DD258713A3 - CALCIUM PHOSPHATOUS BIOCOMPATIBLE LAYER BODY AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF - Google Patents

CALCIUM PHOSPHATOUS BIOCOMPATIBLE LAYER BODY AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF Download PDF

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DD258713A3
DD258713A3 DD86287917A DD28791786A DD258713A3 DD 258713 A3 DD258713 A3 DD 258713A3 DD 86287917 A DD86287917 A DD 86287917A DD 28791786 A DD28791786 A DD 28791786A DD 258713 A3 DD258713 A3 DD 258713A3
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Georg Berger
Gabriele Steinborn
Steffen Koehler
Peter O Kunth
Heidi Marx
Renate Sauer
Ulrich Schuelke
Andrea Spitzer
Waltraud Katschner
Hans Apel
Gudrun Hungenbach
Horst Dressel
Barbara Leuner
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Akad Wissenschaften Ddr
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Abstract

The invention relates to a sheet material which contains calcium phosphate and which is compatible with a biological medium. It consists of a main body which contains, as main constituent, calcium orthophosphate and on which there is situated at least one outer sheet releasing calcium ions, the release of calcium from the sheet being greater than the release of calcium from the main body. The sheet material, which can be used as a temporary or permanent bone replacement substance, is produced by treatment with an acid or application of a sheet containing calcium compounds and subsequent heating between 400 and 1000 DEG C.

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung bezieht sich auf calciumphosphathaltige Materialien und deren Herstellung, wobei diese Materialien direkt oder als Komposit- bzw. Verbundmaterial in verschiedenen Fachgebieten, insbesondere im Kontakt mit biologischen Milieu, wie z. B. beim Knochenersatz im Bereich der Humanmedizin, bei der Zellzüchtung in vitro etc. angewendet werden können.The invention relates to calcium phosphate-containing materials and their preparation, these materials directly or as composite or composite material in various fields, especially in contact with biological environment, such as. B. in bone replacement in the field of human medicine, in cell culture in vitro, etc. can be applied.

Bekannte technische LösungenWell-known technical solutions

Die einschlägige Patentliteratur läßt sich in verschiedene Gruppen gliedern:The relevant patent literature can be divided into different groups:

1. Herstellung von Calciumphosphaten1. Preparation of calcium phosphates

2. Herstellung von Calciumphosphatkeramiken aus Tricalciumphosphat (TCP) und Hydroxylapatit (HA)2. Preparation of Calcium Phosphate Ceramics from Tricalcium Phosphate (TCP) and Hydroxyapatite (HA)

3. nachträgliche, die Calciumorthophosphatkeramik weiterverarbeitende bzw. -veredelnde Verfahrensschritte3. subsequent, the Calciumorthophosphatkeramik further processing or -veredelnde process steps

Es sind in der wissenschaftlichen Literatur zahlreiche Verfahren beschrieben worden, noch denen Calciumorthophosphate derzeitig hergestellt werden können. Allerdings wurden diese Verfahren vielfältig verfeinert, um sie spezifischen Anwendungszwecken in optimaler Weise anzupassen. Beispielsweise werden in der US-PS 4330 514 und 4448758 Verfahren beschrieben, nach denen frischgebranntes CaO unter Inertgas (N2, Ar, He) gelöscht und mit H3PC>4-Lösung zur Reaktion gebracht wurde. Ein Nachteil dieser verfeinerten Methode zur Herstellung einer Komposit-Komponente für die Implantatfertigung besteht zweifellos darin, daß alle Verfahrensschritte unter Inertgas durchgeführt werden müssen.Numerous methods have yet been described in the scientific literature that still allow calcium orthophosphates to be produced at present. However, these methods have been variously refined to optimally tailor them for specific applications. For example, US Pat. Nos. 4,330,514 and 4,448,758 describe processes whereby freshly fired CaO is quenched under inert gas (N 2 , Ar, He) and reacted with H 3 PC> 4 solution. A disadvantage of this refined method for producing a composite component for implant fabrication is undoubtedly that all process steps must be carried out under inert gas.

Die kontinuierliche Beschickung eines zweistufigen Reaktors mit CaO-Wasser-Schlamm und H3PO4 in US 4324772 führt lediglich zur Herstellung eines einheitlich aufgebauten Materials.The continuous feed of a two-stage reactor with CaO-water sludge and H 3 PO 4 in US 4324772 leads only to the production of a uniformly structured material.

Diese Aussage trifft auch auf ein Material zu, hergestellt nach der GB-PS 1 586915, die sich der Herstellung von Hydroxylapatit als „Synthetische Knochenasche" für die Knochenporzellanherstellung widmet. In diesem Fall wird zum Erhalt des Materials ein Schlickerstrom aus Kalkhydrat mit 60%iger Phosphorsäure reagiert, analog der GB-PS 1181 011, wobei es sich hier jedoch um ein Material handelt, das als Suspensionskatalysator zur Polymerisation von Styrol dient.This statement also applies to a material manufactured according to GB-PS 1 586 015 which is devoted to the production of hydroxyapatite as a "synthetic bone ash" for bone china production, in which case a slip stream of 60% lime hydrate is used to obtain the material Phosphoric acid reacts, analogously to GB-PS 1181 011, but here it is a material which serves as a suspension catalyst for the polymerization of styrene.

Bei der zweiten Gruppe (diese Verfahren gehen bereits von Calciumphosphaten aus, die z.B. nach Verfahren der o.g. Herstellungsarten erzeugt wurden), werden vielfach noch andere Komponenten vor dem Sintern hinzugefügt, wobei diese Komponenten dann im Prozeß des Sinterns chemisch mit dem Calciumphosphat-Ausgangsmaterial reagieren können, wie in GB 1487181 und GB 1 548066, oder sie können auch lediglich einen vorzugsweise physikalischen Verbund eingehen, wie in DE 3301122 beschrieben. Im letzgenannten Fall handelt es sich nämlich um eine Keramik aus einer Mischung von 70-95%TiO2, und lediglich der Rest wird durch ein Calciumorthophosphat, hier HA, gebildet.In the second group (these methods are already based on calcium phosphates, which were produced, for example, by the methods of the above-mentioned production methods), other components are often added before sintering, which components can then react chemically with the calcium phosphate starting material in the process of sintering as in GB 1487181 and GB 1 548066, or they may also merely form a preferably physical composite, as described in DE 3301122. In the latter case, it is a ceramic of a mixture of 70-95% TiO2, and only the remainder is formed by a calcium orthophosphate, here HA.

Die Mehrzahl der Patentschriften der jüngsten Vergangenheit in der Gruppe 2 betrifft die Anwendung in der Humanmedizin, und hierbei wirdauf die Herstellung eines porigen Produktes orientiert, wie es in EP 0107476 und DE 2242867 beschrieben wird. In diesen Fällen wird durch die Oberflächliche porige Struktur mit einem gewissen besseren Calciumausstoß zu rechnen sein, jedoch birgt die porige Struktur, wie leicht einzusehen, erhebliche Nachteile bezüglich der mechanischen Beständigkeit in sich. Andere Lösungen verweisen ausdrücklich auf die lonen-Donator-Wirkung von Calciumionen (und/oder Magnesium- und/oder Kaliumionen), wie in DE 2346739, wo ein Sinterprodukt aus Apatit, Glas/Vitrokeram, Permutit zur Verwendung als Implantatmaterial oder fernerhin auch als biologisches Schadstoffilter beschrieben wird, führen jedoch zu Materialien, die hinsichtlich der Knochenneubildung noch immer nicht völlig befriedigend sind. In der dritten Gruppe, die Calciumphosphatkeramiken betrifft, insbesondere unter dem Aspekt einer Verwendung des Materials in oder unter dem Einfluß des biologischen Milieus werden weiterverarbeitende bzw. die Materialien veredelnde Verfahrensschritte genannt, die nahezu ausnahmslos die Kompositbildung betreffen. Diese Erfindungen tangieren die vorliegende Beschreibung in keiner Weise. Lediglich in der DE 2620891 wird ein Komposit aus Calcium phosphat (CaOrP2Os = 2:1 bis 4:1) und abbau barem Polymer aufgeführt, das im Oberflächenbereich Calciumphosphat mit Porenstruktur besitzt, das aber wegen dieser porigen Struktur die bereits genannten Nachteile aufweisen muß.The majority of recent patents in Group 2 relate to human application, and are directed to the production of a porous product as described in EP 0107476 and DE 2242867. In these cases, the surface porous structure will tend to provide some better calcium output, but the porous structure, as can be appreciated, presents considerable disadvantages in terms of mechanical resistance. Other solutions explicitly refer to the ion donating action of calcium ions (and / or magnesium and / or potassium ions), as in DE 2346739, where a sintered product of apatite, glass / vitroceram, permutite for use as implant material, or further as biological Pollutant filter is described, however, lead to materials that are still not completely satisfactory in terms of new bone formation. In the third group, which relates to calcium phosphate ceramics, in particular with regard to the use of the material in or under the influence of the biological environment, further-processing or material-refining process steps are mentioned, which relate almost exclusively to composite formation. These inventions do not affect the present description in any way. Only in DE 2620891 a composite of calcium phosphate (CaOrP 2 Os = 2: 1 to 4: 1) and degrading Barem polymer listed that has calcium phosphate with pore structure in the surface area, but must have the disadvantages already mentioned because of this porous structure ,

Schichtartig aufgebaut ist ein Material, hergestellt nach DE 3412915, gebildet dadurch, daß unter Fliehkraftwirkung eine flüssige Ausgußmasse (flüssigesAluminium oder Plaste) mit darin dispergierten HA-Teilchen zur Erstarrung gebracht wird, denn infolge unterschiedlicher Dichte befinden sich dann die Hydroxylapatit-Teilchen vorzugsweise an der Oberfläche der Körper. Sowohl bei diesem als auch in der US-PS 4314380, ist keine wesentliche Veränderung der Calciumelution zu erwarten. Im letzterwähnten Falle wird nämlich denaturierter, von Tieren stammender Knochen, der ebenfalls als Calciumorthophosphat-Formkörper aufgefaßt werden muß, mit Kollagen imprägniert und beschichtet bzw. mit Polyurethan imprägniert. In diesen Fällen ist sogar mit einer Dämpfung der Calciumfreisetzung zu rechnen.A material, produced according to DE 3412915, is formed in a layered manner by the fact that under centrifugal action a liquid pouring compound (liquid aluminum or plastic) with HA particles dispersed therein is solidified, because owing to different density the hydroxylapatite particles are preferably located on the Surface of the body. In both this and U.S. Patent 4,314,380, no significant change in calcium elution is expected. Namely, in the last-mentioned case, denatured bone derived from animals, which must also be regarded as a calcium orthophosphate shaped body, is impregnated with collagen and coated or impregnated with polyurethane. In these cases, even an attenuation of calcium release is expected.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Es ist das Ziel der Erfindung, die nachteiligen Eigenschaften von im wesentlichen aus Calciumorthophosphaten bestehenden Granulaten und/oder daraus hergestellten Formkörpern bzw. Calciumorthophosphathaltigen Materialien in granulierter oder kompakter Form zu verbessern, unter Beibehaltung der den Materialien vorher eigenen günstigen Wirkungen, insbesondere deren Anwendungseigenschaften in oder unter Einwirkung des biologischen Milieus.It is the object of the invention to improve the disadvantageous properties of granules consisting essentially of calcium orthophosphates and / or molded articles or calcium orthophosphate-containing materials in granulated or compact form, while retaining the beneficial effects inherent in the materials, in particular their application properties in or under the influence of the biological environment.

Wesen der ErfindungEssence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen calciumphosphathaltigen, biokompatiblen Schichtkörper bereitzustellen, der unter Beibehaltung bekannter erwünschter Eigenschaften, insbesondere Stabilität, in der Anfangsphase.nach Kontakt mit wäßrigen Lösungen als Implantat eine verbesserte Osteogenese bewirkt, sowie Herstellungsverfahren des Schichtkörpers bereitzustellen.The invention has for its object to provide a calcium phosphate-containing, biocompatible composite which, while maintaining known desirable properties, in particular stability, in the Anfangsphase.nach contact with aqueous solutions as an implant causes improved osteogenesis, and to provide manufacturing method of the composite.

Die Erfindung betrifft einen calciumphosphathaltigen, biokompatiblen Schichtkörper, der aus einem Grundkörper besteht, dessen Hauptbestandteil Calciumorthophosphat ist, wobei der Schichtkörper wenigstens eine äußere, auf dem Grundkörper vorhandene Schicht aufweist, die Calciumionen abgibt, wobei die Caiciumfreisetzung der Schicht höher ist als die Calciumfreisetzung des Grundkörpers.The invention relates to a calcium phosphate-containing, biocompatible composite body which consists of a base body whose main component is calcium orthophosphate, wherein the composite body has at least one outer layer present on the base body which releases calcium ions, the calcium release of the layer being higher than the calcium release of the main body ,

Unter „Calciumfreisetzung" oder „Calciumionenfreisetzung" wird im erfindungsgemäßen Zusammenhang die Eluierurig von Calciumionen durch ein wäßriges Medium im Temperaturbereich von etwa 15 bis etwa 5O0C bei Normaldruck verstanden.The term "calcium release" or "calcium ion release" the Eluierurig of calcium ions is meant by an aqueous medium in the temperature range of about 15 to about 5O 0 C at atmospheric pressure in the context of this invention.

Unter „Hauptbestandteil" im Grundkörper wird ein solcher Bestandteil verstanden, der mit wenigstens 10% an der Zusammensetzung der Gesamtmasse beteiligt ist.By "main constituent" in the main body is meant such a constituent which contributes at least 10% to the composition of the total mass.

Unter „Calciumorthophosphat" sind alle zwischen Calcium und Orthophosphorsäure (H3PO4) möglichen Verbindungen zu verstehen (s.a. Römpps Chemie-Lexikon, 8. Aufl., Bd. 1, S.572)."Calcium orthophosphate" is to be understood as meaning all compounds which are possible between calcium and orthophosphoric acid (H 3 PO 4 ) (see also Römpps Chemie-Lexikon, 8th ed., Vol. 1, p.572).

Der Grundkörper ist vorzugsweise ein Granulat oder ein kompakter Formkörper, kann aber auch ein poröser Formkörper sein, wenn geringere Festigkeiten erforderlich sind.The main body is preferably a granule or a compact shaped body, but may also be a porous shaped body, if lower strengths are required.

Der Grundkörper kann weitere Komponenten enthalten, die entweder chemisch gebunden sind, oder er kann einen Gefügeaufbau haben, bei dem in einer Matrixphase eingebettete disperse Phasen vorliegen, z. B. durch unterschiedliche Kristallphasengehalte der Hoch- bzw. Tieftemperaturmodifikationen entsprechender Kristallphasen. Dabei muß jedoch mindestens eine Calciumorthophosphatphase vorliegen. Weitere Komponenten im Grundkörper können zum Beispiel Hydroxylapatit, Fluorapatit, Mischphosphate, ß-Tricalciumphosphat-Mischkristalle usw. sein.The body may contain other components that are either chemically bound, or it may have a structure of structure in which embedded phase phases are embedded in a matrix phase, e.g. B. by different crystal phase contents of the high and low temperature modifications of corresponding crystal phases. However, at least one calcium orthophosphate phase must be present. Other components in the base body may be, for example, hydroxyapatite, fluorapatite, mixed phosphates, β-tricalcium phosphate mixed crystals, etc.

Wenn beispielsweise im wesentlichen alpha-Tricalciumphosphat (alpha-TCP) das Material des Grundkörpers bildet und eine Behandlung mit Phosphorsäure erfolgt, erhält man ein Material, dessen Löslichkeit im biologischen Milieu erhöht ist und das sich für den Einsatz als resorbierbarer Implantatwerkstoff besonders eignet.If, for example, essentially alpha-tricalcium phosphate (alpha-TCP) forms the material of the main body and a treatment with phosphoric acid takes place, a material is obtained whose solubility in the biological environment is increased and which is particularly suitable for use as a resorbable implant material.

Die auf dem Grundkörper vorhandene Schicht besteht vorzugsweise ß-Calciumpyrophosphat oder Hydroxylapatit bei Behandlung von alpha-TCP oder HA respektive, mit Phosphorsäure.The layer present on the base preferably comprises β-calcium pyrophosphate or hydroxyapatite upon treatment of alpha-TCP or HA, respectively, with phosphoric acid.

Wenn man von einem im wesentlichen Hydroxylapatit enthaltenden Grundkörper ausgeht und mit Phosphorsäure behandelt, erhält man ein Material, dessen Löslichkeit (im biologischen Milieu) in der Oberflächenansicht erhöht ist, das dadurch in der Anfangsphase nach Implantierung besser einheilt, insgesamt jedoch ein langzeitstabiles Implantat mit entsprechend hoher Festigkeit darstellt.Starting from a substantially hydroxyapatite-containing base body and treated with phosphoric acid, one obtains a material whose solubility (in the biological environment) is increased in the surface view, which heals better in the initial phase after implantation, but overall a long-term stable implant with accordingly high strength represents.

Für die Erfindung ist wesentlich, daß sowohl der Grundkörper mit seinen möglichen darin enthaltenen Komponenten als auch die äußere Schicht biokompatibel ist, d. h. mit einem biologischen Medium wie Blut, Gewebe, Knochen, interstitieller Körperflüssigkeit usw. verträglich ist.For the invention, it is essential that both the base body with its possible components contained therein and the outer layer is biocompatible, d. H. is compatible with a biological medium such as blood, tissue, bone, interstitial body fluid, etc.

Gemäß einer Ausführungsform'der Erfindung kann die Schicht eine Mehrfachschicht sein, deren Einzelschichten eine chemisch abweichende Zusammensetzung aufweisen und deren Calciumfreisetzung in jeder Einzelschicht höher ist als die des Grundkörpers. Dabei kann jede Einzelschicht eine voneinander abweichende Calciumfreisetzung aufweisen. Das bedeutet, daß zum Beispiel die äußerste Schicht eine sehr hohe Calciumfreisetzung hat, eine darunter liegende zweite Schicht eine etwas niedrigere Calciumfreisetzung und eine dritte darunter liegende Schicht eine wiederum noch niedrigere Calciumfreisetzung aufweist, alle drei Schichten jedoch jede für sich eine höhere Calciumfreisetzung als die des unter der dritten Schicht liegenden Grundkörpers aufweisen. Ein solcher Calciumionengradient, der auch in umgekehrter Reihenfolge vorhanden sein kann, kann für besondere Zwecke sehr vorteilhaft sein.According to one embodiment of the invention, the layer may be a multilayer whose individual layers have a chemically different composition and whose calcium release in each individual layer is higher than that of the main body. Each individual layer may have a different calcium release from each other. This means, for example, that the outermost layer has a very high calcium release, an underlying second layer has a somewhat lower calcium release, and a third underlying layer again has even lower calcium release, but all three layers each have a higher calcium release than that of the calcium Having underlying the third layer body. Such a calcium ion gradient, which can also be present in the reverse order, can be very advantageous for particular purposes.

Im allgemeinen wird davon ausgegangen, daß die Schicht nicht mehr als 1:1 Volumenanteile im Verhältnis zum Grundkörper einnimmt; bevorzugt nimmt die Schicht nicht mehr als 1:5 Volumenanteile im Verhältnis zum Grundkörper ein. Besonders bevorzugt wird eine Ausführungsform, bei der die Schicht (oder die Schichten) weniger als 1:10 Volumenanteile im Verhältnis zum Grundkörper einnimmt (einnehmen).In general, it is assumed that the layer occupies no more than 1: 1 by volume in relation to the main body; The layer preferably does not occupy more than 1: 5 by volume in relation to the main body. Particularly preferred is an embodiment in which the layer (or layers) occupies less than 1:10 by volume in relation to the main body (occupy).

Der erfindungsgemäße Schichtkörper kann in oder unter Einwirkung eines biologischen Milieus verwendet werden und zeigt dabei eine erhöhte Abgabe von Calciumionen im Anfangsstadium, was insbesondere bei einem Knochenersatz von großer Bedeutung in der Einheilungsphase sein kann. Bei den nach herkömmlicher Art angesetzten Versuchen mit Agar-Kolonien wurde festgestellt, daß Humanknochenmarkzellen (HKM)-Kulturen'einen sehr starken Wachstumsimpuls in Gegenwart des erfindungsgemäßen Schichtkörpers aufweisen und keinerlei Toxizität vorliegen. Die stimulierende Wirkung auf die Zellproliforation wurde auf die in Lösung gehenden Ca2+-lonen zurückgeführt.The layered body according to the invention can be used in or under the action of a biological environment and thereby shows an increased release of calcium ions in the initial stage, which can be of great importance in the healing phase, in particular in the case of a bone substitute. In the conventional manner with agar colonies it has been found that human bone marrow (HKM) cultures have a very strong growth momentum in the presence of the layered body according to the invention and have no toxicity. The stimulating effect on cell proliferation was attributed to the dissolving Ca 2+ ions.

Die Erfindung besteht weiterhin in einem Verfahren zur Herstellung eines biokompatiblen schichtartig aufgebauten, calciumphosphathaltigen Körpers, das dadurch gekennzeichnet ist, daßThe invention further consists in a method for producing a biocompatible layered, calcium phosphate-containing body, which is characterized in that

a) ein Calciumorthophosphat als Hauptbestandteil enthaltender Grundkörper der Einwirkung einer Säure über einen solchen Zeitraum ausgesetzt wird, daß die gebildete Schicht nicht mehr als 1:1 Volumenanteile im Verhältnis zum Grundkörper einnimmt, wobei eine solche Säure eingesetzt wird, deren Reaktionsprodukte mit dem Grundkörper eine höhere Calciumfreisetzung als die Calciumfreisetzung des Grundkörpers aufweisen; odera) a calcium orthophosphate containing main body of the action of an acid is exposed for such a period of time that the layer formed occupies not more than 1: 1 by volume relative to the main body, wherein such an acid is used, the reaction products with the main body a higher Calcium release as the calcium release of the body have; or

b) ein Calciumorthophosphat als Hauptbestandteil enthaltender Grundkörper mit einer calciumhaltigen flüssigen Phase überzogen wird, deren Calciumfreisetzung über der des Calciumorthophosphates liegt, wobei die gebildete Schicht nicht mehr als 1:1 Volumenanteile im Verhältnis zum Grundkörper einnimmt; undb) a calcium orthophosphate containing main body is coated with a calcium-containing liquid phase whose calcium release is greater than that of the calcium orthophosphate, wherein the layer formed does not occupy more than 1: 1 by volume relative to the main body; and

c) das gemäß a) oder b) hergestellte Material bei einerTemperatur im Bereich von etwa 400°C bis etwa 1 00O0C behandelt wird. Der calciumorthophosphathaltige Grundkörper kann weitere Komponenten enthalten, die entweder chemisch gebunden sind, oder Komposite mit mindestens einer Calciumorthophosphatphase bilden. Der Grundkörper ist vorzugsweise ein Granulat oder ein kompakter Formkörper, kann aber auch porös sein. Das Granulat sollte eine Größe von mindestens 63Mm haben. Bei einem Einsatz von beispielsweise als resorbierbares Implantat zur Füllung von Knochenhohlräumen (Zysten) hat sich ein Durchmesser von 100 bis 500pm als zweckmäßig erwiesen. Bei einem Einsatz als langzeitstabiles Implantat, das wie bereits oben ausgeführt, im wesentlichen aus Hydroxylapatit bestehen kann, kann auch mit Granulaten gearbeitet werden, deren Durchmesser Millimetergröße aufweisen können. Granulate erhält man über übliche Granulierverfahren und durch Klassierung granulierter bzw. gemahlener Produkte. Derartige Granulierverfahren sind in Ullmann, Encyklopädie der technischen Chemie, Bd. 1, München 1951, S. 735 oder in Kirk-Othmer, Encyclopedia of chemical technology, Third Ed., Vol.10, John Wiley & Sons, 1980, S.84ff. beschrieben.c) the material a) or b) produced in accordance with is treated at a temperature in the range of about 400 ° C to about 1 0 C 00o. The calcium orthophosphate containing body may contain other components which are either chemically bound or form composites with at least one calcium orthophosphate phase. The main body is preferably a granulate or a compact shaped body, but may also be porous. The granules should have a size of at least 63mm. When using, for example, as a resorbable implant for filling of bone cavities (cysts), a diameter of 100 to 500pm has proven to be useful. When used as a long-term stable implant, which, as stated above, may consist essentially of hydroxyapatite, can also be used with granules whose diameter may have millimeter size. Granules are obtained by conventional granulation and by classification of granulated or ground products. Such granulation processes are described in Ullmann, Encyklopadie der technischen Chemie, Vol. 1, Munich 1951, p. 735, or in Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Third Ed., Vol.10, John Wiley & Sons, 1980, pp. 84ff , described.

Da es für die Erfindung wesentlich ist, ein biokompatibles Material zu erhalten, müssen entsprechende verdünnte Säuren vom Fachmann ausgewählt werden, deren Reaktionsprodukte biokompatibel sind. Zu diesen Säuren gehören beispielsweise Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, ein Gemisch aus Phosphor-, Schwefel- und Flußsäure oder auch organische Säure, wie z. B. Citronensäure oder Milchsäure. Im Falle des Säuregemisches sollte der Anteil an Flußsäure nicht höher als 5% sein. Bevorzugt wird als Säure Phosphorsäure, insbesondere in einer Konzentration von 40-50 Ma.-%. Diese Säure läßt man ζ. Β. bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 40°C über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis etwa 3 Stunden auf den Grundkörper einwirken. Allgemein kann di.e Temperatur bei jeder Art der Säurebehandlung des Grundkörpers im Bereich von 0 bis 1000CSince it is essential for the invention to obtain a biocompatible material, appropriate dilute acids must be selected by those skilled in the art whose reaction products are biocompatible. These acids include, for example, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, a mixture of phosphoric, sulfuric and hydrofluoric acid or organic acid, such as. As citric acid or lactic acid. In the case of the acid mixture, the proportion of hydrofluoric acid should not be higher than 5%. Preferred acid is phosphoric acid, in particular in a concentration of 40-50 Ma .-%. This acid is left ζ. Β. at a temperature of about 15 to about 40 ° C over a period of about 5 minutes to about 3 hours to act on the body. In general, the temperature in any type of acid treatment of the body in the range of 0 to 100 0 C can

liegen und ist vom Fachmann je nach Konzentration der Säure und gewünschter Schichtdicke auszuwählen. Die Schicht soll dabei nicht mehr als die gleichen Volumenanteile wie der Grundkörper einnehmen, wasfür den Fachmann durch Konzentration der Säure, Zeit der Einwirkung und Temperatur selbst bestimmt werden kann. Erhöhte Temperatur oder längere Einwirkzeit werden also eine größere Schichtdicke bewirken.lie and should be selected by the skilled person depending on the concentration of the acid and the desired layer thickness. The layer should not occupy more than the same volume fractions as the main body, which can be determined by the person skilled in the art by concentration of the acid, time of the action and temperature itself. Increased temperature or longer exposure time will thus cause a greater layer thickness.

DieTemperaturbehandlung der erzeugten Schicht erfolgt in einem üblichen Ofen, dessen Temperatur im Bereich von ca. 300 bis ca. 10000C regelbar ist. Mit der Höhe der Temperatur wird die Reaktion der freien Säure mit dem Material des Grundkörpers gesteuert sowie eine Verfestigung der durch die Oberflächenbehandlung aufgelockerten Struktur.The temperature treatment of the layer produced is carried out in a conventional oven whose temperature is adjustable in the range of about 300 to about 1000 0 C. With the height of the temperature, the reaction of the free acid is controlled with the material of the body and a solidification of the loosened by the surface treatment structure.

Bei der Temperaturbehandlung eines nach Variante a) hergestellten Schichtkörpers können gewünschtenfalls Haltestufen eingelegt werden. Durch diese Haltestufen wird die Struktur der sich bildenden Reaktionsprodukte erzeugt, bzw. nachhaltig beeinflußt.If desired, holding stages can be inserted in the temperature treatment of a laminated body produced according to variant a). By means of these holding stages, the structure of the forming reaction products is generated or sustainably influenced.

So kann ζ. B. bei 800 °C eine Haltestufe von beispielsweise 30 Minuten eingelegt werden, wodurch mit verdünnter Phosphorsäure behandeltes alpha-Tricalciumphosphat an der Oberfläche eine geschlossene Schicht ausbildet, die im wesentlichen ß-Calciumpyrophosphat enthältSo can ζ. B. at 800 ° C, a holding stage, for example, 30 minutes are inserted, which forms with dilute phosphoric acid treated alpha-tricalcium phosphate on the surface of a closed layer containing substantially ß-calcium pyrophosphate

Zu beachten ist dabei außerdem die Konzentration der angewandten Säure bzw. die Zusammensetzung der aufgebrachten Schicht. Im Falle der bevorzugten rein chemischen Erzeugung dieser Schicht werden Verteilungsprofile der Calciumionen erhöht freisetzenden Schicht in Form von diffusionsbedingtem Formen vorhanden sein, d. h. mit allmählichem Abfall. Im Gegensatz dazu bei der physikalischen Aubringen (Verfahren b) der Schicht ist mit einem Kastenprofil, einem abrupten Abfall dieser Schicht zu rechnen. Die Aufbringung erfolgt hier beispielsweise durch Tauchen oder Besprühen. Zur besseren Haftung ist es im letzteren Fall sinnvoll, ebenfalls eine chemische Ankopplung im Grenzflächenbereich herbeizuführen. Bevorzugt ist das Aufbringen einer wäßrigen Suspension oder Lösung von Calciumpyrophosphat und/oder Calciumsulfat und/oder Calciumfluorid.It is also important to note the concentration of the applied acid or the composition of the applied layer. In the case of preferred purely chemical production of this layer, distribution profiles of the calcium ion enhanced release layer will be present in the form of diffusion-related molding, i. H. with gradual decline. In contrast, in the case of physical application (method b) of the layer, a box profile, an abrupt drop of this layer, can be expected. The application takes place here, for example, by dipping or spraying. For better adhesion, it is useful in the latter case, also bring about a chemical coupling in the interface area. Preferred is the application of an aqueous suspension or solution of calcium pyrophosphate and / or calcium sulfate and / or calcium fluoride.

Die Erzeugung'von der gewünschten Schicht für Granulate und für kompakte Formkörper kann nach beiden Methoden erfolgen.The production of the desired layer for granules and for compact molded articles can be carried out by both methods.

Vorzugsweise auf die rein chemische Methode wird man dann zurückgreifen müssen, wenn es sich um ein Calciumorthophosphat enthaltenes Material mit offener Prorenstruktur handelt. Dazu dient die Behandlung mit einer geeigneten Mineralsäure vorzugsweise Phosphorsäure, Schwefelsäure etc. Die offene Porenstruktur ermöglicht zusätzlich ein gutes Eindringen von z. B. Gewebe in das Material, wodurch die Zellbildung noch mehr beschleunigt wird und damit die Ziele der Erfindung noch besser erreicht werden.Preferably, the purely chemical method will have to be used if it is a material containing calcium orthophosphate open proren structure. For this purpose, the treatment with a suitable mineral acid preferably phosphoric acid, sulfuric acid, etc. The open pore structure additionally allows a good penetration of z. As tissue into the material, whereby the cell formation is accelerated even more and thus the objectives of the invention can be achieved even better.

Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können Mehrfachschichten durch nacheinanderfolgende Einwirkung verschiedener Säuren oder deren Gemischen unter Veränderung die Parameter: Zeit der Einwirkung und Temperatur und/oder Konzentration der Säuren erhalten werden. Im Rahmen dieser Bedingungen kann der Fachmann leicht zu der gewünschten Schichtenfolge kommen. So kann z.B. ein Granulat aus alpha-Tricalciumphosphat in einer 20%igen Schwefelsäure über 10 Minuten bei 2O0C behandelt werden, anschließend in einem Gemisch aus 20%iger Phosphorsäure, 20%iger Schwefelsäure und 1%iger Flußsäure über 15 Minuten bei20°C, und daran anschließend in einer 40%igen Phosphorsäure über30 Minuten bei 350C. Nach dem Brennen bei z. B. 8000C erhält man auf diese Weise einen Schichtkörper, der auf dem Grundkörper drei ineinander übergehende Schichten aufweist, deren Calciumfreisetzung von innen nach außen ansteigt (Gradient), wenn sie inAccording to a further embodiment of the invention, multilayers can be obtained by successively acting on different acids or their mixtures while changing the parameters: time of exposure and temperature and / or concentration of the acids. Within the scope of these conditions, the skilled person can easily come to the desired layer sequence. Thus, for example, a granules of alpha-tricalcium phosphate in a 20% sulfuric acid for 10 minutes at 2O 0 C are treated, then in a mixture of 20% phosphoric acid, 20% sulfuric acid and 1% hydrofluoric acid over 15 minutes at 20 ° C. , and then in a 40% phosphoric acid for 30 minutes at 35 0 C. After firing at z. B. 800 0 C is obtained in this way a laminated body having on the body three merging layers whose calcium release increases from the inside out (gradient) when in

ein wäßriges Medium eingebracht werden. 'an aqueous medium are introduced. '

In ähnlicher Weise kann auch die Säurekonzentration mit der Zeit der Einwirkung ohne Temperaturveränderung kombiniert werden.Similarly, the acid concentration can be combined with the time of exposure without temperature change.

Diese allgemeinen Ausführungen, die lediglich den vollen Umfang der Erfindung erkennen lassen, sollen durch einige wenige Beispiele, die jedoch die Zielrichtung eindeutig markieren, anschaulicher und konkreter erläutert werden:These general explanations, which merely disclose the full scope of the invention, are to be explained more clearly and more concretely by a few examples which, however, unambiguously mark the direction of the goal:

Beispiel 1 bis 5Example 1 to 5

Es wird ein alphaiTricalciumphosphat-Granualt hergestellt. Diese Herstellung kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen.An alpha-tricalcium phosphate granule is prepared. This preparation can be carried out by various methods.

Besonders vorteilhaft erwies sich jedoch die Verwendung von alpha-Tricalciumphosphat, das auf folgendeWeise erzeugt wurde:However, the use of alpha-tricalcium phosphate, which was produced in the following way, turned out to be particularly advantageous:

Es wird eine Mischung aus Calciumcarbonat mit einer 85%igen Phosphorsäure, die Calcium- zu Phosphorgesamtanteile entsprechend dem stöchiometrischen Verhältnis von Tricalciumphosphat aufweist, mit einem zusätzlichen Wasseranteil von ungefähr 10Ma.-%angeteigt und in geeigneter Weise homogenisiert, bei ca. 2000C getrocknet und danach auf 1 5000C so lange erhitzt, bis röntgenographisch reines alpha-Tricalciumphosphat vorliegt. Das bei hohen Temperaturen erhaltene alpha-TCP wird abgestreckt, damit keine Phasenumwandlung alpha-TCP, beta-TCP bzw. HA-Bildung stattfindet. Das Material wird entsprechend seiner spezifischen Anwendung granuliert. Dieses Granulat wird einer weiteren Behandlung zur Erzeugung der bereits erwähnten Schicht unterzogen.It is a mixture of calcium carbonate with an 85% phosphoric acid having calcium to phosphorus total proportions corresponding to the stoichiometric ratio of tricalcium phosphate, pasted with an additional water content of about 10Ma .-% and homogenized in a suitable manner, dried at about 200 0 C. and then heated to 1 500 0 C until pure alpha-tricalcium phosphate is present by X-ray analysis. The alpha-TCP obtained at high temperatures is stripped to prevent phase transformation alpha-TCP, beta-TCP, and HA formation, respectively. The material is granulated according to its specific application. This granule is subjected to a further treatment for producing the aforementioned layer.

In eine verdünnte Phosphorsäurelösung wird das Material eingebracht und unterliegt eine gewisse Zeit dieser Einwirkung.In a dilute phosphoric acid solution, the material is introduced and is subject to a certain time of this action.

Sowohl durch die Wahl der Konzentration als auch durch die Behandlungsdauer wird maßgeblich die Art, d. h. der Chemismus, und die Dicke dieser erzeugten Schicht bestimmt.Both by the choice of concentration and by the duration of treatment, the nature, i. H. Chemistry, and determines the thickness of this layer produced.

Im Anschluß an diese Behandlung wird das Material erneut gebrannt. Der Brennprozeß kann in mehreren Stufen erfolgen und braucht teilweise bei Haltetemperatur nur 5 Minuten bis max. 3 Stunden lang zu erfolgen.Following this treatment, the material is fired again. The firing process can take place in several stages and sometimes only needs 5 minutes to max. For 3 hours.

In Tabelle 1 sind einige Behandlungen und Anwendungsüberprüfungen angegeben.Table 1 shows some treatments and application checks.

Tabelle 1Table 1

Beispiel 1 2 3 ,4 5Example 1 2 3, 4 5

Konzentrationenconcentrations 4040 1010 4040 55 1010 H3PO4 (%)H 3 PO 4 (%) Behandlungstreatment 0,10.1 O',5O ', 5 0,30.3 22 0,30.3 dauer (h)duration (h) Behandlungstreatment 2020 3737 3737 2525 1515 temperatur (0C)temperature ( 0 C) 10001000 900900 400,800400.800 400,800400.800 300,900300.900 Brenntemperatur (0C)Firing temperature ( 0 C)

Fortsetzung'der Tabelle 1 Beispiel 1Continued Table 1 Example 1

Brenndauer (h)Burning time (h) 11 . 1, 1 1 11 1 1 0,11 0.1 Anwendungsbereiche,Applications, Knochenbone Zellcell ZellzüchZellzüch wie 1.1as 1.1 die getestet wurdenwhich were tested ersatzreplacement züchZuech tung,tung, (tier.-(animal.- tungtung Knochenbone exp. Überexp. over ersatzreplacement prüfung)exam) (tier. exp.(animal exp. Überprüfung)Check) (Einsatz i.d.(Use i.d. Humanmedizin)Human Medicine)

Die genaue Wirkungsweise soll am Beispiel 7 noch näher erläutert werden, wozu Tab. 2 dient.The exact mode of action will be explained in more detail in Example 7, to which Tab. 2 is used.

Tab.2: Calcium-Elution eines unbehandelten und eines behandelten Granulats entsprechend Ausführungsbeispiel 3 Versuchsbedingung: Granualt der Korngröße 315-500μιη, eluiert bei 80°C, in bidestilliertem Wasser, 1 h langTable 2: Calcium elution of an untreated and a treated granulate according to working example 3 Experimental condition: granules of grain size 315-500μιη, eluted at 80 ° C, in bidistilled water, for 1 h

Ca2+-lonenkonzentrationCa 2+ ion concentration (mmol/l)(Mmol / l) behandeltes Granulattreated granules unbehandeltes Granulatuntreated granules 0,1630.163 Probe ISample I 0,0230.023 0,2220.222 ProbellProbell 0,0280.028 0,2050,205 Probe IIISample III 0,0240.024 0,1740.174 Probe IVSample IV 0,0260.026

Die röntgenographische Untersuchung ergab, daß die gebildete Schicht mit dem Entstehen von geringen Mengen an HA und vor allem an ß-Caliumpyrophosphat in Verbindung gebracht werden kannThe X-ray examination showed that the layer formed can be associated with the formation of small amounts of HA and especially of β-calcium pyrophosphate

Beispiele:Examples:

Es wird ein Hydroxylapatitgranulat verwendet, das auf rein keramischem Wege durch geeignete Modifizierung des im Ausführungsbeispiel 1 beschriebenen Herstellungsweges oder auf dem Schmelzwege erhalten wurde, wobei hier die HA-Kristalle durch geringe Mengen einer Bindephase zusammengehalten werden (Komposit). Dieses Granulat (10g) wird mit verdünnter, d.h. 40%iger Phosphorsäure (100 ml) bei 250C behandelt und danach auf eine Temperatur von 8000C erneut erhitzt, was schockartig erfolgen kann. Auch hier wird eine Schicht erzeugt, die insbesondere in der Anfangsphase des Kontaktes mit wäßriger Lösung, ζ. B. Blut, interstitieller Körperflüssigkeit, Nährlösung etc., erheblihe Calciummengen freisetzt, und zwar etwa fünfmal mehr als der unbehandelte Hydroxylapatit. Das so behandelte Material wurde bislang tierexperiementell als Knochenersatzmaterial mit Vorteil eingesetztIt is a hydroxyapatite used, which was obtained in a purely ceramic way by suitable modification of the preparation route described in Example 1 or on the Schmelzwege, in which case the HA crystals are held together by small amounts of a binder phase (composite). This granules (10 g) is treated with dilute, ie 40% phosphoric acid (100 ml) at 25 0 C and then reheated to a temperature of 800 0 C, which can be done in shock. Here, too, a layer is produced which, in particular in the initial phase of contact with aqueous solution, ζ. As blood, interstitial body fluid, nutrient solution, etc., liberated considerable amounts of calcium, about five times more than the untreated hydroxyapatite. The material thus treated has hitherto been used in an animal experimental manner as a bone substitute material with advantage

Beispiel 7:Example 7:

a) Es wurde ein mit 30%iger Phosphorsäurelösung behandelter Formkörper, bestehend aus hochapatithaltigen glaskeramischem Material, eine bestimmte Zeit bei hoher Temperatur behandelt und danach 30 Minuten bei 850°C erneut getempert.a) It was a treated with 30% phosphoric acid solution molded body consisting of hochapatithaltigen glass-ceramic material, treated for a certain time at high temperature and then annealed again at 850 ° C for 30 minutes.

b) Es wurde ein mit 30%iger Phosphorsäurelösung behandelter Formkörper, der nur geringe Massenanteile apätitischer Materialien enthielt, die gleiche Zeit bei gleicher Temperatur wärmebehandelt und danach 50 Minuten unterhalb der höchsten Temperatur der Glaskeramik-Erzeugung, d.h. hierbei 920°C, erneut getempert.b) A molded article containing 30% phosphoric acid solution containing only small mass fractions of apititic materials was heat-treated at the same temperature for the same time and thereafter 50 minutes below the highest temperature of glass-ceramic production, i. 920 ° C, again tempered.

Sowohl im Falle a) als auch im Falle b) gelang es, eine Schicht zu erzeugen, die Calcium nach der Implantation in den Organismus von Tieren erhöht freisetzt, was aus in vitro-Untersuchungen geschlußfolgert wurde.Both in case a) and in case b), it has been possible to produce a layer which releases calcium after implantation into the organism of animals, which has been inferred from in vitro studies.

Die Wirkung zeigte sich im Tierexperiment so, daß eine schnellere Osteoneogenese erfolgte im Vergleich zu unbehandelten Proben.The effect was shown in the animal experiment so that a faster osteoneogenesis was carried out in comparison to untreated samples.

Beispiel 8:Example 8:

Analog Beispiel 7 wurden kompakte sinterglaskeramische Formkörper mit unterschiedlich hohem Gehalt an apatitischen Phasen mit40%iger Phosphorsäurelösung behandelt und nachfolgend bei 900cC gebrannt. Das Charakteristikum dieser Formkörper war ferner, daß sie eine offene Porosität besaßen, die zum Zwecke einer biomechanischen Retention erzeugt worden waren. Auch hier gelang es, diese Schicht selbst im Inneren derfreien Oberfläche der Probekörper zu erzeugen. In diesem Falle war die Wirkung besonders eindrucksvoll, da das Material schneller durch Gewebe infiltriert wurde als jenes ohne diese Behandlung.Compact sintered ceramic moldings were treated with different high content of apatitic phase with 40% phosphoric acid solution and fired at 900 c C below Analog Example 7. FIG. The characteristic of these molded articles was further that they had an open porosity which had been produced for the purpose of biomechanical retention. Here, too, it was possible to produce this layer even inside the free surface of the specimens. In this case, the effect was particularly impressive, as the material was infiltrated faster by tissue than that without this treatment.

Beispiel 9 (Vergleichsbeispiel):Example 9 (Comparative Example)

EinTricalciumphosphatgranulatder Korngröße 200-500μσι wurde 60 Minuten lang bei 370C in einer 5%igen Schwefelsäurelösung gelagert und anschließend bei 4000C gebrannt. Durch diese Behandlung wurde die Calcium-Freisetzung, wie in Tabelle 3 dargelegt, erfindungsgemäß erhöht.A Tricalciumphosphatgranulatder grain size 200-500μσι was stored for 60 minutes at 37 0 C in a 5% sulfuric acid solution and then fired at 400 0 C. By this treatment, the calcium release as set forth in Table 3 was increased according to the invention.

Tabelle 3: Calcium-Elution eines unbehandelten und eines behandelten Granulats entsprechend dem Ausführungsbeispiel 5 Versuchsbedingungen: Granulat der Korngröße 200-500Mm eluiert bei 8O0C, in bidestilliertes WasserTable 3: Calcium elution of an untreated and a treated granules according to the embodiment 5 experimental conditions: Granules of particle size 200-500mm eluted at 8O 0 C, in double-distilled water

. Ca2+-lonen Konzentration (mmol/l), Ca 2+ ion concentration (mmol / L)

unbehandeltes Granulatuntreated granules

behandeltes Granulattreated granules

Probe ISample I 0,070.07 Probe IlSample Il 0,100.10 Probe IIISample III 0,080.08

1,73 2,31 1,811.73 2.31 1.81

Das Granulat wurde zur Knochenhohlraumfüliung im Tierexperiment — nach Überprüfung unter in vitro-Bedingungen — eingesetzt. Auch hier wurde eine erhöhte Calciumfreisetzung in der postoperativen Anfangsphase beobachtet, wodurch offensichtlich die sehr früh einsetzende und umfassende Knochenneubildung impliziert wurde.The granules were used for Knochenlohlraumfülung in the animal experiment - after review under in vitro conditions. Again, increased calcium release was observed in the early postoperative period, apparently implicating early onset and extensive new bone formation.

Obgleich die Erfindung im Hinblick auf ihre bevorzugten Ausführungsformen beschrieben wurde, insbesondere Beispiel 3 und 7, die die beste, den Erfindern gegenwärtig bekannte Art darstellen, sollte klar sein, daß zahlreiche Änderungen und Modifikationen für den auf dem Fachgebiet tätigen Fachmann naheliegend sind, ohne vom Schutzbereich der Erfindung, wie sie in den folgenden Patentansprüchen dargelegt ist, abzuweichen.Although the invention has been described in terms of its preferred embodiments, in particular Examples 3 and 7, which are the best mode presently known to the inventors, it should be understood that numerous changes and modifications will be apparent to those skilled in the art without departing from Protection scope of the invention, as set forth in the following claims, depart.

Beispiel 10 (Anwendungsbeispiel):Example 10 (application example):

Bei einem 80jährigen Patienten mit stark reduziertem Lückengebiß und ausgedehnter Residualzyste im horizontalen Ast des rechten Unterkiefers (6 χ 2,5cm) erfolgte eine Extirpation der Zyste und Auffüllung des Defektes mit dem erfindungsgemäßen resorbierbaren, oberflächenbehandelten alpha-Tricalciumphosphat (Beispiel 3). Das Granulat wurde mit Fibrinkleber oberflächlich fixiert und die Wunde primär verschlossen.In an 80-year-old patient with severely reduced gap dentition and extensive residual cyst in the horizontal branch of the right lower jaw (6 χ 2.5 cm), the cyst was extracted and the defect was filled with the resorbable, surface-treated alpha-tricalcium phosphate according to the invention (Example 3). The granules were fixed superficially with fibrin glue and the wound closed primarily.

Die Wundheilung verlief komplikationslos. Die p.o. Röntgenaufnahmen nach 6 Monaten und 18 Monaten zeigten eine Inkorporation des Materials mit deutlicher Knochenneubildung im Grenzbereich Knochen-Keramik. Die Form des Alveolarfortsatzes blieb erhalten und stellt eine gute Basis für die Prothesengestaltung dar.Wound healing proceeded without complications. The p.o. Radiographs at 6 months and 18 months showed incorporation of material with significant bone formation at the bone-ceramic interface. The shape of the alveolar process was preserved and provides a good basis for the design of the prosthesis.

Beispiel 11 (vergleichendes Anwendungsbeispiel):Example 11 (comparative application example):

a) Bei einer 43jährigen Patientin mit zwei follikulären Zysten im Kieferwinkelbereich ausgehend von 38 und 48 erfolgte eine Entoperation der Zyste 48, Extirpation und Auffüllung des Defektes mit unbehandeltem alpha-Tricalciumphosphat. Die p.o. Phase verlief komplikationslos. Die Röntgenkontrolle nach 2 Jahren zeigte nur geringe Hinweise auf einer Resorption des Materials.a) In a 43-year-old female patient with two follicular cysts in the jaw angle range, starting from 38 and 48, a cyst 48 was removed, extirpation and filling of the defect with untreated alpha-tricalcium phosphate. The p.o. Phase went without complications. The X-ray inspection after 2 years showed only little evidence of absorption of the material.

b) Es erfolgte bei der gleichen Patientin eine Zweitoperation der Zyste bei 38, Extirpation und Auffüllung des Defektes mit granuliertem Material von Beispiel 3. Die Kontrolle nach einem halben Jahr zeigte eine deutlich stärkere Resorption als der Vergleichsdefekt bei 48 zum letzteren Kontrollzeitpunkt. Es zeigte sich weiterhin eine deutlich sichtbare Knochenneubildung.b) A second operation of the cyst at 38, extirpation and filling of the defect with granulated material of example 3 was carried out in the same patient. The control at half a year showed a significantly greater resorption than the comparison defect at 48 at the latter control time. There was also a clearly visible new bone formation.

Claims (12)

-1- ZS8 /Ta -1- ZS8 / Ta Patentansprüche:claims: 1. Calciumphosphathaltiger, biokompatibler Schichtkörper, dadurch gekennzeichnet, daß er aus einem Grundkörper besteht, der als Hauptbestandteil Calciumorthophosphat enthält, und aus wenigstens einer äußeren, auf dem Grundkörper befindlichen Schicht, die Calciumionen abgibt, wobei die Calciumfreisetzung der Schicht höher ist als die Calciumfreisetzung des Grundkörpers.1. Calcium phosphate containing, biocompatible composite, characterized in that it consists of a body containing calcium orthophosphate as the main component, and from at least one outer, located on the body layer emits calcium ions, wherein the calcium release of the layer is higher than the calcium release of the body. 2. Schichtkörper nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht als Hauptbestandteil beta-Calciumpyrophosphat oder beta-Tricalciumphosphat enthält.2. Laminate according to claim 1, characterized in that the layer contains as the main component beta-calcium pyrophosphate or beta-tricalcium phosphate. 3. Schichtkörper nach Anspruch 1 oder 2,dadurch gekennzeichnet, daßdieSchichtmitdererhöhten Calciumfreisetzung weiterhin einen oder mehrere Stoffe aus der Gruppe enthält, die aus Hydroxylapatit, Calciumsulfat und Calciumfluorid besteht.3. Laminate according to claim 1 or 2, characterized in that the elevated calcium release layer further contains one or more of the group consisting of hydroxylapatite, calcium sulphate and calcium fluoride. 4. Schichtkörper nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Grundkörper neben Calciumorthophosphat weitere Komponenten enthält, die entweder chemisch gebunden sind oder Komposite mit mindestens einer Calciumorthophosphatphase bilden.4. Laminate according to claim 1 to 3, characterized in that the base body in addition to calcium orthophosphate contains other components that are either chemically bonded or form composites with at least one calcium orthophosphate. 5. Schichtköper nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht eine Mehrfachschicht ist, deren Einzelschichten eine chemisch abweichende Zusammensetzung aufweisen und deren Calciumfreisetzung in jeder Einzelschicht höher ist als die des Grundkörpers. *5. Schichtköper according to claim 1 to 4, characterized in that the layer is a multilayer whose individual layers have a chemically deviating composition and the calcium release in each individual layer is higher than that of the body. * 6. Schichtkörper nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Grundkörper im wesentlichen aus alpha-Tricalciumphosphat und die Schicht im wesentlichen aus ß-Calciumpyrophosphat besteht.6. Laminate according to one of claims 1 to 5, characterized in that the main body consists essentially of alpha-tricalcium phosphate and the layer consists essentially of ß-calcium pyrophosphate. 7. Schichtkörper nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht nicht mehr als 1:5 Volumenanteile, vorzugsweise weniger als 1:10 Volumenanteile im Verhältnis zum Grundkörper einnimmt.7. Laminate according to one of claims 1 to 6, characterized in that the layer occupies not more than 1: 5 by volume, preferably less than 1:10 by volume in relation to the main body. 8. Verfahren zur Herstellung eines biokompatiblen, schichtartig aufgebauten, calciumphosphathaltigen Körpers, dadurch gekennzeichnet, daß8. A method for producing a biocompatible, layered calcium phosphate-containing body, characterized in that (a) ein Calciumorthophosphat als Hauptbestandteil enthaltender Grundkörper der Einwirkung einer Säure über einen solchen Zeitraum ausgesetzt wird, daß die gebildete Schicht nicht mehr als 1:1 Volumenanteile im Verhältnis zum Grundkörper einnimmt, wobei eine solche Säure eingesetzt wird, deren Reaktionsprodukte mit dem Grundkörper eine höhere Calciumfreisetzung als die des Grundkörpers aufweisen; oder(A) a calcium orthophosphate containing main body is exposed to the action of an acid over such a period of time that the layer formed does not occupy more than 1: 1 by volume relative to the main body, wherein such an acid is used, whose reaction products with the main body have higher calcium release than that of the main body; or (b) ein Calciumorthophosphat als Hauptbestandteil enthaltender Grundkörper mit einer calciumhaltigen flüssigen Phase überzogen wird, deren Calciumfreisetzung über der des Calciumorthophosphates liegt, wobei die gebildete Schicht nicht mehr als 1:1 Volumenanteile im Verhältnis zum Grundkörper einnimmt; und(B) a calcium orthophosphate containing main body is coated with a calcium-containing liquid phase whose calcium release is greater than that of the calcium orthophosphate, wherein the layer formed does not occupy more than 1: 1 by volume relative to the main body; and (c) der gemäß (a) oder (b) hergestellte Schichtkörper zur Verfestigung der Schicht und/oder zur Umsetzung von noch freier Säure mit dem Grundkörper bei einer Temperatur im Bereich von etwa 400°C bis etwa 1 0000C, behandelt wird, wobei gegebenenfalls Haltestufen eingelegt werden.(c) in accordance with (a) or (b) is treated laminate prepared for the solidification of the layer and / or to the implementation of still free acid to the base body at a temperature in the range of about 400 ° C to about 1 000 0 C, where appropriate holding levels are inserted. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Einwirkung der Säure bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 4O0C über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis etwa 3 Stunden erfolgt.9. The method according to claim 8, characterized in that the action of the acid at a temperature of about 15 to about 4O 0 C over a period of about 5 minutes to about 3 hours. 10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Phosphorsäure, Schwefelsäure oder dem Gemisch Phosphorsäure/ Schwefelsäure/Flußsäure besteht.10. The method according to claim 8 or 9, characterized in that the acid is selected from the group consisting of phosphoric acid, sulfuric acid or the mixture of phosphoric acid / sulfuric acid / hydrofluoric acid. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8a, 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß man mehrere Schichten auf dem Grundkörper erzeugt, durch nacheinanderfolgende Einwirkung verschiedener Säuren unter Veränderung eines der Parameter Zeit der Einwirkung, Temperatur oder Konzentration der Mineralsäuren.11. The method according to any one of claims 8a, 9 or 10, characterized in that one produces a plurality of layers on the base body, by successive action of different acids while changing one of the parameters time of exposure, temperature or concentration of the mineral acids. 12. Verfahren nach Anspruch 8b, dadurch gekennzeichnet, daß beim Überziehen des Grundkörpers eine wäßrige Suspension oder Lösung von Calciumpyrophosphat und/oder Calciumsulfat und/ oder Calciumfluorid eingesetzt wird.12. The method according to claim 8b, characterized in that when coating the base body, an aqueous suspension or solution of calcium pyrophosphate and / or calcium sulfate and / or calcium fluoride is used.
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