DD260067A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 2-AMINO-3-FORMYLFURANESE - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Amino-3-formyl-furane der allgemeinen Formel I oder ihrer Saeureadditionssalze, worin A, B, X, Y, R1 bis R8 die angegebenen Definitionen haben. Die Verbindung kann bei der Behandlung der koronaren Herzkrankheit oder des hirnorganischen Psychosyndroms Verwendung finden. Formel IThe invention relates to a process for the preparation of novel 2-amino-3-formyl-furans of general formula I or their acid addition salts, wherein A, B, X, Y, R 1 to R 8 have the definitions given. The compound can be used in the treatment of coronary heart disease or brain organic psychosyndrome. Formula I
Description
in der B und R8 die angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel IVin which B and R 8 have the meaning given, with an amine of the formula IV
ρ .ρ.
η/ η /
bzw. einem reaktiven Derivat davon umsetzt; oder zur Herstellung einer Verbindung I, worin A die Gruppe der Formel (I b) ist, eine Verbindung der Formel I, worin A die Gruppe der Formel (I a) ist, mit einem Amin NH2R7 bzw. einem reaktiven Derivat davon umsetzt; und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt oder ein Säureadditionssalz durch Umsalzen in ein anderes Säureadditionssalz überführt.or a reactive derivative thereof; or for preparing a compound I wherein A is the group of formula (I b), a compound of formula I wherein A is the group of formula (I a), with an amine NH 2 R 7 or a reactive derivative thereof reacted; and, if appropriate, converting the resulting compound of the general formula I into an acid addition salt or converting an acid addition salt into another acid addition salt by means of a salting reaction.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IThe invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula I.
A" und ihre Säureadditionssalze.A "and their acid addition salts.
Für das erfindungsgemäße Verfahren ist keine Literaturstelle bekannt, die als Stand der Technik berücksichtigt werden müßte.For the method according to the invention, no reference is known which would have to be considered as state of the art.
Ziel der Erfindung ist es, neue Verbindungen zu schaffen, die in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit oder cerebralen Stoffwechselstörungen eigesetzt werden.The object of the invention is to provide novel compounds which are used in pharmaceutical compositions for the treatment of coronary heart disease or cerebral metabolic disorders.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Amino-3-formyl-furane zu schaffen. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IThe invention has for its object to provide a process for the preparation of new 2-amino-3-formyl-furans. According to the invention, the object is achieved by reacting a compound of general formula I.
N - N -
A die Gruppe la, Ib oder Ic ist.A is the group Ia, Ib or Ic.
IaIa
Icic
B zusammen mit den beiden vicinalen C-Atomen ein aromatisches SystemB together with the two vicinal C atoms an aromatic system
oderor
bedeutet, worinmeans, in which
X S oder NR5 (worin R5 H, Methyl oder Benzyl ist), bedeutet;X is S or NR 5 (wherein R 5 is H, methyl or benzyl);
Y S, O oder NR6 (worin R6 wie R5 definiert ist), bedeutet;Y is S, O or NR 6 (wherein R 6 is defined as R 5 );
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C4)-alkoxy, Mercapto, Methyl mercapto oder Amino oder zusammenR 1 and R 2 are independently hydrogen, (Ci-C 4 ) -alkoxy, mercapto, methyl mercapto or amino or together
O-O-
die Gruppe (CH2In, worin η 1 oder 2 ist, bedeuten;the group (CH 2 I n , wherein η is 1 or 2;
R3 und R4 unabhängig voneinander (i) Wasserstoff, oder (ii) einen gesättigten (C1-C12) oder ungesättigten (C1-C12), geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen (C3-C6) Kohlenwasserstoffrest, der ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy, Amino, (d-CsJ-Alkylamino, Di-(Ci-C5)-alkylamino, Phenyl (gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Halogen substituiert), oder durch einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus (der ein oder zwei N, S oder O Heteroatome enthält, und der durch (C1-C3I-AIlCyI substituiert sein kann) substituiert ist, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres N, O oder S Heteroatom enthält, bedeuten; R7 wie R3 definiert ist; und R8 H, (C1-C3I-AIlCyI oder (Qj-Cei-Cycloalkyl oder -SCH3 bedeutet; dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin A die Gruppe (I c) ist, zur Herstellung einer Verbindung I, worin A die Gruppe (la) ist, in Gegenwart von Wasser und einer Protonsäure cyclisiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt oder ein Säureadditionssalz durch Umsalzen in ein anderes Säureadditionssalz überführt.R 3 and R 4 independently of one another (i) hydrogen, or (ii) a saturated (C 1 -C 12 ) or unsaturated (C 1 -C 12 ), straight-chain or branched or cyclic (C 3 -C 6 ) hydrocarbon radical, the mono- or polysubstituted by hydroxy, methoxy, amino, (C 1 -C 5 -alkylamino, di- (C 1 -C 5 ) -alkylamino, phenyl (optionally monosubstituted or polysubstituted by hydroxyl, methoxy or halogen), or by a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocycle (which contains one or two N, S or O heteroatoms, and which may be substituted by (C 1 -C 3 -alkyl) or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom is a 5 or R 6 is a ring which optionally contains one further N, O or S heteroatom, R 7 is defined as R 3 and R 8 is H, (C 1 -C 3 -alkyl or (C 1 -C 6 -cycloalkyl or -SCH 3 , which is prepared by reacting a compound of the general formula I, wherein A is the group (I c), to produce a compound of the formula Compound I, wherein A is the group (Ia), cyclized in the presence of water and a protonic acid and optionally the resulting compound of the general formula I converted into an acid addition salt or an acid addition salt is converted by Umsalzen in another acid addition salt.
Besonders vorteilhaft ist das Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formei I, worin A die Gruppe (I a) ist und B die Gruppe jParticularly advantageous is the process for the preparation of the compounds of Formei I, wherein A is the group (I a) and B is the group j
wenn von Verbindung Il ausgegangen wird.when assuming connection II.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion kann innerhalb eines großen Temperaturbereiches, vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt werden.The reaction temperature is not critical. The reaction can be carried out within a wide temperature range, preferably with heating or heating to the boiling point of the solvent.
Die Reaktion kann in jedem Lösungsmittel oder in -gemischen durchgeführt werden, sofern sie eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionskomponenten besitzen und das Reaktionsgeschehen nicht nachteilig beeinflussen, z. B. Ethanol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran und Dioxan.The reaction may be carried out in any solvent or mixtures provided that they have sufficient solubility for the reaction components and do not adversely affect the reaction, e.g. For example, ethanol, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran and dioxane.
Als Säuren können alle Protonensäuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure Anwendung finden.As acids, all protic acids, such as. As hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid find application.
Normalerweise wird eine verdünnte Säure, z. B. 2 N Salzsäure, verwendet.Normally, a dilute acid, z. As 2 N hydrochloric acid used.
Zur Herstellung der Verbindung I, worin A die Gruppe der Formel (Ic) ist, wird eine Verbindung der Formel III .For the preparation of compound I, wherein A is the group of formula (Ic), a compound of formula III.
IMIN THE
in der B und R8 wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel IVin which B and R 8 are as defined above, with an amine of formula IV
*3* 3
IVIV
worin R3 und R4 wie oben definiert sind, oder einem reaktiven Derivat davon umsetzt. " ~ ~wherein R 3 and R 4 are as defined above, or a reactive derivative thereof. "~ ~
Die Umsetzung des Imidazolids der Formel III geschieht in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Ihre Wahl wird ebenso wie die Reaktionsdauer von der Reaktivität des eingesetzten Amins IV bestimmt. Als Lösungsmittel können jene, die in bezug auf die Cyclisierungsreaktion erwähnt wurden, z. B. Methylenchlorid, verwendet werden. Falls erwünscht, kann die Verbindung der . Formel I, worin A die Gruppe Ic ist, isoliert und anschließend der Cyclisierungsreaktion unterworfen werden. Bevorzugt wird jedoch das gebildete Produkt direkt, d. h. ohne den Zwischenschritt der Isolierung in das Endprodukt der allgemeinen Formel I, worin A die Gruppe (I a) ist, überführtThe reaction of the imidazolide of the formula III is carried out in a manner known per se in an inert solvent at room temperature or elevated temperature. The reaction temperature is not critical. Your choice is determined as well as the reaction time of the reactivity of the amine used IV. As the solvent, those mentioned with respect to the cyclization reaction, e.g. For example, methylene chloride. If desired, the compound of. Formula I, wherein A is the group Ic, isolated and then subjected to the cyclization reaction. However, preferably the product formed is directly, i. H. without the intermediate step of isolation into the final product of general formula I, wherein A is the group (I a)
Der Ausgangsstoff der Formel III kann durch Umsetzung einer Furancarbonsäure der Formel V, The starting material of the formula III can be obtained by reacting a furancarboxylic acid of the formula V
CCOHCOOH
in der B und R8 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem geeigneten Lösungsmittel mit zwei Moläquivalenten von N, N'-Carbonyldiimidazol hergestellt werden. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder Temperaturen bis zurin which B and R 8 are as defined above, are prepared in a suitable solvent with two molar equivalents of N, N'-carbonyldiimidazole. The reaction can be carried out at room temperature or temperatures up to
Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt werden.Boiling temperature of the solvent used to be carried out.
Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen zwischen 1 und 15 Stunden.The reaction time is generally between 1 and 15 hours.
Als Lösungsmittel können alle zuvor genannten Solventen oder Gemische davon verwendet werden, solange sie dasAs the solvent, all of the aforementioned solvents or mixtures thereof can be used as long as they
Reaktionsgeschehen nicht nachteilig beeinlussen, wie z. B. diejenigen, die als geeignet für die Cyclisierungsreaktion beschrieben wurden.Reactions do not adversely affect such. For example, those described as being suitable for the cyclization reaction.
Bevorzugt wird die Reaktion in Methylenchlorid bei Siedetemperatur durchgeführt.The reaction is preferably carried out in methylene chloride at the boiling point.
Zur Herstellung einer Verbindung I, worin A die Gruppe der Formel (I b) ist, wird eine Verbindung der Formel I, worin A die Gruppe der Formel (la) ist, mit einem Amin NH2R7 (worin R7 wie oben definiert ist), oder einem reaktiven Derivat davon nach Verfahren, die für die Herstellung Schiffischer Basen bekannt sind, umgesetzt.For the preparation of a compound I in which A is the group of the formula (I b), a compound of the formula I in which A is the group of the formula (Ia) is reacted with an amine NH 2 R 7 (in which R 7 is as defined above), or a reactive derivative thereof according to methods known for the production of Schiff bases.
In den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen kommen als Halogenatom die vier üblichen Halogenatome in Frage, wobei Chlor-, Brom- und Fluoratome bevorzugt sind.In the compounds according to the invention are used as the halogen atom, the four conventional halogen atoms in question, with chlorine, bromine and fluorine atoms are preferred.
Bevorzugt stehen Ri und R2 für Methoxy.Preferably, Ri and R2 are methoxy.
Vorzugsweise steht R3 für Wasserstoff und R4 für Methyl-, Ethyl-, Allyl-, Propargyl-, geradkettige oder verzweigte (C3-C5I-AIlCyI-, Methoxy (C1-C4JaIkYl, Hydroxy (C1-C4IaIlCyI, oderPreferably, R 3 is hydrogen and R 4 is methyl, ethyl, allyl, propargyl, straight-chain or branched (C 3 -C 5 -alkenyl, methoxy (C 1 -C 4 -alkyl), hydroxy (C 1 -) C 4 -alkyI, or
R3 und R4 für (C1-C5)AlCyI, oderR 3 and R 4 are (C 1 -C 5 ) AlCyI, or
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom für eine Pyrrolidinylgruppe.R 3 and R 4 together with the nitrogen atom a pyrrolidinyl group.
Gruppen bevorzugter Verbindungen können wie folgt zusammengefaßt werden:Groups of preferred compounds can be summarized as follows:
Verbindungen (I), worin B zusammen mit den vicinalen C-Atomen die GruppeCompounds (I), wherein B together with the vicinal C atoms, the group
bedeutet, insbesondere Verbindungen, worin Ri und R2 in Position 6 beziehungsweise 7 sind, vorzugsweise Verbindungen,in particular compounds in which R 1 and R 2 are in position 6 or 7, preferably compounds,
worin R1 und R2 Methoxy sind.wherein R 1 and R 2 are methoxy.
Verbindungen (I), worin R3 für Wasserstoff und R4 für Methyl-, Ethyl-, Allyl-, Propargyl-, geradkettige oder verzweigteCompounds (I) wherein R3 is branched for hydrogen and R 4 is methyl, ethyl, allyl, propargyl, straight-chain or
(C3-C5JaIlCyI-, Methoxy (C1-C4IaIlCyI- oder Hydroxy (C1-C4JaIlCyI, steht,(C 3 -C 5 -alkenyl, methoxy (C 1 -C 4 -alkyloxy or hydroxy (C 1 -C 4 -alkyl),
worin R3 für Wasserstoff und R4 für (C3 bis C6)Cycloalkyl oder Phenyl steht, *wherein R 3 is hydrogen and R 4 is (C 3 to C 6 ) cycloalkyl or phenyl, *
worin R3 für Wasserstoff und R4 für (C3 bis C6) Cycloalkyl oder Phenyl steht,wherein R 3 is hydrogen and R 4 is (C 3 to C 6 ) cycloalkyl or phenyl,
worin R3 und R4 unabhängig voneinander für eine (^-C^-Alkylgruppe stehen,wherein R 3 and R 4 independently of one another represent a (C 1 -C 4) alkyl group,
insbesondere Verbindungen, worin R3 für H und R4 für CH3 oderin particular compounds in which R 3 is H and R 4 is CH 3 or
(CH3)2-CH-(CH2)r oder - .(CH 3 ) 2 -CH- (CH 2 ) r or -.
C2H5-CH(CH3)-CH2- oder (CH3J3-C- steht,C 2 H 5 represents -CH (CH 3 ) -CH 2 - or (CH 3 J 3 -C-,
R3 und R4 für C2h5 stehen oder zusammen die Gruppe-(CH2J4-bilden.R 3 and R 4 are C 2 h 5 or together form the group- (CH 2 J 4 -form.
Verbindungen (I), worin A die Gruppe der Formel (la) ist.Compounds (I) wherein A is the group of formula (Ia).
—J Verbindungen (I), worin R8H ist.-J Compounds (I) wherein R 8 is H.
—) Verbindungen (I), worin A die Gruppe der Formel I b ist, worin R7 einen gesättigten (C1-C12) oder ungesättigten (C2-C12),-) compounds (I) in which A is the group of the formula Ib in which R 7 is a saturated (C 1 -C 12 ) or unsaturated (C 2 -C 12 ),
geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen (C3-C6) Kohlenwasserstoff rest, der ein-oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy, Amino, (C-i-CsJ-Alkylamino, Di- (Cr-C5)-alkylamino, Phenyl (gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oderstraight-chain or branched or cyclic (C 3 -C 6 ) hydrocarbon radical which is mono- or polysubstituted by hydroxyl, methoxy, amino, (C 1 -C 5 -alkylamino, di (C 1 -C 5 ) -alkylamino, phenyl (optionally mono- or polyhydric) several times by hydroxy, methoxy or
Halogen substituiert), oder durch einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus (der ein oder zwei N, S oder O Heteroatome enthält, und der durch (Ci-C3)Alkyl substituiert sein kann) substituiert ist, insbesondere VerbindungenHalogen substituted), or by a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocycle (containing one or two N, S or O heteroatoms, and which may be substituted by (Ci-C 3 ) alkyl substituted), in particular compounds
worin R7 identisch mit R3 oder R4 derselben Verbindung ist.wherein R 7 is identical to R 3 or R 4 of the same compound.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Basen und können auf übliche Weise mit anorganischen oderThe compounds of formula I according to the invention are bases and can in the usual way with inorganic or
organischen Säuren in Säureadditionssalze überführt werden, wobei Säureadditionssalze auch durch Umsalzen aus anderenorganic acids are converted into acid addition salts, wherein acid addition salts also by Umsalzen from others
Säureadditionssalzen hergestellt werden können.Acid addition salts can be prepared.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,Suitable acids for salt formation are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid,
Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure,Hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid,
Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure,Valeric acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid,
Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure und dergleichen.Malic acid, benzoic acid, p-hydroxybenzoic acid, p-aminobenzoic acid, phthalic acid, cinnamic acid, salicylic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid and the like.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen im Tierversuch wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie besitzen eine deutliche cardioprotektive Wirkung, die wie folgt bestimmt wurde:The compounds of the general formula I and their acid addition salts have valuable therapeutic properties in animal experiments. They have a marked cardioprotective effect, which was determined as follows:
Bekanntlich ist der myocardiale Ca+2-Gehalt ein Maß für die hypoxische bzw. durch toxische Catecholamindosen hervorgerufene Herzschädigung (HIGGlNS et al. Mol. Cell, Cardiol., 10:427-438,1984; NAKANISHI et al.. Am. J. Physiol.242:437-449,1982; FLECKENSTEIN, Vorträge der Erlanger Physiol. Tagung 19700, Ed. Keidel, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1971).It is known that the myocardial Ca +2 content is a measure of the hypoxic or damage to the heart caused by toxic catecholamine doses (HIGGlNS et al., Mol. Cell, Cardiol., 10: 427-438, 1984; NAKANISHI et al .. Am. Physiol., 424: 437-449, 1982; FLECKENSTEIN, Lectures of the Erlangen Physiol Conference, 19700, Ed., Keidel, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1971).
Umgekehrt istdie Inhibition der hypoxischen'oder Isoprenalin-bedingten myocardialen Calziumaufnahme ein Maß für die cardioprotektive Effektivität von CalziumantConversely, inhibition of hypoxic or isoprenaline-induced myocardial calcium uptake is a measure of the cardioprotective efficacy of calcium titanate
(FLECKENSTEIN s.o.), von Calmodulin-Inhibitoren (HIGGINS) und anderen Pharmaka z.B. Betaadrenolytika (ARNDTS, Arzneimittelforschung 25: 1279-1284,1975).(FLECKENSTEIN, supra), calmodulin inhibitors (HIGGINS) and other drugs, e.g. Betaadrenolytics (ARNDTS, Arzneimittelforschung 25: 1279-1284, 1975).
Die cardioprotektive Wirkung wurde an wachen Ratten nach subkutaner oder peroraler Wirkstoffgabe anhand der von ARNDTS (s.o.) beschriebenen Methode festgestellt und die Wirkungsstärke der Testsubstanzen als H50-WeIt angegeben. Dieser Wert entspricht der Dosis, die die durch Gabevon 30 mg/kg s.c. Isoprenalin-bedingte myocardiale Radio-Calcium-Aufnahme zu 50% hemmt.The cardioprotective effect was determined in awake rats after subcutaneous or peroral drug administration by the method described by ARNDTS (see above) and the potency of the test substances indicated as H 50 value. This value corresponds to the dose which inhibits 50% of the isoprenaline-induced myocardial radio-calcium uptake caused by 30 mg / kg sc.
Hier erwiesen sich die untersuchten neuen Verbindungen als bis zu 5mal wirksamer als das bekannte Handelsprodukt Propranolol. In vitro-Untersuchungen an der glatten Muskulatur (Aortenstreifen) nach der Methode von C. Van Breemen, P.Aaranson, R.Loutzenheiser und K.Meisheri (Chest 78:1575-1655 [1980]) und von R.Casteels u.C. Droogman (J. Physiol. 317:Here, the investigated new compounds proved to be up to 5 times more effective than the known commercial product propranolol. In vitro studies on smooth muscle (aortic strips) according to the method of C. Van Breemen, P. Aranson, R. Loutzenheiser and K. Meieri (Chest 78: 1575-1655 [1980]) and R. Casteels u.C. Droogman (J. Physiol.
263-279 [1981]) haben ergeben, daß es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Calciumantagonisten mit einem neuen Wirkungsmechanismus handelt.263-279 [1981]) have shown that the compounds according to the invention are calcium antagonists with a new mechanism of action.
Aufgrund dieser Befunde sollen die Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe für Arzneimittel gegen die koronare Herzkrankheit z. B. Angina pectoris, Herzinfarkt und Herzflimmern Verwendung finden. Außerdem verbessern sie die Gewebsdurchblutung und die Gewebssauerstoffversorgung besonders im zentralen Nervensystem. In Versuchen mit Einschränkung des Kurzzeitgedächtnisses bzw. Behinderung des Übergangs von Inhalten des Kurzzeit-in das Langzeitgedächtnis durch Gabe des muskarin-cholinergen Antagonisten Scopolamin (0,6mg/kg i.p.); (Psychopharmacology 78, S. 104-111 [1982]) sind die Verbindungen in der Lage, dieser pharmakologisch induzierten cerebalen Insuffizienz entgegenzuwirken bzw. sie aufzuheben.Based on these findings, the compounds of general formula I or their acid addition salts as active ingredients for drugs against coronary heart disease z. As angina pectoris, myocardial infarction and cardiac fibrillation use. In addition, they improve tissue perfusion and tissue oxygenation, especially in the central nervous system. In experiments with limitation of the short-term memory or hindrance of the transfer of contents of the short-term to the long-term memory by administration of the muscarinic-cholinergic antagonist scopolamine (0.6 mg / kg i.p.); (Psychopharmacology 78, p. 104-111 [1982]), the compounds are capable of counteracting this pharmacologically induced cerebellular insufficiency.
Bei der Prüfung der Überlebensfähigkeit von Tieren in einer geschlossenen Kammer (Hypoxietoleranztest), welche mit einem Gasgemisch, bestehend aus 96,5% Stickstoff und 3,5% Sauerstoff, durchströmt wurde, wiesen die mit den neuen Substanzen vorbehandelten Tiere eine statistisch hochsignifikant größere Überlebensfähigkeit auf als Kontrolltiere bzw. mit Diltiazem, Verapamil oder Nifedipin vorbehandelte Tiere. Die mit dieser Methode geprüfte hirnprotektive Wirkung der Substanzen war bereits bei einer Dosis von 5mg/kg p.o. ausgeprägt. Damit sind die neuen Verbindungen sowohl hinsichtlich der wirksamen Dosis als auch der tierexperimentell erzielten Leistungsverbesserung den genannten bekannten Substanzen deutlich überlegen.When testing the viability of animals in a closed chamber (hypoxia tolerance test), which was perfused with a gas mixture consisting of 96.5% nitrogen and 3.5% oxygen, the animals pretreated with the new substances had a statistically highly significantly greater survivability on animals pretreated as control animals or with diltiazem, verapamil or nifedipine. The brain-protective effect of the substances tested with this method was already at a dose of 5 mg / kg p.o. pronounced. Thus, the new compounds, both in terms of the effective dose and the performance of the animal experimentally obtained performance of the above-mentioned known substances are clearly superior.
Aufgrund dieser Befundesollen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe für Arzneimittel gegen das hirnorganische Psychosyndrom sowie posttraumatische und alkoholische Hirnschädigung Verwendung finden.On the basis of these findings, the compounds of the general formula I or their acid addition salts are to be used as active ingredients for medicaments against the brain organic psychosyndrome as well as posttraumatic and alcoholic brain damage.
Die Verbindungen können sowohl enteral als auch parenteral verabreicht werden. Als Dosis für die orale Anwendung werden 2 bis 20mg/kg, vorzugsweise 5 bis 10 mg/kg, Wirkstoff 1 bis 3mal pro Tag, vorgeschlagen.The compounds can be administered both enterally and parenterally. As a dose for oral administration 2 to 20 mg / kg, preferably 5 to 10 mg / kg, drug 1 to 3 times per day, is proposed.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen, Aerosole oder dispersible Pulver. Entsprechende Zubereitungen können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekanntenSuitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions, aerosols or dispersible powders. Corresponding preparations can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known ones
Hilfsstoffen erhalten werden. "Excipients are obtained. "
Ausführungsbeispieleembodiments
1. lADi-d-imidazolyll-S-tO^-dihydro-e.T-dimethoxyl-i-lsochinoiinyl-butadien^-carbonsäure imidazolid1. lADi-d-imidazolyl-S-tO ^ -dihydro-e.T-dimethoxyl-i-iso-quinoninyl-butadiene-carboxylic acid imidazolide
5g (15mmol)4-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1-iso-chinolinyl)-3-furancarbonsäure-hydrochlorid werden mit 6g (37mmol) Ν,Ν'-carbonyldiimidazol in 100ml wasserfreiem Methylenchlorid zwei Stunden im Wasserbad auf Siedetemperatur erwärmt.5g (15mmol) of 4- (3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-iso-quinolinyl) -3-furancarboxylic acid hydrochloride are mixed with 6g (37mmol) of Ν, Ν'-carbonyldiimidazole in 100mL of anhydrous methylene chloride for two hours Water bath heated to boiling temperature.
Nach beendeter Reaktion wird die nunmehr gelborange Lösung bis zur beginnenden Kristallisation vorsichtig eingeengt und das Reaktionsprodukt durch Zugabe von trockenem Ether zur Kristallisation gebracht.After completion of the reaction, the now yellow-orange solution is carefully concentrated until incipient crystallization and the reaction product is brought to crystallization by the addition of dry ether.
Ausbeute: 6,9g (83% d.Th.), feine gelbe Nadeln, Schmp.234 bis 236°C.Yield: 6.9 g (83% of theory), fine yellow needles, mp 234-236 ° C.
i^-Di-fi-imidazolyO-S-tfS^-dihydro-ej-dimethoxyl-i-isochinolinyll-butadien^-carboxamid 4,7g(10mmol) 1,4-Di-(I-imidazolyll-StOAdihydro-e^-di-methoxyl-i-isochinolinyll-butadien^-carbonsäure imidazolid werden in einer ausreichenden Menge wasserfreien Methylenchlorids gelöst und mit 20ml einer mit Ammoniak gesättigten Methylenchloridlösung versetzt. Die Mischung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur eingeengt, und der Rückstand aus Essigester kristallisiert.i ^ -Di-fi-imidazolyO-S-tfS ^ -dihydro-ej-dimethoxyl-i-isoquinolinyl-butadiene ^ -carboxamide 4.7g (10mmol) 1,4-di- (1-imidazolyl-StOAdihydro-e ^ - di-methoxyl-i-isoquinolinyl-butadiene-1-carboxylic acid imidazolide are dissolved in a sufficient amount of anhydrous methylene chloride and admixed with 20 ml of an ammonia-saturated methylene chloride solution The mixture is concentrated at room temperature for 4 hours and the residue is crystallized from ethyl acetate.
Ausbeute: 3,8g (93% d.Th.), gelbe Nadeln, Schmp. 224-225°C.Yield: 3.8 g (93% of theory), yellow needles, mp 224-225 ° C.
In analoger Weise werden erhalten:In an analogous manner are obtained:
1,4-Di-(1-imidazolyl)-3-[(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy)-1-isochinolinyl]-N-(2-furylmethyl)-butadien-2-carboxamid.1,4-di- (1-imidazolyl) -3 - [(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy) -1-isoquinolinyl] -N- (2-furylmethyl)-butadiene-2-carboxamide.
Ausbeute: 67% d.Th., gelbe Nadeln, Schmp.212-217°C.Yield: 67% of theory, yellow needles, mp 212-217 ° C.
1,4-Di-(1-imidazolyl)-3-[(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy)-1-isochinolinyl)-N,N-di-(n-propyl)-2-carboxamid, Ausbeute: 88% d.Th., gelbe Nadeln, Schmp. 125-1270C1,4-di- (1-imidazolyl) -3 - [(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy) -1-isoquinolinyl) -N, N-di- (n-propyl) -2-carboxamide, yield: 88% of theory, yellow needles, mp 125-127 0 C.
1,4-Di-(1-imidazolyl)-3-[3,4-dihydro-6,7-dimethoxy)-1-isochinolinyl]-N-(1,5-dimethylhexyl)-2-carboxamid.1,4-di- (1-imidazolyl) -3- [3,4-dihydro-6,7-dimethoxy) -1-isoquinolinyl] -N- (1,5-dimethylhexyl) -2-carboxamide.
Ausbeute: 84% d.Th., gelbe Nadeln, Schmp. 119-120°C.Yield: 84% of theory, yellow needles, mp. 119-120 ° C.
Beispiel 2A 2-(Furan-2-yl-methylamino)-4-[(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy)-1-isochinolinyl]-furan-3-carbaldehyd Eine Lösung von 1,4-Di-(I-imidazolyl)-3-[(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy)-1-isochinolinyl]-N-(2-furylmethyl)-butadien-2-carboxamid (5g; lOmmol) in 100ml Ethanol wird mit 2 N Salzsäure (10ml) versetzt und ca. 1 Stunde auf 50°C erwärmt. Danach wird mit Sodalösung neutralisiert, das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert, über eine AI2OySaUIe (neutral, Aktivitätsstufe III, Eluent: CH2CI2) gereinigt und aus Essigester/Petroläther kristallisiertExample 2A 2- (Furan-2-yl-methylamino) -4 - [(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy) -1-isoquinolinyl] -furan-3-carbaldehyde A solution of 1,4-di- (I-imidazolyl) -3 - [(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy) -1-isoquinolinyl] -N- (2-furylmethyl) -butadiene-2-carboxamide (5g; 10mmol) in 100ml ethanol with 2 N hydrochloric acid (10ml) and heated to 50 ° C for about 1 hour. It is then neutralized with sodium carbonate solution, the reaction product extracted with methylene chloride, purified over an Al 2 OySaUIe (neutral, activity level III, eluent: CH 2 Cl 2 ) and crystallized from ethyl acetate / petroleum ether
Ausbeute: 3,1 g (82% d.Th.) gelbgrüne Nadeln, Schmp. 163-164°C. Yield: 3.1 g (82% of theory) yellow-green needles, mp 163-164 ° C.
Beispiel 2 B 2-(Furan-2-yl-methylamino)-4-[(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy)-1-isochinolinyl]-furan-3-carbaldehydExample 2 B 2- (Furan-2-yl-methylamino) -4 - [(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy) -1-isoquinolinyl] -furan-3-carbaldehyde
a) Bildung des Ausgangsstoffesa) Formation of the starting material
4-[3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy)-1-isochinolinyl]-furan-3-carbonsäure-hydrochlorid (5g; 15mmol) wird mit N,N'-Carbonyldiimidazol (4,9g; 30mmol) in wasserfreiem CH2CI2 (100 ml) 1—2 Stunden auf Siedetemperatur erwärmt.4- [3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy) -1-isoquinolinyl] -furan-3-carboxylic acid hydrochloride (5g, 15mmol) is treated with N, N'-carbonyldiimidazole (4.9g, 30mmol) in anhydrous CH 2 Cl 2 (100 ml) heated to boiling temperature for 1-2 hours.
b) Herstellung des Endproduktsb) Preparation of the final product
Nach Bildung des Imidazolids wird 2-(Aminomethyl)-furan (1,5g; 15mmol) zugegeben, wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Ethanol (100 ml) verdünnt, mit 2 N Salzsäure (10 ml) versetzt und ca. 1 Stunde auf 5O0C erwärmt. Nach der Beispiel 1 analogen Aufarbeitung des Reaktionsansatzes wird aus Essigester/Petroläther kristallisiert. Ausbeute: 4,6g (76% d.Th.), gelbe Nadeln, Schmp. 163-164°C.After formation of the imidazolide, 2- (aminomethyl) -furan (1.5 g, 15 mmol) is added, stirred at room temperature for 6 hours, then diluted with ethanol (100 ml), treated with 2N hydrochloric acid (10 ml) and ca. Hour heated to 5O 0 C. According to the example 1 analog workup of the reaction mixture is crystallized from ethyl acetate / petroleum ether. Yield: 4.6 g (76% of theory), yellow needles, mp 163-164 ° C.
Beispiele 3-34Examples 3-34
Auf analoge Weise, wie in Beispiel 2 A oder in Beispiel 2 B beschrieben, werden die nachstehenden Verbindungen erhalten.In an analogous manner, as described in Example 2 A or in Example 2 B, the following compounds are obtained.
CH3O CH3OCH 3 O CH 3 O
9 10 11 12 13 14 15 169 10 11 12 13 14 15 16
R3 R 3
H H H H H H H H H H H H H HH H H H H H H H H H H H
R4 R 4
CH3-CH 3 -
C2H5 C 2 H 5
CH3-(CH2J2-CH 3 - (CH 2 J 2 -
CH3-(CH2J4-CH 3 - (CH 2 J 4 -
(CH3J2-CH-(CH 3 J 2 -CH-
(CH3J2-CH-CH2-(CH 3 J 2 -CH-CH 2 -
(CH3J2-CH-(CH2I2-(CH 3 J 2 -CH- (CH 2 I 2 -
C2H5-CH(CH3J-CH2-C 2 H 5 -CH (CH 3 J-CH 2 -
CH3-(CH2J2-CH(CH3)-CH 3 - (CH 2 J 2 -CH (CH 3 ) -
(CH3J3C-(CH 3 J 3 C-
CH3-CH(CH3J-CH(CH3)CH 3 -CH (CH 3 J-CH (CH 3 )
CH2—CH-Chl2~~CH2-CH-CHL2 ~~
CH=C-CH2-CH = C-CH 2 -
192-196192-196
6464
HO-(CH2J2-HO- (CH 2 J 2 -
CH3O-(CH2J2-CH 3 O- (CH 2 J 2 -
CH3O-(CH2J3-CH 3 O- (CH 2 J 3 -
(CH3J2N-(CH2J2-(CH 3 J 2 N- (CH 2 J 2 -
(CH3J2N-(CH2J3-(CH 3 J 2 N- (CH 2 J 3 -
H3COH 3 CO
H3COH 3 CO
164-167164-167
7878
(CH2J4-(CH 2 J 4 -
126-127126-127
6767
(CH, c (CH, c
(CH,(CH
162-165162-165
173-176173-176
6868
7272
Fp °CFp ° C
Ausb.'Y. '
119-122119-122
6969
CHCH
Auf analoge Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden Verbindungen der FormelIn an analogous manner, as described in Example 1, compounds of the formula
CfL 0CfL 0
erhalten, in denen R3 und R4 wie in der obigen Tabelle definiert sind.in which R 3 and R 4 are defined as in the above table.
Durch Umsetzung der Verbindungen der Beispiele 1 bis 34, nach für die Herstellung Schiffscher Basen bekannten Methoden,By reacting the compounds of Examples 1 to 34, according to methods known for the preparation of Schiff bases,
werden die entsprechenden Verbindungen der Formelare the corresponding compounds of the formula
CH5O CH3OCH 5 O CH 3 O
erhalten, wie zum Beispiel R4 R3 = R7obtained, such as R4 R3 = R7
H -CH2-CgH5 H is -CH 2 -CgH 5
Fp.Mp.
C HC H
-(CH )-CH-C H 2 2 6- (CH) -CH-C H 2 2 6
156-158 0C156-158 0 C
-ICH )-! ! 2 2 \ / -ICH) -! ! 2 2 \ /
142-144°C142-144 ° C
-C6H5 -C 6 H 5
199-2200C199-220 0 C
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