DD269785A1 - PROCESS FOR PREPARING ACTIVITY-STABILIZED AND MODIFIED PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF PEPTIDE DERIVATIVES - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von immobilisierten, in ihrer biologischen Aktivitaet stabilisierten und in ihren pharmakologischen Eigenschaften modifizierten Peptidderivaten, vorzugsweise fuer die Gewinnung von parenteral oder enteral anwendbarer Retardformen. Es wird ein Verfahren zur Herstellung von Praeparaten biologisch aktiver Peptide, vorzugsweise Peptidhormone durch Komplexbildung mit Polyaminosaeuren unterschiedlichen Strukturtypes und unterschiedlicher mittlerer Molmasse beschrieben, das infolge Bindung an die Polyaminosaeure zur verzoegerten Abgabe und Langzeitstabilisierung des Peptidwirkstoffes fuehrt und eine grosse Variationsbreite in den pharmakologischen Eigenschaften sowie Moeglichkeiten fuer eine Dosisverminderung zulaesst.The invention relates to a process for the preparation of immobilized, in their biological activity stabilized and modified in their pharmacological properties peptide derivatives, preferably for the recovery of parenterally or enterally applicable sustained release forms. The invention relates to a process for the preparation of biologically active peptides, preferably peptide hormones, by complex formation with polyamine acids of different structure type and different average molecular weight, which leads to delayed release and long-term stabilization of the peptide active substance as a result of binding to the polyamino acids and a wide range of variation in pharmacological properties and possibilities allow for a dose reduction.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von immobilisierten, in ihrer biologischen Aktivität stabilisierten und in ihren phar.nakologischen Eigenschaften modifizierten Peptidpräparaten, vorzugsweise für die Gewinnung von parenteral oder n'chtparenteral anwendbarer Retardformen für human- und veterinärmedizinische Anwendungen.The invention relates to a process for the preparation of immobilized, in their biological activity stabilized and modified in their phar.nakologischen properties peptide preparations, preferably for the recovery of parenteral or n'chtparenteral applicable sustained release forms for human and veterinary applications.
Es wti'u'3 ein Verfahren zur Herstellung von aktivitätsstabilisierten und wirkungsmodifizierten Insulinpräparaten beschrieben, die durch Komplexbildung des Hormones mit Polyaminosäuron ausgewählten Strukturtypes und definierter mittlerer Molmasse erhalten werden. Wesentliches Merkmal dieser Patentanmeldung ist es, daß die spezifischen zwischenmolekularen Wechselwirkungen zwischen Insulin als einem speziellen Protechormon und bestimmten, näher charakterisierten Polyaminosäuren für die Komplexbildung ausgenutzt und so Verbesserungen in den pharmakologischen Eigenschaften erreicht werden. Bezüglich allgemeinerer Anwendungsmöglichkeiten dieses Prinzipes und einer Übertragungsmöglichkeit auf andere, chemisch einfacher strukturierte Peptidhormone, wurden dagegen keine detailierten Aussagen gegeben.It describes a process for the preparation of activity-stabilized and effect-modified insulin preparations obtained by complexing the hormone with polyamino acid selected structure type and defined average molecular weight. An essential feature of this patent application is that the specific intermolecular interactions between insulin are exploited as a specific protechormone and certain, further characterized polyamino acids for the complex formation and so improvements in the pharmacological properties are achieved. With regard to more general applications of this principle and a possibility of transfer to other, chemically simpler structured peptide hormones, however, no detailed statements were made.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zu entwickeln, das es ermöglicht, für biologisch aktive Peptide wie z. 8. GnRH, Sub stanz P, Gastrin, Sekretin, Angiotensin, Bradykinin u.a. sowie deren Analoge parenteral oder nichtparenteral applizierbare Abwandlungsformen wie z.B. Retardformen oder aktiv, tätsstabilisierende Formen zu gewinnen.The aim of the invention is to develop a method which makes it possible for biologically active peptides such. 8. GnRH, substance P, gastrin, secretin, angiotensin, bradykinin and the like. as well as their analogous parenterally or non-parenterally applicable modification forms such as e.g. Retard forms or active, tasstabilisierende forms to win.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zu entwickeln, das die Gewinnung von aktivitätsstabilisierenden oder Verzcgerungsformen relativ einfach strukturierter Peptidhormone(wiez.B. GnRH, Substanz P, Gnstrin, Sekretin, Angiotensin und t radykinin erlaubt, wobei physiologisch unbedenkliche Zusatzstoffe zur Anwendung gelangen und disponible Anwendungsmöglichkeiten des jeweiligen Hormones erreicht werden.The object of the invention is to develop a method which allows the obtainment of activity-stabilizing or delaying forms of relatively simply structured peptide hormones ( such as GnRH, substance P, Gnstrin, secretin, angiotensin and t-radykinin, using physiologically acceptable additives and disponible applications of the particular hormone can be achieved.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch pelöst, daß als Zusatzstoffe Polyaminosäuren (zukünftig PAS genannt) eines geeigneten Strukturtypes und zweckentsprechender mittlerer Molmasse eingesetzt werden. Wie in den Beispielen näher ausgeführt ist, sind Polyaminosäuren nicht nur untereinander bzw. mit Proteinen,wie z. B. Insulin zur Komplexbildung befähigt, sondern zeigen diese Eigenschaft auch gegenüber wesentlich einfacheren peptidischen Strukturen oben genannten Types. Dieser Effekt war nicht ohne weiteres zu erwarten, da niedrigmolekulare Peptide im Vergleich zu Insulin in weit geringerem Umfang zu zwischenmolekularen Wechselwirkungen befähigt sind.According to the invention, the object is achieved by using polyamino acids (referred to in the following as PAS) of a suitable structure type and suitable average molecular weight as additives. As detailed in the examples, polyamino acids are not only with each other or with proteins such. B. insulin competent for complex formation, but also show this property over much simpler peptidic structures of the above type. This effect was not easy to expect since low-molecular-weight peptides are far less capable of intermolecular interactions than insulin.
Auf diese Weise wurden in Abhängigkeit von der chemischen Natur und den funktioneilen Gruppen sowie der mittleren Molmasse der komplexbildender; PAS Präparate erhalten, in denen das betreffende Poptidhormon chemisch variabel sowie unterschiedlich stark fixiert und so bei guter physiologischer Verträglichkeit der kompfexbildenden PAS verzögert abgegeben bzw. eine Dosisverminderung beim Einsatz erreicht wird. Erfindungsgemäß werden Komplexe mit den genannten Eigenschaften dadurch gewonnen, daß beide Komponenten unter Bedingungen gelöst werden, unter denen das Peptidhormon nicht denatuiert, die PAS jedoch teilweise oder ganz konformativ entfaltet wird. Derart wird bei nachfolgender gemeinsamer Ausfällung unter genau definierten P Bdingungen eine stabile Komplex- bzw. Adduktbildung des Peptidwirkstoffes erreicht, die gleichzeitig zu einer erhöhten Langzeitstabilität führt.In this way, depending on the chemical nature and the functional groups and the average molecular weight of the complex-forming; PAS obtained preparations in which the poptide hormone in question chemically variable and fixed to different degrees and delivered with good physiological tolerability of the complex-forming PAS delayed or a dose reduction is achieved during use. According to the invention, complexes having the stated properties are obtained by dissolving the two components under conditions under which the peptide hormone is not denatured, but the PAS is unfolded partially or completely conformationally. In this way, upon subsequent common precipitation under well-defined P conditions, stable complex or adduct formation of the peptide active substance is achieved, which simultaneously leads to increased long-term stability.
Die Abgabegeschwindigkeit des Peptidhormones aus diesen Komplexen wird stark von den physikalisch chemischen Eigenschaften der komplexbildenden PAS, dor Natur des eingesetzten Peptidhormones wie auch den Bildungsbedingungen desThe rate of release of the peptide hormone from these complexes is strongly dependent on the physicochemical properties of the complexing PAS, the nature of the peptide hormone used, as well as the formation conditions of the peptide hormone
Komplexes bestimmt. Auf diese Weise werden Abgabegeschwindlgkeiten und Retardeffekte bzw. Wirkungen bei verminderter Dosis erzielt, die sich in weiten Grenzen variieren und so den speziellen Anforderungen wie sie bei einer praktischen Anwendung in Medizin und Veterinärmedizin und bei unterschiedlicher Applikationsform gestellt werden, anpasson lassen.Complex determined. In this way Abgabefflgkeiten and retardation effects or effects are achieved at a reduced dose, which vary within wide limits and so the special requirements as they are made in a practical application in medicine and veterinary medicine and in different application form, leave.
1. Beispiel1st example
1,0g Polyglycin (M = 2000) worden bei 40°C in 85%iger Ameisensäure gelöst und anschließend bei 2O0C 600mg GnRH zugegeben.1.0 g of polyglycine (M = 2000) was dissolved at 40 ° C in 85% formic acid and then added at 2O 0 C 600mg GnRH.
Der GnRH-Polyglycin-Komplex wird dann mit 200ml absolutem Ether gefällt, nach dem Abzentrifugieren mehrmals mit absolutem Ether gewaschen und bei 1,3Pa und 200C getrocknet. [αΐδ5=-26,70C (c = 0,5,TFA) GnRH-Güiialt: 29,0% IR-Spektren: NHI 1620cm"1 NH Il 1530cm"1 The GnRH-polyglycine complex is then precipitated with 200 ml of absolute ether, washed by centrifugation several times with absolute ether and dried at 1.3Pa and 20 0 C. [αΐδ 5 = -26.7 0 C (c = 0.5, TFA) GnRH Güiialt: 29.0% IR-spectra: NHI 1620cm "1 NH Il 1530cm" 1
Die Messung der GnRH-Liberation in vitro ergab eine kontinuierliche GnRH-Freisetzung über 15 Stunden. An 3 Wochen alten infantilen und mit PMSG vorbehandelten Mäusen lieferten die GnRH-Polyglycin-Komplexe eine ovulationsauslösende Wirkung, die im Vergleich zu handelsüblichen GnRH-Präparaten bereits mit der 0,1 fachen Dosis erreicht wurde.Measurement of GnRH liberation in vitro revealed continuous GnRH release over 15 hours. On 3-week-old infantile and PMSG pretreated mice, the GnRH-polyglycine complexes provided an ovulation-triggering effect, which was already achieved at the 0.1-fold dose compared to commercial GnRH preparations.
2. Beispiel2nd example
Die Komplüxe wurden entsprechend Beispiel 1 aus 1,0g Polyglycin (M = 2000) und 600mg D-Phee-GnRH gewonnen. (a]£5=-10,9oC(x = 0,5/TFA) D-Phe6-GnRH-Gehalt: 38,6% IR-Spektren: NHI 1630cm"1 NH Il 1525cm"1 The Komplüxe were obtained according to Example 1 from 1.0g polyglycine (M = 2000) and 600mg D-Phe e -GnRH. (a) £ 5 = -10.9 o C (x = 0.5 / TFA) D-Phe 6 -GnRH content: 38.6% IR spectra: NHI 1630 cm -1 NH 1525 cm -1
Die Messung der D-Phee-GnRH-Liberation in vitro ergab eine kontinuierliche Hormonabgabe über 15 Stunden. Die biologische Wirkung der D-Phe'-GnRH-Polyglycin-Komplexe ist analog Beispiel 1 gegenüber dem unkomplexierten Präparat deutlich stabilisiert, wodurch eine Dosisverminderung um den Faktor 10 möglich wird.Measurement of D-Phe e -GnRH liberation in vitro resulted in continuous hormone release over 15 hours. The biological effect of the D-Phe'-GnRH-polyglycine complexes is clearly stabilized as in Example 1 compared to the uncomplexed preparation, whereby a dose reduction by a factor of 10 is possible.
3. Beispiel3rd example
1,0g Poly-L-Iysin (M = 4000) wurden in 50ml dest. Wasser gelöst, danach 600mg GnRH zugegeben und nach 30min Rühren bei 200C der Komplex gefriergetrocknet. [a)§5 = -25,8°C (c = 0,5/1 N HCI) GnRH-Gehalt: 44,0% IR-Spektren: NHI 1650cm"1 NH Il 1540cm"1 Die Messung der GnRH-Liberation in vitro ergab eine kontinuierliche GnRH-Abgabe über 40 Stunden.1.0 g poly-L-Iysine (M = 4000) was distilled in 50 ml. Dissolved water, then added 600mg GnRH and after 30min stirring at 20 0 C the complex is freeze-dried. [a) § 5 = -25.8 ° C (c = 0.5 / 1 N HCl) GnRH-content: 44.0% IR-spectra: NHI 1650 cm "1 NH Il 1540cm" 1 The measurement of GnRH-Liberation in vitro gave a continuous GnRH release over 40 hours.
4. Beispiel4th example
1,0g Polyglycin (M = 2000) und 600mg Angiotensin-ll-diacetat wurden wie im Beispiel 1 beschrieben, komplexiert. [a]ä6--3,4°C(c = 0,5/TFA) Angiotensin-Il-Gehalt: 32,4% IR-Spektren: NHI 1620cm"1 NH Il 1525cm"1 1.0 g polyglycine (M = 2000) and 600 mg angiotensin II diacetate were complexed as described in Example 1. [a] δ 6 - 3.4 ° C (c = 0.5 / TFA) Angiotensin II content: 32.4% IR spectra: NHI 1620cm " 1 NH 151525cm" 1
Es wurde eine über 20 Stunden andauernde kontinuierliche Angiotensin-Il-Liberation aus dem Komplex in vitro gemessen. Nach i.V. Applikation an Ratten wurde eine gegenüber handelsüblichen Angiotensin-ll-diacetat 5fach längere blutdrucksteigernde Wirkung beobachtet.A continuous angiotensin II liberation from the complex over 20 hours was measured in vitro from the complex. After i.V. In rats, a blood pressure-increasing effect 5 times longer than that of commercial angiotensin II diacetate was observed.
5. Beispiel5th example
Die Komplexe wurden aus 0,1g Polyglycin (M = 2000) und 60mg Substanz P nach Beispiel 1 gewonnen. £6 The complexes were obtained from 0.1 g of polyglycine (M = 2000) and 60 mg of substance P according to Example 1. £ 6
Substanz P-Gehalt: 25,0% IR-Spektren: NHI 1630cm"1 NH Il 1535cm"1 Für die Substanz P wurde eine über 15 Stunden andauernde kc ntinuierliche in vitro Freisetzung beobachtet.Substance P content: 25.0% IR spectra: NHI 1630 cm -1 NH 1535 cm -1 For the substance P, a continuous in vitro release lasting over 15 hours was observed.
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1988
- 1988-02-08 DD DD31271788A patent/DD269785A1/en not_active IP Right Cessation
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