxygruppe steht, für η die Zahlen 4 bis 10 stehen und X für Chlor oder Brom steht, mit acyclischen tertiären Basen der allgemeinen Formel II,wherein R 1 represents a long-chain, unsubstituted alkyl or alkylcarbamoyl radical having from 16 to 20 carbon atoms, R 2 represents a methoxy, ethoxy, propoxy or benzoxy group or a methyl, ethyl or n-propyl to n-pentyl radical or a hydroxy group η are the numbers 4 to 10 and X is chlorine or bromine, with acyclic tertiary bases of the general formula II,
wobei R3 einen unsubstituierten Alkyl- oder Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und für Z eine Methylen- oder Mothingruppe sowie Sauerstoff oder Stickstoff steht, die auch mit R3 verknüpft sein können zu Verbindungen der allgemeinen Formel III,where R 3 is an unsubstituted alkyl or alkylene radical having 1 to 3 carbon atoms and Z is a methylene or methine group and also oxygen or nitrogen which may also be linked to R 3 to give compounds of the general formula III,
CH0-O-R1 CH 0 -OR 1
CH-R^CH-R ^
(III),(III)
// O// O
wobei R1, R' und R3 sowie η und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt werden. Die Umsetzungen warden in getrockneten Halogenwasserstuffen wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder in getrockneten Lösungsmittelgemischen von Chloroform/Dimethylformamid bzw. Chloroform/Acetonitril (1:1) unter Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt. Zur Erhöhung der Ausbeute wird die Menge der Base Il bevorzugt in einem 1,5- bis 2molaren Überschuß eingesetzt. Die Umsetzungen werden im verschlossenen Gefäß im Temperaturbereich von 50 is 6O0C durchgeführt. Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen äußerst günstige pharmakologische Eigenschaften. Sie zeichnen sich durch gute Wasserlöslichkeit und hohe Plasmastabilität aus und hemmen bereits in niedrigen Konzentrationen PAF-vermittelte Reaktionen. Diese Ergebnisse waren beim gegenwärtigen Stand der Technik nicht zu erwarten und stellen eine wertvolle Bereicherung der auf diesem Gebiet bekannten Wirkstoffe dar.wherein R 1 , R 'and R 3 and η and Z have the meaning given above, are reacted. The reactions are carried out in dried halohydrogen stages such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride or in dried solvent mixtures of chloroform / dimethylformamide and chloroform / acetonitrile (1: 1) with exclusion of moisture. To increase the yield, the amount of the base II is preferably used in a 1.5 to 2molaren excess. The reactions are performed in a closed vessel in the temperature range of 50 is 6O 0 C. Surprisingly, the compounds of the invention show extremely favorable pharmacological properties. They are characterized by good water solubility and high plasma stability and inhibit even in low concentrations PAF-mediated reactions. These results were not expected in the current state of the art and represent a valuable addition to the drugs known in the art.
1 -O-Hexadecyl^-n-propylpropan-i ,3-diol-3-phosphorsöure-4'-(1 -chinuclidlnlumj-butylester(III mit R1 = C16H33, R1 = n-C3H„ R3 "-CH2-CH2-, Z = -CH= und η = 4)557mg = 1mmol getrocknetes I (R1 = 0-C14H311R2 = n-C3H7,X = Br und η = 4) und 168mg = 1,SmOlII(R1 =-CH2-CH2-und1 -O-hexadecyl-n-propylpropane-i, 3-diol-3-phosphoric acid 4 '- (1-quinuclidinium-butyl) ester (III with R 1 = C 16 H 33 , R 1 = nC 3 H "R 3 "-CH 2 -CH 2 -, Z = -CH = and η = 4) 557 mg = 1 mmol of dried I (R 1 = 0-C 14 H 311 R 2 = nC 3 H 7 , X = Br and η = 4) and 168mg = 1, SmOlII (R 1 = -CH 2 -CH 2 -and
temperiert. Nach 3 Stunden zeigt die dünnschichtchromatographische Kontrollo des Reaklionsverlaufs vollständige Umsetzungan. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 9 ml Methanol und 6ml Wasser versetzt, geschüttelt und anschließenddie organische Phase im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in einem Gemisch aus 9ml Methanolund 7,5 rnl Chloroform gelöst, mit 7,5 ml 5%iger Ameisensäure versetzt und kräftig geschüttelt. Die organische Phase wirdabgetrennt, mit 7,5ml Natriumacetatlösung (0,1 mmol/l) und 9ml Methanol versetzt, geschüttelt und anschließend dieorganische Phase im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an 40g Kieselgel(MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:1) als Elutlonsmittel gereinigt und im Exsikkator über Phosphorpentoxidgetrocknet. Man erhält 85% des reinen Endproduktes als weiße, hygroskopische Substanz.tempered. After 3 hours, the TLC of the course of the reaction indicates complete reaction. The solution is cooled to room temperature, treated with 9 ml of methanol and 6 ml of water, shaken and then the organic phase evaporated to dryness in vacuo. The oily residue is dissolved in a mixture of 9 ml of methanol and 7.5 ml of chloroform, treated with 7.5 ml of 5% formic acid and shaken vigorously. The organic phase is separated, treated with 7.5 ml of sodium acetate solution (0.1 mmol / l) and 9 ml of methanol, shaken and then the organic phase evaporated to dryness in vacuo. The crude product is purified by column chromatography on 40 g of silica gel (MERCK) with chloroform / methanol / water (100: 30: 1) as Elutlonsmittel and dried in a desiccator over phosphorus pentoxide. 85% of the pure end product is obtained as a white, hygroscopic substance.
Ber.: N 2,31 P 5,11Gef.: N 2,25 P 4,92Calcd .: N 2.31 P 5.11 Fe: N 2.25 P 4.92
1-0-(Pentadecylcarbamoyl)-2-n-propylpropan-1,3-diol-3-phosphorsäure-4'-(1-chinuclidinium)-butylester(III mit R1 = CO-NH-C16H31, R2 = n-C3H7, R3 = -CH2-CH2-, Z = -CH= und η = 4)585mg = 1mmol getrocknetes I (R1 = CO-NH-C16H311R2 = n-C3H7,X = Br und η = 4) und 168mg = 1,5mmol Il (R3 = -CH2-CH2-undZ = -CH=) werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung an 40g1-0- (Pentadecylcarbamoyl) -2-n-propylpropane-1,3-diol-3-phosphoric acid 4 '- (1-quinuclidinium) -butyl ester (III with R 1 = CO-NH-C 16 H 31 , R 2 = nC 3 H 7 , R 3 = -CH 2 -CH 2 -, Z = -CH = and η = 4) 585 mg = 1 mmol of dried I (R 1 = CO-NH-C 16 H 311 R 2 = nC 3 H 7 , X = Br and η = 4) and 168 mg = 1.5 mmol Il (R 3 = -CH 2 -CH 2 -and Z = -CH =) are reacted analogously to Example 1. Obtained by column chromatography on 40g
schwachgelbe, hygroskopische Substanz.pale yellow, hygroscopic substance.
Ber.: N 4,41 P4,88Gef.: N 4,46 P4,92Calcd .: N, 4.41, P4.88, Ge: N, 4.46, P, 4.92
i-O-Hexadecyl^-n-propylpropan-I.S-diol-S-phosphorsäure-ö'-d-chinuclidiniuml-pentylester(III mit R1 = C11H33, R2 = n-C3H7, R3 = CH2-CH7-, Z = -CH= und η = 5)571 mg = 1 mmol getrocknetes I (R1 = C16H33, R2 = n-C3H7,X = Br und η = 5) und 168mg = 1,5mmol Il (R3 =-CH2-CH2-, Z = -CH=)werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an 40g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/iO-hexadecyl-n-propyl-propane-IS-diol-S-phosphoric acid-α'-d-quinuclidinium-pentyl ester (III where R 1 = C 11 H 33 , R 2 = nC 3 H 7 , R 3 = CH 2 - CH 7 -, Z = -CH = and η = 5) 571 mg = 1 mmol of dried I (R 1 = C 16 H 33 , R 2 = nC 3 H 7 , X = Br and η = 5) and 168 mg = 1 , 5 mmol Il (R 3 = -CH 2 -CH 2 -, Z = -CH =) are reacted analogously to Example 1. After purification by column chromatography on 40 g of silica gel 60 (MERCK) with chloroform /
erhalten.receive.
Ber.: N 2,26 P4,50Gef.: N 2,18 P4,61Calcd .: N 2.26 P4.50 Fe: N 2.18 P 4.61
Betspiel 4Bet game 4
i-O-Hexadecyl^-ethylpropan-I.S-diol-S-phosphorsäure-ö'-d-chinuclidiniumJ-pentylester(III mit R1 = C16H33, R2 = C2H6, R3 = -CH2-CH2-, Z = -CH= und η = 5)557mg = 1 mmol getrocknetes I (R1 = C16H331R' = C2H61X = Br undn = 5)und168mg = 1,5mmol Il (R3 =-CH2-CH2-, Z =-CH=)werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Ma erhält nach säulenchromatographischer Reinigung an 40g Kieselgel 60 (MERCK) mitiO-hexadecyl-ethyl-propane-IS-diol-S-phosphoric acid-α'-d-quinuclidinium- 1 -pentyl ester (III with R 1 = C 16 H 33 , R 2 = C 2 H 6 , R 3 = -CH 2 -CH 2 -, Z = -CH = and η = 5) 557 mg = 1 mmol dried I (R 1 = C 16 H 331 R '= C 2 H 61 X = Br and n = 5) and 168 mg = 1.5 mmol Il (R 3 = -CH 2 -CH 2 -, Z = -CH =) are reacted analogously to Example 1. Ma obtained after column chromatography on 40g silica gel 60 (MERCK) with
8er.: N 2,31 P 5,11Gef.: N 2,25 P 5,028: N 2.31 P 5.11 Gf .: N 2.25 P 5.02
1-0-Hexadecyl-2-0-ethylglycero-3-phosphorsäure-6'-(1-chinuclidinium)-hexylester(III mit R1 = C16H33, R2 = 0-C2H6, R3 = -CH2-CH2-, Z = -CH= und n = 6)587mg = 1 mmol getrocknetes I (R1 = C16H331R2 = 0-C2H61X = Br und η = 6) und 168mg = 1,5mmol Il (R3 =-CH2-CH2-, Z =-CH=) werden analog Beispiel' umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an 40g Kieselgel 60 (MERCK) mit1-0-hexadecyl-2-0-ethyl-glycero-3-phosphoric acid 6 '- (1-quinuclidinium) hexyl ester (III with R 1 = C 16 H 33 , R 2 = 0-C 2 H 6 , R 3 = -CH 2 -CH 2 -, Z = -CH = and n = 6) 587 mg = 1 mmol dried I (R 1 = C 16 H 331 R 2 = O-C 2 H 61 X = Br and η = 6) and 168 mg = 1.5 mmol Il (R 3 = -CH 2 -CH 2 -, Z = -CH =) are reacted analogously to Example '. After purification by column chromatography on 40 g of silica gel 60 (MERCK) with
hygroskopische Substanz erhalten.obtained hygroscopic substance.
Ber.: N 2,21 P4,90Gef.: N 2,30 P4,82Calcd .: N, 2.21, P4.90, Fe: N, 2.30, P, 4.82
1-0-Hexadecyl-2-n-propylpropan-1,3-diol-3-phosphorsäure-8'-(1-chinuclidinium)-octylester(III mit R1 = C16H33, R2 = n-C3H7, R3 = -CH2-CH2-, Z = -CH= und η = 8)613mg = 1 mmol getrocknetes I (R1 = C16H33, R2 = n-C3H7, X = Br und η = 8) und 168mg = 1,5mmol Il (R3 = -CH2-CH2-, Z =-CH=) werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung an 40g Kieselgel1-0-Hexadecyl-2-n-propylpropane-1,3-diol-3-phosphoric acid 8 '- (1-quinuclidinium) octyl ester (III with R 1 = C 16 H 33 , R 2 = nC 3 H 7 , R 3 = -CH 2 -CH 2 -, Z = -CH = and η = 8) 613 mg = 1 mmol of dried I (R 1 = C 16 H 33 , R 2 = nC 3 H 7 , X = Br and η = 8) and 168 mg = 1.5 mmol Il (R 3 = -CH 2 -CH 2 -, Z = -CH =) are reacted analogously to Example 1. After purification by column chromatography, 40 g of silica gel are obtained
(MERCK) mit Chloroform/Methanol/Wasser (100:30:1) als Elutionsmittel 80% des reinen Endproduktes als weiße, hygroskopische Substanz. Elementaranalyse: C37H74NO6P = H2O (662,0)Bor.: N 2,12 P 4,68Gef.: N 2,04 P 4,56(MERCK) with chloroform / methanol / water (100: 30: 1) as eluant 80% of the pure end product as a white, hygroscopic substance. Elemental analysis: C 37 H 74 NO 6 P = H 2 O (662.0) Boron: N 2.12 P 4.68 Fe: N 2.04 P 4.56
1-0-Hexadecyl-2-0-ethy!glycero-3-phosphors8ure-6'-|4-aza-1-azoniabicyclo(2,2,2)octan)-hexylester(III mit R1 = C16H33, R2 = 0-C2H6, R3 ^CH2-CH2-, Z = N= und η = 6)5P7mg = 1 mmol getrocknetes I (R, = C16H33, R2 = 0-C2H6, X = Br und η = 6) und 168mg = 1,5mmol Il (R3 = -CH2-CH2-Z = N=)werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an 40g Kieselgol 60 (MERCK) mit Chloroform/1-O-hexadecyl-2-O-ethyl glycero-3-phosphoric acid 6'-4-aza-1-azoniabicyclo (2,2,2) octane) hexyl ester (III where R 1 = C 16 H 33 , R 2 = O-C 2 H 6 , R 3 ^ CH 2 -CH 2 -, Z = N = and η = 6) 5P7mg = 1 mmol of dried I (R, = C 16 H 33 , R 2 = 0- C 2 H 6 , X = Br and η = 6) and 168 mg = 1.5 mmol Il (R 3 = -CH 2 -CH 2 -Z = N =) are reacted analogously to Example 1. After purification by column chromatography on 40 g of Kieselgol 60 (MERCK) with chloroform /
erhalten.receive.
Betr.: N 4,43 P4,89Gef.: N 4,39 P4,77Re: N 4,43 P4,89Gef .: N 4,39 P4,77
i-O-Hexadecyl^-O-ethylglycero-S-phosphorsäure-e'-IN-methyM-morpholiniuml-hexylester (III mit R1 = C16H33, R2 = 0-C2H6, R3 = CH3, Z = -O- und n = 6)587mg = 1 mmol getrocknetes I (R' = C18H331R2 = C2H6, X = Br und η = e)und202mg = 2mmolll(R3 = -CH3,Z =-O-) werden in 8ml getrocknetem Chloroform gelöst und im verschlossenen Gefäß auf dem Wasserbad für 30h bei 60°C temperiert. Nach dieser Zeit zeigt die dünnschichtchromatographische Kontrolle des Reaktionsverlaufs weitgehende Umsetzung an. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 9 ml Methanol und 6ml Wasser versetzt, geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 9ml Methanol und 7,5ml Chloroform gelöst, mit 7,5ml 5%iger Ameisensäure versetzt und kräftig geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 7,5 ml Natriumacetatlösung (0,1 mmol/l) und 9 ml Methanol versetzt, geschüttelt und anschließend die organische Phaso im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an 40g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/ Methanol/Wasser (100:50:5) als Elutionsmittel gereinigt und im Exsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 50% des reinen Endproduktes als weißes, hygroskopisches Pulvor. Elementaranalyse: C32H68NO7P x H2O (625,9)Ber.: N 2,24 P 4,95Gef.: N 2,18 P 4,84iO-hexadecyl-O-ethylglycero-S-phosphoric acid e'-IN-methyl-morpholinium- 1 -hexyl ester (III with R 1 = C 16 H 33 , R 2 = O-C 2 H 6 , R 3 = CH 3 , Z = -O- and n = 6) 587 mg = 1 mmol of dried I (R '= C 18 H 331 R 2 = C 2 H 6 , X = Br and η = e) and 202 mg = 2 mmolll (R 3 = -CH 3 , Z = -O-) are dissolved in 8 ml of dried chloroform and tempered in the closed vessel on a water bath for 30 h at 60 ° C. After this time, the thin-layer chromatographic control of the course of the reaction indicates extensive reaction. The solution is cooled to room temperature, treated with 9 ml of methanol and 6 ml of water, shaken, the organic phase separated and evaporated in vacuo to dryness. The residue is dissolved in a mixture of 9 ml of methanol and 7.5 ml of chloroform, treated with 7.5 ml of 5% formic acid and shaken vigorously. The organic phase is separated off, combined with 7.5 ml of sodium acetate solution (0.1 mmol / l) and 9 ml of methanol, shaken and then the organic phase is evaporated to dryness in vacuo. The crude product is purified by column chromatography on 40 g of silica gel 60 (MERCK) with chloroform / methanol / water (100: 50: 5) as eluent and dried in a desiccator over phosphorus pentoxide. This gives 50% of the pure end product as a white, hygroscopic Pulvor. Elemental analysis: C 32 H 68 NO 7 P x H 2 O (625.9) Calcd .: N 2.24 P 4.95 Ge: N 2.18 P 4.84
i-O-Hexadecyl^-O-ethylglycero-S-phosphorsäure-ö'-IN-methylpiperidiniuml-pentylester(III mit R1 = C16H33, R2 = 0-C2H6, R3 = CH3, Z = -CH2- und η = 5)575mg = 1 mmol getrocknetes I (R1 = C16H33, R2 = 0-C2H6, X = Br und η = 5) und 198mg = 2mmol Il (F!3 =-CH3, Z = -CH2-)werden analog Beispiel 8 umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an 40g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/iO-hexadecyl-O-ethylglycero-S-phosphoric acid-o'-IN-methylpiperidinium-pentyl ester (III with R 1 = C 16 H 33 , R 2 = O-C 2 H 6 , R 3 = CH 3 , Z = -CH 2 - and η = 5) 575 mg = 1 mmol dried I (R 1 = C 16 H 33 , R 2 = O-C 2 H 6 , X = Br and η = 5) and 198 mg = 2 mmol Il (F! 3 = -CH 3 , Z = -CH 2 -) are reacted analogously to Example 8. After purification by column chromatography on 40 g of silica gel 60 (MERCK) with chloroform /
erhalten.receive.
Ber.: N 2,29 P 5,07Gef.: N 2,33 P 5,15Calcd .: N, 2.29, P, 5.07G, N, 2.33, P, 5.15
i-O-Hexadacyl^-O-ethylglycero-S-phosphorsäure-o'-IN-methylpiperidiniumJ-hexylester(III mit R1 = C10H33, R2 = 0-C2H5, R3 = CH3, Z = -CH2- und η = 6)587 mg = 1 mmol getrocknetes I (R1 = C16H33, R2 = 0-C2H5, X = Br und η = 6) und 198mg = 2mmol Il (R3 = -CH3, Z = -CH2-)werden analog Beispiel 8 umgesetzt. Man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung an 40g Kieselgel 60 (MERCK) mitiO-hexadacyl-O-ethyl-glycero-S-phosphoric acid-o'-IN-methyl-piperidinium- 1 -hexyl ester (III with R 1 = C 10 H 33 , R 2 = O-C 2 H 5 , R 3 = CH 3 , Z = -CH 2 - and η = 6) 587 mg = 1 mmol dried I (R 1 = C 16 H 33 , R 2 = O-C 2 H 5 , X = Br and η = 6) and 198 mg = 2 mmol Il (R 3 = -CH 3 , Z = -CH 2 -) are reacted analogously to Example 8. After purification by column chromatography, 40 g of silica gel 60 (MERCK) are obtained
Ber.: N 2,35 P 5,20Gef.: N 2,29 P 5,12Calc .: N 2.35 P 5.20 Fe: N 2.29 P 5.12
i-O-Hexadecyl^-n-propylpropan-I.S-diol-S-phosphorsäure-eMN-methylpiperidiniuml-octylester(III mit R1 = C16H3-,, R2 = n-C3H7, R3 = -CH3, Z = -CH2- und η = 8)613mg = 1 mmol getrocknetes I (R' = C16H3-^R2 = n-C3H7, X= Br und η = 8) und 198mg = 2mmol Il (R3 = -CH3, Z = -CH2-)werden analog Beispiel 8 umgesetzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an 40g Kieselgel 60 (MERCK) mit Chloroform/iO-hexadecyl-n-propyl-propane-IS-diol-S-phosphoric acid-eMN-methylpiperidinium-octyl ester (III with R 1 = C 16 H 3 -, R 2 = nC 3 H 7 , R 3 = -CH 3 , Z = -CH 2 - and η = 8) 613 mg = 1 mmol of dried I (R '= C 16 H 3 -R 2 = nC 3 H 7 , X = Br and η = 8) and 198 mg = 2 mmol of Il (R 3 = -CH 3 , Z = -CH 2 -) are reacted analogously to Example 8. After purification by column chromatography on 40 g of silica gel 60 (MERCK) with chloroform /
erhalten.receive.
Ber.: N 2,15 P4,77Gef.: N 2,20 P4,86Calcd .: N 2.15 P4.77 Ge: N 2.20 P4.86
Charakterisierung der PAF-antagonlstlschen WirkungCharacterization of the PAF antagonistic effect
Nachfolgend wird die antagonistische Wirkung der erfindungegemäßen Verbindungen (allgemeine Formel III) am Beispiel der Hemmung der PAF-induzlerten Thrombozytenaggregatlon beschrieben. Letztere wurde im menschlichen plättchenrelchen Citratplasma mittels der von BORN beschriebenen Methode (J. Physlol. (London] 162,67-68 (19621) unter Verwendung eines Zweikanalaggregometers vom Typ ELVI840 (Elvi Logos, Mailand, Italien) durchgeführt. In Anwesenheit dor erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtet man eine konzentrationsabhängige Hemmung der PAF-induzlerten Thrombozytenaggregation. Diese kann Hurch Erhöhung der PAF-Konzentration aufgehoben werden. SCHILD-Analyso der beobachteten Parallelverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurve zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als kompetitive Antagonlsten von PAF wirken. Als quantitatives Maß dor Wirksamkeit wurden die entsprechenden Gleichgewichtsdissoziationskonstanten (Ke-Werte, siehe Tabelle 1) ermittelt.The antagonistic action of the compounds according to the invention (general formula III) is described below using the example of the inhibition of PAF-induced platelet aggregation. The latter was carried out in human platelet citrated plasma by the method described by BORN (J. Physolol. (London) 162, 67-68 (19621) using an ELVI840 two-channel aggregometer (Elvi Logos, Milan, Italy) in the presence of the compounds of the invention If one observes a concentration-dependent inhibition of PAF-mediated platelet aggregation, this can be reversed by increasing the PAF concentration.SHILD analysis of the observed parallel shift in the concentration-response curve shows that the compounds of the invention act as competitive antagonists of PAF For the effectiveness, the corresponding equilibrium dissociation constants (Ke values, see Table 1) were determined.
Im Unterschied zu PAF wird die durch andere Auslöser wie ADP, Collagen oder Arachidonsäure induzierte Thrombozytenaggregation durch die erfindungsgemäßen Verbindungen nur unwesentlich beeinflußt.In contrast to PAF, the thrombocyte aggregation induced by other triggers, such as ADP, collagen or arachidonic acid, is only insignificantly influenced by the compounds according to the invention.
Tabelle 1: Experimentell an menschlichen Thrombozyten ermittelte Ke-WerteTable 1: Ke values experimentally determined on human platelets
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DD33409089A DD288826A5 (en) | 1989-11-01 | 1989-11-01 | METHOD FOR PRODUCING NEW, EFFICIENT ANTAGONISTS OF PLAETTE-ACTIVATING FACTOR (PAF) WITH PHOSPHOLIPID STRUCTURE |
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DD33409089A DD288826A5 (en) | 1989-11-01 | 1989-11-01 | METHOD FOR PRODUCING NEW, EFFICIENT ANTAGONISTS OF PLAETTE-ACTIVATING FACTOR (PAF) WITH PHOSPHOLIPID STRUCTURE |
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DD288826A5 true DD288826A5 (en) | 1991-04-11 |
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ID=5613423
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DD33409089A DD288826A5 (en) | 1989-11-01 | 1989-11-01 | METHOD FOR PRODUCING NEW, EFFICIENT ANTAGONISTS OF PLAETTE-ACTIVATING FACTOR (PAF) WITH PHOSPHOLIPID STRUCTURE |
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