DD282459A5

DD282459A5 - PROCESS FOR SYNTHESIS OF 2-PYRANONES

Info

Publication number: DD282459A5
Application number: DD32782089A
Authority: DD
Inventors: Rhett Kempe; Christine Pfuetzenreuter; Joachim Sieler; Dirk Walther
Original assignee: Univ Schiller Jena
Priority date: 1989-04-20
Filing date: 1989-04-20
Publication date: 1990-09-12

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 2-Pyranonen, die durch Cyclocooligomerisation von Alkinen mit Kohlendioxid in einem homogen-katalytischen Umsatz an Nickelkomplexkatalysatoren, welche durch N-Donorliganden stabilisiert sind, hergestellt werden. Der besondere Vorteil ist, dasz bei niedrigen Temperaturen (Raumtemperatur) und Normaldruck (1 bar) gearbeitet werden kann, so dasz auch thermolabile Substrate eingesetzt werden koennen. Die Reaktion laeuft mit hoher Selektivitaet ab, wenn CO2 so dosiert wird, dasz es nicht im UEberschusz vorliegt, als Loesungsmittel werden typische aprotonische organische Loesungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, verwendet. Beispiele fuer verwendete Nickelkomplexe sind: * * Beispiele fuer verwendete N-Donorliganden sind: Tetramethylethylendiamin, Tetramethylpropylendiamin. Als Alkine z. B. verwendet werden: Hex-3-in, Hex-1-in, But-3-in.{Cyclocooligomerisation; homogene Katalyse; Nickelkomplexe; Olefinnickelverbindungen; Aminliganden; N-Donorliganden; Alkine; Wirkstoffe; Kohlendioxid; 2-Pyranone}The invention relates to a process for the synthesis of 2-pyranones, which are prepared by cyclocooligomerization of alkynes with carbon dioxide in a homogeneous catalytic conversion of nickel complex catalysts which are stabilized by N-donor ligands. The particular advantage is that can be worked at low temperatures (room temperature) and atmospheric pressure (1 bar), so that also thermolabile substrates can be used. The reaction proceeds with high selectivity, when CO2 is metered so that it is not in excess, as a solvent are typical aprotic organic solvents, such. As tetrahydrofuran used. Examples of nickel complexes used are: * Examples of N-donor ligands used are: tetramethylethylenediamine, tetramethylpropylenediamine. As alkynes z. For example, hex-3-yne, hex-1-yne, but-3-yne. {Cyclocooligomerization; homogeneous catalysis; Nickel complexes; Olefinnickelverbindungen; Amine ligands; N-donor ligands; alkynes; agents; carbon dioxide; 2-pyranones}

Description

Anwendung der ErfindungApplication of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 2-Pyranonv. ·> velche als Wirkstoffe oder als organische Zwischenprodukte angewendet werden können.The invention relates to a process for the synthesis of 2-pyranone. ·> Can be used as active ingredients or as organic intermediates.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Auf klassisch-organischem Weg ist die Synthese hochsubstituierter Pyrone, die Bestandteile von Antibiotika, Duft- und Aromastoffen und vo.i anderen Pharmazeutika sind, sehr c ufwendig und kann nur über sehr viele präparative Stufen, häufig mit schlechten Gesamtausbeuten realisiert werden.In the classical organic way, the synthesis of highly substituted pyrons, which are constituents of antibiotics, fragrances, flavorings, and other pharmaceuticals, is very cumbersome and can only be achieved through many preparative stages, often with poor overall yields.

In neuerer Zeit wurde daher versucht, substituierte 2-Pyr/inone aus 2 Molen Alkin und einem Mol Kohlendioxid durch Cyclooligomerisation an Übergangsmetallkomplexkatalysatoren herzustellen.More recently, attempts have therefore been made to prepare substituted 2-pyrynones from 2 moles of alkyne and one mole of carbon dioxide by cyclooligomerization on transition metal complex catalysts.

So beschreibt Inoue ein Verfahren, bei dem Hex-3-in oder Oct-4-in an Komplexverbindungen des Nickel(O) mit speziellen Chelatliganden zu tetrasubstituierten 2-Pyranonen umgesetzt werden.Inoue, for example, describes a process in which hex-3-yn or oct-4-yne is converted to tetrasubstituted 2-pyranones on complex compounds of nickel (O) with special chelating ligands.

Die Reaktion führt allerdings zu mehreren Produkten, von denen vor allem die Cy-lotrimerisierungsprodukte der Alkine zu nennen sind. Die Umsetzungen sind also nicht selektiv, und uie Katalysaioi on sind wenig aktiv. Bei den besten (und auch teuersten Systemen) werden maximal Umsatzzahlen (Mol 2-Pyranon/Mol Katalysator) von 6 erreicht. Dafür müssen spezielle, aufwendig zu synthetisierende zweizählige Phosphine als stabilisierende Liganden eingesetzt werden, während handelsübliche oder leicht zu synthetisierende Phosphine pra' tisch nur Spuren von 2-Pyranonen als Ergebnis einer nichtkatalytischen Reaktion liefern.However, the reaction leads to several products, of which the most important are the cytrimerization products of the alkynes. Thus, the reactions are not selective, and their catalysis is not very active. In the best (and most expensive) systems, maximum conversion figures (mol 2-pyranone / mol catalyst) of 6 are achieved. This requires the use of special, complex-to-synthesize bidentate phosphines as stabilizing ligands, while commercially available or readily synthesized phosphines provide only traces of 2-pyranones as a result of a noncatalytic reaction.

(Y. Inoue, Y. Thoh u. H. Hashimoto Chem. lett. 1978,633; Y. Inoue, Y. Itoh, H. Kazama u. H. Hashimoto Bull. Chem. S ic. Japan 53 11980)3329)(Y. Inoue, Y. Thoh and H. Hashimoto Chem. Lett., 1978, 6333; Y. Inoue, Y. Itoh, H. Kazama, and H. Hashimoto Bull. Chem., SIC, Japan, 53, 11980) 3329).

Hex-1 -in und Kohlendioxid liefern an Katalysatorsystemen mit ähnlichen Chelatliganden neben Cyclooligomeren des Alki.·"· auch4,6-Dibutyl-2-Pyranon in etwa 50%iger Ausbeute bei den am besten arbeitenden Systemen (Y. Inoue, Y. Itoh u.Hex-1-in and carbon dioxide provide catalyst systems with similar chelating ligands in addition to cyclooligomers of the alkyne. "4,6-Dibutyl-2-pyranone in approximately 50% yield in the best-working systems (Y. Inoue, Y. Itoh u.

H. Hashimoto Chem. lett. 1977, G55).H. Hashimoto Chem. Lett. 1977, G55).

Don beschriebenen Verfahren sind gravierende Nachteile eigen, die ihre Anwendung sehr teuer machen:The methods described have serious disadvantages, which make their application very expensive:

Die Katalysatorsysteme sind durch Verwendung spezieller chelatisierender Phosphine, die erst in aufwendigen Syntheseverfahren hergestellt werden müssen, sehr teuer. Sie sind nur wenig aktiv und erlauben bei langen Reaktionszeiten nur geringe Umsatzzahlen. In den besten katalytischen Umsätzen wurden nur geringe Umsatzzahlen (Mol 2-Pyranon/Mol Katalysator) (Maximalwert 6) erreicht. Bisher wurden nur Mengen von etwa 300-450mg 2-Pyranon nach diesen Verfahren hergestellt.The catalyst systems are very expensive by using special chelating phosphines, which must be prepared only in complex synthesis processes. They are only slightly active and allow only low turnover numbers with long reaction times. In the best catalytic conversions, only low turnover numbers (mol 2-pyranone / mol catalyst) (maximum value 6) were achieved. So far, only quantities of about 300-450 mg of 2-pyranone have been produced by these processes.

Ein ganz erheblicher Nachteil sind die geringen Selektivitäten, mit denen diese Katalysatorsysteme arbeiten. Das Zielprodukt \ 2-Pyranon wird beim besten Katalysatorsystem Ni(0)/Bis-diphenylphosphino-butan nur in einer Ausbeute von 57% dos Gesamtumsatzes gebildet. Daneben stehen noch mindestens 3 cyclische 1 rimere des Alkins. Die Abtrennung des 2-Pyranons ist wegen der hohen Siedepunkte der Reaktionsprodukte, die noch dazu ziemlich ähnlich sind, ein sehr aufwendiger Prozeß, der sich nur über chromatographische Methoden (Hochdruckilüssigkeitschromatographie) realisieren läßt. Albano und Aresta konnten bei der Reaktion von Propin und Kohlendioxid in Gegenwart des Rhodiumkomplexes <->,s-(dipiienylphosphino-ethan)-rhudium(l)-tetrafluoroborat die Bildung von 4,6-Dimethyl-2-pyranon nachweisen, allerdings in außerordentlich geringer Menge (3% des Gesamtumsatzes als Ergebnis einer eindeutig nichtkatalytischen Reaktion). (P.AIbano u. M.Aresta J.Organomet. Chem. 190 [1980) 243)A very significant disadvantage is the low selectivities with which these catalyst systems work. The target product \ 2-pyranone is formed in the best catalyst system Ni (0) / bis-diphenylphosphino-butane only in a yield of 57% of total sales. Next to it are at least 3 cyclic 1 rimere of the alkyne. The separation of the 2-pyranone is because of the high boiling points of the reaction products, which are still quite similar, a very complicated process that can be realized only by chromatographic methods (Hochdruckilüssigkeitschromatographie). Albano and Aresta were able to detect the formation of 4,6-dimethyl-2-pyranone in the reaction of propyne and carbon dioxide in the presence of the rhodium complex <->, s- (dipienylphosphino-ethane) -rhudium (l) -tetrafluoroborat, but in extraordinary small amount (3% of total sales as a result of a clearly noncatalytic reaction). (P.Albano and M.Aresta J.Organomet. Chem. 190 [1980] 243)

Angesichts des teuren Rhodiumkomplexes, der geringen Aktivität der Komplexverbincung und der geringen Selektivität (cyclische Trimere der Propins sind die Hauptprodukte der Reaktion) stellt diese Umsetzung keinesfalls ein in der Synthesechemie anwendbares Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Pyranone dar.In view of the expensive rhodium complex, the low complexity of complexing and the low selectivity (cyclic trimers of propyne are the major products of the reaction), this reaction is by no means a process useful in synthetic chemistry for preparing substituted 2-pyranones.

Ein effektives Verfahren, das in einer Selektivität bis zu 97% 2-Pyrone aus disubstituierten Alkinen und CO₂ herzustellen gestattet, bedient sich katalytischer Systeme, die aus Nickel(O) und kleinen basischen Phosphinen bestehen (WP DD 244340). Dabei werden aber höhere Temperaturen und Drücke (bis 15O⁰C und l50atm) verwendet, die Phosphine sind erst durch zusätzliche Methoden herzustellen und relativ teuer. Das Verfahren ist nicht geeignet, um thermolabile Alkine zu verwenden.An effective process that allows up to 97% selectivity to produce 2-pyrone from disubstituted alkynes and CO _{2 is} achieved using catalytic systems consisting of nickel (O) and small basic phosphines (WP DD 244340). Here, however, higher temperatures and pressures are used (up to 15O ⁰ C and l50atm), the phosphines are only establish additional methods and relatively expensive. The method is not suitable for using thermolabile alkynes.

Analog dazu wurden neuerdings auch Dialkine an ähnlichen Katalysatorsystemen mit CO₂ zu 2-Pyranoneri umgesetzt (T.Tsuda, S.Morikawa, R.Sumiya und T.Saegusa I. Org. Chem. 53 [1988] 3140; I. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989,9).Similarly, dialkines have recently been converted to similar catalyst systems with CO ₂ to 2-pyranoneri (T. Tsuda, S. Morikawa, R. Sumiya and T. Salegusa I. Org. Chem. 53 [1988] 3140; I. Chem. Soc Chem. Commun. 1989, 9).

Es existiert bisher kein katalytisches Verfahren, das unter milden Temperatur- und Druckbedingungen arbeitet.There is no catalytic process that operates under mild temperature and pressure conditions.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Synthese von 2-Pyra ionen zu entwickeln, das- ausgehend von Alkinen und CO₂, also aus billigen Synthesebausteinen- unter milden Bedingungen ·.nittels billiger Komplexkatalysatoren arbeitet, die billige und ungiftige Liganden enthalten.The object of the invention is to develop a process for the synthesis of 2-pyra ions, which starting from alkynes and CO ₂ , ie from cheap synthesis building blocks, works under mild conditions by means of inexpensive complex catalysts which contain inexpensive and non-toxic ligands.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Synthese von 2-Pyranonen zu entwickeln, das-ausgehend von Alkinen und CO₂, also von billigen Synthesebausteinen - unter milden Bedingungen mittels Komplexkatalysatoren arbeitet, die billige und ungiftige Liganden enthalten.The invention has for its object to develop a process for the synthesis of 2-pyranones, which-starting from alkynes and CO ₂ , that of cheap synthesis building blocks - works under mild conditions by means of complex catalysts containing cheap and non-toxic ligands.

Es wurde überraschend gefunden, daß dieser Zielstellung entsprochen wird, wenn di- oder monosubstituierte Alkine oder Dialkine, die Alkylgruppen enthalten, und Kohlendioxid bei Raumtemperatur an Nickelkomplexen Nickei(oligoolefin)„ (n = 1-3) in Gegenwart von N-Donorliganden R₃N oder R₂-N-CH(R')(CH₂)_m-NR₂ (mit R = Alkyl oder Wasserstoff und m = 0-4) in der Weise umgesetzt werden, daß CO₂ sich im Unterschuß befindet, also langsam hinzudosiert wird, wobei bei Normaldruck gearbeitet wird.It has surprisingly been found that this objective is met when di- or monosubstituted alkynes or dialkines containing alkyl groups, and carbon dioxide at room temperature on nickel complexes Nickei (oligoolefin) "(n = 1-3) in the presence of N-donor ligands R ₃ N or R ₂ -N-CH (R ') (CH ₂ ) _m -NR ₂ (with R = alkyl or hydrogen and m = 0-4) are reacted in such a way that CO ₂ is in the deficit, so slowly is metered in, being carried out at atmospheric pressure.

Als am Nickel koordinierte Oligoolefine werden cyclische oder offenkettige Mono-, Di- oder Triolefine eingesetzt, wie z.B. Cycloocta(1,5)-dien odei Cyclododeca(1,5,9)-trien. Die Donorliganden werden im Molverhältnis 1-10:1 im Verhältnis zur Nickelverbindung verwendet, ein typischer N-Donorligand ist beispielsweise Tetramethylethylendiamin. Die Reaktionen werden in typischen aprotonischen organischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Acetonitril oder Tetrahydrofuran durchgeführt oder in Mischungen dieser Lösungsmittel. Das Dosieren von CO₂ erfolgt z. B. in der Weise, daß ein Vorratsgefäß mit CO₂ an das Reaktionsgefäß angeschlossen wird, in dem sich CO₂ befinde;. Durch Schhütteln des Reaktionsgefäßes oder durch Rühren gelangt das CO₂ aus dem Vorratsgefäß in das Reaktionsgefäß. Auch andere Möglichkeiten können erfolgreich angewendet werden, z. B. das successive Nachfüllen aus einer Druckgasflaschc in das Reaktionsgefäß. Die Reaktion ist apparativ wenig aufwendig und ermöglicht die Verwendung thermolabiler Alkine, die Reaktionszeiten belaufen sich über mehrere Tage, die Geschwindigkeit hängt dabei davon ab, welches Angebot von CO₂ man einstellt und wie reaktiv dh verwendeten Alkine sind. Besondere Vorteile dieses Verfahrens sind die milden Bedingungen, die die Verwendung thermoh Substrate erlauben und ermöglichen, daß ohne Druckgefäße gearbeitet werden kann.As nickel-coordinated oligoolefins, cyclic or open-chain mono-, di- or triolefins are used, for example cycloocta (1,5) -diene or cyclododeca (1,5,9) -triene. The donor ligands are used in the molar ratio 1-10: 1 relative to the nickel compound, a typical N-donor ligand is, for example, tetramethylethylenediamine. The reactions are carried out in typical aprotic organic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile or tetrahydrofuran or in mixtures of these solvents. The dosing of CO ₂ takes place z. B. in such a way that a storage vessel with CO _{2 is connected} to the reaction vessel in which CO ₂ is located. By shaking the reaction vessel or by stirring the CO ₂ passes from the storage vessel into the reaction vessel. Other options can be successfully applied, eg. B. the successive refilling from a Druckgasflaschc in the reaction vessel. The reaction is inexpensive in terms of apparatus and allows the use of thermolabile alkynes, the reaction times amount to several days, the speed depends on which supply of CO ₂ one sets and how reactive ie used alkynes are. Particular advantages of this method are the mild conditions that allow the use of thermoh substrates and allow you to work without pressure vessels.

Ausführungsbeispieleembodiments

1. lOrnmol Hex-3-in werden in 50ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu werden 2 mmol Bis(cycloocta-1,5-dien)-nickel(0) und 45mmol Tetramethylethylendiamin gegeben. Bei 20⁰C wird in die Reaktionsmischung, die zunächst unter Schutzgas präpariert wurde, CO₂ eingeleitet, und zwar zunächst 75ml gasförmiges CO₂. Nach etwa 8 Stunden wird der Prozeß des C0₂-Dosierens in gleicher Weise fortgesetzt bis zum vollständigen Umsatz. Nach Abdestillieren des Solvens erfolgt die Abtrennung des 2-Pyranons durch die üblichen Verfahren.1. 1 mmol of hex-3-yne are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran. To this are added 2 mmol of bis (cycloocta-1,5-diene) nickel (0) and 45 mmol of tetramethylethylenediamine. At 20 ⁰ C, CO _{2 is} introduced into the reaction mixture, which was initially prepared under inert gas, and that initially 75 ml of gaseous CO ₂ . After about 8 hours, the process of C0 ₂ dosing is continued in the same manner until complete conversion. After distilling off the solvent, the separation of the 2-pyranone by the usual methods.

Ausbeute: 72%, bezogen auf eingesetztes Alkin.Yield: 72%, based on the alkyne used.

IR (CCI): 1 704cm"¹ CO-Bande; 1 630cm"¹, C = C-Bande, Massenspektrum m/e: 208,180,165, 57.IR (CCI): 1 704 cm ^-1 CO band, 1 630 cm ^-1 , C = C band, mass spectrum m / e: 208.180, 165, 57.

2. lOmmol Hex-3-in werden in etwa 40ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid (3:1) gelöst. Nach Zugabe von 1,5 mmol Cyclododecatrien-1,5,9-nickel(0) und 4 mmol Tetramethylethylendiamin wird in der oben beschriebenen Weise CO₂ eingeleitet.2. 10 mmol of hex-3-yne is dissolved in about 40 ml of a mixture of tetrahydrofuran and dimethylformamide (3: 1). After addition of 1.5 mmol of cyclododecatriene-1,5,9-nickel (0) and 4 mmol of tetramethylethylenediamine CO _{2 is} introduced in the manner described above.

Ausbeute: 8¹ %, bezogen auf eingesetztes Alkin.Yield: 8 ¹ %, based on the alkyne used.

3. 10 mmol But-3-in werden, wie unter 1 beschrieben, mit CO₂ zur Umsetzung gebracht. Nach üblicher Aufarbeitung werden 76% 2-Pyron mittels Gaschromatographie indiziert. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise.3. 10 mmol but-3-in, as described under 1, reacted with CO ₂ to implement. After usual work-up 76% 2-pyrone are indicated by gas chromatography. The work-up is carried out in the usual way.

4. Hex-1-in (lOmmol) werden wie unter 2. beschrieben mit CO₂ zur Reaktion gebracht. Es entsteht nach 72 Stunden das Isomerengemisch zweier isomerer 2-Pyranone in 64%iger Ausbeute.4. Hex-1-in (10 mmol) are reacted with CO ₂ as described under 2. above. After 72 hours, the isomeric mixture of two isomeric 2-pyranones is obtained in 64% yield.

Claims

1. A process for the synthesis of 2-pyranones, characterized in that di- or monosubstituted alkynes or dialkines containing alkyl groups with metered added carbon dioxide to Nickelka'talysatoren the composition nickel (oligoolefin) _n (n = 1-3) in the presence be reacted by N-donor ligands at normal temperature and pressure.

2. The method according to claim 1, characterized in that as OligoolefiVie which are coordinated to the nickel, open-chain or cyclic mono-, di- or triolefins, preferably cycloocta (1,5) -diene or cyclododeca (1,5,9 ) -trion.

3. Process according to claims 1 and 2, characterized in that as N-donor ligands compounds of the type R ₃ N or R ₂ N-CH (FT) (CH ₂ ) ITi-NR ₂ (with R = alkyl and R '= Alkyl or hydrogen), preferably tetramethylethylenediamine.

4. The method according to claim 3, characterized in that the N-donor ligands are used in a molar ratio of 1: 1 to 10: 1 with respect to the nickel compounds used.

5. The method according to claims 1-4, dadi "ch characterized in that the nickel complex catalysts used are either used in the form of pure complexes or prepared in situ by reduction of nickel (II) compounds in the presence of Oligoolefinen, being customary as a reducing agent Compounds such as organoaluminum compounds, reactive metals or alkali metals in the presence of naphthalene or anthracene or magnesium anthracene can be used.