DD280008A3

DD280008A3 - SIMPLIFIED METHOD OF PREPARING 2,6-DICHLOR-4,8-DIPIPERIDINO-PYRIMIDO [5,4-D] -PYRIMIDINE

Info

Publication number: DD280008A3
Application number: DD27039884A
Authority: DD
Inventors: Harald Niegel; Herbert Goldner; Hans-Peter Meyer; Dieter Lorenz
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1984-12-07
Filing date: 1984-12-07
Publication date: 1990-06-27

Abstract

2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido&5,4-d!pyrimidin (I) kann aus seinen bei der Herstellung anfallenden Reaktionsgemischen technisch leicht und in hoher Reinheit und Ausbeute dadurch gewonnen werden, dass man das bei seiner Herstellung anfallende Reaktionsgemisch mit Wasser und einem Tensid versetzt, gegebenenfalls die organische Phase mit dem gleichen Loesungsmittel auffuellt, das Reaktionsgemisch anschliessend ansaeuert, die Phasen absitzen laesst und trennt, die abgetrennte organische Phase erwuenschtenfalls einengt und I durch Zusatz eines niederen aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 C-Atomen ausfaellt.2,6-Dichloro-4,8-dipiperidino-pyrimido & 5,4-d! Pyrimidine (I) can be obtained from its reaction mixtures obtained in the preparation technically easily and in high purity and yield by reacting the reaction mixture obtained in its preparation with water and a surfactant, optionally the organic phase with the same solvent auffuellt, the reaction mixture then ansaeuert, the phases settle and separates, the separated organic phase, if desired, narrows and I by addition of a lower aliphatic alcohol having 1 to 3 carbon atoms fails.

Description

Field of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein vereinfachtos Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-.JJpyrimidin (I) im technischen Maßstab. Diese Verbindung stellt ein wertvolles Zwischenprodukt für Herz-Kreislauf-wirksame ^r'harmaka dar, insbesondere wird es für die Synthese von Dipyridarr )l benötigt.The invention relates to a simplified process for the preparation of 2,6-dichloro-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-.JJpyrimidin (I) on an industrial scale. This compound is a valuable intermediate for cardiovascular-active ^r represents' harmaka, in particular, it is required for the synthesis of Dipyridarr) l.

Characteristic of the known technical solutions

Aus der DD-PS 105447 ist die Herstellung von 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d)pyrimidin aus 2,4,6,8-Tetrachlorpyrimido[5,4-d]pyrimidin (II) und Piperidin in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Alkalilauge und die Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsgemisches bekannt.DD-PS 105447 discloses the preparation of 2,6-dichloro-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidine from 2,4,6,8-tetrachloropyrimido [5,4-d] pyrimidine ( II) and piperidine in an inert organic solvent in the presence of alkali and the workup of the resulting reaction mixture known.

Letztere erfolgt durch Sauerstellung des alkalischen Reaktionsgemisches mit konzentrierter Schwefelsäure, azeotrope Abdestillation des Wassers und Absaugen bzw. Absetzenlassen der anorganischen Salze und der nicht umgesetzten Ausgangsverbindung.The latter is carried out by acidification of the alkaline reaction mixture with concentrated sulfuric acid, azeotropic distillation of the water and suction or let settle the inorganic salts and the unreacted starting compound.

Diese Aufarbeitungsweise schien trotz des höheren energetischen Aufwandes besonders vorteilhaft gelöst zu sein, weil eine Phasentrennung nach dem Ansäuern des Reaktionsgemisches infolge Mischphasenbildung und der in der Mischphase enthaltenen Salze und unumgesetzten Ausgangsverbindung Il im technischen Maßstab praktisch kaum möglich ist.This work-up seemed to be solved particularly advantageous despite the higher energy expenditure, because a phase separation after acidification of the reaction mixture due to mixed phase formation and contained in the mixed phase salts and unreacted starting compound II on an industrial scale is practically impossible.

Hinzu kommt, daß durch das Arbeiten in Gegenwart von konzentrierter Natronlauge bei der Herstellung von I und durch das Ansäuern mit konzentrierter Schwefelsäure nach beendeter Reaktion Ausgangs- wie Endprodukt starken Belastungen ausgesetzt sind, wodurch es stets zu unerwünschten Nebenreaktionen wie z. B. im Alkalischen zur Bildung von 2,6-Dichlor-4,8-dihydroxypyrimido(5,4-d|pyrimidin und im Sauren zur Bildung von 2-Hydroxy-6-chlor-4,8-dipiperidino-pyrimido'5,4-d]-pyrimidin und einer Salzbildung des 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin kommen kann, die sich dann ebenfalls in der Mischphase befinden und das Absetzen der organischen Lösung und das Filtrieren erschweren bzw. unmöglich machen.In addition, by working in the presence of concentrated sodium hydroxide in the preparation of I and by acidification with concentrated sulfuric acid after completion of the reaction starting and end product are exposed to heavy loads, which always leads to undesirable side reactions such. In alkaline for the formation of 2,6-dichloro-4,8-dihydroxypyrimido (5,4-d-pyrimidine and in the acid to form 2-hydroxy-6-chloro-4,8-dipiperidino-pyrimido'5, 4-d] -pyrimidine and a salt formation of the 2,6-dichloro-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidine can occur, which are then also in the mixed phase and the settling of the organic solution and the Make filtration difficult or impossible.

Object of the invention

Durch die Erfindung wird es möglich, die Aufarbeitung des bei der Herstellung von 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-dlpyrimidin (I) anfallenden Reaktionsgemisches technisch leicht durchzuführen und I auf einfache Weise von anorganischen Salzen, nicht umgesetzter Ausgangsverbindung und Hydrolyseprodukten zu trennen.The invention makes it possible to technically easily carry out the work-up of the reaction mixture obtained in the preparation of 2,6-dichloro-4,8-dipiperidino-pyrimido- [5,4-dlpyrimidine (I) and I in a simple manner from inorganic salts to separate unreacted starting compound and hydrolysis products.

Durch die Erfindung wird nicht nur die Ausbeute und Qualität gegenüber den bis jetzt bekannten Verfahren erhöht, sondern es verringern sich ganz besonders der Arbeitsaufwand, die Materialkosten und der Energiebedarf. Ferner wird die Raum-Zeit-Ausbeute verdoppelt. Weiterhin wird durch die milden Bedingungen auch eine geringere Korrosion der Anlage bewirkt.The invention not only increases the yield and quality over the hitherto known methods, but it reduces especially the workload, the material costs and the energy requirements. Furthermore, the space-time yield is doubled. Furthermore, the mild conditions also cause less corrosion of the system.

Explanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Aufarbeitung des bei der Herstellung von 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidin (I) anfallende Reaktionsgemisches technisch leicht und mit geringem Aufwand durchzuführen sowie die Ausbeute und die Qualität des erhaltenen I zu verbessern.The invention has for its object to carry out the workup of the resulting in the production of 2,6-dichloro-4,8-dipiperidinopyrimido [5,4-d] pyrimidine (I) reaction mixture technically easy and with little effort and the yield and To improve the quality of the obtained I.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man das bei der Herstellung von I anfallende Reaktionsgemisch, bestehend aus einer inerten organischen Phase und einer wäßrig-alkalischen Phase, mit Wasser und einem Tensid versetzt, gegebenenfalls die organische Phase mit dem gleichen Lösungsmittel auffüllt, das Reaktionsgemisch anschließend ansäuert, die Phasen absitzen läßt und trennt, die abgetrennte organische Phase erwünschtenfalls einengt und I durch Zusatz eines niederen Alkohols mit 1 bis 3 C-Atomen ausfällt.According to the present invention, this is achieved by adding to the reaction mixture obtained in the preparation of I, consisting of an inert organic phase and an aqueous-alkaline phase, with water and a surfactant, optionally filling the organic phase with the same solvent, the reaction mixture is then acidified, the phases are allowed to settle and separated, the separated organic phase is concentrated if desired and I precipitated by the addition of a lower alcohol having 1 to 3 carbon atoms.

Dabei enthält die klare organische Phase außer dem gewünschten Endprodukt keine anderen Verbindungen. Da alle sonst im Gemisch enthaltenen Nebenprodukte sowohl in der organischen als auch in der wäßrigen Phase unlöslich sind, bleiben diese in der wäßrigen Phase suspendiert.The clear organic phase contains no other compounds than the desired end product. Since all by-products otherwise contained in the mixture are insoluble both in the organic and in the aqueous phase, they remain suspended in the aqueous phase.

Als Tensid kann für das erfindungsgemäße Verfahren sowohl ein nichtionogenes oder ein ionogenes Tensid oder Gemische solcher Tenside eingesetzt werden.As a surfactant, both a non-ionic or an ionic surfactant or mixtures of such surfactants can be used for the process according to the invention.

Bevorzugt werden nichtionogene Tenside, zum Beispiel oxethylierte Alkylphenole oder oxethylierte Fettalkohole mit mindestens 9 Mol Ethylenoxid.Preference is given to nonionic surfactants, for example ethoxylated alkylphenols or ethoxylated fatty alcohols with at least 9 moles of ethylene oxide.

Im allgemeinen genügt es, die Tenside in Mengen von 0,1 bis 10Mol-%dem Reaktionsgemisch zuzusetzen.In general, it is sufficient to add the surfactants in amounts of 0.1 to 10 mol% of the reaction mixture.

Dabei wird vorteilhaft so verfahren, daß man das Reaktionsgemisch nach Zugabe des Tensids bzw. eines Gemisches von Tensiden und Wasser bei Temperaturen von 0 bis 100°C, vorzugsweise bei 20 bis 60⁰C, ansäuert und durch Absetzen die entstandene klare organische Phase abtrennt. Die Abtrennung der organischen Phase kann sowohl in der Wärme als auch in der Kälte durchgeführt werden. Beim Ansäuern genügt es, einen pH von etwa 1 bis 5, beispielsweise kongosauer, einzustellen.In this case, it is advantageous to proceed by acidifying the reaction mixture after addition of the surfactant or a mixture of surfactants and water at temperatures of 0 to 100 ° C, preferably at 20 to 60 ⁰ C, and separated by settling the resulting clear organic phase. The separation of the organic phase can be carried out both in the heat and in the cold. When acidifying, it is sufficient to set a pH of about 1 to 5, for example, congo-red.

Es ist auch vorteilhaft, nach der Phasentrennung die zurückbleibende wäßrige Phase nochmals mit dem gleichen inerten organischen Lösungsmittel zu extrahieren und die organischen Phasen, gegebenenfalls gemeinsam, weiterzuverarbeiten.It is also advantageous, after the phase separation, to extract the remaining aqueous phase again with the same inert organic solvent and to further process the organic phases, if appropriate together.

Als inerte organische Lösungsmittel lassen sich beispielsweise Benzol, Chlorbenzol oder chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 3 C-Atomen, vorzugsweise jedoch Chloroform, verwenden.As inert organic solvents, for example, benzene, chlorobenzene or chlorinated aliphatic hydrocarbons having 1 to 3 carbon atoms, but preferably chloroform, can be used.

Gegenüber dem herkömmlichen Aufarbeitungsverfahren wird durch die Erfindung eine erhebliche Zeiteinsparung bei der Phasentrennung erzielt. Die üblichen Zeiten für Wasserschleppen und Absetzen von mehr als 50 Stunden werden dabei auf die Hälfte gesenkt.Compared with the conventional work-up method, the invention achieves a considerable time saving in the phase separation. The usual times for towing and settling of more than 50 hours are thereby reduced by half.

Auch die sonst zu beachtende Bildung von Hydrolyse- und Zerst>.zungsprodukten wird nahezu ausgeschlossen, was sich ganz besonders in einer sehr reinen hellgelben Qualität und erhöhten Ausbeute von mehr als 93% an 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidinopyrimidoI5,4-d]pyrimidin bezogen auf eingesetztes 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin zeigt.The otherwise observed formation of hydrolysis and destruction products is almost excluded, which manifests itself especially in a very pure pale yellow quality and an increased yield of more than 93% of 2,6-dichloro-4,8-dipiperidinopyrimido! 5.4 d] pyrimidine based on 2,4,6,8-tetrachloropyrimido [5,4-d] pyrimidine used.

Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend und war nicht vorauszusehen, da Tenside zum Aufbau von Emulsionen und nicht zu deren Auftrenniing eingesetzt werdun.The success of the process according to the invention is surprising and could not be foreseen, since surfactants werdun used for the construction of emulsions and not for their separation.

embodiments example 1

In eine heiße Lösung von 47,25kg 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin (0,25K-MoI) in 10OOI Chloroform werden 5Ol Piperidin (0,5K-MoI) allmählich zugegeben, wobei die Lösung zum Sieden kommt. Nach beendeter Zugabe des Piperidins werden etwa 5Ol konzentrierte Natronlauge bis zur deutlich alkalischen Reaktion (ebenfalls exotherm) zugegeben. Anschließend wird zum Rückfluß erhitzt und erneut der pH-Wert überprüft (muß noch alkalisch sein, sonst nachstellen). Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch gibt man 600I Wasser, 5I eines mit mindestens 9 Mol Ethylenoxid umgesetzten Nonylphenols und 6001 Chloroform und stellt mit Schwefelsäure kongosauer, erhitzt das Gemisch unter Rühren auf 60-65°C, so daß es zum schwachen Rückfluß kommt und läßt danach absetzen. Es kommt innerhalb von 6 bis 12 Stunden zur klaren Phasentrennung. Die untere chloroformische Phase wird abgelassen. Zu der wäßrigen Phase gibt man nochmals 10001 Chloroform, erhitzt und rührt gut durch und läßt wieder trennen. Nach 8-12 Stunden ist wieder eine klare Phasentrennung erreicht. Die chloroformischen Phasen werden vereinigt, auf etwa Ve des ursprünglichen Volumens eingeengt, mit 10001 Methanol versetzt, kaltgerührt und abgesaugtInto a hot solution of 47.25kg of 2,4,6,8-tetrachloropyrimido [5,4-d] pyrimidine (0.25K MoI) in 10OO L of chloroform are added 5Ol of piperidine (0.5K MoI) gradually , the solution comes to a boil. After completion of the addition of piperidine about 5Ol concentrated sodium hydroxide solution until the clearly alkaline reaction (also exothermic) is added. The mixture is then heated to reflux and again checked the pH (must still be alkaline, otherwise readjust). To the obtained reaction mixture is added 600 liters of water, 5 liters of a nonylphenol reacted with at least 9 moles of ethylene oxide and 600 liters of chloroform, and made into conglomerate with sulfuric acid, the mixture is heated to 60-65 ° C. with stirring, causing slight reflux, and then allowed to settle , It comes within 6 to 12 hours for clear phase separation. The lower chloroform phase is drained off. To the aqueous phase is added again 10001 chloroform, heated and stirred well and allowed to separate again. After 8-12 hours, a clear phase separation is achieved again. The chloroform phases are combined, concentrated to about Ve of the original volume, mixed with 1000 l of methanol, stirred cold and filtered with suction

Ausbeute: 73kg A 95% der Theorie 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin bezogen auf eingesetztes 2,4,6,8- Yield: 73 kg A 95% of theory 2,6-dichloro-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidine based on 2,4,6,8-

Tetrachlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidinTetrachloro-pyrimido [5,4-d] pyrimidine

F.: 249-251⁰C Analytische Kontrolle: DC100%2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido|5,4-d]pyrimidin.Q .: 249-251 ⁰ C. Analytical control: DC100% 2,6-dichloro-4,8-dipiperidino-pyrimido | 5,4-d] pyrimidine.

Example 2

Zu einem gemäß Beispiel 1 Abschnitt 1 erhaltenen Reaktionsgemisch werden 10001 Wasser und 61 sines Gemisches, bestehend zu gleichen Teilen aus einem mit mindestens 9 Mol Ethylenoxid oxethylierten Nonylphenol und handelsüblicnem Natriumalkylbenzolsulfat, und 10001 Chloroform gegeben. Das Gemisch wird mit Essigsäure kongosauer gestellt und erhitzt. Im Anschluß daran läßt man die Phasen trennen. Nach 6-12 Stunden hat sich eine klare Chloroformphase gebildet, die abgelassen wird. Die wäßrige Phase wird nochmals mit 10001 Chloroform versetzt, verrührt, erhitzt und trennen gelassen. Die beiden klaren organischen Phasen werden vereinigt und auf etwa Vs des ursprünglichen Volumens eingeengt und mit 10001 Methanol versetzt und das Endprodukt abgesaugt bzw. zentrifugiertTo a reaction mixture obtained according to Example 1 section 1 are added 10001 water and 61 sines mixture consisting of equal parts of a nonylphenol ethoxylated with at least 9 moles of ethylene oxide and commercial sodium alkylbenzenesulfate, and 10001 chloroform. The mixture is made congo-sour with acetic acid and heated. Following this, the phases are allowed to separate. After 6-12 hours, a clear chloroform phase has formed, which is drained off. The aqueous phase is treated again with 1000 l of chloroform, stirred, heated and allowed to separate. The two clear organic phases are combined and concentrated to about Vs of the original volume and mixed with 1000 l of methanol and the final product is filtered off with suction or centrifuged

Ausbeute. 71 kg = 93% der Theorie 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido(5,4-d]pyrirr idin bezogen auf eingesetztes 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin. Yield. 71 kg = 93% of theory 2,6-dichloro-4,8-dipiperidino-pyrimido (5,4-d] pyrrirride based on 2,4,6,8-tetrachloropyrimido [5,4-d] used pyrimidine.

F.: 249-251⁰C.F .: 249-251 ⁰ C.

Analytische Kontrolle: DC100%2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimidol5,4-d|pyrimidin.Analytical Control: DC100% 2,6-dichloro-4,8-dipiperidino-pyrimidol5,4-d-pyrimidine.

Claims

1. A process for the preparation of 2,6-dichloro-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidine from its obtained in the preparation .Reaktionsgemischen consisting of an inert organic phase and an aqueous alkaline phase, by acidification to pH 1 to 3, azeotropic distillation of the water contained in the reaction mixture, separation of a precipitate formed, concentration of the organic phase and precipitating the 2,6-dichloro-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-djpyrimidins (I) by adding an alcohol, characterized in that the mixture obtained in the preparation of I reaction mixture with water and a surfactant, optionally the organic phase filled up with the same solvent, the reaction mixture is then acidified, the phases settle and separates, the separated organic phase, if desired constricts and I by addition of a lower aliphatic alcohol having 1 to 3 carbon atoms fails.

2. The method according to item 1, characterized in that a nonionic or ionic surfactant or mixtures thereof are used as the surfactant.

3. The method according to items 1 and 2, characterized in that are used as nonionic surfactants ethoxylated alkylphenols or ethoxylated fatty alcohols containing at least 9 moles of ethylene oxide.

4. The method according to items 1 to 3, characterized in that one adds the surfactants in amounts of 0.1 to 10Vol .-%.

5. The method according to the items 1 to 4, characterized in that the mixture at 0 to 100 ⁰ C, preferably at 20 to 6O ⁰ C, acidic and separates.

6. The method according to items 1 to 5, characterized in that the reaction mixture is adjusted to a pH of about 1 to 5 during acidification.

7. The method according to points 1 to 6, characterized in that the separation of the phases takes place in the heat.

8. The method according to points 1 to 7, characterized in that after the phase separation, the aqueous phase extracted again with the same inert organic solvent and the organic phases, optionally together, further processed.

9. The method according to items 1 to 8, characterized in that is used as the inert organic solvent benzene, chlorobenzene or halogenated aliphatic hydrocarbons having 1 to 3 carbon atoms, but preferably chloroform.