DD276869A1

DD276869A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 6- [D-2- (3-ALKYLSULFONYL-2-OXO-MIMAZAZININ-1-YL-CARBOXAMIDO) -2-PHENYLACETAMIDO] PENICLLANIC ACID

Info

Publication number: DD276869A1
Application number: DD30461787A
Authority: DD
Inventors: Helmut Titze; Herbert Teubner; Peter Henklein; Ronald Kuehne; Dieter Lohmann
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1987-07-03
Filing date: 1987-07-03
Publication date: 1990-03-14

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-&D-2-(3-Alkylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-yl-carboxamido)-2-phenylacetamido!-penicillansaeure, die dadurch gekennzeichnet ist, dass durch Umsetzung von Chlorkohlensaeureestern der allgemeinen Formeln III bis V oder Carbonaten der allgemeinen Formel VI bzw. Oxalestern der allgemeinen Formel VII mit Imidazolidon-(2)-derivaten der allgemeinen Formel II, die vorher durch Umsetzung mit Trimethylchlorsilan aktiviert worden sind, zu aktiven Carbaminsaeureestern der allgemeinen Formeln VIII bis X umgesetzt werden und anschliessend mit Aminopenicillingrundkoerpern zu b-Lactamantibiotika vom Acylureidotyp der allgemeinen Formel I in guter Ausbeute und sehr guter Qualitaet umgesetzt werden.The invention relates to a process for the preparation of 6- & D-2- (3-alkylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-1-yl-carboxamido) -2-phenylacetamido! -Penicillansaeure, which is characterized in that by reaction of chlorocarbonic acid esters of the general formulas III to V or carbonates of the general formula VI or oxalic esters of the general formula VII with imidazolidone (2) derivatives of the general formula II, which have been previously activated by reaction with trimethylchlorosilane, to active carbamic acid esters of the general formulas VIII to X implemented and then reacted with Aminopenicillingrundkoerpern to b-lactam antibiotics of Acylureidotyp of the general formula I in good yield and very good quality.

Description

Fields of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hürsieliung von ß-Lactarrtantibiotika vorn Acylureidotyp der aügemeinHn Formel I. worin B: Phenyl, p-Hydroxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazoyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,The invention relates to a process for the detection of β-lactar antibiotics of the acylureidotype of the general formula (I) in which B: phenyl, p-hydroxyphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazoyl, oxazolyl, isoxazolyl,

Oxdiazolyl, Thiazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Wasserstoff, Alkylreste (geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6C-Atomen) A: Ethylen, Trimethylen oder o-PhenylenOxdiazolyl, thiazolyl, thiatriazolyl, tetrazolyl, hydrogen, alkyl radicals (straight or branched with 1 to 6C atoms) A: ethylene, trimethylene or o-phenylene

D: Alky !sulfonyl, wobei der Alkylrest geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6C-Atomen,Arylsulfonyl oder substituiert Ary !sulfonyl R: Wasserstoff, physiologisch verträgliche Kationen, z. B. Natrium oder Kalium, physiologisch verträgliche Esterreste, beispielsweise Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxyethyl, 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranyl undD: Alky! Sulfonyl, where the alkyl radical is straight-chain or branched having 1 to 6C atoms, arylsulfonyl or substituted arylsulfonyl R: hydrogen, physiologically compatible cations, eg. As sodium or potassium, physiologically acceptable ester groups, such as acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, ethoxycarbonyloxyethyl, 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranyl and

Salze tertiärer Amine bedeuten.Salts of tertiary amines mean.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bezüglich des Chiralitätszentrums C*, in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen, sowie als Gemisch oder beiden Diastereomeren vorliegen. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchem C* in der R-Konfiguration vorliegt.The compounds of the general formula I can be present with respect to the chiral center C *, in the two possible R and S configurations, as well as a mixture or both diastereomers. Preference is given to the compounds according to the invention in which C * is in the R configuration.

Derartige ß-Lactamantibiotika vom Acylureidotyp zeichnen sich in ihrem antimikrobiellen Spektrum dadurch aus, daß sie speziell gegen Problemkeime, beispielsweise Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Klebsieila pneumonaiae, Salmonella, hohe spezifische Aktivität zeigen. Im humanmedizinischen Sektor sind solche ß-Lactamantibiotika vom Acylureidotyp bereits erfolgreich in Anwendung.Such ß-lactam antibiotics of Acylureidotyp are characterized in their antimicrobial spectrum in that they show especially against problematic bacteria, such as Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Klebsieila pneumonaiae, Salmonella, high specific activity. In the human medical sector such ß-lactam antibiotics of the Acylureidotyp are already successfully in use.

Characteristic of the known state of the art

Es wurde bereits eine Vielzahl von ß-Lactamantibiotika, die eine Acylureidostruktur aufweisen, beschrieben. Diese Acylureidopenicilline zeichnen sich durch ihr umfangreiches Wirkungsspektrum gegen sogenannte Problemkeime aus.A large number of β-lactam antibiotics which have an acyluric acid structure have already been described. These Acylureidopenicillins are characterized by their extensive spectrum of action against so-called problem germs.

Bekannt wurden in diesem Zusammenhang ß-Lactamantihiotika vom Acylureidotyp in folgenden Patentschriften:In this connection, β-lactamantihiotics of the acylureidotype have become known in the following patents:

DE 2152967, DE 2152968, DE 2447626, NL 6901646, NL 6908909, US 3479339, US 3481922, US 3483188, DE 1959920, DE 3483188, DE 2226822, DE 2258973, BE 76764b. SE 892370, DE 2104579, DE 2104580, US 4112030, DD 117882.DE 2152967, DE 2152968, DE 2447626, NL 6901646, NL 6908909, US 3479339, US 3481922, US 3483188, DE 1959920, DE 3483188, DE 2226822, DE 2258973, BE 76764b. SE 892370, DE 2104579, DE 2104580, US 4112030, DD 117882.

In diesen Patentschriften wird im wesentlichen bei der Herstellung der entsprechenden ß-Lactamantibiotika vom Acylureidotyp von der aktiven Verbindung der Formel IlIn these patents is substantially in the preparation of the corresponding ß-lactam antibiotics of Acylureidotyp of the active compound of formula II

D-ND-N

worin A und D die vorgenannte Bedeutung haben, ausgegangen, die durch Umsetzung mit Phosgen, Thiophosgen bzw. den Chlorkohlensäuretrichlormethylester zugänglich sind und im zweiten Reaktionsschritt mit D(-)-6-(a-Aminophenylacetamido)-3,3-dirnethyl,-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0l-heptan-2-carbonsäurezu den entsprechenden ß-Lactamantibiotika umgesetzt werden.wherein A and D have the abovementioned meaning, which are accessible by reaction with phosgene, thiophosgene or the chloroformate and in the second reaction step with D (-) - 6- (a-Aminophenylacetamido) -3,3-dimethyl, -7 -oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0l-heptane-2-carboxylic acid] to the corresponding beta-lactam antibiotics.

Neben der Synthese der ß-Lactamantibiotika vom Acylureidotyp über aktivierte Aminverbindungen der allgemeinen Formel Il durch Phosgenierung, d. h. die entsprechenden Chlorcarbonyliminoverbindungen, sind auch Acylierungen über gemischte Anhydridbildung bekannt.In addition to the synthesis of the ß-lactam antibiotics of Acylureidotyp via activated amine compounds of general formula II by phosgenation, d. H. the corresponding chlorocarbonylimino compounds, acylations via mixed anhydride formation are also known.

Object of the invention

Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines neuen ökonomischen Verfahrens zur Herstellung von ß-Lactamantibiotika vom Acylureidotyp in hoher Reinheit, die speziell gegen gramnegative Keime hochwirksam sind und sich durch besondere Aktivität gegen sogenannte Problemkeime auszeichnen.The aim of the invention is the development of a new economical process for the preparation of ß-lactam antibiotics of the acylureide type in high purity, which are highly effective against gram-negative bacteria and are characterized by particular activity against so-called problem germs.

Explanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ß-Lactamantibiotika vom Acylureidotyp mit hoher spezifischer Wirksamkeit gegen gramnegative Koimo nach einem nouon Verfahren unter Verwendung von leicht verfügbaren Rohstoffen herzustellen.The invention has for its object to produce ß-lactam antibiotics of acylureide type with high specific activity against gram-negative Koimo by a nouon method using readily available raw materials.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß aus Chlorkohlensäureester der Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis V oder Carbonaten der allgemeinen Formel Vl bzw. Oxalestern der allgemeinen Formel VII mit lmidazolidon-(2)-derivaten der allgemeinen Formel Il nach Aktivierung mit Trimethylchlorsilan zu aktiven Carbaminsäureestern der allgemeinen Formeln VIII bis X synthetisiert werden und mit Aminpenicillingrundkörpern anschließend acy'iert werden. Im einzelnen Qnht man so vor, daß Verbindungen der allgemeinen Formel IIIAccording to the invention the object is achieved in that from chloroformate of the compounds of general formulas III to V or carbonates of the general formula Vl or oxalic esters of the general formula VII with imidazolidone (2) derivatives of the general formula II after activation with trimethylchlorosilane to active carbamic acid esters of general formulas VIII to X are synthesized and subsequently acy'iert with Aminpenicillingrundkörpern. In detail Qnht so that compounds of general formula III

G=NOHG = NOH

worin R,: Alkyl, Aryl bzw. substituiert Arylwherein R ,: alkyl, aryl or substituted aryl

R₂: Alkyl, Aryl bzw. substituiert ArylR ₂ : alkyl, aryl or substituted aryl

gemeinsam Cycloalkyl bzw. substituiert Cycloalkyltogether cycloalkyl or substituted cycloalkyl

der allgemeinen Formel IVthe general formula IV

R₃-CR ₃ -C

N-OHN-OH

R, -0R, -0

⁴ Il ⁴ Il

worin R₃, R₄: Wasserstoff, Alkyl, Aryl, substituiert Aryl, Aralkyl, Alkoxy, substituiert Aryloxywherein R ₃ , R ₄ : hydrogen, alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, alkoxy, substituted aryloxy

oder R₃, R₄: Bestandteile eines Aryl, Cycloalkyl (mit 1 bis 6-C-Atomen) oder eines Bicyclo- 2.2.1 -hept-5-en-(Norbornen)-Ringes sind, der allgemeinen Formel Vor R ₃ , R ₄ : are constituents of an aryl, cycloalkyl (having 1 to 6 carbon atoms) or a bicyclo-2.2.1-hept-5-en (norbornene) ring, of the general formula V

R^-C-NH-OH 0R 1 -C-NH-OH 0

worin R₅: Aryl, substituiert Aryl, Cycloalkyl, substituiert Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkandienylwherein R ₅ : aryl, substituted aryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloalkenyl or cycloalkandienyl

in Form der freien Hydroxyverbindungen bzw. als Alkalisalze, vorzugsweise Na- und K-Salze, als Salze von tertiären Aminen oder silyliert, mit Phosgen, Thiophosgen bzw. dem Chlorkohlensäuretrichlormethylester in einem inerten, wasserfroien, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aromaten oder Chlorkohlenwasserstoffen zu den entsprechenden Chlorkohlensäureestern umgesetzt werden, und die Verbindungen der allgemeinen Formel Vlin the form of the free hydroxy compounds or as alkali salts, preferably Na and K salts, as salts of tertiary amines or silylated, with phosgene, thiophosgene or chloroformate in an inert, water-free, organic solvent, preferably aromatics or chlorinated hydrocarbons to the corresponding Chlorocarbonic be implemented, and the compounds of general formula Vl

OO yy ^r Il ^r Il N-O-U-O-NN-O-U-O-N oder der allgemeinen Formel VIIor the general formula VII 00 S.S. ϊ/iϊ / i I!I! OO IJ \IJ \ IlIl ν I ' I \j — 1ν I 'I \ j - 1 'I-'I- 00 (J-I(J-I !I! I 00

O ΰO ΰ

H itH it

K-C ^ri '^λ KC ^ri ' ^λ

Vjj ^ O O jj-4Vjj ^ OO jj-4

O OO O

worin R₃ und R₄ die bereits genannte Bedeutung haben, jeweils mit den lmidazolidor.-(2)-derivaten der allgemeinen Formel Il zu den aktivierten Carbaminsäureestern der allgemeinen Formeln VIII bis X umgesetzt werden.wherein R ₃ and R _{4 have} the meaning already mentioned, in each case reacted with the imidazolidor .- (2) derivatives of the general formula II to the activated carbamic esters of the general formulas VIII to X.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Vl sind darstellbar, indem die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Oxalylchlorid in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Chlorkohlenwasserstoffen, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart von Pyridin als tertiäre Base synthetisiert. (Siehe Tetrahedron Letters Vol. 24, Nr.44, Seite 4451 -4454) Allgemeine Formel VIIIThe compounds of general formula VI can be prepared by synthesizing the compounds of general formula IV with oxalyl chloride in organic solvents, preferably chlorinated hydrocarbons, tetrahydrofuran or dioxane in the presence of pyridine as the tertiary base. (See Tetrahedron Letters Vol. 24, No. 44, pages 4451-4454) General Formula VIII

C-ii-0-ΰ-ΓC-ii-0-ΰ-Γ

Allgemeine Formel IXGeneral formula IX

"U-O-G-K"U-O-G-K

/ 8/ 8th

⁴ Il ⁴ Il

Allgemeine Formel XGeneral formula X

Η--0-Ι·!1ί-0-0-ϊ·ίΗ - 0-Ι · 1ί 0-0 ϊ · ί

'^j ' ^j

0 ü0 ü

Die sich aus den allgmeinen Formeln VIII bis X ableitenden aktiven Carbaminsäureester werden in wasserfreien organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Chlorkohlenwasserstoffen, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril und Aromaten in Gegenwart von tertiären Basen, vorzugsweise Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und substituiertem Anilin in situ bzw. als isolierte goreinigte Verbindungen in Temperaturbereichen von -20⁰C bis +60⁰C hergestellt und anschließend mit Aminopenicillingrundkörpern zu ß-Lactamantibiotika vom Acylureidotyp der allgemeinen Formel I umgesetzt, diese Aminopenicillingrundkörper bzw. Aminocofalosporine können als Hydrate, in wasserfreier Form, silyliert, oder als Alkalisalze, vorzugsweise Natriumsalzo bzw. als Salze tertiärer Basen in Temperaturbereichen von -15⁰C bis +30⁰C zur Reaktion gebracht worden.The active carbamic acid esters derived from the general formulas VIII to X are dissolved in anhydrous organic solvents, preferably chlorohydrocarbons, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile and aromatics in the presence of tertiary bases, preferably triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and substituted aniline in situ or as isolated goreinigte compounds in temperature ranges from -20 ⁰ C to +60 ⁰ C prepared and then reacted with Aminopenicillingrundkörpern ß-lactam antibiotics acylureidotyp of the general formula I, these Aminopenicillingrundkörper or Aminocofalosporine can as hydrates, in anhydrous form, silylated, or as alkali metal salts , Preferably sodium salt or as salts of tertiary bases in temperature ranges from -15 ⁰ C to +30 ⁰ C reacted.

Dio Acyliorungsroaktion ist in guten Ausbeuten an ß-Lactamantibiotika vom Acylureidotyp der allgemeinen Forrrel I in wassorfroion organischen Lösungsmitteln wio auch in Wasser durchführbar. Durch die sehr gute Wasserlöslichkeit oder Diothylothor-Löslichkoit dor froigosotztnn Nebenprodukte, dio identisch mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis V sind, ist dio Darstellung von ß-Lacton ,ntibiotika hchor Roinhoit möglich. Ferner ist zu bemerken, daß eine hohe Rückgowinnungsquoto dor Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formeln III bis V durch Extraktion oder durch Einengen und Roinigung erfolgon kann, so daß sich diese Acyliemngsmothodo zur Darstellung dor unter allgemeiner Formel I benannten ß· Lactamantibiotika vom Acyluroidotyp ökonomisch sehr günstig gestaltet.Dio Acyliorungsroaktion is in good yields of ß-lactam antibiotics of Acylureidotyp the general Forrrel I in wassorfroion organic solvents wio in water feasible. Due to the very good water solubility or Diothylothor-solubility sol d froigosotztnn byproducts, dio identical with the compounds of the general formulas III to V, dio representation of ß-lactone, ntibiotika hchor Roinhoit is possible. Furthermore, it should be noted that a high homologation quoto dor hydroxy compounds of the general formulas III to V by extraction or by concentration and Roinigung success, so that this Acyliemngsmothodo designed to represent dor mentioned under general formula I ß · Lactamantibiotika acyluroidotyped economically very favorable.

example 1

In 2uml wasserfreiem Methylenchlorid werden 0,005 Mol 1-Methylsulfonylimidazolidon-(2) suspendiert und 0,015 Mol Triethylamin zugesetzt. Unter Kühlung auf -3°C bis -1TC werden 0,0055 Mol Trimethylchlorsilan in 5ml wasserfreiem Methylenchlorid innerhalb von 5 his 10 Minuten zugetropft und 4 bis 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird unter Kühlung auf -10°C bis -15°C und Rühren eine Lösung aus 0,005 Mol Chlorameisensäure-5-norbornendicarboximidester in 20ml wasserfreiem Methylenchlorid innerhalb von 5 bis 10 Minuten zugetropft. Es wird 30 Minuten unter Kühlung und 60 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt.In 2 times anhydrous methylene chloride, 0.005 mole of 1-methylsulfonylimidazolidone- (2) are suspended and 0.015 mole of triethylamine is added. With cooling to -3 ° C to -1TC 0.0055 mol of trimethylchlorosilane in 5 ml of anhydrous methylene chloride are added dropwise within 5 to 10 minutes and refluxed for 4 to 6 hours. Then, with cooling to -10 ° C to -15 ° C and stirring, a solution of 0.005 mol of 5-chloroformate norbornendicarboximidester in 20 ml of anhydrous methylene chloride is added dropwise within 5 to 10 minutes. It is stirred for 30 minutes with cooling and 60 minutes at room temperature.

In 15 bis 20ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 0,005 Mol wasserfreie 6-(D(-)-a-aminophenylacetamido|-pE nicillansäuro suspendiert und mit der erforderlichen Menge an Triethylamin unter Eiskühlung und Rühren in Lösung gebracht. Ur, Kühlung auf-5°Cbis -1O⁰C und Rühren wird die Penicillinlösung zur obigen Reaktionslösung getropft. Es wird noch 30 Min^ unter Kühlung und weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Das organische Lösungsmittel wird im Vakuum ep it und der Rückstand in etwa 50ml dost. Wasser gelöst und filtriert. Unter Eiskühlung, Rühren und Ansäuern mit 2 η Salzsäure bic pH 2,0 wird die DH-a-lO-Methylsulfonylimidazolidin^-on-i-yD-carbonylamidol-benzylpenicillansäure ausgefällt. Es wird abgesaugt, mit wenig dest. Wasser gewaschen und getrocknet.In 15 to 20 ml of anhydrous methylene chloride, 0.005 moles of anhydrous 6- (D (-) - a-aminophenylacetamido -pE nicillansäuro suspended and brought into solution with the required amount of triethylamine under ice cooling and stirring Ur, cooling to -5 ° Cbis - 1O ⁰ C and stirring, the penicillin solution is added dropwise to the above reaction solution and the mixture is stirred at room temperature for a further 30 minutes, then the organic solvent is dissolved in vacuo and the residue is dissolved in about 50 ml of distilled water and filtered. The DH-α-10-methylsulfonylimidazolidin-1-yl-carbonylamidolbenzylpenicillanic acid is precipitated with ice cooling, stirring and acidification with 2N hydrochloric acid bic pH 2.0, filtered off with suction, washed with a little distilled water and dried.

Ausbeute: 60-70 %D(-)-a-((3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamido|-benzylpenicillansäure IR (KBr) cm"': 1 760-1765 (ß-Lactam) 1718,1 670,1 360,1175Yield: 60-70% D (-) - a - ((3-methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamido -benzylpenicillanic acid IR (KBr) cm -1: 1760-1765 (β-lactam) 1718 , 1 670,1 360,1175

Example 2

In 20m! wjsserfreiem Methylenchlorid werden 0,005 Mol 1-Methylsulfonylimidazolidon-(2) suspendiert und 0,015 Mol Triethylamin zugesetzt. Unter Kühlung auf -5⁰C bis -1O⁰C und Rühren werden 0,0055 MolTrimethylchlorsilan in 5ml wasserfreiem Methylenchlorid innerhalb von 5 bis 10 Minuten zugetropft und anschließend 4 bis 6 Stunden unier Rückfluß gekocht. Anschließend wird unter Kühlung auf - 10⁰C bis -15°C und Rühren werden 0,0055 Mol Trimethylchlorsilan in 5ml wasserfreiem Methylenchlorid innerhalb von 5 bis 10 Minuten zugetropft und anschließend 4 bis 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird untor Kühlung auf -1O⁰C bis -15°Cund Rühren eine Lösung aus 0,005 Mol Chlorameisensäure-5-norbornen-dicarboximidester in 20ml wasserfreiem Methylenchlorid innerhalb von 5 bis 10 Minuten zuget opft. Es wird 30 Minuten unter Kühlung und 60 Minuten bei Raumtempe^ratur nachgerührt.In 20m! 0.005 mole of 1-methylsulfonyl-imidazolidone- (2) are suspended and 0.015 mole of triethylamine are added to the non-aqueous methylene chloride. With cooling to -5 ⁰ C to -1O ⁰ C and stirring 0.0055 mol of trimethylchlorosilane in 5 ml of anhydrous methylene chloride are added dropwise within 5 to 10 minutes and then boiled for 4 to 6 hours under reflux. Then, with cooling to - 10 ⁰ C to -15 ° C and stirring 0.0055 mol of trimethylchlorosilane in 5 ml of anhydrous methylene chloride are added dropwise within 5 to 10 minutes and then boiled for 4 to 6 hours under reflux. ° C and stirring, a solution of 0.005 mol OPFT zuget in 20 ml of anhydrous methylene chloride within 5 to 10 minutes chloroformic acid-5-norbornene-dicarboximide ester untor then cooling to -1O ⁰ C to -15. It is 30 minutes under cooling and stirred for 60 minutes at room Tempe ^r ature.

In 10 bis 15ml dest. Wasser werden 0,005 Mol Natriumsalz der 6-[D(-)-a-aminophenylacetamidol-penic'!iansäure gelöst unr! unter Kühlung auf -5⁰C bis 0°C und Rühren innerhalb von 5 bis 10 Minuten zur obigen Reaktionslösung getropft. Es wird ;ioch 30 Minuten unter Kühlung und weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Das organische Lösungsmittel wi.d im Vakuum entfernt und der Rückstand in etwa 50ml dest. Wasser gelöst und filtriert. Unter Eiskühlung, Rühren und Ansäuren mit 2n Salzsäure bis pH 2,0 wird die DH-a-lß-Methylsulfonylimidazolidin^-on-i-yll-carbonylamidol-benzylpenicillansdure ausgefällt. Es wird abgesaugt, mit wenig dest. Wasser gewaschen und getrocknet.In 10 to 15ml dist. Water is dissolved 0.005 mol of sodium salt of 6- [D (-) - a-aminophenylacetamidol-penicic acid! while cooling to -5 ⁰ C to 0 ° C and stirring within 5 to 10 minutes to the above reaction solution was added dropwise. The mixture is stirred for 30 minutes with cooling and a further 60 minutes at room temperature. The organic solvent is removed in vacuo and the residue is distilled in about 50 ml. Dissolved water and filtered. With ice-cooling, stirring and acidification with 2N hydrochloric acid to pH 2.0, the DH-α-lβ-methylsulfonyl-imidazolidin-1-yl-carbonyl-amidolbenzylpenicillanic acid is precipitated. It is sucked off, with little dist. Washed water and dried.

Ausbeute: 60-70 %D(-)-a-[(3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamidol-benzylpenicillansäi;re IR (KBr! cm ': 1 760-1765 (ß-Lactam) 1728,1 670,1360,1175Yield: 60-70% D (-) - a - [(3-methylsulfonyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonyl-amidol-benzylpenicillanic IR (KBr) cm ': 1760-1765 (β-lactam) 1728 , 1 670, 1360, 175

Example 3

In 20ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 0,005 Mol 1-Methylsulfonylimidazol^ldon-(2) suspendiert und 0,015 Mol Triethylamin zugesetzt. Unter Kühlung auf -5°Cbis -1O⁰C und Rühren werden 0,0055 MolTrimethylchlorsilan in 5ml wasserfreien Methylenchlorid innerhalb von 5 bis 10 Minuten zugetropft, und 4 bis 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird unter Kühlung auf - 10⁰C bis - 15°C und Rühren eine Lösung aus 0,005 Mol Chlorameisensäure-5-norbornendicarboximidester in 20ml wasserfreiem Methylenchlorid innerhalb von 5 bis 10 Minuten zugetropft, ts wird 30 Minuten unter Kühlung und 60 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt.In 20 ml of anhydrous methylene chloride, 0.005 mol of 1-methylsulfonylimidazole ^l don- (2) are suspended and added 0.015 mol of triethylamine. With cooling to -5 ° C to -1O ⁰ C and stirring, 0.0055 mol of trimethylchlorosilane in 5 ml of anhydrous methylene chloride are added dropwise within 5 to 10 minutes, and refluxed for 4 to 6 hours. Then, with cooling to - 10 ⁰ C to - 15 ° C and stirring a solution of 0.005 mol of 5-chloroformate norbornendicarboximidester in 20 ml of anhydrous methylene chloride is added dropwise within 5 to 10 minutes ts is stirred for 30 minutes with cooling and 60 minutes at room temperature ,

In 10 bis 15ml dest. Wasser werden 0,005 Mol Trihydrat der 6-(D(-)-a-aminophenylacetamido!-penicillansäure suspendiert und mit der erforderlichen Menge Triethylamin unter Eiskühlung und Rühren in Lösung gebracht. Unter Kühlung auf -5°C bis - 1O⁰C und Rühren wird die Penicilünlösung innerhalb von 5 bis 10 Minuten zur obigen Reaktionslösung getropft. Es wird noch 30 Minuten unter Kühlung und weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Das organische Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und dar Rückstand in etwa 50ml dest. Wasser gelöst und filtriert. Unter Eiskühlung, Rühren und Ansäuern mit 2 η Salzsäure bis pH 2,0 wird die DH-a-lO-Methylsulfonylimidazolidin^-on-i-yO-carbonylamidoJ-benzylpenicillansäure ausgefällt. Es wird abgesaugt, mit wenig dest. Wasser gewaschen und getrocknet.In 10 to 15ml dist. Water 0.005 mol trihydrate of the 6- (D (-) - a-aminophenylacetamido suspended -penicillansäure and contacted with the required amount of triethylamine under ice cooling and stirring in the solution under cooling to -5 ° C to -. 1O ⁰ C and stirring is The penicillin solution is added dropwise to the above reaction solution over the course of 5 to 10 minutes, stirring is continued for 30 minutes at room temperature and then for a further 60 minutes at room temperature, the organic solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in about 50 ml of distilled water and filtered After stirring and acidification with 2N hydrochloric acid to pH 2.0, the DH-α-10-methylsulfonylimidazolidin-1-yl-carbonylamido-1-benzylpenicillanic acid is precipitated, filtered off with suction, washed with a little distilled water and dried.

Ausbeute: 60-70 % D(-)-a-[(3-Methytsulfonyiimidazolidir.-2-on-1 -yll-carbonylamidoj-benzylpenicülansäure IR (KBr) cm"': 1 760-1 765 (ß-Lactam)1 718,1670,1360,1175Yield: 60-70% of D (-) - a - [(3-methylsulfonyiimidazolidir-2-one-1-yl-carbonylamido-benzylpenicinnanic acid IR (KBr) cm "': 1 760-1 765 (β-lactam) 1 718,1670,1360,1175

Example 4

In 20ml wasserfreiem Methylonchlorid werden 0,005 Mol 1-Mothylsulfonylimidazolidon-(2) suspendiert und 0,015 Mol Triethylamin zugesetzt. Unter Kühlung auf -5 C bis -10X und Rühren werden 0,0055 Mol Trimethylchlorsilan in 5ml wnsserfroioni Methylonchlorid innerhalb von 5 bis 10 Minuten zugetropft und anschließend 4 bis 6 Stunden unter Rückfluß gokocht. Anschließend wird unter Kühlung auf -10°Cbis -15⁰C und Rühren eine Lösung auf 0,0055 Mol 2-Chlorcarbonyloximino^-phenylacotonitril in 20ml wasserfreiem Methylenchlorid, die analorj mit Diphosgen in situ hergestellt wird, innerhalb von 5 bis 10 Minuten zugetropft. Es wird 30 Minuten unter Kühlung und 60 Minuten bei Raumtemperatur nachgorührt.In 20 ml of anhydrous methylonchloride 0.005 mol of 1-Mothylsulfonylimidazolidon- (2) are suspended and added 0.015 mol of triethylamine. While cooling to -5 C to -10X and stirring, 0.0055 mol of trimethylchlorosilane in 5 ml of aqueous methylonchloride are added dropwise within 5 to 10 minutes and then refluxed for 4 to 6 hours. Then, with cooling to -10 ° C to -15 ⁰ C and stirring a solution of 0.0055 mol 2-Chlorcarbonyloximino ^ -phenylacotonitril in 20ml of anhydrous methylene chloride, which is prepared analorj with diphosgene in situ, added dropwise within 5 to 10 minutes. It is nachgorührt 30 minutes with cooling and 60 minutes at room temperature.

In 15 bis 20ml wassorfroiom Methylonchlorid werdon 0,005 Mol wasserfreie e-IDH-a-aminophenylacotamidol-penicillansäure suspondiort und mit der orfordorlichen Mongo Triethylamin unter Eiskühlung und Rühren in Lösung gebracht. Untor Kühlung auf0.005 mole of anhydrous e-IDH-α-aminophenylacotamidol-penicillanic acid is suspended in 15 to 20 ml of methyl fluorochloride, and the solution dissolved with the orfordan mongo triethylamine under ice-cooling and stirring. Untor cooling on

5* C bis -10 C und Rühren wird die Ponicillinlösung innorhülb von 5 bis 10 Minuten zur obigon Reaktionslösung getropft. Es wird noch 30 Minuten untor Kühlung und woitore 60 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt.5 * C to -10 C and stirring, the Ponicillinlösung is added dropwise within 5 to 10 minutes to the obigon reaction solution. It is still 30 minutes under cooling and woitore stirred for 60 minutes at room temperature.

Das organische Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in etwa 50 ml dest. Wasser gelöst und filtriert. Es werden etwa 50 ml Diethylether zugesetzt und unter Eiskühlung, Rühren und Ansäuern mit 2 η Salzsäure bis pH 2,0 die D(-)-a-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-yli-carbonylamidol-benzylpenicillansäure ausgefällt. Es wird abgesaugt, mit wenig dest. Wasser gewaschen und getrocknet.The organic solvent is removed in vacuo and the residue distilled in about 50 ml. Dissolved water and filtered. About 50 ml of diethyl ether are added and, with ice-cooling, stirring and acidification with 2N hydrochloric acid to pH 2.0, the D (-) - a - [(3-methylsulfonyl-imidazolidine) -on-1-yl-carbonylamidol-benzylpenicillanic acid is precipitated It is filtered off with suction, washed with a little distilled water and dried.

Ausbeute: 60-65 %DH<H(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamido]-benzylpenicillansäure IR (KBr) cm': 1765 -1760 (ß-Lactam) 1728,1670,1360,1175Yield: 60-65% of DH <H (3-methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl) carbonylamido] benzylpenicillanic acid IR (KBr) cm ': 1765-1760 (β-lactam) 1728, 1670, 1360. 1175

Example 5

In 20ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 0,005 Mol 1-Methylsulfonylimidazolidon-(2) suspendiert und 0,015 Mol Triethylamin zugesetzt. Unter Kühlung auf-5⁰C bis -1O⁰C und Rühren werden 0,0055 MolTrimethylchlorsilan in 5ml wasserfreiem Methylenchlorid innerhalb von 5 bis 10 Minuten zugetropft und anschließend 4 bis 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird unter Kühlung auf -10⁰C bis -15⁰C und Rühren eine Lösung aus 0,0055 Mol 2-Chlorcarbonyloxirnino-2-phenylacetonitril in 20ml wasserfreiem Methylenchlorid, die analog mit Diphosgen in situ hergestellt wird, innerhalb von 5 bis 10 Minuten zugetropft. Es wird 30 Minuten unter Kühlung und 60 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. In 10 bis 15ml dest. Wasser werden 0,0055 Mol Natriumsalz der 6-[D(-)-n-aminophenylacetamido]-penicillansäure gelöst und unter Kühlung auf -5⁰C bis 0⁰C und Rühren innerhalb von 5 bis 10 Minuten zur obigen Reaktionslösung getropft. Es wird noch 30 Minuten unter Kühlung und weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Das organische Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in etwa 50 ml dest. Wasser gelöst und filtriert. Es werden etwa 50 ml Diethylether zugesetzt und unter Eiskühlung, Rühren und Ansäuren mit 2 η Salzsäure auf pH 2,0 D(-)-a-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1 -yO-carbonylamidol-benzylpenicillansäure ausgefällt. Es wird abgesaugt, mit wenig dest. Wasser gewaschen und getrocknet.In 20 ml of anhydrous methylene chloride, 0.005 mol of 1-methylsulfonylimidazolidone- (2) are suspended and added 0.015 mol of triethylamine. With cooling to -5 ⁰ C to -1O ⁰ C and stirring 0.0055 mol of trimethylchlorosilane in 5 ml of anhydrous methylene chloride are added dropwise within 5 to 10 minutes and then boiled for 4 to 6 hours at reflux. Thereafter, with cooling to -10 ⁰ C to -15 ⁰ C and stirring a solution of 0.0055 mol 2-Chlorcarbonyloxirnino-2-phenylacetonitrile in 20 ml of anhydrous methylene chloride, which is prepared analogously with diphosgene in situ, within 5 to 10 minutes dropwise. It is stirred for 30 minutes with cooling and 60 minutes at room temperature. In 10 to 15ml dist. Water are dissolved 0.0055 mol of sodium salt of 6- [D (-) - n-aminophenylacetamido] -penicillansäure and added dropwise with cooling to -5 ⁰ C to 0 ⁰ C and stirring within 5 to 10 minutes to the above reaction solution. The mixture is stirred for a further 30 minutes with cooling and a further 60 minutes at room temperature. The organic solvent is removed in vacuo and the residue distilled in about 50 ml. Dissolved water and filtered. About 50 ml of diethyl ether are added and with ice cooling, stirring and acidification with 2 η hydrochloric acid to pH 2.0 D (-) - a - [(3-methylsulfonyl-imidazolidin-2-one-1 -yO-carbonylamidol-benzylpenicillansäure precipitated It is filtered off with suction, washed with a little distilled water and dried.

Ausbeute: 60-65 "/oDH-a-lO-Methylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylamidoJ-benzylpenicillansäure IR(KBr)Cm"¹: 1 765-1 760 (ß-LacU.m) 1 728,1 670,1 360,1175Yield: 60-65 "/ oDH-a-10-methylsulfonyl-imidazolidine-1-yl-1-carbonylamido- ¹ -benzylpenicillanic acid IR (KBr) Cm" ¹ : 1 765-1 760 (β-LacU.m) 1 728, 1 670.1 360.1175

Example 6

In 20ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 0,005 Mol 1 -Methylsulfonylimidazolidon-(2) suspendiert und 0,015 Mol Triethylamin zugesetzt. Unter Kühlung auf -5⁰C bis -10°C und Rühren werden 0,0055 Mol Trimethylchlorsilan in 5ml wasserfreiem Methylenchlorid innerhalb von 5 bis 10 Minuten zugetropft und anschließend 4 bis 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird unter Kühlung auf -1O⁰C bis -15°Cund Rühren eine Lösung auf 0,0055 Mol 2-Chlorcarbonyloximino^-phenylacetonitril in 20ml wasserfreiem Methylenchlorid, die analog mit Diphosgen in situ hergestellt wird, innerhalb von 5 bis 10 Minuter: zugetropft. Es wird 30 Minuten unter Kühlung und 60 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt.In 20 ml of anhydrous methylene chloride, 0.005 mol of 1 -Methylsulfonylimidazolidon- (2) are suspended and added 0.015 mol of triethylamine. With cooling to -5 ⁰ C to -10 ° C and stirring 0.0055 mol of trimethylchlorosilane in 5 ml of anhydrous methylene chloride are added dropwise within 5 to 10 minutes and then refluxed for 4 to 6 hours. Then, with cooling to -1O ⁰ C to -15 ° C and stirring a solution of 0.0055 mol 2-Chlorcarbonyloximino ^ -phenylacetonitrile in 20 ml of anhydrous methylene chloride, which is prepared analogously with diphosgene in situ, within 5 to 10 minutes: added dropwise , It is stirred for 30 minutes with cooling and 60 minutes at room temperature.

In 15 bis 20 ml dest. Wasser werden 0,005 Mol desTrihydratsder 6-[D(-)-a-aminophenylacetamidol penicillansäure suspendiert und mit der erforderlichen Menge Triethylamin unte¹ ' >kühlung und Rühren in Lösung gebracht. Unter Kühlung auf -5°C bis -10°C und Rühren wird die Penic'llinlösung innerhaiu von 5 bis 10 Minuten zur obigen Reaktionslösung getropft. Es wird noch 30 Minuten unter Kühlung und weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Das organische Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in etwa 50ml dest. Wasser gelöst und filtriert. Es werden etwa 50ml Diethylether zugesetzt und unter Eiskühlung, Rühren und Ansäuern mit 2n Salzsäure bis pH 2,0 die D(-)-a-[(3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamidol-benzyl-penicillansäure ausgefällt. Es wird abgesaugt, mit wenig dest. Wasser gewaschen und getiocknet.In 15 to 20 ml dist. Water, 0.005 mole of the trihydrate of the 6- [D (-) - a -aminophenylacetamidol penicillanic acid is suspended and brought into solution with the requisite amount of triethylamine, ¹ '' of cooling and stirring. With cooling to -5 ° C to -10 ° C and stirring, the Penic'llinlösung innerhaiu is added dropwise to the above reaction solution for 5 to 10 minutes. The mixture is stirred for a further 30 minutes with cooling and a further 60 minutes at room temperature. The organic solvent is removed in vacuo and the residue distilled in about 50ml. Dissolved water and filtered. About 50 ml of diethyl ether are added and, with ice-cooling, stirring and acidification with 2N hydrochloric acid to pH 2.0, the D (-) - a - [(3-methylsulfonyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonylamidol-benzyl-penicillanic acid precipitated , It is sucked off, with little dist. Washed and dried water.

Ausbeute: 60-65% DHa-IO-Methylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylamidol-benzylpenicillansäure IR (KBr)cm"': 1 765-1760 (ß-Lactam) 1728,1 670,1360,1175Yield: 60-65% DHa-IO-methylsulfonyl-imidazolidine ^ -one-i-yD-carbonylamidol-benzylpenicillanic acid IR (KBr) cm -1: 1765-1760 (β-lactam) 1728.1 670, 1360, 117

/ Il I Il Il I ^0H3/ Il I Il Il I ^0H 3

0 BO .C-N CH0 BO .C-N CH

/ V/ V

0 COOR0 COOR

Formel IFormula I

Claims

1. A process for the preparation of ß-lactam antibiotics of Acylureidotyp of the general formula I, wherein

B: phenyl, p-hydroxyphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazoyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxdiazolyl, thiazolyl, thiatriazolyl, tetrazolyl, hydrogen, alkyl radicals (straight-chain or branched with 1 to 6C atoms)
A: ethylene, trimethylene or o-phenylsn
D: alkylsulfonyl, wherein the alkyl radical is straight or branched with 1 to 6C atoms, arylsulfonyl or substituted arylsulfonyl

R: hydrogen, physiologically compatible cations, z. As sodium or potassium, physiologically acceptable ester radicals, for example acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, ethoxycarbonyloxyethyl, 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranyl and salts of tertiary amines, characterized in that from chloroformate of the compounds of the general formol III to V or carbonates of the general formula VI or oxalic esters of the general formula VII with imidazolidone (2) derivatives of the general formula II are activated after activation with trimethylchlorosilane to give active carbamic acid esters of the general formulas VIII to X and subsequently acylated with amine penicilliners.

2. The method according to claim 1, characterized in that one prepares the chloroformate by phosgenation of the compounds of the general formulas III to V by means of phosgene, thiophosgene or chloroformate and optionally in situ without isolation to the active Carbaminsäui'eestern the general Formein VIII until X converts.

3. The method according to claim 1 to 2, characterized in that the chloroformate of N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide or its alkali metal salt, preferably sodium salt by reaction with imidazolidone (2) derivatives of the general formula II to active carbamic esters of general formula IX.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized gekonnzeichnet that in water-free organic solvents, preferably ChlororkohJuenwasserstoffen or aqueous medium in the presence of triethylamine in temperature ranges from -30 ⁰ C to +60 ⁰ C, preferably at -15 ° C to +50 ⁰ C is being worked.

5. The method according to claim 1, characterized in that the carbonates and oxalates of the general formulas Vl and VII are obtained from compounds of general formula IV by phosgenation reaction with concentrated phosgene solution, thiophosgene or chloroformate or by reaction with oxalyl chloride.

6. The method according to claim 1 to 3, characterized in that the reaction to give compounds of the general formulas VIII to X in anhydrous organic solvents, preferably chlorinated hydrocarbons in the presence of tertiary bases, preferably triethylamine at temperatures of -15 ⁰ C to +60 ⁰ C, preferably at -15 ° C to +30 ⁰ C.

7. The method according to claim 1, characterized in that the active carbamic acid ester of the general formulas VIII to X with Aminopenicillingrundkörpern in anhydrous organic solvents, preferably chlorinated hydrocarbons or in an aqueous medium in temperature ranges from -30 ⁰ C to +50 ⁰ C, preferably 5 ° C to + 3O ⁰ C brings to reaction.

8. The method according to claim 1 and 7, characterized in that the Aminopenicillingrundkörper be used in the form of the hydrate or in anhydrous form and are brought into solution by adding the appropriate amount of tertiary base, preferably triethylamine.

9. The method according to claim 1 and 7, characterized in that the Aminopenicillingrundkörper be used in the form of an alkali metal salt, preferably the sodium salt.

10. The method according to claim 1 and 7 to 9, characterized in that the corresponding compounds of the general formulas III to V and the cleavage products of the compounds of the general formulas Vl and VII by washing with water or organic solvents, preferably diethyl ether, in which the ß Lactam antibiotics of the acyluric acid type are themselves insoluble, can be removed and, if desired, recovered.

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