DD279548A1 - METHOD FOR THE QUANTITATIVE DETERMINATION OF HUMAN INTERFERON ALPHA-1 - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur quantitativen Bestimmung von Human-Interferon-alpha-1. Das Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines Testsystems, das die quantitative Bestimmung von natuerlichem und rekombinantem Human-Interferon-alpha-1 mit Hilfe eines immunchemischen Verfahrens rationell und sicher moeglich macht. Das erfindungsgemaesse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein erster Antikoerper gegen Human-Interferon-alpha an eine feste Phase adsorbiert wird, man die zu bestimmende interferonhaltige Loesung zugibt und nach einer gewissen Inkubationszeit einen zweiten, mit einem Enzym markierten Antikoerper hinzufuegt und schliesslich die am Immunkomplex gebundene Enzymaktivitaet misst. Anwendungsgebiet der Erfindung sind die Biotechnologie und Medizin.The invention relates to a method for the quantitative determination of human interferon-alpha-1. The aim of the invention is the development of a test system which renders the quantitative determination of natural and recombinant human interferon-alpha-1 rational and safe by means of an immunochemical method. The process according to the invention is characterized in that a first antibody against human interferon-alpha is adsorbed to a solid phase, the interferon-containing solution to be determined is added and after a certain incubation time a second antibody labeled with an enzyme is added and finally the immunocomplex measures bound enzyme activity. Field of application of the invention are biotechnology and medicine.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Durchführung von quantitativen Bestimmungen von Human-lnterferon-alpha-1, das bei der biotechnologischen Interferonherstellung, für die medizinische Diagnostik und die biomedizinische Grundlagenforschung eingesetzt werden kann.The invention relates to a method for carrying out quantitative determinations of human interferon-alpha-1, which can be used in biotechnological interferon production, for medical diagnostics and biomedical basic research.
Interferone (ΙΓΝ) sind körpereigene Stoffe, die im Rahmen der Abwehrreaktion des Organismus gegen virale Infektionen gebildet werden und eine Infektionsausbreitung verhindtr >. Die IFNe haben großes medizinisches und biologisches Interesse auf sich gezogen, weil sie neben ihrer antiviralen Wirksamkeit auch proliferationshemmend wirken sowie eine immunodulatorische Aktivität aufweisen. Die Heterogeniiät dieser Stoff klasse macht die Verfügbarkeit molekularspezifischer Bestimmungsmethoden notwendig.Interferons (ΙΓΝ) are endogenous substances that are formed as part of the body's defense reaction against viral infections and prevent the spread of infection. The IFNs have attracted great medical and biological interest because, in addition to their antiviral activity, they also have antiproliferative activity and immunodulatory activity. The heterogeneity of this class of substances makes the availability of molecular-specific determination methods necessary.
Bisher erfolgt auch in internationalem Maßstab der quantitative Nachweis von Interferonen über die Bestimmung ihrer antiviralen Aktivität. Gemessen wird hierbei die Hemmung einer Infektionsausbreitung in einer in vitro-Zellkultur, d. h. die Unterdrückung des durch das infizierende Virus hervorgerufenen cytopathischen Effektes (CPE). Die Resultate werden in internationalen Einheiten (IU) angegeben. Eine Einheit ist definiert als der reziproke Wert jener IFN-Verdünnung, die entweder die Virusplaque-Bildung zu 50% hemmt oder 50% des Zellrasens schützt. Eine TU entspricht 1-5pg Human-Interferon-alpha. Diese Methode der Konzentrationsbestimmung von IFN ist sehr zeitaufwendig, arbeitsintensiv und erfordert eine kostspielige, störanfällige Zellkultur. Da dieser Test auf einem Titrationsverfahren beruht, bei dem eine mehr oder weniger subjektive Titererfassung die Grundlage für die Konzentrationsangabe in einer untersuchten IFN-Lösung darstellt, ergeben sich große Fehlermöglichkeiten, die bi.5 zu 100% betragen können. Seit der Verfügbarkeit von monoklonalen Antikörpern (mAK) gegen Human-Interferon-alpha (z. B. Secher, D. S. and D. C. Burke, Nature 285,446-450/1980 + US-PS 4423147) wurden mehrere immunchemische Methoden beschrieben, um schneller, sricherer und genauer als mit dem biologischen Test IFN-Konzentrationen in Lösungen bestimmen zu können.So far, the quantitative detection of interferons on the determination of their antiviral activity also takes place on an international scale. Measured here is the inhibition of infection in an in vitro cell culture, d. H. the suppression of the cytopathic effect (CPE) caused by the infecting virus. The results are given in international units (IU). One unit is defined as the reciprocal of that IFN dilution which either inhibits virus plaque formation by 50% or protects 50% of the cell lawn. One TU equals 1-5pg Human Interferon alpha. This method of determining the concentration of IFN is very time-consuming, labor-intensive and requires a costly, susceptible cell culture. Since this test is based on a titration method, in which a more or less subjective titer detection is the basis for the concentration in an IFN solution investigated, there are great potential errors, which can be bi.5 to 100%. Since the availability of monoclonal antibodies (mAbs) to human interferon-alpha (e.g., Secher, DS and DC Burke, Nature 285, 446-450 / 1980 + US Patent 4,423,147), several immunochemical methods have been described to be faster, safer and more effective more precise than to be able to determine IFN concentrations in solutions with the biological test.
Dabei gelangten mehrere Testprinzipien zur Anwendung: (a) immunradiometrische Methoden „IRMA" (D. S. Secher, Nature 290, 501-502/1981/; Horovitz et al., in: Immuncenzymatic Techniques, ed. S. Avrameas, Elsevier, Amsterdam, 1983, p. 193; Staehelin, T. et al., Methods Enzymol. 79,589 [1981 j), (b) kompetetive Bindungstests als Radioimmunoassays (Meurs, E. et al., Infect. Immun. 37,919-926 [1982]; Trotta, P. et al., J. Biol. Resp. Modif. 2,348-359 [1983]; Bernier, J. et. al., J. Nucl. Medicine 25, 765-772 [1984I) und (c) Inzymimmunoassays (Gallati, H., J. Clin, Chem. Clin. Biochem. 20, 907-914 [1982]; Berthold, W. et al.. Arzneimittelforsch. 35,364-369 [19851).Several test principles were used: (a) immunoradiometric methods "IRMA" (DS Secher, Nature 290, 501-502 / 1981 /; Horovitz et al., In: Immunocenzymatic Techniques, ed. S. Avrameas, Elsevier, Amsterdam, 1983 Staehelin, T. et al., Methods Enzymol., 79, 589 [1981j], (b) Competitive binding assays as radioimmunoassays (Meurs, E. et al., Infect. Immun., 37, 919-926 [1982]; Trotta , P. et al., J. Biol. Resp Mod., 2,348-359 [1983]; Bernier, J. et al., J. Nucl. Medicine 25, 765-772 [1984I] and (c) Inzyme immunoassays (J. Gallati, H., J. Clin, Chem., Clinical Biochem., 20, 907-914 [1982]; Berthold, W. et al., Arzneimittelforschung, 35, 364-369 [19851].
Die beschriebenen Verfahren nutzen mAK bzw. polygonale Antikörper (aus Antiseren) gegen Hun ian-lnterferon-alpha in unterschiedlichen Kombinationen und Testverfahren, wobei Festphasensysteme und Verfahren in Lösung angewendet werden. Die erreichten Testparameter variieren hinsichtlich der Empfindlichkeit, der Zeitdauer, des Arbeitsaufwandes und des Detektionssystems (Radioaktivität, Enzymaktivität). Bei den beschriebenen Festphasensystemen werden meist Polystyrol-Kugeln in en'spr'jchenden Reagenzgläsern oder PVC- bzw. Polystyroltestplatten als feste Phase eingesetzt. Die Beschichtung der festen Phase mit Antikörpern erfolgt durch Benetzen der Oberfläche des Plastmaterials mit der Antikörper-haltigen Lösung für eine gewisse Zeit.The described methods utilize mAb or polygonal antibodies (from antisera) to Hun-ian interferon-alpha in various combinations and assays, using solid-phase systems and methods in solution. The achieved test parameters vary with regard to sensitivity, duration, workload and detection system (radioactivity, enzyme activity). In the case of the described solid-phase systems, polystyrene spheres are usually used in solid test tubes or PVC or polystyrene test plates as the solid phase. The coating of the solid phase with antibodies is carried out by wetting the surface of the plastic material with the antibody-containing solution for a certain time.
Die bisher veröffentlichen Verfahren betreffen entweder HulFN-alpha-2 oder Leukozyten-IFN (HulFN-aipha). Für HulFN-alpha-1 gibt es bisher keine publizierte immunchemische Bestimmungsnvjthode. Die Firma Cell Tech verkauft einen Testkit mit dem mAK „JOK", mit dem es möglich sein könnte, HulFN-alpha-1 zu bostimmen; ohne daß dies im Prospekt ausgewiesen wäre ( ). Dk% Testempfindlichkeit der einzelnen vorgeschlagenen Verfahren wird unterschiedlich angegeben und hängt in erheblichem Maße von den Testbedingungen ab. Mit extrem langen Testzeiten, die für Routinebestimmungen nicht akzeptabel sind, sollen für HulFN-alpha-2 noch 5IU/ml nachweisbar sein. Die Nachteile der bisher bekannten immunchemischen Verfahren zum quantitativen Nachweis von Human-Interferon-alpha sind in der Art und Weise der Beschichtung der Plastmaterialien, der z.T. sehr langen Reaktionszeiten, der langen Meßzeiten und der in einigen Fällen beschriebenen komplizierten Technik zur Trennung von freien und gebundenen Radioaktivitäten (bei den auf kompetitiver Bindung beruhenden Radioimmunoassays) begründet.The methods published so far concern either HulFN-alpha-2 or leucocyte-IFN (HulFN-aipha). For HulFN-alpha-1 there is no published immunochemical determination method. The company Cell Tech sells a kit with the mAb "JOK", with which it could be possible to bostimmen HulFN-alpha-1; without this being shown in the brochure () Dk% assay sensitivity of the different proposed methods is given different and. With extremely long test times which are not acceptable for routine determinations, 5 μl / ml should still be detectable for HulFN-alpha-2. The disadvantages of the hitherto known immunochemical methods for the quantitative detection of human interferon alpha are due to the manner in which the plastic materials are coated, the sometimes very long reaction times, the long measurement times, and the sometimes complicated technique of separating free and bound radioactivities (in competitive radioimmunoassays).
Die Erfindung hat das Ziel, Human-lnterferon-alpha-1 mit Hilfe eines immunenzymometrischen Testes unter Verwendung des Zwei-Seiten-Systems in rationeller Weise quantitativ, schnell und sicher bestimmen zu können, wobei wegen der Vermeidung des Einsatzes von Radioaktivität ein umweltfreundliches Verfahren zur Anwendung kommen soll.The invention aims to be able to quantitatively, quickly and safely determine human interferon-alpha-1 by means of an immunoenzymometric assay using the two-site system in a rational manner, with an environmentally friendly method for preventing the use of radioactivity Application should come.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur quantitativen Bestimmung von Human-lnterfeion-alpha-1 mit Hilfe eines immunchemischen Verfahrens in Form eines immunenzymometrischen Assays ist dadurch gekennzeichnet, daß der erste Antikörper an die Oberfläche der Näpfe von Mikrotestplatten aus Polystyrol oder einem anderen Material wie z. B. PVC als Trägermaterial für den Festphasen-Immunoassay angetrocknet wird. Solche Antikörper-beschichteten Platten sind bei 40C in trockenem Zustand für mehrere Wochen haltbar. In die Reaktionsnäpfe der mit Antikörpern zuerst die zu messende IFN-haltige Lösung, dann der 2. Antikörper (monoklonaler Antikörper), der mit Meerrettich-Peroxydase nach bekanntem Verfahren markiert ist, eingefüllt und inkubiert. Ein bevorzugt eingesetzter mAK ist HM-IIG11 (ZIM-Liste 1986: 0087). Nach gründlichem Waschen der Reaktionsgefäße wird eine Substratlösung (Farbstoff) zugegebe und nach angemessener Reaktionszeit die Reaktion durch Zugabe einer Säure gestoppt. Die entstandene Färbung in den einzelnen Näpfen der Mikrotiterplatte wird schließlich durch photometrische Messung der Extinktion an einem entsprechend geeigneten Photometer quantifiziert.The method according to the invention for the quantitative determination of human interpregnant alpha-1 by means of an immunochemical method in the form of an immunoenzymometric assay is characterized in that the first antibody is attached to the surface of the wells of microtest plates made of polystyrene or another material such. B. PVC is dried as a carrier material for the solid phase immunoassay. Such antibody-coated plates are stable at 4 ° C. in the dry state for several weeks. Into the reaction wells with antibodies first to be measured IFN-containing solution, then the 2nd antibody (monoclonal antibody), which is labeled with horseradish peroxidase by a known method, filled and incubated. A preferred mAb used is HM-IIG11 (ZIM list 1986: 0087). After thorough washing of the reaction vessels, a substrate solution (dye) is added and after a reasonable reaction time, the reaction is stopped by adding an acid. The resulting staining in the individual wells of the microtiter plate is finally quantified by photometric measurement of the extinction on a correspondingly suitable photometer.
AIIo Arbeiten lassen sich bei Zimmertemperatur durchführen. Der Test läuft als „one-tube-assay " und ist damit sehr einfach und handhabbar. Die Testanordnung gestattet die gleichzeitige Bestimmung von vielen Proben durch eine Person in weniger als 5 Stunden. Der Test ist sowohl für natürliches wie für rekombinantes Human-IFN-alpha-1 geeignet, darüber hinaus auch für die Bestimmung von Hybrid-IFN-Molekülen, die Epitope enthalten, mit denen mAK gegen Human-IFN-alpha-1 reagieren. Die Erfindung soll an einem Ausführungsbeispiel noch näher erläutert werden.All work can be carried out at room temperature. The test is a one-tube assay that makes it very easy and manageable.The test setup allows for the simultaneous determination of many samples by one person in less than 5 hours.The test is valid for both natural and recombinant human IFN. In addition, it is also suitable for the determination of hybrid IFN molecules which contain epitopes with which mAbs react against human IFN-alpha-1. The invention will be explained in more detail on an exemplary embodiment.
Als Reaktionsgefäße werden die Näpfe von 96er-Mikrotestplatten verwendet. In die einzelnen Näpfe werden je 200 μΙ des ersten Antikörpers (polyklonaleanti-Human-lnterferon-alpha-Antikörper vom Schaf; 25pg/ml Beschichtungspufferder Zusammensetzung 0,015M Na2CO3 - 0,035M NaHCO3 - 0,02% NaN3-pH9,6; 5000 Neutralisationseinheiten/ml) einpipettiert und über Nacht bei 370C angetrocknet. Anschließend werden die Näpfe der Mikrotestplatten je mit 200μΙ TBS (Tris-gepufferte Salzlösung: 0.05M Tris-0,2M NaCI, pH7,4 - 0,1 % Tween 20) oder mit 200μΙ einer proteinhaltigen Lösung in TBS gefüllt und zwecks Blockierung der noch freien proteinbindenden Stellen für 1 Stunde bei Zimmertemperatur inkubiert und dann wieder ausgegossen. Danach werden ΊΟΟμΙ einer IFN-Standard-Lösung bzw. der zu untersuchenden Probe verschiedenen Verdünnungsgrades eingefüllt und für 3 Stunden inkubiert (Schütteln in feuchter Kammer). Nach 3maligem Waschen mit Wasser werden 50μΙ des mit Peroxydase markierten mAK ZIM-IIG11 eingefüllt und für 1 Stunde bei Zimmertemperatur inkubiert (Schütteln in feuchter Kammer). Nach gründlichem Waschen (5x) mit H2O werden 240μΙ einer Substratlösung z. B.The wells of 96-well microplates are used as reaction vessels. 200 μΙ each of the first antibody (polyclonal anti-human interferon-alpha antibody of sheep), 25 μg / ml coating buffer of the composition 0.015M Na 2 CO 3 - 0.035M NaHCO 3 - 0.02% NaN 3 -pH9, 6, 5000 neutralization units / ml) and dried at 37 0 C overnight. The wells are then each filled with 200μΙ TBS (Tris-buffered saline: 0.05M Tris-0.2M NaCl, pH 7.4 - 0.1% Tween 20) or with 200μΙ of a protein-containing solution in TBS and blocked for blocking incubated for 1 hour at room temperature and then poured out again. Thereafter, ΊΟΟμΙ of an IFN standard solution or of the sample to be examined of various degrees of dilution are filled in and incubated for 3 hours (shaking in a moist chamber). After washing 3 times with water, 50 μl of the peroxidase-labeled MAb ZIM-IIG11 are introduced and incubated for 1 hour at room temperature (shaking in a moist chamber). After thorough washing (5x) with H 2 O, 240μΙ of a substrate solution, e.g. B.
o-Phenylendiamin 0,4pl/mlo-Phenylenediamine 0,4 μl / ml
H2O2 0,015%igH 2 O 2 0.015% pure
Phosphat-Zitrat-Puffer 5,0Phosphate citrate buffer 5.0
einpipettiert und für einige Minuten (z. B. 15 Minuten) inkubiert. Mit 60 μΙ 2,5 NH2SO4 pro Napf wird die Farbreaktion gestoppt. Die Farhintensität in den einzelnen Näpfen wird schließlich photometrisch bei 492 nm gemessen.pipetted in and incubated for a few minutes (eg 15 minutes). With 60 μΙ 2.5 NH 2 SO 4 per well, the color reaction is stopped. The Farhintensität in the individual wells is finally measured photometrically at 492 nm.
Au*, der Extinktion kann anhand der Standardkurve der IFN-alpha-1-Gehalt einer Lösung ermittelt werden.Au *, the extinction can be determined from the standard curve of the IFN-alpha-1 content of a solution.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |