DD280110A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1.2.4-TRIAZOLO / 1.5-A / PYRIDINE-8-CARBONITRILES - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1.2.4-Triazolo&1.5-a!pyridin-8-carbonitrilen, die aufgrund ihrer positiv-inotropen Wirksamkeit prinzipiell in der Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden koennen. Erfindungsgemaess werden 2-Imino-2H-pyridin-1-amine mit Carbonsaeuren, Carbonsaeureestern oder Nitrilen zu 1.2.4-Triazolo&1.5-a!pyridin-8-carbonitrilen der allgemeinen Formel I umgesetzt. Die Erfindung ist in der chemischen und pharmazeutischen Industrie einsetzbar. Formel IThe invention relates to a process for the preparation of 1,2,4-triazolo & 1,5-a! Pyridine-8-carbonitriles, which can be used in principle in the therapy of cardiovascular diseases due to their positive inotropic activity. According to the invention, 2-imino-2H-pyridin-1-amines are reacted with carboxylic acids, carboxylic acid esters or nitriles to give 1,2,4-triazolo & 1,5-a! Pyridine-8-carbonitriles of the general formula I. The invention can be used in the chemical and pharmaceutical industries. Formula I
Description
CNCN
mit der für R und R1 beziehungsweise RR1 angegebenen Bedeutung mit einem Carbonsäureester der allgemeinen Formel IIIwith the meaning given for R and R 1 or RR 1 with a carboxylic acid ester of the general formula III
R2-COOR3 IIIR 2 -COOR 3 III
mit der für R2 angegebenen Erklärung und in der R3 Alkyl oder Ary! bedeutet, oder mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IVwith the explanation given for R 2 and in the R 3 alkyl or aryl! means, or with a carboxylic acid of general formula IV
R2-COOH IVR 2 -COOH IV
mit der für R2 angegebenen Bedeutung oder mit einem Nitril der allgemeinen Formel Vwith the meaning given for R 2 or with a nitrile of the general formula V
R2-CN VR 2 -CN V
mit der für R2 angegebenen Bedeutung in einem organischen Lösungsmittel oder in einom Überschuß des Carbonsäureesters der allgemeinen Formel III oder der Carbonsäure der aligemeinen Formel IV umgesetzt wird.is reacted with the meaning given for R 2 in an organic solvent or in an excess of the carboxylic acid ester of the general formula III or the carboxylic acid of the general formula IV.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel ein aliphatischer Alkohol, wie zum Beispiel Ethanol, iso-Propanol oder n-Butanol, oder Acetonitril oder Dimethylformamid verwendet wird.2. The method according to claim 1, characterized in that an aliphatic alcohol, such as, for example, ethanol, isopropanol or n-butanol, or acetonitrile or dimethylformamide is used as the organic solvent.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1.2.4-Triazolo|1.5-a]pyridin-8-carbonitrilon. Derartige Verbindungen besitzen eine positiv-inotrope Wirksamkeit und eignen sich somit prinzipiell für den Einsatz in der Therapie von Herz-Kreislau'-Erkrankungen.The invention relates to a process for the preparation of 1,2,4-triazolo | 1.5-a] pyridine-8-carbonitrilone. Such compounds have a positive inotropic activity and are therefore suitable in principle for use in the therapy of cardiovascular diseases.
Es ist bekannt, daß sich 1.2.4-Triazolo[1 .B-alpyridin-e-carbonitrile durch Umsetzung von 8-Cyanoadiazolo(3.2-ajpyridiniumsalzen mit Cyanamid (G. V. Bo.'d, S.R.Dando: J. Chem. Soc. C 3873 (1971)) oder von 1-Amino-3-cyanpyrid-2-onen mit Carbonsäureamiden (R.C.Phadke, D.W.Rangnekar: Synthesis 860 (1986|) herstellen lassen. Beide Verfahren liefern keine in 5-Position unsubstituierten I^.A-Triazololi.ö-alpyridin-e-carbonitrile und gestatten es auch nicht, 2-Carbalkoxy-,It is known that 1,2,4-triazolo [1 .B-alpyridine-e-carbonitriles by reacting 8-Cyanoadiazolo (3.2-ajpyridiniumsalzen with cyanamide (GV Bo''d, SRDando: J. Chem. Soc. C 3873 (1971)) or of 1-amino-3-cyanopyrid-2-ones with carboxylic acid amides (RCPhadke, DWRangnekar: Synthesis 860 (1986)) Both methods do not give unsubstituted 5-position I ^ .A- Triazololines.o-alpyridine-e-carbonitriles and also do not permit 2-carbalkoxy,
2-Cyanmethyl- beziehungsweise 2-Trifluormethyl-1.2.4-triazolo[1.5-a]pyridin-8-carbonitrile zu synthetisieren. Das erstgenannte Verfahren besitzt weiterhin den Nachteil, daß schwer zugängliche Ausgangsverbindungen eingesetzt werden müssen. Weiterhin ist bekannt, daß sich 1-Aminopyridiniumiodid mit Trifluoracetonitril (R. E. Banks, S. M. Hitchen: J. Fluorine Chem. 15, 179[198O), Chein.Abstr. 93,95180r [198O)) beziehungsweise 1.2-Diaminopyridiniumiodid mitTrifluoracetanhydrid (R.E.Banks, S. M. Hitchen: J. Fluorine Chem. 20,373 [19821, Chem. Abstr. 97,109934m [1982)) zu 2-Trifluormethyl-1.2.4-triazolo[1.5-a|pyridin umsetzen lassen. Neben der Tatsache, daß sehr teure Reagenzien erforderlich sind, können mit Hilfe beider Verfahren keine 2-Trifluormethyl-1.2.4-triazolo[1.5-a]pyridin-8-carbonitrile hergestellt werden. Besonders nachteilig erweist sich das erstgenannte Verfahren, welches nur schwer auftrennbare Produktgemische liefert.To synthesize 2-cyanomethyl- or 2-trifluoromethyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyridine-8-carbonitriles. The former method also has the disadvantage that hard to access starting compounds must be used. Furthermore, it is known that 1-aminopyridinium iodide with trifluoroacetonitrile (R.E. Banks, S.M. Hitchen: J. Fluorine Chem. 15, 179 [198O], Chein. Abstr. 93,95180r [198O]) or 1,2-diaminopyridinium iodide with trifluoroacetic anhydride (REBanks, SM Hitchen: J. Fluorine Chem. 20, 373 [19821, Chem. Abstr. 97, 109934m [1982)] to 2-trifluoromethyl-1,2,4-triazolo [ Let 1.5-a | pyridine react. In addition to the fact that very expensive reagents are required, no 2-trifluoromethyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyridine-8-carbonitriles can be prepared by both methods. Particularly disadvantageous proves the former method, which provides difficult separable product mixtures.
Es ist weiterhin bekannt, daß Verbindungen, die eine 1.2-Diaminopyridin-Struktur besitzen, mit Carbonsäurederivaten zu 1.2.4-Triazolo[1.5-3)pyridinen reagieren (K.T.Potts, H.R.Burton, J.Bhattacharyya: J. Org. Chem. 31,260 [1966); T.Okamoto, M.Hirobe, Y.Tamai, E.Yabe: Chem. Pharm. Bull. 14,506[1966);C.Casagrande, A.lnvernizzi: Farmaco, Ed, Sei. 27,101 [1972J, Chem. Abstr. 76,126873 [1972); K.Kubo, N.Itoh, I.Sohzu, Y.Isomura, H.Honma: Jap. Pat. 79.05.996, Chem. Abstr. 91,57007 [19791; S.Suzue: Jap. Pat. 79.39.094, Chem. Abstr. 91,91646 [1979); T.lrikura, S.Suzue: U. S. Pat. 4.202.977, Chem. Abstr. 94, 4021 w [1981]; T.lrikura, S.Suzue· DE-OS 2.905.823, Chem. Abstr. 94,121541 b [1981]; Kanebo Ltd.: Jap. Pat. 81.63.983, Chem. Abstr. 95,203964b [1981]; Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.: Franz. Pat. 2.450.259, Chem. Abstr. 97,72373z [1982]; A.McKillop, A.Henderson, P.S.Ray, C. Avendano, E.G.Molinero: Tetrahedron Letters 23,3357 (1982); Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.: Jap. Pat. 82.206.684, Chem. Abstr. 98,160725s [1983)).It is further known that compounds having a 1,2-diaminopyridine structure react with carboxylic acid derivatives to give 1,2,4-triazolo [1,5-3] pyridines (KTPotts, HRBurton, J.Bathacharyya: J. Org. Chem. 31,260 [1966); T. O'kamoto, M. Heirobe, Y. Tamai, E. Yabe: Chem. Pharm. Bull. 14, 506 [1966]; C. Casagrande, A. lnvernizzi: Farmaco, Ed, Sci. 27.101 [1972J, Chem. Abstr. 76, 1266873 [1972]; K. Kubo, N.Itoh, I.Sohzu, Y. Isomura, H.Honma: Jap. Pat., 79.05.996, Chem. Abstr. 91, 57007 [19791; S.Suzue: Jap. Pat. 79.39.094, Chem. Abstr. 91,91646 [1979]; T.lrikura, S. Suzuue: U.S. Pat. 4,202,977, Chem. Abstr. 94, 4021 w [1981]; T.lrikura, S.Suzue · DE-OS 2,905,823, Chem. Abstr. 94, 121541b [1981]; Kanebo Ltd .: Jap. Pat. 81.63.983, Chem. Abstr. 95, 203964b [1981]; Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd .: Franz. Pat. 2,450,259, Chem. Abstr. 97,72373z [1982]; A. McKillop, A.Henderson, P.S. Ray, C. Avendano, E.G. Molinero: Tetrahedron Letters 23,3357 (1982); Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd .: Jap. Pat. 82,206,684, Chem. Abstr. 98, 160725s [1983]).
Darüber hinaus ist bekannt, daß 1.2.4-Triazolo[1.5-a|pyridine sowohl antivirole (H. Berner, H. Reinshagen: Monatsh. Chem. 106, 1059 [1975]), als auch analgetische, antipyretische, antiphlogistische (K. Kubo, N. Itoh, I.Sohzu, Y. Isomura, H. Honma: Jap. Pat. 79.05.996, Chem. Abstr. 91,57007 [1979]) und insbesondere antihypertensive (S.Suzue: Jap. Pat. 79.39.094, Chem. Abstr. 91,91646 [19791; T.Irikura, S.Suzue: U. S. Pat. 4.202.977, Chem. Abstr. 94,4021 w [1981 ]; 1.Irikura, S.Suzue: DE-OS 2.905.823, Chem. Abstr. 94,121541 b [1981); Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.: Franz. Pat. 2.450.259, Chem. Abstr. 97,72373z [1982]; Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.: Jap. Pat. 82.206.684, Chem. Abstr. 98,160725s [1983]) Wirksamkeit besitzen.In addition, it is known that 1,2,4-triazolo [1,5-a-pyridines both antivirole (H. Berner, H. Reinshagen: Monatsh. Chem. 106, 1059 [1975]), and analgesic, antipyretic, antiphlogistic (K. Kubo, N. Itoh, I.Sohzu, Y. Isomura, H. Honma: Jap. Pat., 79.05.996, Chem. Abstr., 91, 57007, [1979]) and, in particular, antihypertensive (S. Suzuue: Jap. Pat. 79.39 Chem. Abstr. 91,91646 [19791; T.Irikura, S. Suzuue: US Pat. 4,202,977, Chem. Abstr. 94, 4021 w [1981]; 1.Irikura, S. Suzuue: DE OS 2,905,823, Chem. Abstr. 94, 121541b [1981]; Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd .: Franz. Pat. 2,450,259, Chem. Abstr. 97,72373z [1982]; Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd .: Jap. Pat. 82,206,684, Chem. Abstr. 98, 160725s [1983]).
Ziel der Erfindung ist es, eine ökonomisch vorteilhafte, präparativ einfache und auf leicht zugänglichen Ausgangsverbindunqen basierende Methode zur Synthese 5-unsubstituierter 1.2.4-Triazolo[1.5-a]pyridin-8-carbonitrile anzugeben, die zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen geeignet erscheinen.The aim of the invention is to provide an economically advantageous, preparatively simple and easily accessible Ausgangsverbindunqen based method for the synthesis of 5-unsubstituted 1,2,4-triazolo [1.5-a] pyridine-8-carbonitrile, which is used for the treatment of cardiovascular diseases appear appropriate.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von in 5-Position unsubstituierten 1.2.4-Triazolo(1.5-a]pyridin-8-carbonitrilen zu entwickeln, das von leicht zugänglichen Ausgangsverbinduigen ausgeht, möglichst kurze Reaktionszeiten und nur eine Verfahrensstufe erfordert und es gestattet, die Endprodukte ohne aufwendige Trennoperationen zu isolieren.The object of the invention is to develop a process for preparing 1,2,4-triazolo (1,5-a) pyridine-8-carbonitriles which is unsubstituted in the 5-position and which starts from easily accessible starting compounds, requires the shortest possible reaction times and only one process step and it allows to isolate the final products without expensive separation operations.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß 1.2.4-Triazolo[1 .S-alpyridin-8-carbonitrile der allgemeinen Formel I,According to the invention, this object is achieved in that 1,2,4-triazolo [1 .S-alpyridine-8-carbonitrile of the general formula I,
CNCN
in der R und R1 gleich oder verschieden Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder RR' zusammen eine Tri-, Tetra-, Penta-, Hexa- oder Dekamethylenbrücke oder eine benzokondensierte Alkenylenbrücke und R2 Carbalkoxy, Cyanmethyl oder Trifluormethvl bedeuten, hergestellt werden durch Umsetzung eines 2-lmino-2H-pyridin-1-amins der allgemeinen Formel Ilin the R and R 1 are identical or different hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl or RR 'together a tri-, tetra-, penta-, hexa- or decamethylene bridge or a benzo-fused alkenylene bridge and R 2 carbalkoxy, cyanomethyl or Trifluormethvl, are prepared by reacting a 2-lmino-2H-pyridin-1-amine of the general formula II
CN mit der für R und R1 beziehungsweise RR1 angegebenen Bedeutung mit einem Carbonsäureester der allgemeinen Formel IIICN with the meaning given for R and R 1 or RR 1 with a carboxylic acid ester of the general formula III
R2-COOR3 IIIR 2 -COOR 3 III
mit der für R2 angegebenen Erklärung und in der R3 Alkyl odur Aryl bedeutet, cder mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IVwith the explanation given for R 2 and in which R 3 is alkyl or aryl, or with a carboxylic acid of general formula IV
R2-COOH IVR 2 -COOH IV
mit der für R2 angegebenen Bedeutung oder mit einem Nitril der allgemeinen Formel Vwith the meaning given for R 2 or with a nitrile of the general formula V
R*-CN VR * -CN V
mit der für R2 angegebenen Bedeutung in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Carbonsäureesters der allgemeinen Formel III oder der Carbonsäure der allgemeinen Formel IV. Als Lösungsmittel wird ein aliphatischer Alkohol, wie zum Beispiel Ethanol, iso-Propanol oder n-Butanol, oder Acetonitril oder Dimethylformamid verwendet.with the meaning given for R 2 in an organic solvent or in an excess of the carboxylic acid ester of the general formula III or the carboxylic acid of the general formula IV. The solvent used is an aliphatic alcohol, such as, for example, ethanol, isopropanol or n-butanol, or Acetonitrile or dimethylformamide used.
Die erfindungsgemäße Lehre gestattet es, die 1.2.4-Triazolo[1.5-a]pyridin-8-carbonitrile der allgemeinen Formel I auf einfache Weise, in kurzen Reaktionszeiten bei nur einem Verfahrensschritt und ohne aufwendige Trennoperationen zugänglich zu machen, wobei leicht her stellbare Ausgangsverbindungen verwendet werden.The teaching according to the invention makes it possible to make the 1,2,4-triazolo [1,5-a] pyridine-8-carbonitriles of the general formula I in a simple manner, accessible in short reaction times in only one process step and without expensive separation operations, with easily preparable starting compounds be used.
Die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel I sind neu. Überraschenderweise besitzen sie eine positiv-inotrope Wirksamkeit, wobei der periphere Blutdruck praktisch nicht beeinflußt wird, was nach dem bekannten Stand der Technik nicht zu erwarten war. Danach ist von 1.2.4-Triazolo[1.5-a]pyridinen bezüglich des Herz-Kreislauf-Systems nur deren ausgeprägt antihypertensive Wirkung bekannt.The products of general formula I according to the invention are new. Surprisingly, they have a positive inotropic activity, wherein the peripheral blood pressure is practically not affected, which was not expected in the prior art. Thereafter, of 1,2,4-triazolo [1.5-a] pyridines with respect to the cardiovascular system, only their pronounced antihypertensive effect known.
Die nach den verschiedenen Varianten hergestellten 1.2.4-Triazolo[1 .B-alpyridin-S-carbonitrile der allgemeinen Formel I sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.The 1,2,4-triazolo [1 .B-alpyridine-S-carbonitriles of the general formula I prepared according to the various variants are summarized in Table 1.
Variante Aoption A
Ein Gemisch aus lOmmol 2-lmino-2H-pyridin-1-amin der allgemeinen Formel II, 20mmol Cyanessigsäureethylester und 20ml Ethanol wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = CH2CN) abgesaugt, mit Ethanol gewaschen, an der Luft getrocknet und umkristallisiert.A mixture of 10 mmol of 2-imino-2H-pyridin-1-amine of the general formula II, 20 mmol of ethyl cyanoacetate and 20 ml of ethanol is refluxed for 1 hour. After cooling, the precipitated end product of general formula I (R 2 = CH 2 CN) is filtered off with suction, washed with ethanol, dried in air and recrystallized.
Variante BVariant B
Analog zu A, jedoch werden statt Ethanol 20ml n-Butanol als Lösungsmittel eingesetzt.Analogous to A, however, instead of ethanol, 20 ml of n-butanol are used as solvent.
Variante CVariant C
Analog zu A, jedoch werden statt Ethanol 20ml Acetonitril als Lösungsmittel eingesetzt.Analogous to A, however, 20 ml of acetonitrile are used as the solvent instead of ethanol.
Variante DVariant D
Analog zu A, jedoch werden statt Cyanessigsäureethylester 20mmol Cyanessigsäurephenylester eingesetzt.Analogous to A, but instead of Cyanessigsäureethylester 20mmol Cyanessigsäurephenylester be used.
Variante EVariant E
Analog zu A, jedocn werden statt Cyanessigsäureethylester 20mmol Malononitril eingesetzt.Analogously to A, however, instead of ethyl cyanoacetate, 20 mmol of malononitrile are used.
Variante FVariant F
Ein Gemisch aus lOmmol 2-lmino-2H-pyridin-1-amin der allgemeinen Formel Il und 10ml Diethyloxalat wird 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = COOC2Hs), wie für A beschrieben, isoliert und gereinigt.A mixture of 10 mmol of 2-imino-2H-pyridin-1-amine of the general formula II and 10 ml of diethyl oxalate is refluxed for 15 minutes. After cooling, the precipitated end product of the general formula I (R 2 = COOC 2 Hs), as described for A, is isolated and purified.
Variante GVariant G
Ein Gemisch aus lOmmol 2-lmino-2H-pyridin-1-amin der allgemeinen Formel II, 20mmol Diethyloxalat und 20ml iso-Propanol wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = COOC2H5), wie für A beschrieben, isoliert und gereinigt.A mixture of 10 mmol of 2-imino-2H-pyridin-1-amine of the general formula II, 20 mmol of diethyl oxalate and 20 ml of isopropanol is refluxed for 1 hour. After cooling, the precipitated end product of general formula I (R 2 = COOC 2 H 5 ), as described for A, is isolated and purified.
Variante HVariant H
Analog zu G, jedoch werden statt iso-Propanol 10 ml Dimethylformamid als Lösungsmittel eingesetzt und die Reaktionsdauer auf 30 Minuten verringert. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 25ml Ethanol verdünnt. Das Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = COOC2H5) wird nach beendeter Kristallisation, wie für A beschrieben, isoliert und gereinigt.Analogously to G, however, 10 ml of dimethylformamide are used as solvent instead of isopropanol and the reaction time is reduced to 30 minutes. After cooling, the reaction solution is diluted with 25 ml of ethanol. The end product of the general formula I (R 2 = COOC 2 H 5 ) is isolated and purified after completion of the crystallization as described for A.
Variante IVariant I
Zu einer Suspension von lOmmol 2-lmino-2H-pyridin-1-amin der allgemeinen Formel Il in 25ml n-Butanol läßt man unter Rühren bei Raumtemperatur 15mmol Trifluoressigsäureethylester tropfen. Nach insgesamt zweistündigem Rühren verdünnt man die Reaktionsmischung mit 25 ml Cyclohexan und vervollständigt die Kristallisation durch mehrstündiges Aufbewahren der Mischung im Kühlschrank. Das ausgefallene Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = CF3) wird abgesaugt, mit n-Buumul gewaschen, an der Luft getrocknei und umkristallisiert.15 mmol of trifluoroacetic acid ethyl ester are added dropwise to a suspension of 10 mmol of 2-imino-2H-pyridin-1-amine of the general formula II in 25 ml of n-butanol with stirring at room temperature. After a total of two hours of stirring, the reaction mixture is diluted with 25 ml of cyclohexane and completes the crystallization by storing the mixture for several hours in the refrigerator. The precipitated end product of general formula I (R 2 = CF 3 ) is filtered off with suction, washed with n-Buumul, dried in air and recrystallized.
Variante JVariant J
Eine Lösung von lOmmol 2-lmino-2H-pyridin-1-amin der allgemeinen Formel II in 10ml Trifluoresjigsäure wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen verdünnt man die Reaktionslösung mit 50ml Wasser. Das ausgefallene Endproduk' der allgemeinen Formel I (R2 = CF3) wird abgesaugt, mit 50%igem wäßrigen Ethanol gewaschen, an der Luft getrocknet und umkristallisiert.A solution of 10 mmol of 2-imino-2H-pyridin-1-amine of the general formula II in 10 ml of trifluoroacetic acid is refluxed for 30 minutes. After cooling, the reaction solution is diluted with 50 ml of water. The precipitated Endproduk 'of the general formula I (R 2 = CF 3 ) is filtered off, washed with 50% aqueous ethanol, dried in air and recrystallized.
Die Testung der 1.2.4-Triazolo(1.5-aJpyridin-8-carbonitrile der allgemeinen Formel I auf positiv-inotrope Wirksamkeit wurde nach folgender Methode durchgeführt:The test of the 1.2.4-triazolo (1.5-aJpyridin-8-carbonitrile of the general formula I on positive inotropic activity was carried out according to the following method:
Die Versuche erfolgten an narkotisierten Beagle-Hunden (2mg/kg Morphin i.m.als Prämedikation, 30mg/kg Pentobarbital i.V., 0,02mg/kg/min Phenobarbital-Natrium i. v. als Dauerinfusion) beiderlei Geschlechts der Zucht des VEB Jenapharm.The experiments were carried out on anesthetized beagle dogs (2mg / kg morphine i.m. as premedication, 30mg / kg pentobarbital i.v., 0.02mg / kg / min phenobarbital sodium i.v. as continuous infusion) of both sexes of the VEB Jenapharm breed.
Die Prüfsubstanzen sind in Propylenglykol gelöst und in einem Volumen von 0,1 ml/kg in steigenden Dosierungen im Abstand von 10 Minuten mittels einer Flexüle in die Vena saphena dextra appliziert worden. Über die Arteria femoralis dextra wurde ein Tipkatheter (W 121, VEB Meßgerätewerk Zwönitz) in den linken Ventrikel fürdieintraventrikuläre Druckmessung eingeführt. Als Maß der positiv-inotropen Wirkung diente die prozentuale Erhöhung der maximalen Druckanstiegsgeschwindigkeit im linken VentriKel (dp/dtma, in Torr/s). Der periphere Blutdruck wurde in der Arteria femoralis sinistra über einen Plastekatheter (Charriere 7) mit einem externen elektromechanischen Druckaufnehmer (W 102) erfaßt. Das EKG (Standardableitungen) wurdeThe test substances were dissolved in propylene glycol and applied in a volume of 0.1 ml / kg in increasing dosages at intervals of 10 minutes by means of a Flexüle in the saphenous vein saphena. A tip catheter (W 121, VEB Meßgerätewerk Zwönitz) was inserted into the left ventricle via the artery femoralis dextra for intraventricular pressure measurement. The measure of the positive inotropic effect was the percentage increase in the maximum rate of pressure increase in the left ventricle (dp / dt ma , in Torr / s). The peripheral blood pressure was detected in the femoral artery via a plastic catheter (Charriere 7) with an external electromechanical pressure transducer (W 102). The ECG (standard leads) was
mit Nadelelektroden von den Extremitäten abgenommen und synchron zur Ventrikeldruckkurve, dem peripheren Blutdruck und der elektronisch differenzierten Ventrikeldruckkurve auf einem Elektrokardiographen 6 NEK-4 registriert. Die Meßwerte für zwei Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in de.i Tabellen 2,3 und 4 zusammengefaßt und Amrinon als Bezugssubstanz gegenübergestellt worden.With needle electrodes removed from the extremities and registered synchronously to the ventricular pressure curve, the peripheral blood pressure and the electronically differentiated ventricular pressure curve on an electrocardiograph 6 NEK-4. The measured values for two compounds of the general formula I are summarized in Tables 2, 3 and 4 and have been compared with amrinone as a reference substance.
Tabelle 1 Hergestellte 1.2.4-Triazolo[1.5-a]pyridin-8-carbonitrile der allgemeinen Formel ITable 1 Prepared 1,2,4-triazolo [1.5-a] pyridine-8-carbonitriles of the general formula I.
Tabelle 2 Prozentuale Änderung der Herzkontraktilität (dp/dtm„) an Beagle-Hunden (n = 3) nach i. v. Bolusapplikation von Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich zu AmrinonTable 2 Percent change in cardiac contractility (dp / dt m ") in beagle dogs (n = 3) after iv bolus application of compounds of general formula I compared to amrinone
η = Tierzahlη = number of animals
x±s = Mittelwert mit Standardabweichungx ± s = mean with standard deviation
x% ± s = prozentuale Änderung zum Ausgangswert mit Standardabweichur.gx% ± s = percentage change to baseline with standard deviation.g
Tabelle 3 Pr ozentuale Änderung des systolischen peripheren Blutdruckes (P1) an Beagle-Hunden (n = 3) nach i. v. Bclusapplikation von Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich zu AmrinonTable 3 Pr ocentual change in systolic peripheral blood pressure (P 1 ) in Beagle dogs (n = 3) after iv Bclusapplikation of compounds of general formula I compared to amrinone
η = Tierzahlη = number of animals
x±s = Mittelwert mit Standardabweichungx ± s = mean with standard deviation
χ % ± s = prozentuale Änderung zum Ausgangswert mit Standardabweichungχ% s = percentage change to baseline with standard deviation
Tabelle 4 Prozentuale Änderung des diastolischen peripheren Blutdruckes (Pd) an Beagle-Hunden (n = 3) nach i. v. Bolusapplikation von Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich zu AmrinonTable 4 Percent Change in Diastolic Peripheral Blood Pressure (Pd) in Beagle Dogs (n = 3) After i. v. Bolus application of compounds of the general formula I in comparison with amrinone
η = Tierzahlη = number of animals
x±s = Mittelwert mit Standardabweichungx ± s = mean with standard deviation
x% + s = Prozentuale Änderung zum Ausgangswert mit S'.jndardabweichungx% + s = Percentage change to the initial value with S'.ndard deviation
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD32595189A DD280110A1 (en) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1.2.4-TRIAZOLO / 1.5-A / PYRIDINE-8-CARBONITRILES |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD32595189A DD280110A1 (en) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1.2.4-TRIAZOLO / 1.5-A / PYRIDINE-8-CARBONITRILES |
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DD280110A1 true DD280110A1 (en) | 1990-06-27 |
Family
ID=5607269
Family Applications (1)
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Country Status (1)
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DD (1) | DD280110A1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003053968A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Sanofi-Synthelabo | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands |
-
1989
- 1989-02-22 DD DD32595189A patent/DD280110A1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003053968A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Sanofi-Synthelabo | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands |
CN1307175C (en) * | 2001-12-21 | 2007-03-28 | 赛诺菲-安万特公司 | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands |
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