DD283818A5 - PROCESS FOR PREPARING 5-CHLORO-3-CHLOROSULFONYL-2-THIOPHENCARBOXYANESE - Google Patents
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Abstract
Description
3 ^838183 ^ 83818
Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-3-chlorsulfonyl-2-thiophencarbonsäureestemProcess for the preparation of 5-chloro-3-chlorosulfonyl-2-thiophenecarboxylic esters
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-3 ohlorsulfonyl-2-thiophencarbonsäureestern. S-Chlor^-chlorsulfonyl^-thiophencarbonsäurealkylester (5-CCT) sind Zwischenprodukte bei der Herstellung pharmazeutisch wirksamer Substanzen. So werden beispielsweise in der US-PS 4,801,591 blutfettsenkende Substanzen beschrieben, bei deren Herstellung von 5-CCT ausgegangen wird. Auch die Darstellung von Chlortenoxicam (6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-3-(2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thieno(2,3-e)l,2-thiazin-l|l-dioxid), einem Antirheumatikum, das in der US-PS 4,180,662 beschrieben ist, kann aus 5-CCT erfolgen.The invention relates to a process for the preparation of 5-chloro-3-chlorosulfonyl-2-thiophenecarboxylic acid esters. S-chloro-chlorosulfonyl-thiophenecarboxylic acid alkyl esters (5-CCT) are intermediates in the preparation of pharmaceutically active substances. Thus, for example, US Pat. No. 4,801,591 describes blood lipid lowering substances based on 5-CCT. Also the Preparation of Chlortenoxicam (6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-3- (2-pyridyl-carbamoyl) -2H-thieno (2,3-e) -l, 2-thiazine-1-dioxide) , an antirheumatic agent described in US Pat. No. 4,180,662 can be made from 5-CCT.
Anwendungsgebiet der Erfindung ist daher die pharmazeutische und chemische Industrie.Field of application of the invention is therefore the pharmaceutical and chemical industry.
In der GB-A 2 159 156 wird ein Verfahren zur Herstellung von mit Methyl oder Halogen substituierten 3-Chlorsulfonyl-2-thiophencarbcnsäurealkylestern beschrieben, wobei die nur schwer zugänglichen 5-Chlor-3-amino-2-thiophencarbonsäurealkylester diazotiert und die gebildeten Diazoniumchloride anschließend mit SO2 zu den Sulfochloriden umgesetzt werden. Dieses,Verfahren ist jedoch umständlich und liefert nur ungenügende Ausbeuten.GB-A 2 159 156 describes a process for the preparation of methyl or halogen substituted 3-chlorosulfonyl-2-thiophenecarboxylic acid alkyl esters, the diazotised 5-chloro-3-amino-2-thiophenecarboxylic acid alkyl esters which are difficult to access and the diazonium chlorides formed subsequently be reacted with SO2 to the sulfochlorides. However, this process is cumbersome and provides only insufficient yields.
Ziel der Erfindung ist es, ein einfaches und ökonomisches Verfahren zur Herstellung von S-Chlor^-chlorsulfonyl^-thiophencarbonsäureestem, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können, zur Verfugung zu stellen.The object of the invention is to provide a simple and economical process for the preparation of S-chloro-chlorosulfonyl-thiophenecarboxylic esters which can be used as intermediates in the preparation of medicaments.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ausgehend von einfachen und leicht zugänglichen Ausgangsverbindungen durch Wahl geeigneter chemischer Methoden die Herstellung von S-Chlor^-chlorsulfonyl^-thiophencarbonsäureestern zu ermöglichen.The present invention was based on the object, starting from simple and easily accessible starting compounds by selecting suitable chemical methods to enable the preparation of S-chloro-chlorosulfonyl ^ -thiophencarbonsäureestern.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-3-chlorsulfonyl-2-thiophencarbonsäureestern der Formel I des Formelblattesi in der R C^ - C4-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet,daß man eine Verbindung der Formel II des Formelblattes, in der R die obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart von aktiviertem Eisen durch Einleiten von Chlorgas chloriert.The present invention therefore provides a process for the preparation of 5-chloro-3-chlorosulfonyl-2-thiophenecarboxylic esters of the formula I of the formula sheet in which R is C 1 -C 4 -alkyl, which comprises reacting a compound of the formula II of the formula sheet, in which R has the above meaning, chlorinated in the presence of activated iron by introducing chlorine gas.
Eine Methode zur Aktivierung des Eisens besteht darin, daß man pro Mol Verbindung II 0,1 bis 1,0 Mol, vorzugsweise 0,2 - 0,4 Mol metallisches Eisen in Pulver-oder Spanform in 0,5 -5 1, vorzugsweise in 1 - 3 1 organischem Lösungsmittel, das unter Reaktionsbedingungen inert ist, wie beispielsweise Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder in Mischungen solcher Lösungsmittel, suspendiert, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist. Das Eisen wird durch Einleiten von ca. 100 - 500 g, bevorzugt von etwa 200 - 300 g Chlorgas pro Mol Eisen, aktiviert. Das Einleiten des Chlorgases erfolgt unter kräftigem Rühren der Eisensuspension innerhalb von 1-5, vorzugsweise von 2-3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 10 - 50 0C, vorzugsweise 24 - 28 0C.A method for activating the iron is that per mole of compound II 0.1 to 1.0 mol, preferably 0.2 to 0.4 mol of metallic iron in powder or chip form in 0.5 -5 1, preferably in 1 - 3 1 organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as methylene chloride, carbon tetrachloride or in mixtures of such solvents, with methylene chloride being preferred. The iron is activated by introducing about 100-500 g, preferably from about 200-300 g of chlorine gas per mole of iron. The introduction of the chlorine gas is carried out with vigorous stirring of the iron suspension within 1-5, preferably from 2-3 hours at a temperature of about 10 - 50 0 C, preferably 24 - 28 0 C.
Eine weitere Methode der Aktivierung besteht darin, etwa gleiche Mengen von Eisen, wie oben beschrieben, im Reaktionskolben vorzulegen und 12 bis 48 Stunden lang, bevorzugt 24 Stunden lang, unter einer Chlorgasatmosphäre stehen zu lassen. Die Aktivierung des Eisens in einer Lösungsmittelsuspension ist jedoch bevorzugt.Another method of activation is to introduce about equal amounts of iron as described above into the reaction flask and allow to stand under a chlorine gas atmosphere for 12 to 48 hours, preferably 24 hours. However, activation of the iron in a solvent suspension is preferred.
Zur Chlorierung der 3-Chlorsulfon>l-2-thiophencarbonsäurealkylester (CT) löst man, falls die Aktivierung des Eisens in einer Lösungsmittelsuspension erfolgte, CT im gleichen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, in dem das metallische Eisen suspendiert wurde, und zwar in etwa 0,3 - 5 1 Lösungsmittel pro Mol CT, vorzugsweise in 0,5 bis 1 1 Lösungsmittel pro Mol CT und vermischt diese Lösung rasch mit der Eisensuspension. Die Chlorierung von CT erfolgt unter Rühren durch Einleiten von ca. 5-50g Chlorgas pro Stunde und Mol CT, bevorzugt von 15 -35 g pro Stunde und Mol CT, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 50 0C, bevozugt bei einer Temperatur von 30 bis 32 CG. Der Reaktionsverlauf wird hiebei analytisch, bevorzugt durch Gaschromatographie, verfolgt. Nach Bildung von 50 - 70 %, bevorzugt 62 - 65 % Monochlorverbindung wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.For the chlorination of the 3-chlorosulphon> l-2-thiophenecarboxylic acid (CT) alkyl esters, if the activation of the iron in a solvent suspension, CT in the same solvent or solvent mixture in which the metallic iron was suspended, in about 0.3 5 liters of solvent per mole of CT, preferably in 0.5 to 1 liter of solvent per mole of CT, and rapidly mix this solution with the iron suspension. The chlorination of CT is carried out with stirring by introducing about 5-50 g of chlorine gas per hour and moles of CT, preferably 15-35 g per hour and moles CT, at a temperature of about 20 to 50 0 C, preferably at a temperature of 30 to 32 C G. The course of the reaction is followed here analytically, preferably by gas chromatography. After formation of 50-70%, preferably 62-65% monochloro compound, the reaction mixture is poured into ice-water and the phases are separated. The organic phase is dried and evaporated.
Falls die Aktivierung des Eisens unter einer Chlorgasatmosphäre erfolgte, wird CT vorzugsweise in 2 - 4 1 einer der oben angeführten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgsmische gelöst, der Verlauf der weiteren Chlorierung ist wie oben beschrieben. Die Gesamtmenge des verwendeten Lösungsmittels ist bei beiden Möglichkeiten der Aktivierung gleich.If the activation of the iron was carried out under a chlorine gas atmosphere, CT is preferably dissolved in 2-4 liters of one of the abovementioned solvents or solvent mixtures, the course of the further chlorination being as described above. The total amount of solvent used is the same for both activation options.
Die Reinigung des rohen 5-CCT kann nach üblichen Arten wie Umkristallisation, Säulen- und Verteilungschromatographie, Extraktion u.a. erfolgen. Bevorzugterweise wird aus Diisopropylether umkristallisiert.The purification of the crude 5-CCT can be carried out by usual manners such as recrystallization, column and partition chromatography, extraction and the like. respectively. Preferably, it is recrystallized from diisopropyl ether.
Die Ausgangsverbindung der Chlorierung, CT, ist literaturbekannt. Ihre Herstellung ist beispielsweise in der US-PS 4,028,373 beschrieben.The starting compound of the chlorination, CT, is known from the literature. Their preparation is described, for example, in US Pat. No. 4,028,373.
^838 1 8^ 838 1 8
S-Chlor^-Chlorsulfonylthiophen^-carbonsäuremethylesterS-chloro ^ ^ -carboxylate -Chlorsulfonylthiophen
In einem 20 1 Vierhalskolben wurden 96 g Eisenpulver (1,71 Mol) (Baker, durch H2 reduziert, mind. 96 %) in 12 1 abs. Methylenchlorid suspendiert. Unter kräftigem Rühren wurden innerhalb von 2 bis 3 Stunden 440 g Chlorgas eingeleitet, wobei die Temperatur zwischen 24 und 28 0C betrug. Anschließend wurden 1,44 kg (5,98 Mol) 3-Chlorsulfonylthiophen-carbonsäuremethylester in 5 1 abs. Methylenchlorid gelöst und rasch zugegeben. Unter Rühren wurden bei einer Temperatur von 30 bis 32 0C 100 bis 200 g Chlorgas pro Stunde eingeleitet, und der Reaktionsverlauf mittels Gaschromatographie verfolgt. Nach Bildung von 62 % bis 65 % Monochlorverbindung wurde das Reaktionsgemisch auf 24 1 Eiswasser gegossen und während 15 min. kräftig gerührt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase getrocknet und der Rückstand bei 40 0C Badtemperatur im Vakuum eingedampft.In a 20 1 four-necked flask, 96 g of iron powder (1.71 mol) (Baker, reduced by H2, min. 96%) in 12 1 abs. Suspended methylene chloride. With vigorous stirring, 440 g of chlorine gas were introduced within 2 to 3 hours, wherein the temperature between 24 and 28 0 C was. Subsequently, 1.44 kg (5.98 mol) of 3-Chlorsulfonylthiophen-carboxylic acid methyl ester in 5 1 abs. Methylene chloride dissolved and added quickly. With stirring, 100 to 200 g of chlorine gas per hour were introduced at a temperature of 30 to 32 0 C, and the course of the reaction monitored by gas chromatography. After formation of 62% to 65% monochloro compound, the reaction mixture was poured onto 24 l of ice water and stirred for 15 min. stirred vigorously. After phase separation, the organic phase was dried and the residue was evaporated at 40 0 C bath temperature in vacuo.
Der Rückstand wurde in 1,5 1 Diisopropylether aufgenommen, filtriert und das Filtrat auf - 30 bis ·· 35 0C abgekühlt. Nach Animpfen mit Monochlorverbindung wurde ca. 15 bis 30 min. kristallisieren gelassen. Das Kristallisat wurde abgesaugt, mit 0,5 1 Diisopropylether von - 30 0C gewaschen und im Vakuumschrank bei 25 0C getrocknet.The residue was taken up in 1.5 1 of diisopropyl ether, filtered and the filtrate was - cooled to 30 ·· 35 0 C. After inoculation with monochloro compound was about 15 to 30 min. crystallize. The crystals were filtered off, washed with 0.5 1 diisopropyl ether of - 30 0 C and dried in a vacuum oven at 25 0 C.
Ausbeute: 800 g Monochlorverbindung (48,7 %)Yield: 800 g monochloro compound (48.7%)
GC: 95 % Monochlorverbindung, Rest unchloriertes und dichloriertesGC: 95% monochloro compound, balance unchlorinated and dichlorinated
Produkt.Product.
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Formelblattformula sheet
COORCOOR
COORCOOR
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |