DD257260A5

DD257260A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEPHALOSPORIN DERIVATIVES

Info

Publication number: DD257260A5
Application number: DD30382987A
Authority: DD
Inventors: Toyonari Oine; Mitsuyoshi Wagatsuma; Totaro Yamaguchi
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co.,Ltd.,Jp
Priority date: 1986-06-16
Filing date: 1987-06-15
Publication date: 1988-06-08
Also published as: SU1551249A3; ZA874130B; SU1542417A3

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Derivaten der allgemeinen Formel I, in der die Reste die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Salze davon. Die erfindungsgemaess hergestellten Derivate I und ihre Salze sind als antibakterielle Mittel einsetzbar. Formel (I)The invention relates to a process for the preparation of cephalosporin derivatives of general formula I in which the radicals have the meaning given in claim 1, and salts thereof. The derivatives I prepared according to the invention and their salts can be used as antibacterial agents. Formula (I)

Description

Field of application of the invention

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgtauf dem Gebiet der Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen und als Zusätze für Futtermittel.The application of the present invention is in the field of drugs for the treatment of bacterial infections and as feed additives.

Characteristic of the known technical solutions

EP-A 101 265 beschreibt 7/3-[2-[2-Aminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporin-Verbindungen, beispielsweise 7/3[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(.2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat und die entsprechenden 3-[(3- oder 4-Hydroxymethyl-1-pyridino)-methyl]- und 3-[(4-Carbamoyl-1-pyridino)-methyl]-Derivate davon, und deren Verwendung als antibakterielle Mittel.EP-A 101 265 describes 7/3 [2- [2-aminothiazol-4-yl) acetamido] cephalosporin compounds, for example 7/3 [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- [ (.2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] acetamido] -3 - [(1-pyridino) methyl] -3-cephem-4-carboxylate and the corresponding 3 - [(3- or 4-hydroxymethyl) 1-pyridino) -methyl] - and 3 - [(4-carbamoyl-1-pyridino) -methyl] derivatives thereof, and their use as antibacterial agents.

Object of the invention

Ziel der Erfindung ist es, neue Cephalosporin-Derivate zur Behandlung bakterieller Infektionen und als Zusätze für Futtermittel zur Verfügung zu stellen.The aim of the invention is to provide new cephalosporin derivatives for the treatment of bacterial infections and as feed additives.

Explanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegtdie Aufgabe zug runde, neue Arzneistoffe zur Behandlung bakterieller Infektionen und Zusätze für Futtermittel bereitzustellen, die durch erhöhte Wirksamkeit gekennzeichnet sind. ·It is an object of the present invention to provide novel drugs for the treatment of bacterial infections and feed additives characterized by increased efficacy. ·

Erfindungsgemäß werden Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Derivaten der folgenden allgemeinen Formel I. bereitgestellt:According to the invention, processes for the preparation of cephalosporin derivatives of the following general formula I are provided:

-C CONH-C CONH

IlIl

oJundated

in der R¹ eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe darstellt, einer der Reste R² und R³ einen substituierten oder nichtsubstituierten Niederalkylthiorest, eine Sulfamoylgruppe, einen Niederalkylsulfonylrest, eine Suifogruppe, eine substituierte oder nicht-substituierte Aminogruppe, einen Niederalkylrest, einen mit einem Niederalkylthiorest, einer Aminogruppe oder einer Acylaminogruppe substituierten Niederalkylrest, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest bedeutet, und der andere der beiden Reste R² und R³ ein Wasserstoffatom, eine Carbamoylgruppe, eine substituierte oder nicht-substituierte Aminogruppe, einen Niederalkylrest oder einen Hydroxy-niederalkylrest darstellt, oder R² und R³ zusammen einen Niederalkylenrest bilden, oder ein Salz davon/in which R ^{1 is} a protected or unprotected amino group, one of R ² and R ^{3 is} a substituted or unsubstituted lower alkylthio, sulfamoyl, lower alkylsulfonyl, suifen, substituted or unsubstituted amino, lower alkyl, lower alkylthio, an amino group or an acylamino group substituted lower alkyl group, a halogen atom, a carboxyl group or a lower alkoxy group, and the other one of R ² and R ^{3 represents} a hydrogen atom, a carbamoyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a lower alkyl group or a hydroxy-lower alkyl group or R ² and R ³ together form a lower alkylene radical, or a salt thereof /

Verglichen mit den Verbindungen, die in EP-A 101 265 offenbart sind, weisen die erfindungsgemäß hergestellten, neuen Cephalosporin-Derivate und deren Salze eine stärkere antimikrobielle Wirksamkeit gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen einschließlich gram-positiver und gram-negativer Bakterien auf und sind als antibakterielle Mittel sehr wertvoll. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können daher als therapeutische Mittel bei der Behandlung einer Vielzahl von Infektionskrankheiten, die durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursacht werden, als Chemotherapeutika in Warmblütern einschließlich des Menschen, oder als Futtermittelzusätze verwendet werden. Zu den Beispielen erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen gehören die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet, einer der Reste R² und R³ einen Niederalkylthiorest, wie die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio- oder Butylthiogruppe (wobei der Alkylthiorest mit einer Hydroxylgruppe, einem Acylaminorest, wie der Formylaminogruppe, oder einer Carboxylgruppe substituiert sein kann), eine Sulfamoylgruppe, einen Niederalkylsulfonylrest, wie die Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-, Propylsulfonyl- oder Butylsulfonylgruppe, eine Suifogruppe, eine Aminogruppe, einen Niederalkylrest, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe (wobei der Niederalkylrest mit einem Niederalkylthiorest, wie der Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio- oder Butylthiogruppe, einer Aminogruppe oder einem Acylaminorest, wie der Formylaminogruppe, substituiert sein kann), ein Halogenatom, wie Chlor, Brom, Fluor oder Jod, eine Carboxylgruppe, oder einen Niederalkoxyrest, wie die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe, darstellt und der andere der Reste R² und R³ ein Wasserstoffatom, eine Carbamoylgruppe, eine Aminogruppe, einen Niederalkylrest, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, oder einen Hydroxyniederalkylrest, wie die Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl- oder Hydroxybutylgruppe bedeutet, oder R² und R³ zusammen einen Niederalkylenrest, wie die Trimethylen- oder Tetramethylengruppe, bedeuten.Compared to the compounds disclosed in EP-A 101,265, the novel cephalosporin derivatives and their salts prepared according to the present invention have a stronger antimicrobial activity against a variety of microorganisms including Gram-positive and Gram-negative bacteria and are considered to be antibacterial Means very valuable. The compounds of general formula I and their salts can therefore be used as therapeutic agents in the treatment of a variety of infectious diseases caused by gram-positive or gram-negative bacteria, as chemotherapeutic agents in warm-blooded animals including man, or as feed additives. Examples of compounds prepared according to the invention include the compounds of general formula I wherein R ^{1 is} a protected or unprotected amino group, one of R ² and R ^{3 is} lower alkylthio, such as methylthio, ethylthio, propylthio or butylthio (where the alkylthio group may be substituted with a hydroxyl group, an acylamino group such as the formylamino group or a carboxyl group), a sulfamoyl group, a lower alkylsulfonyl group such as the methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl or butylsulfonyl group, a suifo group, an amino group, a lower alkyl group such as the methyl, ethyl, propyl or butyl group (wherein the lower alkyl group may be substituted with a lower alkylthio group such as the methylthio, ethylthio, propylthio or butylthio group, an amino group or an acylamino group such as the formylamino group), a halogen atom, such as chlorine, bromine, fluorine or iodine, a carboxyl group, or a lower alkoxy group such as the methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy group, and the other of R ² and R ^{3 represents} a hydrogen atom, a carbamoyl group, an amino group, a lower alkyl group such as the methyl, ethyl, propyl or Butyl group, or a Hydroxyniederalkylrest, such as the hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl or hydroxybutyl group, or R ² and R ³ together represent a lower alkylene radical, such as the trimethylene or tetramethylene group.

Wenn R² und/oder R³ in der vorstehenden Verbindung Aminogruppen sind, können diese Aminogruppen eine oder zwei Substituenten aufweisen, nämlich Formylgruppen, Niederalkanoylreste, wie die Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe, Hydroxyniederalkanoylreste, wie die Hydroxyacetyl-, Hydroxypropionyl- oder Hydroxybutyrylgruppe, Carbamoylgruppen, Niederalkylsulfonylreste, wie die Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-, Propylsulfonyl- oder Butylsulfonylgruppe, oder Niederalkylreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe.When R ² and / or R ³ in the above compound are amino groups, these amino groups may have one or two substituents, namely formyl groups, lower alkanoyl groups such as the acetyl, propionyl or butyryl group, hydroxy-lower alkanoyl groups such as the hydroxyacetyl, hydroxypropionyl or hydroxybutyryl group Carbamoyl groups, lower alkylsulfonyl radicals such as the methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl or butylsulfonyl group, or lower alkyl radicals such as the methyl, ethyl, propyl or butyl group.

Eine bevorzugte Gruppe sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet, einer der Reste R² und R³ einen Niederalkylthiorest, einen Hydroxyniederalkylthiorest, einen Formylamino-niederalkylthiorest, einen Carboxyniederalkylthiorest, eine Sulfamoylgruppe, einen Niederalkylsulfonylrest, eine Sulfogruppe, eine Aminogruppe, eine Formyiaminogruppe, eine Carbamoylaminogruppe, einen Niederalkanoyiaminorest, einen N,N-di(Niederalkyl)aminorest, einen N-Formyl-N-niederalkylaminorest, einen Niederalkylaminorest, einen N-(Niederalkylsulfonyl)-aminorest, einen Hydroxyniederalkanoylaminorest, ein Halogenatom, einen Niederalkoxyrest, eine Carboxylgruppe, einen Formylaminoniederaikylrest, einen Aminoniederaikyirest, einen Niederaikyithioniederaikyirest oder einen Niederalkylrest bedeutet, und der andere der Reste R² und R³ ein Wasserstoffatom, eine Carbamoylgruppe, eine Aminogruppe, eine Formyiaminogruppe, einen Hydroxyniederalkylrest oder einen Niederalkylrest darstellt, oder R² und R³ sich in 2- und 3-Stellung des Pyridinrings befinden und zusammen einen Alkylenrest mit drei oder vier Kohlenstoffatomen bilden. Eine besonders bevorzugte Gruppe sind die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ eine Aminogruppe bedeutet, einer der Reste R² und R³ einen Niederalkylthiorest, einen Niederalkoxyrest, einen Niederalkylrest, eine Aminogruppe oder ein Halogenatom darstellt und der andere der Reste R² und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe bedeutet. Eine weitere bevorzugte Gruppe sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ eine Aminogruppe bedeutet, einer der Reste R² oder R³ eine Methylthio-, Methoxy-, Methyl- oder Aminogruppe oder ein Bromatom darstellt, und der andere der Reste R² und R³ eine Aminogruppe bedeutet.A preferred group are the compounds of the general formula I in which R ^{1 is} a protected or unprotected amino group, one of the radicals R ² and R ^{3 is} a lower alkylthio radical, a hydroxy lower alkylthio radical, a formylamino-lower alkylthio radical, a carboxy-lower alkylthio radical, a sulfamoyl group, a lower alkylsulfonyl radical, a sulfo group, an amino group, a formylamino group, a carbamoylamino group, a lower alkanoylamino group, an N, N-di (lower alkyl) amino group, an N-formyl-N-lower alkylamino group, a lower alkylamino group, an N- (lower alkylsulfonyl) -amino group, a hydroxy-lower alkanoylamino group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a carboxyl group, a formylamino lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a lower alkylkynedioalkyl group or a lower alkyl group; and the other one of R ² and R ^{3 represents} a hydrogen atom, a carbamoyl group, an amino group, a formylamino group, a hydroxy lower alkylr est or a lower alkyl radical, or R ² and R ³ are in the 2- and 3-position of the pyridine ring and together form an alkylene radical having three or four carbon atoms. A particularly preferred group is the compound of general formula I in which R ^{1 is} an amino group, one of R ² and R ^{3 is} a lower alkylthio, lower alkoxy, lower alkyl, amino or halogen and the other of R ² and R ^{3 represents} a hydrogen atom or an amino group. Another preferred group are the compounds of general formula I in which R ^{1 is} an amino group, one of R ² or R ^{3 represents} a methylthio, methoxy, methyl or amino group or a bromine atom, and the other of the radicals R ² and R ^{3 represents} an amino group.

Eine weitere bevorzugte Gruppe sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ eine Aminogruppe bedeutet, einer der Reste R² und R³ eine Methoxy- oder Methylgruppe darstellt, und der andere der Reste R² und R³ eine Aminogruppe bedeutet. In der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung I kann R¹ eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe sein. Beispiele für Amino-Schutzgruppen sind Formylgruppen, Niederalkanoylreste, wie die Acetyl- oder Pivaloylgruppe, Mono-, Dioder Trihalogen-niederalkanoylreste, wie die Chloracetyl-oderTrifluoracetylgruppe, Niederalkoxycarbonylrfeste, wie die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, substituierte oder nichtsubstituierte Benzyloxycarbonylgruppe, wie die Benzyloxycarbonyl- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, substituierte oder nichtsubstituierte Phenylniederalkylreste, wie die Benzyl-, p-Methoxybenzyl- oder 3,4-Dimethoxybenzylgruppe, oder Di- oder Triphenylniederalkylreste, wie die Benzhydryl-oderTritylgruppeAnother preferred group are compounds of general formula I in which R ^{1 is} an amino group, one of R ² and R ^{3 is} a methoxy or methyl group, and the other of R ² and R ^{3 is} an amino group. In the compound I prepared according to the invention, R ¹ may be an amino group or a protected amino group. Examples of amino-protecting groups are formyl groups, lower alkanoyl groups such as the acetyl or pivaloyl group, mono, di-trihalo-lower alkanoyl groups such as the chloroacetyl or trifluoroacetyl group, lower alkoxycarbonyl groups such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl group, substituted or unsubstituted benzyloxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl or p-methoxybenzyloxycarbonyl group, substituted or unsubstituted phenyl-lower alkyl groups such as the benzyl, p-methoxybenzyl or 3,4-dimethoxybenzyl group, or di- or triphenyl-lower alkyl groups such as the benzhydryl or trityl group

Wenn nicht anders definiert, kann in der vorliegenden Erfindung eine Partialstruktur der folgenden Formel: Unless otherwise defined, in the present invention, a partial structure of the following formula:

-C-CONH--C-CONH-

IlIl

N .N.

ι · ι ·

ο ιο ι

beide geometrischen Isomeren der folgenden Formeln:both geometric isomers of the following formulas:

-C-CONH -C-CONH-C-CONH -C-CONH

N-O- oder _₀_^NO or _ ₀ _ ^

(Z)-Isomer (E)-Isomer(Z) isomer (E) isomer

bedeuten.mean.

Die Verbindung I mit der (Z)-, d. h. syn-Konfiguration in der Oxyiminogruppe, ist wegen ihrer guten biologischen Eigenschaften zur Verwendung als Arzneistoff bevorzugt. Das (Z)-Isomer kann jedoch, eine geringe Menge des (E)-Isomeren enthalten. Die erfindungsgemäße Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I kann gemäß folgenden Schritten erfolgen: (A) Kondensation einer Oxyiminoessigsäureverbindung der allgemeinen Formel IlThe compound I with the (Z) -, d. H. syn configuration in the oxyimino group is preferred for use as a drug because of its good biological properties. However, the (Z) isomer may contain a small amount of the (E) -isomer. The preparation according to the invention of the compound of the general formula I can be carried out according to the following steps: (A) Condensation of an oxyiminoacetic acid compound of the general formula II

~J~ J

op—·ν· op - · · ·

; H; H

in der R" eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet, oder eines Salzen oder eines reaktiven Derivats davon, mit • einer 7-Aminocephalosporinverbindung der allgemeinen Formel III:in which R "denotes a protected or unprotected amino group, or a salt or a reactive derivative thereof, with a 7-aminocephalosporin compound of the general formula III:

(III)(III)

in der R² und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder eines Salzes davon, oder (B) Kondensation einer Cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel IV:in which R ² and R ^{3 have} the abovementioned meaning or a salt thereof, or (B) condensation of a cephalosporin compound of the general formula IV:

-C CONH-C CONH

Iiii

o ~" ^V- ' ^(1V) o ~ " ^V - ' ^(1V)

N i N i

in der R¹¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, R⁴ eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet und X¹ einen reaktiven Rest darstellt, oder eines Salzes davon, mit einer Pyridinverbindung der allgemeinen Formel V:in which R ^{11 has} the abovementioned meaning, R ⁴ denotes a carboxyl group or a protected carboxyl group and X ^{1 represents} a reactive radical, or a salt thereof, with a pyridine compound of the general formula V:

C5 - (V) ·C5 - (V) ·

—/^p j - / ^ pj

in der R² und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder eines Salzes davon,in which R ² and R ^{3 have} the abovementioned meaning, or a salt thereof,

(C) a) wenn R⁴ eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet, Entfernung der Carboxylschutzgruppe, und/oder(C) a) when R ^{4 is} a protected carboxyl group, removal of the carboxyl-protecting group, and / or

b) wenn R¹¹ eine geschützte Aminogruppe bedeutet, gegebenenfalls Entfernung der Aminoschutzgruppe, undb) when R ^{11 represents} a protected amino group, optionally removing the amino-protecting group, and

(D) gegebenenfalls Umwandlung des Produktes in ein Salz.(D) optionally converting the product into a salt.

Geeignete Salze der Startverbindungen Il und IV der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise anorganische Salze, wie Natrium- oder Kaliumsalz, oder Salze mit organischen Aminen, wie Trimethylamin oder Triäthylamin. Andererseits sind geeignete Salze der Ausgangsverbindungen III und V beispielsweise Mineralsalze, wie solch,e mit Salzsäure, Brom wasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Sulfate. Wenn R¹¹ in den Verbindungen Il und IV eine geschützte Aminogruppe bedeutet, kann eine Vielzahl von Aminoschutzgruppen, wie sie üblicherweise bei der Synthese verwendet werden, als Schutzgruppe für die Aminogruppe eingesetzt werden. Beispielsweise können Schutzgruppen, wie sie für R¹ erwähnt wurden, dafür eingesetzt werden. Wenn R⁴ in der Verbindung IV eine geschützte Carboxylgruppe ist, sollte die Carboxylschutzgruppe eine Gruppe sein, die leicht nach üblichen Verfahren, wie Hydrolyse, Säurebehandlung oder Reduktion entfernt werden kann. Beispiele solcher Schutzgruppen sind Niederalkylreste, wie die Methyl-, Äthyl-oder tert.-Butylgruppe, substituierte oder nicht-substituierte Phenylniederalkylreste, wie die Benzyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe, Benzhydrylgruppen oder ein Triniederalkylsilylrest, wie dieTrimethylsilylgruppe. Wenn R⁴ eine Carboxylgruppe ist, sollte die Verbindung IV, die für die Kondensationsreaktion verwendet wird, vorzugsweise als Salz vorliegen. Die Kondensationsreaktion der Oxyiminoessigsäureverbindung Il oder eines Salzes oder reaktiven Derivats davon mit der 7-Aminocephalosporinverbindung III oder einem Salz davon, kann leicht in üblicher Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Kondensation der Oxyiminoessigsäure-Verbindung III in ihrer freien Form oder als ihr Salz mit der 7-Aminocephalosporinverbindung IM in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Dehydratisierungsmittel sind beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid,Thionylchlorid, Oxalylchlorid oderTriphenylphosphin. Das Vilsmeier-Reagens, das aus Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid, Phosgen oder Thionylchlorid hergestellt wurde, kann ebenfalls als Dehydratisierungsmittel verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Essigsäureäthylester, Pyridin, Äthanol oder Wasser. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur von -50 bis 50°C, insbesondere -30 bis 20°C. Die Kondensation des reaktiven Derivats der Oxyiminoessigsäureverbindung Il mit der 7-Aminocephalosporinverbindung III oder eines Salzes davon, kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Beispiele des reaktiven Derivats der Oxyiminoessigsäureverbindung Il sind beispielsweise die entsprechenden Säurehalogenide, wie des Säurechlorid oder Säurebromid, Anhydride, gemischte Anhydride, wie das gemischte Anhydrid der Oxyiminoessigsäureverbindung Il mit einem Alkylcarbonat, aktive Ester, wie der p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Succinimidester, Phthalimidester, Benzotriazolester, 2-Pyrrolidon-1-ylester, Säureazide und Säureamide, wie Imidazolamid, 4-substituiertes Imidazolamid oder Triazolamid. Geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Essigsäureäthylester, Pyridin, Aceton, Äthanol, Isopropanol oder Wasser. Geeignet als Säureakzeptoren sind beispielsweise Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, Trialkylamine, wie Trimethylamin oder Triäthylamin, Ν,Ν-Dialkylaniline, wie Ν,Ν-Dimethylanilin oder Ν,Ν-Diäthylanilin, Pyridin oder N-Alkylmorpholine, wie N-Methylmorpholin. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von —50 bis 50°C, insbesondere —30 bis 20⁰C, durchgeführt. Die Kondensation der Cephalosporinverbindung IV oder eines Salzes davon mit der Pyridinverbindung V oder einem Salz davon, wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. BeispielefürdieCephalosporinverbindung IVsinddieVerbindungenlV, in denen der reaktive Rest X¹ beispielsweise einen Acyloxyrest, wie eine Carbamoyloxygruppe, einen Niederalkanoyloxyrest, wie eine Acetyloxy- oder Propionyloxygruppe, oder ein Halogenatom, wie Brom, Chlor oder Jod, bedeutet. Beispiele für das Lösungsmittel sind Wasser, schweres Wasser oder ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, das gegenüber den Ausgangsstoffen inert ist. Beispiele für organische Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Aceton, Äthanol, Propanol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einerTemperatur von 0 bis 100⁰C durchgeführt. Ebenfalls bevorzugt ist es, die Umsetzung bei einem pH-Wert von 2 bis 8, insbesondere 5 bis 8, durchzuführen. Gegebenenfalls kann die Umsetzung unter Zusatz eines Alkalimetallhalogenide, wie Natriumiodid oder Kaliumjodid, Kaliumthiocyanat, Natriumbicarbonat, einem grenzflächenaktiven quarternärem Ammoniumsalz, wie Trimethylbenzylammoniumbromid, Triäthylbenzylammoniumbromid oder Triäthylbenzylammoniumhydroxid, und einer Phosphatpufferlösung durchgeführt werden.Suitable salts of the starting compounds II and IV of the present invention are, for example, inorganic salts, such as sodium or potassium salt, or salts with organic amines, such as trimethylamine or triethylamine. On the other hand, suitable salts of the starting compounds III and V are, for example, mineral salts such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid or sulfates. When R ¹¹ in the compounds II and IV is a protected amino group, a variety of amino-protecting groups as commonly used in the synthesis can be used as a protective group for the amino group. For example, protecting groups as mentioned for R ¹ can be used therefor. When R ⁴ in the compound IV is a protected carboxyl group, the carboxyl-protecting group should be a group which can be easily removed by usual methods such as hydrolysis, acid treatment or reduction. Examples of such protecting groups are lower alkyl groups such as the methyl, ethyl or tert-butyl group, substituted or unsubstituted phenyl-lower alkyl groups such as the benzyl, p-methoxybenzyl or p-nitrobenzyl group, benzhydryl groups or a tri-lower alkylsilyl group such as the trimethylsilyl group. When R ^{4 is} a carboxyl group, the compound IV used for the condensation reaction should preferably be in the form of a salt. The condensation reaction of the oxyiminoacetic acid compound II or a salt or reactive derivative thereof with the 7-aminocephalosporin compound III or a salt thereof can be easily carried out in a conventional manner. For example, the condensation of the oxyiminoacetic acid compound III in its free form or as its salt may be carried out with the 7-aminocephalosporin compound IM in the presence of a dehydrating agent in a solvent. Suitable dehydrating agents are, for example, dicyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-N '- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, oxalyl chloride or triphenylphosphine. The Vilsmeier reagent prepared from dimethylformamide and phosphorus oxychloride, oxalyl chloride, phosgene or thionyl chloride can also be used as a dehydrating agent. Suitable solvents are dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, ethyl acetate, pyridine, ethanol or water. Preferably, the reaction is carried out at a temperature of -50 to 50 ° C, especially -30 to 20 ° C. The condensation of the reactive derivative of the oxyiminoacetic acid compound II with the 7-aminocephalosporin compound III or a salt thereof can be carried out in the presence or absence of an acid acceptor in a solvent. Suitable examples of the reactive derivative of the oxyiminoacetic acid compound II are, for example, the corresponding acid halides such as the acid chloride or acid bromide, anhydrides, mixed anhydrides such as the mixed anhydride of the oxyiminoacetic acid compound II with an alkylcarbonate, active esters such as the p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester , Succinimide esters, phthalimide esters, benzotriazole esters, 2-pyrrolidon-1-yl esters, acid azides and acid amides such as imidazolamide, 4-substituted imidazolamide or triazolamide. Suitable solvents are dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, ethyl acetate, pyridine, acetone, ethanol, isopropanol or water. Suitable acid acceptors are, for example, alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkali metal carbonates, such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkali metal bicarbonates, such as sodium bicarbonate or potassium bicarbonate, trialkylamines, such as trimethylamine or triethylamine, Ν, Ν-dialkylanilines, such as Ν, Ν-dimethylaniline or Ν, Ν- Diethylaniline, pyridine or N-alkylmorpholines, such as N-methylmorpholine. Preferably, the reaction at a temperature of -50 to 50 ° C, in particular -30 to 20 ⁰ C, performed. The condensation of the cephalosporin compound IV or a salt thereof with the pyridine compound V or a salt thereof is preferably carried out in a solvent. Examples of the cephalosporin compound IV are the compounds IV in which the reactive radical X ^{1 represents,} for example, an acyloxy radical such as a carbamoyloxy group, a lower alkanoyloxy radical such as an acetyloxy or propionyloxy group, or a halogen atom such as bromine, chlorine or iodine. Examples of the solvent are water, heavy water or a water-miscible organic solvent, which is inert to the starting materials. Examples of organic solvents are dimethylformamide, dimethylacetamide, dioxane, acetone, ethanol, propanol, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or tetrahydrofuran. Preferably the reaction at a temperature of 0 to 100 ⁰ C is performed. It is likewise preferred to carry out the reaction at a pH of from 2 to 8, in particular from 5 to 8. Optionally, the reaction may be carried out with the addition of an alkali metal halide such as sodium iodide or potassium iodide, potassium thiocyanate, sodium bicarbonate, a quaternary ammonium surfactant such as trimethylbenzylammonium bromide, triethylbenzylammonium bromide or triethylbenzylammonium hydroxide, and a phosphate buffer solution.

Wenn der Rest R¹¹ der so erhaltenen Verbindungen eine geschützte Aminogruppe und/oder der Rest R⁴ eine geschützte Carboxylgruppe sind, können die Schutzgruppen in üblicher Weise, wie Hydrolyse, Solvolysa, Säurebehandlung oder Reduktion, entfernt werden, Wenn beispielsweise die Aminoschutzgruppe Formyl, Acetyl, tert-Butoxycarbonyl, Trityl oder Benzhydryl und/oder die Carboxylschutzgruppe tert.-Butyl oder Benzhydryl ist, können die Gruppen durch Behandlung der Verbindung mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure entfernt werden. Wenn die Aminoschutzgruppe Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Benzy!, p-Methoxybenzyl oder 3,4-Dimethoxybenzyl und/oder die Carboxylschutzgruppe Benzyl, p-Methoxybenzyl oder p-Nitrobenzyl ist, kann die Entfernung der Schutzgruppen durch katalytische Reduktion in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Bariumcarbonat, Palladium-Kohlenstoff oder Palladium-Schwarz mit Wasserstoff erfolgen. Wenn die Aminoschutzgruppe eine Trifluoracetyl-, Pivaloyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe und/oder die Carboxylschutzgruppe eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, können die Gruppen durch Hydrolyse mit einem alkalischen Mittel, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder einer Säure, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, entfernt werden. Wenn die Aminoschutzgruppe eine Chloracetylgruppe ist, kann die Gruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff entfernt werden.When the radical R ^{11 of} the compounds thus obtained is a protected amino group and / or the radical R ^{4 is} a protected carboxyl group, the protective groups can be removed in a conventional manner, such as hydrolysis, solvolysa, acid treatment or reduction. For example, when the amino-protecting group formyl, acetyl , tert-butoxycarbonyl, trityl or benzhydryl and / or the carboxyl protecting group is tert-butyl or benzhydryl, the groups may be removed by treating the compound with an acid such as trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid. When the amino-protecting group is benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, benzyl, p-methoxybenzyl or 3,4-dimethoxybenzyl and / or the carboxyl-protecting group is benzyl, p-methoxybenzyl or p-nitrobenzyl, deprotection can be carried out by catalytic reduction in the presence of a catalyst, such as palladium-barium carbonate, palladium-carbon or palladium black with hydrogen. When the amino-protecting group is a trifluoroacetyl, pivaloyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group and / or the carboxyl-protecting group is a methyl or ethyl group, the groups can be obtained by hydrolysis with an alkaline agent, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, or an acid, for example hydrochloric or hydrobromic acid, be removed. When the amino-protecting group is a chloroacetyl group, the group can be removed by treatment with thiourea.

Wenn die Reste R² und/oder R³ der so erhaltenen Verbindung I Acylaminoreste sind, können die Acylgruppen gegebenenfalls entfernt werden, so daß die Verbindung I erhalten wird, in der R² und/oder R³ Aminogruppen sind. Wenn beispielsweise der Acylrest eine Formylgruppe ist, kann die Entfernung dieser Gruppe durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure, Ameisensäure, Bromwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, erfolgen. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 80⁰C, insbesondere 30 bis 60°C.When the radicals R ² and / or R ^{3 of} the compound I thus obtained are acylamino radicals, the acyl groups may optionally be removed to give the compound I in which R ² and / or R ^{3 are} amino groups. For example, when the acyl group is a formyl group, removal of this group may be accomplished by treatment with an acid, for example hydrochloric, formic, hydrobromic or trifluoroacetic acid. Preferably, the reaction is carried out at a temperature of room temperature to 80 ⁰ C, especially 30 to 60 ° C.

Ein Salz der Verbindung I kann in üblicher Weise erhalten werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge eines alkalischen Mittels oder einer Säure in einem wäßrigen Lösungsmittel bei Raumtemperatur. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen I und ihre Salze weisen eine starke antimikrobieile Wirkung gegen grampositive und gram-negative Bakterien auf, einschließlich einer Vielzahl von Mikroorganismen der Gattungen Staphylococcus, Escherichia, Salmonella, Klebsieila, Proteus, Citrobacter, Enterobacter und Serratia. Die Verbindungen I und ihre Salze zeigen auch gute antimikrobieile Wirksamkeit gegen Bakterien der Gattungen Pseudomonas, Shigella und Enterococcus. Wenn beispielsweise die minimale Hemmkonzentration (MHK) einer Testverbindung mit Hilfe der Standard-Agar-Verdünnungsmethode (gemäß dem Standardverfahren der Japan Society of Chemotherapy) unter Verwendung von Müller-Hinton-Agar-Medien (MHA, Nissui) geprüft wurde, war die antimikrobieile Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung 7j3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat gegen Staphylococcus aureus 252 R, Proteus morganii 6501, Proteus rettgeri 6259 und Enterobacter cloacae TU-680 mindestens etwa viermal stärker, verglichen mit der in EP-A 101 265 offenbarten Verbindung 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(1-pyridino)-methyl]-cephem-4-carboxylat. Die antimikrobieile Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung gegen Staphylococcus aureus Terajima, Escherichia coli NIHJ JC-2, Salmonella typhimurium, Proteus vulgaris IID-874, Proteus inconstans 6764, Citrobacter freundüTL-12 und Serratia marcescens 7006 war auch etwa zweimal stärker als die Wirkung der Verbindung der EP-A 101 265. Auch wenn die 50% minimale Hemmkonzentration gegen klinisch isolierte Stämme in gleicher Weise, wie vorstehend beschrieben, geprüft wurde, war die antimikrobieile Wirkung von 7/S-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyiminol-acetamidol-S-ttS-amino-S-methoxy-i-pyridinol-methyn-S-cephem^-carboxylat gegen Staphylococcus aureus (Methicillin-resistente Bakterien, 19 Stämme), Citrobacter freundii (20 Stämme), Enterobacter sp. (20 Stämme) und gegen Serratia marcescens (20 Stämme) etwa zwei- bis viermal stärker, verglichen mit der Wirkung der vorstehend genannten Verbindung von EP-A 101 265.A salt of the compound I can be obtained in a conventional manner, for example, by treatment with a substantially equimolar amount of an alkaline agent or an acid in an aqueous solvent at room temperature. The compounds I prepared according to the invention and their salts have a strong antimicrobial activity against gram-positive and gram-negative bacteria, including a variety of microorganisms of the genera Staphylococcus, Escherichia, Salmonella, Klebsieila, Proteus, Citrobacter, Enterobacter and Serratia. The compounds I and their salts also show good antimicrobial activity against bacteria of the genera Pseudomonas, Shigella and Enterococcus. For example, when the minimum inhibitory concentration (MIC) of a test compound was tested by the standard agar dilution method (according to the standard method of the Japan Society of Chemotherapy) using Mueller-Hinton agar media (MHA, Nissui), the antimicrobial effect was of the compound 7j3 prepared according to the invention - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] -acetamido] -3 - [( 3-amino-5-methoxy-1-pyridino) -methyl] -3-cephem-4-carboxylate against Staphylococcus aureus 252 R, Proteus morganii 6501, Proteus rettgeri 6259 and Enterobacter cloacae TU-680 at least about four times more potent compared to Compound 7β - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] -acetamido disclosed in EP-A 101 265] - 3 - [(1-pyridinio) methyl] -cephem-4-carboxylate. The antimicrobial activity of the compound of the invention against Staphylococcus aureus Terajima, Escherichia coli NIHJ JC-2, Salmonella typhimurium, Proteus vulgaris IID-874, Proteus inconstans 6764, Citrobacter freundlTL-12 and Serratia marcescens 7006 was also approximately two-fold greater than the activity of the compound EP-A 101 265. Although the 50% minimum inhibitory concentration against clinically isolated strains was tested in the same way as described above, the antimicrobial effect of 7 / S - [(Z) -2- (2-aminothiazole) 4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyiminol-acetamidol-S-ts-amino-S-methoxy-i-pyridinol-methyne-S-cephem ^ -carboxylate against Staphylococcus aureus (methicillin-resistant bacteria, 19 strains), Citrobacter freundii (20 strains), Enterobacter sp. (20 strains) and against Serratia marcescens (20 strains) about two to four times stronger compared with the effect of the above-mentioned compound of EP-A 101,265.

Die Verbindung I und ihre Salze sind auch dadurch charakterisiert, daß sie eine starke Schutzwirkung gegen Infektionskrankheiten aufweisen, die von verschiedenen Bakterien, wie Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa verursacht werden. Außerdem zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze aufgrund ihrer hohen Resorbierbarkeit durch lebendes Gewebe oder der anhaltenden therapeutischen Wirkung auch durch eine gute antimikrobieile Wirkung in vivo aus. Beispielsweise wurden Mäuse intraperitoneal mit Bakterien in einer Menge infiziert, die ausreichte, um alle nicht behandelten Mäuse innerhalb von 24 Stunden zu töten. Den Mäusen wurde die Testverbindung intramuskulär verabreicht und dann die 50%ige wirksame Dosis (ED₅₀) 7 Tage nach der Infektion gemäß dem Probit-Verfahren auf der Grundlage von Überlebenswerten der Mäuse bestimmt. Bei diesen Versuchen war die Schutzwirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung 7^-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat gegen Staphylococcus aureus Smith (Diffus-Typ), Staphylococcus aureus 712 und Pseudomonas aeruginosa TU-408 etwa 6-, 2- bzw. 3,5mal höher als die der vorstehend genannten Verbindung der EP-A 101 265.The compound I and its salts are also characterized by having a strong protective effect against infectious diseases caused by various bacteria such as Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa. In addition, the compounds of general formula I and their salts are characterized by their high absorbability by living tissue or the lasting therapeutic effect also by a good antimicrobial action in vivo. For example, mice were infected intraperitoneally with bacteria in an amount sufficient to kill any untreated mice within 24 hours. The mice were given the test compound intramuscularly and then the 50% effective dose (ED ₅₀ ) determined 7 days after infection according to the probit method based on mice survival. In these experiments, the protective effect of the compound prepared according to the invention was 7 ^ - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) -oxyimino] - acetamido] -3 - [(3-amino-5-methoxy-1-pyridino) methyl] -3-cephem-4-carboxylate against Staphylococcus aureus Smith (diffuse type), Staphylococcus aureus 712 and Pseudomonas aeruginosa TU-408 ca. 6, 2 or 3.5 times higher than that of the abovementioned compound of EP-A 101 265.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen auch eine hohe Stabilität gegen eine Vielzahl von /3-Lactamaseproduzierenden Mikroorganismen, beispielsweise gegen /3-Lactamase von Escherichia coli ML-1410 RGN-823 oder Proteus vulgaris GN76/C-1, auf. Die Verbindung der allgemeinen Formel I und ihre Salze zeigen nur eine niedrige Toxizität. Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann für pharmazeutische Zwecke entweder in der freien Form oder in Form eines Salzes verwendet werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindung I sind beispielsweise nicht-toxische anorganische Salze, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz oder Aluminiumsalz, Salze mit nicht-toxischen organischen Aminen, wie Trialkylamin, beispielsweise Triäthylamin, Pyridin, Äthanolamin, Triäthanolamin oder Dicyclohexylamin, Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, Salze mit organischen Säure, wie Oxalsäure oder Weinsäure, Salze mit Aminosäuren, wie Glycin, Lysin, Arginin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure. Salze der Verbindung I sind auch Salze mit einem Harz, wie einem Polystyrolharz, das eine Aminogruppe, eine quarternäre Ammoniumgruppe oder eine Sulfonsäuregruppe enthält oder einem Poiyacrylsäureharz, das eine Carboxylgruppe enthält. Es können auch Komplexsalze sein, mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallsaz, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumsulfat oder Calciumchlorid oder mit einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid. Wie sich aus dem vorstehend dargelegten ergibt, schließen die erfindungsgemäß hergestellten Salze der Verbindung I alle intramolekularen Salze, Addukte, Komplexsalze, Solvate und Hydrate davon ein. Die Verbindung I und ihre Salze können oral oder parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subcutan, verabreicht werden. Die tägliche Dosis der Verbindung I oder eines Salzes davon kann in Abhängigkeit von Alter, Gewicht oder dem Zustand des Patienten und der Schwere der zu behandelnden Krankheiten über einen weiten Bereich variieren. Im allgemeinen ist jedoch eine tägliche Dosis der Verbindung I oder eines Salzes davon von etwa 0,002 bis 0,2g,The compound of the general formula I and its salts also have a high stability against a variety of / 3-lactamaseproduzierenden microorganisms, for example against / 3-lactamase of Escherichia coli ML-1410 RGN-823 or Proteus vulgaris GN76 / C-1 on. The compound of the general formula I and its salts show only a low toxicity. The compound of general formula I may be used for pharmaceutical purposes either in the free form or in the form of a salt. Pharmaceutically acceptable salts of compound I are, for example, non-toxic inorganic salts, such as sodium salt, potassium salt, calcium salt or aluminum salt, salts with non-toxic organic amines, such as trialkylamine, for example triethylamine, pyridine, ethanolamine, triethanolamine or dicyclohexylamine, salts with inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, salts with organic acid such as oxalic acid or tartaric acid, salts with amino acids such as glycine, lysine, arginine, aspartic acid or glutamic acid. Salts of the compound I are also salts with a resin such as a polystyrene resin containing an amino group, a quaternary ammonium group or a sulfonic acid group or a polyacrylic acid resin containing a carboxyl group. It may also be complex salts with an alkali or alkaline earth metal az, such as sodium chloride, potassium chloride, sodium sulfate or calcium chloride, or with an ammonium salt, such as ammonium chloride. As can be seen from the above, the salts of compound I prepared according to the invention include all intramolecular salts, adducts, complex salts, solvates and hydrates thereof. The compound I and its salts can be administered orally or parenterally, for example, intravenously, intramuscularly or subcutaneously. The daily dose of Compound I or a salt thereof may vary over a wide range depending on the age, weight or condition of the patient and the severity of the diseases to be treated. In general, however, a daily dose of compound I or a salt thereof is from about 0.002 to 0.2 g,

insbesondere 0,01 bis 0,04g pro kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt. Die Verbindung I und ihre Salze können in Form einer pharmazeutischen Formulierung in Verbindung oder gemischt mit pharmazeutischen Trägern für die orale oder parenterale Verabreichung eingesetzt werden. Geeignete Träger sind beispielsweise Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöl oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, wie Tabletten, Granulate oder Kapseln, oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert werden und/oder weitere Hilfsmittel, wie Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgiermittel enthalten. Die Ausgangsverbindung Il der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise gemäß dem Verfahren'der EP-A 147181 hergestellt werden. Die Ausgangsverbindung III kann beispielsweise durch Umsetzung einer 7-Aminocephalosporansäure oder eines Salzes davon mit der Verbindung V in der gleichen Weise wie es für die Umsetzung der Verbindungen IV und V beschrieben ist hergestellt werden. Andererseits kann die Verbindung IV beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung Il mit einer 7-Aminocephalosporinverbindung der allgemeinen Formel Vl ·^ν in particular 0.01 to 0.04 g per kg of body weight per day, preferably. Compound I and its salts may be employed in the form of a pharmaceutical formulation in combination or mixed with pharmaceutical carriers for oral or parenteral administration. Suitable carriers are, for example, gelatin, lactose, glucose, sodium chloride, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oil or other known excipients. The pharmaceutical preparations may be in solid form, such as tablets, granules or capsules, or in liquid form, such as solutions, suspensions or emulsions. They may be sterilized and / or contain other adjuvants, such as stabilizers, wetting agents or emulsifying agents. The starting compound II of the present invention can be prepared, for example, according to the method of EP-A 147181. The starting compound III can be prepared, for example, by reacting a 7-aminocephalosporanic acid or a salt thereof with the compound V in the same manner as described for the reaction of the compounds IV and V. On the other hand, the compound IV can be prepared, for example, by reacting the compound II with a 7-aminocephalosporin compound of the general formula Vl · ^ν

(Vl)(Vl)

in der X¹ und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gemäß dem Verfahren der EP-A 101 265 hergestellt werden. Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung I und die Ausgangsverbindungen Il und IV können aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Gruppe der Formel (a)in which X ¹ and R ^{4 have} the meaning given above, are prepared according to the method of EP-A 101 265. The compound I prepared according to the invention and the starting compounds II and IV can, owing to the asymmetric carbon atom in the group of the formula (a)

.H.H

in der das Sternchen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeuteten Form von optischen Isomeren vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt beide optischen Isomeren und eine racemische Modifikation davon.in which the asterisk represents an asymmetric carbon atom form optical isomers. The present invention includes both optical isomers and a racemic modification thereof.

In¹ der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeuten die Begriffe „Niederalkyl", „Niederalkoxy", „Niederalkanoyl" und „Niederalkylen" Alkyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkylenreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. ^1, the description and in the claims, the terms "lower alkyl" mean "lower alkoxy", "lower alkanoyl" and "lower alkylene" alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy radicals having 1 to 4 carbon atoms, alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms and alkylene groups having 3 to 5 carbon atoms.

embodiments example 1

(1) 2,2g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-2-yl)-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-essigsäuredihydrat werden in einem Gemisch von 9,5 ml Dimethylacetamid und 14,5 ml Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wird auf -20⁰C abgekühlt und unter Rühren bei -15 bis -20°C tropfenweise mit 2,45g Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei -5°C gerührt und dann auf-35⁰C abgekühlt. Die erhaltene Lösung wird mit Lösung A bezeichnet.(1) 2,2g (Z) -2- (2-tritylaminothiazol-2-yl) - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] -acetic acid dihydrate are dissolved in a mixture of 9.5 ml Dissolved dimethylacetamide and 14.5 ml of methylene chloride. The mixture is cooled to -20 ⁰ C and treated dropwise with stirring at -15 to -20 ° C with 2.45 g of phosphorus oxychloride. The mixture is stirred for 10 minutes at -5 ° C and then cooled to -35 ⁰ C. The solution obtained is designated solution A.

Weiterhin werden 1,92g 7/3-Amino-3-[(3-amino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrojodiddihydrat in 19 ml Äthanol suspendiert und unter Rühren mit 12 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird auf —20⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 8,8ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird bei -2O⁰C gerührt, bis es klar wird, und dann auf -35°C abgekühlt. Die vorstehend erhaltene Lösung A wird zugegeben und das Gemisch heftig gerührt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei -15⁰C bis-2O⁰C gerührt und dann tropfenweise mit 20 ml 6 N Schwefelsäure versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 2,7g 7/3-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten.Furthermore, 1.92 g of 7/3 amino-3 - [(3-amino-5-methoxy-1-pyridino) methyl] -3-cephem-4-carboxylate hydroiodide dihydrate are suspended in 19 ml of ethanol and stirred with 12 ml of water. The mixture is cooled to -20 ⁰ C and treated dropwise with 8.8 ml of triethylamine. The mixture is stirred at -2O ⁰ C until it becomes clear and then cooled to -35 ° C. The solution A obtained above is added and the mixture is vigorously stirred. The mixture is stirred for 10 minutes at -15 ⁰ C to 2O ⁰ C and then treated dropwise with 20 ml of 6 N sulfuric acid. The precipitated crystals are collected, washed with water and dried. There are 2.7 g of 7/3 - [(Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] -acetamido] -3 - [(3-amino-5-methoxy-1-pyridino) methyl] -3-cephem-4-carboxylate.

(2) Das vorstehend erhaltene Produkt wird in 20ml 88%iger Ameisensäure gelöst und bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Un lösliche Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Pulver wird abfiltriert, in50ml Wasser gelöst und über eine Säule mit einem nichtionischen Adsorptionsharz (hergestellt von Mitsubishi Chemical Industrie Ltd. unter dem Namen „Diaion CHP-20P", nachstehend mit „CHP-20P" bezeichnet) gegeben. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 1,5g 7/3[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyiminol-acetamidoj-S-HS-amino-S-methoxy-i-pyridinoi-methyll-S-cephem^-carboxylat erhalten werden. F..180bis195°C(Zers.)(2) The product obtained above is dissolved in 20 ml of 88% formic acid and stirred at room temperature for 20 minutes. Insoluble substances are filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is mixed with diethyl ether. The obtained powder is filtered off, dissolved in 50 ml of water and passed through a column with a nonionic adsorption resin (manufactured by Mitsubishi Chemical Industry Ltd. under the name "Diaion CHP-20P", hereinafter referred to as "CHP-20P"). The fractions containing the desired product are collected and evaporated to dryness under reduced pressure to give 1.5 g of 7/3 [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) 2-oxopyrrolidin-3-yl) -oxyiminol-acetamidoj-S-HS-amino-S-methoxy-1-pyridino-methyll-S-cephem ^ -carboxylate. F..180bis195 ° C (dec.)

NMR-Spektrum (D₂O + CF₃COOD)O:NMR spectrum (D ₂ O + CF ₃ COOD) O:

2,0-2,7 (2H, m), 3,20 (1 H, d, J = 18Hz), 3,2-3,6 (2 H, m), 3,63 (1 H, d, J = 18Hz), 3,88 (3H, s), 5,03 (1 H, t, J = 7Hz), 5,07 (1 H, d, J = 14Hz), 5,22 (1 H, d, J = 5Hz), 5,37 (1 H, d, J = 14Hz), 5,77 (1 H, d, J = 5Hz), 7,00 (1 H, s), 7,10 (1 H, br. s), 7,80 (2H, br. s)2.0-2.7 (2H, m), 3.20 (1H, d, J = 18Hz), 3.2-3.6 (2H, m), 3.63 (1H, d, J = 18Hz), 3.88 (3H, s), 5.03 (1H, t, J = 7Hz), 5.07 (1H, d, J = 14Hz), 5.22 (1H, d , J = 5Hz), 5.37 (1H, d, J = 14Hz), 5.77 (1H, d, J = 5Hz), 7.00 (1H, s), 7.10 (1H , br. s), 7.80 (2H, br. s)

Example 2

(1!) Ein Gemisch aus 1,8ml Wasser und 5,25g Natriumiodid wird auf 80⁰C erwärmt und mit 0,95g 3-Formylamino-5-methoxypyridin und 1,34g 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamino]-cephalosporansäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 30ml Wasser versetzt, und die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird über eine Säule mit CHP-20P gegeben. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit 25%iger wäßriger Methanollösung eluiert. Die Fraktionen, die das(! 1) A mixture of 1.8 ml water and 5,25g of sodium iodide is heated to 80 ⁰ C and treated with 0.95 g 3-formylamino-5-methoxypyridine and 1.34 g 7/3 - -2- ([(Z) 2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) -oxyimino] -acetamino] -cephalosporanic acid. The mixture is stirred for 30 minutes at the same temperature. After cooling, the mixture is mixed with 30 ml of water, and the insoluble matter is filtered off. The filtrate is passed through a column of CHP-20P. The column is washed with water and eluted with 25% aqueous methanol solution. The fractions that the

gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und das erhaltene Pulver abfiltriert und getrocknet. Es werden 360 mg 7 /3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yi)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-formylamino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten.desired product are collected and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is treated with acetone and the resulting powder is filtered off and dried. 360 mg of 7/3 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] acetamido] -3- [(3-formylamino-5-methoxy-1-pyridino) methyl] -3-cephem-4-carboxylate.

F. 164bis175°C(Zers.)F. 164 to 175 ° C (decomp.)

NMR-Werte (D₂O)6:NMR values (D ₂ O) 6:

2,1-2,6 (2H, m), 3,0-3,8 (4H,m), 3,90 (3H,s), 4,93(1 H, t, J = 8Hz), 5,13 (1 H, d, J = 14Hz), 5,19 (1 H, d, J = 5Hz), 5,50 (1 H, d, J = 14Hz), 5,72 (1 H, d, J = 5Hz), 6,72 (1 H, s), 7,87 (1 H, m), 8,27 (1 H, s), 8,41 (1 H, br. s), 8,90 (1 H, br. s)2.1-2.6 (2H, m), 3.0-3.8 (4H, m), 3.90 (3H, s), 4.93 (1H, t, J = 8Hz), 5 , 13 (1H, d, J = 14Hz), 5.19 (1H, d, J = 5Hz), 5.50 (1H, d, J = 14Hz), 5.72 (1H, d, J = 5Hz), 6.72 (1H, s), 7.87 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.41 (1H, br.s), 8.90 (1 H, br. S)

(2) Ein Gemisch aus 260mg 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-formylamino-S-methoxy-i-pyridinoi-methylJ-S-cephem^-carboxylatlind 6ml 5%iger Salzsäure wird 45 Minuten bei 40⁰C gerührt. Das Gemisch wird gekühlt und mit einem Anionenaustauscherharz (hergestellt von Rohm & Haas Co., USA, unter dem Namen „Amberlite IRA-93", nachstehend mit „IRA-93" bezeichnet) auf einen pH-Wert von etwa 4,8 eingestellt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat über eine Säule mit CHP-20 P gegeben. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit 30%iger wäßriger Methanollösung eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt. Das erhaltene Pulver wird abfiltriert, wobei 102 mg 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denen des Produktes, das in Beispiel 1-(2) erhalten wurde.(2) A mixture of 260 mg 7/3 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] -acetamido] -3 - [(3-formylamino-S-methoxy-i-pyridinoi-methylJ-S-cephem ^ -carboxylatlind 6ml 5% hydrochloric acid is stirred for 45 minutes at 40 ⁰ C. The mixture is cooled and (with an anion exchange resin manufactured by. Rohm & Haas Co., USA, under the name "Amberlite IRA-93", hereinafter referred to as "IRA-93") to a pH of about 4.8 The resin is filtered off and the filtrate is passed through a column CHP-20 P. The column is washed with water and eluted with 30% aqueous methanol solution, the fractions containing the desired product are collected and evaporated to dryness under reduced pressure, acetone is added to the residue, the powder obtained is filtered off to give 102 mg of 7/3 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] acetamido] - 3 - [(3-amino-5-methoxy-1-pyridinio) methyl] -3-cephem-4-carbo xylate be obtained. The physicochemical properties of this product are identical to those of the product obtained in Example 1- (2).

Example 3

Ein Gemisch von 2 ml Dimethylformamid und 2 ml Wasser wird auf 75 bis 80⁰C erwärmt und mit 8 g Natriumiodid und 1,6 g 2-Methylthiopyridin versetzt. Das Gemisch wird mit 2,0g 7/3-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-cephalosporansäure versetzt und 1 Stunde bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 40 ml Wasser versetzt und dann unter Eiskühlung mit 6 N H₂SO₄ auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei als Rohprodukt 7ß-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(2-methylthio-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird. Das Rohprodukt wird in 12 ml 88%iger Ameisensäure gelöst und das Gemisch dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 40 ml Wasser versetzt und die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wird mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 40ml Wasser gelöst und die Lösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat an einer Säule von CHP-20 chromatographiert. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit wäßriger 25%iger M ethanol lösung eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von unter 40°C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und das erhaltene Pulver filtriert, wobei 200 mg 7ß-[(Z)-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(2-methylthio-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.A mixture of 2 ml of dimethylformamide and 2 ml of water is heated to 75 to 80 ⁰ C and treated with 8 g of sodium iodide and 1.6 g of 2-methylthiopyridine. The mixture is treated with 2.0 g of 7/3 - [(Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] -acetamido] cephalosporanic acid and stirred at 80 ° C for 1 hour. After cooling, the mixture is mixed with 40 ml of water and then adjusted with ice cooling with 6 NH ₂ SO ₄ to a pH of 1. The precipitate is filtered off and washed with water to give, as crude product, 7β - [(Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) -oxyimino] acetamido] -3 - [(2-methylthio-1-pyridino) methyl] -3-cephem-4-carboxylate. The crude product is dissolved in 12 ml of 88% formic acid and the mixture is then stirred for 1 hour at room temperature. The mixture is mixed with 40 ml of water and filtered off the insoluble substances. The filtrate is washed with diethyl ether and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 40 ml of water and the solution is adjusted to pH 6.0 with aqueous sodium bicarbonate solution. The insoluble matter is filtered off and the filtrate is chromatographed on a column of CHP-20. The column is washed with water and then eluted with aqueous 25% ethanol solution. The fractions containing the desired product are collected and evaporated to dryness under reduced pressure at a temperature below 40 ° C. The residue is treated with acetone and the resulting powder is filtered to give 200 mg of 7β - [(Z) - (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino ] -acetamido] -3 - [(2-methylthio-1-pyridino) methyl] -3-cephem-4-carboxylate.

IRvj^i^ol(crrr¹): 1780,1690 -IRvj ^ i ^ol (crrr ¹ ): 1780.1690 -

NMR-Werte (D₂O)8:NMR values (D ₂ O) 8:

2,0-2,7 (2H, m), 2,76 (3H,s), 3,1-3,6 (4H,m), 4,96(1 H, t, J = 7Hz), 5,13 (1 H, d, J = 5Hz), 5,18 (1 H, d, J = 15Hz), 5,65 (1 H, d, J = 15Hz), 5,75 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,83 (1 H, s), 7,4-7,8 (2 H, m), 8,0-8,3 (1 H, m), 8.53 (-1 H, d, J = 7 Hz)2.0-2.7 (2H, m), 2.76 (3H, s), 3.1-3.6 (4H, m), 4.96 (1H, t, J = 7Hz), 5 , 13 (1H, d, J = 5Hz), 5.18 (1H, d, J = 15Hz), 5.65 (1H, d, J = 15Hz), 5.75 (1H, d, J = 5 Hz), 6.83 (1H, s), 7.4-7.8 (2H, m), 8.0-8.3 (1H, m), 8.53 (-1H, d, J = 7 Hz)

Example 4

Ein Gemisch aus 0,4 ml Dimethylformamid und 3,2 ml Wasser wird auf 75 bis 80°C erwärmt und mit 9,44 g Natriumiodid und 1,41 g 3-Methylthiopyridin versetzt. Das Gemisch wird mit 2,41 g 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-cephalosporansäure versetzt und 1 Stunde bei 8O⁰C gerührt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 80 ml Aceton versetzt und das Gemisch dann gerührt. Das unlösliche Pulver wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das so erhaltene Pulver wird mit 40ml Wasser versetzt und das Gemisch dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat an einer Säule mit CHP-20 chromatographiert. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit einer wäßrigen 25%igen Methanollösung eluiert.- Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 750 mg 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-methylthio-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat als Pulver erhalten werden.A mixture of 0.4 ml of dimethylformamide and 3.2 ml of water is heated to 75 to 80 ° C and treated with 9.44 g of sodium iodide and 1.41 g of 3-methylthiopyridine. The mixture is treated with 2.41 g of 7/3 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) -oxyimino] acetamido ] -cephalosporanic acid and stirred at 8O ⁰ C for 1 hour. After the reaction, the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is treated with 80 ml of acetone and the mixture is then stirred. The insoluble powder is filtered off and washed with acetone. The powder thus obtained is mixed with 40 ml of water and the mixture is then adjusted to a pH of 6 with aqueous sodium bicarbonate solution. The insoluble matters are filtered off and the filtrate is chromatographed on a CHP-20 column. The column is washed with water and eluted with an aqueous 25% methanol solution. The fractions containing the desired product are collected and evaporated to dryness under reduced pressure to give 750 mg of 7/3 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) -oxyimino] acetamido] -3 - [(3-methylthio-1-pyridinio) methyl] -3 cephem-4-carboxylate can be obtained as a powder.

NMR-Werte (D₂O)6: NMR values (D ₂ O) 6:

2,1-2,9 (2H, m), 2,64 (3H, s), 3,0-3,9 (4H, m), 5,03(1 H, t, J = 7Hz), 5,25 (1 H, d, J = 15Hz), 5,28 (1 H, d, J = 5Hz), 5,60 (1 H, d, J = 15Hz), 5,82(1 H, d, J = 5Hz), 6,90 (1 H, s), 7,7-8,0 (1 H, m), 8,1-8,4(1 H, m), 8,5-8,7 (1 H, m), 8,82 (1 H, s)2.1-2.9 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.0-3.9 (4H, m), 5.03 (1H, t, J = 7Hz), 5 , 25 (1H, d, J = 15Hz), 5.28 (1H, d, J = 5Hz), 5.60 (1H, d, J = 15Hz), 5.82 (1H, d, J = 5Hz), 6.90 (1H, s), 7.7-8.0 (1H, m), 8.1-8.4 (1H, m), 8.5-8.7 (1H, m), 8.82 (1H, s)

Example 5

(1) Ein Gemisch aus 50ml Wasser und 140g Natriumiodid wird auf 75 bis 8O⁰C erwärmt und mit 26g 3-Formylamino-5-methoxypyridin und 36,6g7/H(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-y!)-oxyimino]-acetamido]-cephalosporansäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 80⁰C gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 1 000 ml Aceton versetzt. Das erhaltene Pulver wird abfiltriert, wobei als Rohprodukt 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-formylamino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird.(1) A mixture of 50 ml of water and 140g of sodium iodide is heated at 75 to 8O ⁰ C and 26g 3-formylamino-5-methoxypyridine and 36,6g7 / H (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] -acetamido] -cephalosporanic acid. The mixture is stirred at 80 ^° C. for 30 minutes. The mixture is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is treated with 1 000 ml of acetone. The resulting powder is filtered off, the crude product being 7/3 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) -oxyimino] - acetamido] -3 - [(3-formylamino-5-methoxy-1-pyridino) methyl] -3-cephem-4-carboxylate.

(2) Das vorstehend erhaltene Produkt wird in 1,2 Liter 5%iger Salzsäure gelöst und unlösliche Stoffe werden abfiltriert. Das Filtratwird 1 Stunde bei 40⁰C gerührt und mit einerwäßrigen Natriumhydroxidlösung unter Rühren und Kühlen bei pH-Wert auf 4,5 eingestellt. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 500 ml konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird über eine Säule mit CHP-20P gegeben. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit einer wäßrigen 30%igen Methanollösung eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 8,1 g 70-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.(2) The product obtained above is dissolved in 1.2 liters of 5% hydrochloric acid and insoluble matters are filtered off. The filtrate is 1 hour at 40 ⁰ C and stirred adjusted to 4.5 with an aqueous sodium hydroxide solution under stirring and cooling at pH. The solution is then concentrated under reduced pressure to a volume of about 500 ml. The concentrated solution is passed through a column of CHP-20P. The column is washed with water and eluted with an aqueous 30% methanol solution. The fractions containing the desired product are collected and evaporated to dryness under reduced pressure to give 8.1 g of 70 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) 2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] acetamido] -3 - [(3-amino-5-methoxy-1-pyridino) methyl] -3-cephem-4-carboxylate.

Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit denen des Produktes, die in Beispiel 1-(2) erhalten wurden.The physico-chemical properties of this product are identical to those of the product obtained in Example 1- (2).

Example 6

(1) Ein Gemisch aus 3,6 ml Wasser und 10,5g Natriumiodid wird auf 80⁰C erwärmt und mit 1,7 g 3-Formylamino-2-methylpyridin und 2,68g 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-cephalosporansäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 80 bis 82⁰C gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Aceton versetzt. Das erhaltene Pulver wird filtriert und in 80 ml Wasser gelöst. Unlösliche Stoffe werden abfiltriert und das Filtrat über eine Säule mit CHP-20 P gegeben. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit 25%iger wäßriger Methanollösung eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamidol-S-flS-formylamino^-methyl-i-pyridinol-methyll-S-cephem-^carboxylat erhalten wird.(1) A mixture of 3.6 ml water and 10.5 g of sodium iodide is heated to 80 ⁰ C and treated with 1.7 g of 3-formylamino-2-methylpyridine and 2.68g 7/3 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) -oxyimino] -acetamido] -cephalosporanic acid. The mixture is stirred for 30 minutes at 80 to 82 ⁰ C and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is mixed with 100 ml of acetone. The resulting powder is filtered and dissolved in 80 ml of water. Insoluble matters are filtered off and the filtrate is passed through a column with CHP-20 P. The column is washed with water and eluted with 25% aqueous methanol solution. The fractions containing the desired product are collected and evaporated to dryness under reduced pressure to give 7/3 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2 -oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] acetamidol-S-flS-formylamino ^ -methyl-i-pyridinol-methyll-S-cephem-1-carboxylate.

(2) Das vorstehend erhaltene Produkt wird in 10 ml 5%iger Salzsäure gelöst und das Gemisch dann 40 Minuten bei 40°C gerührt. Das Gemisch wird mit IRA-93 auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat über eine Säule mit CHP-20Pgegeben. DieSäule wird mitWassergewaschen und mit30%igerwäßriger Methanollösung eluiert. Die Fraktionen,die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt. Das erhaltene Pulver wird abfiltriert, wobei 320 mg 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3 S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-2-methyl-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.(2) The product obtained above is dissolved in 10 ml of 5% hydrochloric acid, and then the mixture is stirred at 40 ° C for 40 minutes. The mixture is adjusted to pH 4.5 with IRA-93. The resin is filtered off and the filtrate is passed through a CHP-20P column. The column is washed with water and eluted with 30% aqueous methanol solution. The fractions containing the desired product are collected and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is treated with acetone. The resulting powder is filtered off to give 320 mg of 7/3 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) -oxyimino]. acetamido] -3 - [(3-amino-2-methyl-1-pyridino) methyl] -3-cephem-4-carboxylate.

F. 178bis185°C(Zers.)F. 178 to 185 ° C (decomp.)

NMR-Werte (D₂O)8:NMR values (D ₂ O) 8:

2,0-2,7 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,9-3,6 (4H, m), 4,95 (1 H, t, J = 7Hz), 5,13 (1 H, d, J = 5Hz), 5,18 (1 H, d, J = 15Hz), 5,52 (1 H, d, J = 15Hz), 5,73(1 H, d, J = 5Hz), 6,81 (1 H, s), 7,2-7,6 (2H, m), 7,90 (1 H, m)2.0-2.7 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.9-3.6 (4H, m), 4.95 (1H, t, J = 7Hz), 5 , 13 (1H, d, J = 5Hz), 5.18 (1H, d, J = 15Hz), 5.52 (1H, d, J = 15Hz), 5.73 (1H, d, J = 5Hz), 6.81 (1H, s), 7.2-7.6 (2H, m), 7.90 (1H, m)

Example 7 and 8

Aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen werden gemäß dem in Beispiel 1-(1) beschriebenen Verfahren die folgenden Verbindungen erhalten. _m From the corresponding starting compounds, the following compounds are obtained according to the method described in Example 1- (1). _m

(7) 7ß-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(2-methylthio-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat(7) 7β - [(Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) -oxyimino] -acetamido] -3 - [(2 methylthio-1-pyridinio) methyl] -3-cephem-4-carboxylate

IRv^i⁰'(cm"¹): 1775,1675IRv ^ i ⁰ '(cm ^-1 ): 1775.1675

NMR-Werte(DMSO-d_e)6:NMR values (DMSO-d _e ) 6:

2,1-2,5 (2H, m), 3,12 (3H, s), 2,7-3,4 (4H, m), 4,60 (1 H, t, J = 7Hz), 5,00 (1 H, d, J = 5Hz), 5,4-5,9 (3H, m), 6,60 (1 H, s), 7,2 (15H), 7,6-8,0 (1 H, m), 8,1-8,4 (1 H, m), 8,6-8,9 (2H, m), 9,3-9,6 (1 H, m)2.1-2.5 (2H, m), 3.12 (3H, s), 2.7-3.4 (4H, m), 4.60 (1H, t, J = 7Hz), 5 , 00 (1H, d, J = 5Hz), 5.4-5.9 (3H, m), 6.60 (1H, s), 7.2 (15H), 7.6-8.0 (1H, m), 8.1-8.4 (1H, m), 8.6-8.9 (2H, m), 9.3-9.6 (1H, m)

(8) 7/3-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxy!at(8) 7/3 - [(Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) -oxyimino] acetamido] -3- [ (3-amino-1-pyridinio) methyl] -3-cephem-4-carboxy! at

F.180bis195°C(Zers.)F.180bis195 ° C (dec.)

IRvMai⁰¹ (cm"¹): 1780,1.695IRvMay ⁰¹ (cm " ¹ ): 1780.1.695

NMR-Werte(DMSO-d₆)8:NMR values (DMSO-d ₆ ) 8:

2,1-2,4 (2H, m), 2,9-3,3 (4H, m), 4,8-5,3 (3H, m), 5,05 (1 H, d, J = 5Hz), 5,5-5,7 (1 H, m), 6,59 (1 H, s), 7,16 (15H, s), 7,45-7,60 (1 H, m), 7,75-7,8 (1 H, m), 7,9-8,2 (2 H, m)2.1-2.4 (2H, m), 2.9-3.3 (4H, m), 4.8-5.3 (3H, m), 5.05 (1H, d, J = 5Hz), 5.5-5.7 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.16 (15H, s), 7.45-7.60 (1H, m), 7.75-7.8 (1H, m), 7.9-8.2 (2H, m)

Examples 9 and 10

Aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen werden gemäß dem in Beispiel 1-(2) beschriebenen Verfahren die folgenden Verbindungen erhalten. ,· >From the corresponding starting compounds, the following compounds are obtained according to the method described in Example 1- (2). , ·>

(9) 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothizaol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(2-methylthio-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat(9) 7β - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) -oxyimino] -acetamido] -3 - [(2 methylthio-1-pyridinio) methyl] -3-cephem-4-carboxylate

Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes sind identisch mit denen des Produkts, das in Beispiel 3 erhalten wurde.The physicochemical properties of the product are identical to those of the product obtained in Example 3.

(10) 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat(10) 7/3 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -oxopyrrolidin-3-yl) -oxyimino] -acetamido] -3 - [(3 amino-1-pyridinio) methyl] -3-cephem-4-carboxylate

IRv^i⁰' (cm"¹): 1 770,1 690, 1 660IRv ^ i ⁰ '(cm ^-1 ): 1 770.1 690, 1660

NMR-Werte (D₂O - CD₃OD + CF₃CO₂D) δ:NMR values (D ₂ O - CD ₃ OD + CF ₃ CO ₂ D) δ:

2,2-2,7 (2 H, m), 3,2-3,5 (2 H,m), 3,21 (1,H,d,J = 18Hz), 3,67 (1 H, d, J = 18Hz), 4,95 (1 H, t, J = 7Hz), 5,11 (1H,d,J = 15Hz), 5,21 (1H,d,J = 5Hz), 5,55(1 H, d, J = 15Hz), 5,82 (1 H,d,J = 5Hz), 6,95 (1 H, s), 7,5-7,6 (2 H, m), 7,9-8,2 (2 H, m)2.2-2.7 (2H, m), 3.2-3.5 (2H, m), 3.21 (1, H, d, J = 18Hz), 3.67 (1H, d, J = 18Hz), 4.95 (1H, t, J = 7Hz), 5.11 (1H, d, J = 15Hz), 5.21 (1H, d, J = 5Hz), 5.55 (1H, d, J = 15Hz), 5.82 (1H, d, J = 5Hz), 6.95 (1H, s), 7.5-7.6 (2H, m), 7 , 9-8,2 (2H, m)

Beispiele 11 bis 26Examples 11 to 26

Aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 die Verbindungen derTabelle I erhalten.From the corresponding starting compounds, the compounds of Table I are obtained according to the method of Example 2.

Table I

H.H.

N--S—N - S

-c· I!-c · I!

I0NHI0NH

(S)(S)

COOCOO

(I-A)(I-A)

Anm.: Die Verbindung (I-A) hat (Z)-Konfiguration.Note: The compound (I-A) has (Z) configuration.

(S) bedeutet, daß das C-Atom (S)-Konfiguration hat.(S) means that the C atom has (S) configuration.

BspExample

Nr. No.

Verbindung (I-A)Compound (I-A)

R²&R³ R ² & R ³

Eigenschaftenproperties

R² =R ² =

3-NHCHO R³=4-CH₃ 3-NHCHO R ³ = 4-CH ₃

R²=3-NH₂ R³=4-CH₃ R ² = 3-NH ₂ R ³ = 4-CH ₃

F.162-170°C(Zers.)F.162-170 ° C (dec.)

NMR(D₂O)S:NMR (D ₂ O) S:

2,0-2,75 (2 H,m), 2,50 (3 H, s), 3,0-3,85 (4 H, m),4,93 (1 H, t, J = 8 Hz), 5,14 (1 H, d, J = 15 Hz),2.0-2.75 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.0-3.85 (4H, m), 4.93 (1H, t, J = 8 Hz), 5.14 (1 H, d, J = 15 Hz),

5,18(1 H,d,J = 5Hz),5,48(1 H,d, J = 15Hz),5,73(1 H,d, J = 5Hz),6,78(1 H,s),5.18 (1H, d, J = 5Hz), 5.48 (1H, d, J = 15Hz), 5.73 (1H, d, J = 5Hz), 6.78 (1H, s )

7,74(1 H,d, J = 6Hz),8,13(1 H, s), 8,47(1 H, d, J = 6Hz), 9,37(1 H,s)7.74 (1H, d, J = 6Hz), 8.13 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 6Hz), 9.37 (1H, s)

F. 180-190°C(Zers.)F. 180-190 ° C (decomp.)

NMR(D₂O)S:NMR (D ₂ O) S:

2,0-2,7 (2 H, m), 2,29 (3 H, s), 2,9-3,7 (4 H, m),4,97 (1 H, t, J = 8 Hz), 4,9-5,5 (2 H, m),2.0-2.7 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.9-3.7 (4H, m), 4.97 (1H, t, J = 8 Hz), 4.9-5.5 (2H, m),

5,19 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,75 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,83 (1 H, s), 7,43 (1 H, d, J = 6 Hz),5.19 (1H, d, J = 5Hz), 5.75 (1H, d, J = 5Hz), 6.83 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 6 Hz),

7,92(1 H, d, J = 6Hz), 8,60(1 H, s)7.92 (1H, d, J = 6Hz), 8.60 (1H, s)

R²=3-NHCHO R³=5-SCH₃ R ² = 3-NHCHO R ³ = 5-SCH ₃

R²=3-NH₂ R³=5-SCH₃ R ² = 3-NH ₂ R ³ = 5-SCH ₃

F. 168-175⁰C (Zers.) NMR(D₂O)S:F. 168-175 ⁰ C (dec.) NMR (D ₂ O) S:

2,1-2,7 (2 H,m), 2,71 (3 H, s), 3,2-3,9 (4 H, m), 5,12 (1 H, t, J = 8 Hz), 5,25 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,35 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,75 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,93 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,10 (1 H, s), 8,25 (1 H, s), 8,72 (1 H, br, s), 9,05-9,25 (2 H, m)2.1-2.7 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.2-3.9 (4H, m), 5.12 (1H, t, J = 8 Hz), 5.25 (1 H, d, J = 15 Hz), 5.35 (1 H, d, J = 5 Hz), 5.75 (1 H, d, J = 15 Hz), 5, 93 (1H, d, J = 5Hz), 7.10 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.72 (1H, br, s), 9.05-9 , 25 (2H, m)

F. 180-190 ⁰C (Zers.) NIVlR(D₂O-CF₃CO₂D)S:F. 180-190 ⁰ C (dec.) NIVlR (D ₂ O-CF ₃ CO ₂ D) S:

2,1-2,7(2 H, m), 2,56 (3 H, s), 3,35 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,3-3,7 (2 H, m), 3,75 (1 H, d, J = 18 Hz), 5,13(1H,t,J = 9Hz),5,20(1H,d,J = 15Hz),5,32(1H,d,J = 5Hz),5,62(1H,d,J = 15Hz),5,88 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,16 (1 H, s), 7,45 (1 H, s), 7,96 (2 H, br, s),2.1-2.7 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3.35 (1H, d, J = 18Hz), 3.3-3.7 (2H, m), 3.75 (1H, d, J = 18 Hz), 5.13 (1H, t, J = 9Hz), 5.20 (1H, d, J = 15Hz), 5.32 (1H, d, J = 5Hz), 5.62 (1H, d, J = 15Hz), 5.88 (1H, d, J = 5Hz), 7.16 (1H, s), 7.45 (1 H, s), 7.96 (2 H, br, s),

R²=3-NHCHO R³=5-BrR ² = 3-NHCHO R ³ = 5-Br

R²=3-NH₂ R³=5-BrR ² = 3-NH ₂ R ³ = 5-Br

F. 160-170 ⁰C (Zers.)F. 160-170 ⁰ C (Zers.)

NMR(D₂O-CD₃CN)S:NMR (D ₂ O-CD ₃ CN) S:

2,3-2,9 (2 H, m), 3,45 (1 H, d, J = 17 Hz), 3,4-3,8 (2 H, m), 3,90 (1 H, d, J = 17 Hz), 5,232.3-2.9 (2H, m), 3.45 (1H, d, J = 17Hz), 3.4-3.8 (2H, m), 3.90 (1H, d, J = 17 Hz), 5.23

(1 H, t, J = 7 Hz), 5,45 (1 H, d, J = 14 Hz), 5,49 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,92 (1 H, d, J = 14 Hz), 6.08(1H, t, J = 7Hz), 5.45 (1H, d, J = 14Hz), 5.49 (1H, d, J = 5Hz), 5.92 (1H, d , J = 14 Hz), 6.08

(1 H, d, J = 5 Hz),7,19 (1 H,s), 8,7ΐ(1 H, s), 9.50 (1 H, d, J = 2 Hz), 9,30 (1 H, d, J = 2 Hz), 9,73(1H, d, J = 5Hz), 7.19 (1H, s), 8.7ΐ (1H, s), 9.50 (1H, d, J = 2Hz), 9.30 (1 H, d, J = 2 Hz), 9.73

(1H,d,J = 2Hz)(1H, d, J = 2Hz)

F. 177-185 °C (Zers.)F. 177-185 ° C (decomp.)

NMR(D₂O-CF₃CO₂D)S:NMR (D ₂ O-CF ₃ CO ₂ D) S:

2,1-2,9 (2 H, m), 3,38 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,4-3,7 (2 H, m), 3,80 (1 H, d, J = 18 Hz), 5,162.1-2.9 (2H, m), 3.38 (1H, d, J = 18Hz), 3.4-3.7 (2H, m), 3.80 (1H, d, J = 18 Hz), 5.16

(1 H, t, J = 9 Hz), 5,25 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,36 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,70 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,92(1H, t, J = 9Hz), 5.25 (1H, d, J = 15Hz), 5.36 (1H, d, J = 5Hz), 5.70 (1H, d , J = 15 Hz), 5.92

(1 H, d, J = 5 Hz), 7,20 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 2 Hz), 8,2-8,4 (2 H, m)(1H, d, J = 5Hz), 7.20 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 2Hz), 8.2-8.4 (2H, m)

R²=3-NHCHO F, 170-190⁰C (Zers.)R ² = 3-NHCHO F, 170-190 ⁰ C (dec.)

NMR(D₂O + CD₃CN)S:NMR (D ₂ O + CD ₃ CN) S:

R³=4-SCH₃ 2,1-2,7 (2 H, m), 2,75 (3 H, s), 3,17 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,72 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,2-3,7 (2 H, m),R ³ = 4-SCH ₃ 2,1-2,7 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,17 (1H, d, J = 18Hz), 3,72 ( 1 H, d, J = 18 Hz), 3.2-3.7 (2 H, m),

5,00(1H,t,J = 7Hz),5,10(1H,d,J = 15Hz),5,25(1H,d,J = 5Hz),5,48(1H,d,J = 15Hz),5,81 (1 H,d,J = 5Hz),6,90(1 H,s),7,74(1 H,d, J = 8Hz), 8,40(1 H,s),8,55(1 H,d,J = 8Hz)/ 9,10(1 H,s)5.00 (1H, t, J = 7Hz), 5.10 (1H, d, J = 15Hz), 5.25 (1H, d, J = 5Hz), 5.48 (1H, d, J = 15Hz ), 5.81 (1H, d, J = 5Hz), 6.90 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8Hz), 8.40 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 8Hz) / 9.10 (1H, s)

R²=3-NH₂ R³=4-SCH₃ R ² = 3-NH ₂ R ³ = 4-SCH ₃

R²=3-NHCHO R³=HR ² = 3-NHCHO R ³ = H

R²=3-NH₂ R³=HR ² = 3-NH ₂ R ³ = H

R²=2-CH₃ R³=5-NH₂ R ² = 2-CH ₃ R ³ = 5-NH ₂

F. 185-200⁰C (Zers.)F. 185-200 ⁰ C (Zers.)

NMR (D₂O+ CD₃CH) S:NMR (D ₂ O + CD ₃ CH) S:

2,3-2,8 (2 H, m), 2,95 (3 H, s), 3,4-3,8 (2 H, m) 3,35 (1 H, d, J = 15 Hz), 3,83 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,182.3-2.8 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.4-3.8 (2H, m) 3.35 (1H, d, J = 15Hz ), 3.83 (1 H, d, J = 15 Hz), 5.18

(1 H,d,J = 15 Hz), 5,22(1 H,t, J = 7Hz),5,25(1 H,d, J = 15Hz),5,45(1 H,d, J = 5Hz),6,02(1H, d, J = 15Hz), 5.22 (1H, t, J = 7Hz), 5.25 (1H, d, J = 15Hz), 5.45 (1H, d, J = 5Hz), 6.02

(1 H, d, J = 5 Hz), 6,95 (1 H, s), 7,68 (1 H, d, J = 5 Hz), 8,28 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J = 5 Hz)(1H, d, J = 5Hz), 6.95 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 5Hz), 8.28 (1H, s), 8.28 (1 H, d, J = 5 Hz)

IRvK (cm -¹): 1 770,1 690,1IRvK (cm - ¹ ): 1 770.1 690.1

NMR(D₂O)S:NMR (D ₂ O) S:

2,1-2,8 (2 H, m),3,15-3,85 (4 H, m), 5,03 (1 H, t, J = 7 Hz), 5,1-5,8 (2 H, m), 5,302.1-2.8 (2H, m), 3.15-3.85 (4H, m), 5.03 (1H, t, J = 7Hz), 5.1-5.8 (2H, m), 5.30

(1 H, d, J = 5 Hz), 5,86 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,93 (1 H, s), 7,9-8,1 (1 H, m), 8,3-8,5 (1 H, m), 8,40(1H, d, J = 5Hz), 5.86 (1H, d, J = 5Hz), 6.93 (1H, s), 7.9-8.1 (1H, m) , 8.3-8.5 (1H, m), 8.40

(1 H, m), 8,65-8,75(1 H, m), 9,4-9,5(1 H,br.s)(1H, m), 8.65-8.75 (1H, m), 9.4-9.5 (1H, br.s)

IRvJ^i⁰' (cm"¹): 1 770,1 690,1IRvJ ^ i ⁰ '(cm ^-1 ): 1 770.1 690.1

NMR(D₂O-Cd₃OD^CF₃CO₂D)S:NMR (D ₂ O-Cd ₃ OD 1 CF ₃ CO ₂ D) S:

2,2-2,7 (2 H, m), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,21 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,67 (1 H, d, J = 18 Hz), 4,952.2-2.7 (2H, m), 3.2-3.5 (2H, m), 3.21 (1H, d, J = 18Hz), 3.67 (1H, d, J = 18 Hz), 4.95

(1 H, t, J = 7 Hz), 5,11 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,21 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,55 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,82(1H, t, J = 7Hz), 5.11 (1H, d, J = 15Hz), 5.21 (1H, d, J = 5Hz), 5.55 (1H, d , J = 15 Hz), 5.82

(1 H, d, J = 5 Hz), 6,95 (1 H, s),7,5-7,6 (2 H, m), 7,9-8,2 (2 H, m)(1H, d, J = 5Hz), 6.95 (1H, s), 7.5-7.6 (2H, m), 7.9-8.2 (2H, m)

F. 170-178⁰C (Zers.)F. 170-178 ⁰ C (Zers.)

NMR(D₂O)S:NMR (D ₂ O) S:

2,0-2,85 (2 H, m), 2,61 (3 H, s), 3,0-3,7 (4 H, m), 5,03 (1 H, t, J = 6,Hz), 5,15 (1 H, d, J = 15 Hz),2.0-2.85 (2H, m), 2.61 (3H, s), 3.0-3.7 (4H, m), 5.03 (1H, t, J = 6 , Hz), 5.15 (1 H, d, J = 15 Hz),

5,25 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,45 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,84 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,93 (1 H, s), 7,4-7,7 (2 H, m),5.25 (1H, d, J = 5Hz), 5.45 (1H, d, J = 15Hz), 5.84 (1H, d, J = 5Hz), 6.93 (1 H, s), 7.4-7.7 (2H, m),

8,08(1 H, m)8.08 (1 H, m)

BspExample

Nr. No.

Eigenschaftenproperties

F. Das Produkt beginnt sich bei 175 ⁰C zu zersetzen.F. The product begins to decompose at 175 ^° C.

NMR (D₂O + CD₃CN) δ:NMR (D ₂ O + CD ₃ CN) δ:

2,1-2,6 (2 H, m), 3,02 (1 H, d, J = 18 Hz),3,47(1 H, d, J = 18 Hz), 3,1-3,5 (2 H, m),4,81 (1H,d,J = 14Hz),4,88(1H,t,J = 7Hz),5,09(1H,d,J = 5Hz),5,12(1H,d,J = 14Hz),5,67 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,81 (1 H, s), 6,67 (1 H, t, J = 2 Hz), 7,40 (2 H, d, J = 2 Hz)2.1-2.6 (2H, m), 3.02 (1H, d, J = 18Hz), 3.47 (1H, d, J = 18Hz), 3.1-3, 5 (2H, m), 4.81 (1H, d, J = 14Hz), 4.88 (1H, t, J = 7Hz), 5.09 (1H, d, J = 5Hz), 5.12 (1H, d, J = 14Hz), 5.67 (1H, d, J = 5Hz), 6.81 (1H, s), 6.67 (1H, t, J = 2Hz), 7.40 (2 H, d, J = 2 Hz)

F. 160-165 ⁰C (Zers.)F. 160-165 ⁰ C (Zers.)

IRvm« (cm"¹): 1760,1 690,1 580-1 640IRvm «(cm" ¹ ): 1760.1 690.1 580-1 640

NMR (D₂O + CD₃CN + CF₃CO₂D) δ:NMR (D ₂ O + CD ₃ CN + CF ₃ CO ₂ D) δ:

2,20-2,80 (2 H, m), 3,20-3,60 (2 H, m), 3,30 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,70 (1 H, d, J = 18 Hz), 5,072.20-2.80 (2H, m), 3.20-3.60 (2H, m), 3.30 (1H, d, J = 18Hz), 3.70 (1H, d, J = 18 Hz), 5.07

(1 H, t, J = 9 Hz), 5,23 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,29 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,70 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,89(1H, t, J = 9Hz), 5.23 (1H, d, J = 15Hz), 5.29 (1H, d, J = 5Hz), 5.70 (1H, d , J = 15 Hz), 5.89

(1 H, d, J = 5 Hz),7,13 (1 H, s), 8,18 (br.s, 1 H), 8,37 (br.s, 1 H) 8,61 (br.s, 1 H)(1H, d, J = 5Hz), 7.13 (1H, s), 8.18 (br.s, 1H), 8.37 (br.s, 1H) 8.61 (br .s, 1 H)

F. 170-175 ⁰C (Zers.) IRvm«(cm "¹J: 1 770,1 690 NMR (D₂O+ CF₃CO₂D) Q: 2,20-2,75 (2 H, m), 3,35-3,68 (2 H, m), 3,30 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,75 (1 H, d, J = 18 Hz),4,78 (2H,s),5,15(1 H,t,J = 8Hz),5,23(1 H, d, J = 15 Hz), 5,36(1 H,d, J = 5Hz),5,68 (1H,d,J = 15Hz),5,92(1H,d,J = 5Hz),7,21(1H,s),7,65-5,75(1H,m),8,10-8,20(2H,m)F. 170-175 ⁰ C (dec.) IRvm "(cm" ¹ J: 1 770.1 690 NMR (D ₂ O + CF ₃ CO ₂ D) Q: 2.20-2.75 (2 H, m) , 3.35-3.68 (2H, m), 3.30 (1H, d, J = 18Hz), 3.75 (1H, d, J = 18Hz), 4.78 (2H , s), 5.15 (1H, t, J = 8Hz), 5.23 (1H, d, J = 15Hz), 5.36 (1H, d, J = 5Hz), 5.68 (1H, d, J = 15Hz), 5.92 (1H, d, J = 5Hz), 7.21 (1H, s), 7.65-5.75 (1H, m), 8.10-8 , 20 (2H, m)

R²=3-NH₂ F. 176-181 °C (Zers.)R ² = 3-NH ₂ F. 176-181 ° C (decomp.)

IRvwai (cm"¹): 1775,1 690,1 595-1 640IRvwai (cm " ¹ ): 1775.1 690.1 595-1 640

R³=5-CONH₂ NMR (D₂O+ CF₃CO₂D) δ:R ³ = 5-CONH ₂ NMR (D ₂ O + CF ₃ CO ₂ D) δ:

2,10-2,75(2 H,m),3,35-3,60 (2 H, m), 3,20-3,39 (2 H, m), 5,16(1 H, t, J = 9Hz), 5,25-5,81 (2H,m),5,35(1 H, d, J = 5Hz),5,91 (1 H,d, J = 5Hz), 7,20(1 H, s), 8,01-8,11 (1 H, m), 8,38-8,49 (1 H, m), 8,50-8,60(1 H, m)2.10-2.75 (2H, m), 3.35-3.60 (2H, m), 3.20-3.39 (2H, m), 5.16 (1H, t , J = 9Hz), 5.25-5.81 (2H, m), 5.35 (1H, d, J = 5Hz), 5.91 (1H, d, J = 5Hz), 7.20 (1H, s), 8.01-8.11 (1H, m), 8.38-8.49 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m)

Verbindung (I-A) R²&R³ R²=3-NH₂ Compound (IA) R ² & R ³ R ² = 3-NH ₂

R³=5-NH₂ R ³ = 5-NH ₂

R²=3-NH₂ R³=5-COOHR ² = 3-NH ₂ R ³ = 5-COOH

R²=3-NH₂ R³=5-CH₂OHR ² = 3-NH ₂ R ³ = 5-CH ₂ OH

R²=3-NH₂ R³=5-CIR ² = 3-NH ₂ R ³ = 5-Cl

F. 160-170⁰C (Zers.)F. 160-170 ⁰ C (Zers.)

IRVMai (cm"¹): 1 770,1 690,1 610IRVMai (cm ^-1 ): 1 770.1 690.1 610

NMR (D₂O+ CD₃CN) δ:NMR (D ₂ O + CD ₃ CN) δ:

2,10-2,60 (2 H, m), 3,20-3,50 (2 H, m), 3,08-3,75 (2 H, m), 4,90 (1 H, t, J = 9 Hz), 4,80-5,502.10-2.60 (2H, m), 3.20-3.50 (2H, m), 3.08-3.75 (2H, m), 4.90 (1H, t , J = 9 Hz), 4.80-5.50

(2 H, m), 5,13 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,72 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,86 (1 H, s), 7,52-7,61 (1 H, m), 8,18-8,25(2H, m), 5.13 (1H, d, J = 5Hz), 5.72 (1H, d, J = 5Hz), 6.86 (1H, s), 7.52 -7.61 (1H, m), 8.18-8.25

(2H,m)(2H, m)

R²=3-CH₂OH F. 180-190°C(Zers.)R ² = 3-CH ₂ OH F. 180-190 ° C (decomp.)

NMR(D₂O)O:NMR (D ₂ O) O:

R³=5-OCH₃ 2,1-2,7(2 H,m),3,17(1 H,d, J = 18Hz),3,1-3,7 (2H,m),3,65(1 H,d, J = 18Hz),3,97R ³ = 5-OCH ₃ 2.1-2.7 (2H, m), 3.17 (1H, d, J = 18Hz), 3.1-3.7 (2H, m), 3, 65 (1H, d, J = 18Hz), 3.97

(3 H,s),4,78 (2 H, s),4,98 (1 H,t, J = 7 Hz); 5,22 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,23 (1 H,d, J = 14Hz), 5,52 (1 H, d, J = 14 Hz), 5,77 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,83 (1 H, s), 7,91 (1 H, br, s), 8.45 (1 H, br.s), 8.55 (1 H, br.s) ' .(3H, s), 4.78 (2H, s), 4.98 (1H, t, J = 7Hz); 5.22 (1H, d, J = 5Hz), 5.23 (1H, d, J = 14Hz), 5.52 (1H, d, J = 14Hz), 5.77 (1H , d, J = 5 Hz), 6.83 (1H, s), 7.91 (1H, br, s), 8.45 (1H, br.s), 8.55 (1H, br.s) '.

R²=3-CONH₂ R³=5-OCH₃ R ² = 3-CONH ₂ R ³ = 5-OCH ₃

R²=3-F R³=R ² = 3-FR ³ =

R²= .R ² =.

3-NHCOCH₂OH R³=H3-NHCOCH ₂ OH R ³ = H

F. 165-180⁰C (Zers.)F. 165-180 ⁰ C (Zers.)

NMR (D₂O + CF₃COOD) δ:NMR (D ₂ O + CF ₃ COOD) δ:

2,1-2,7(2H,m),3,15-3,90(4H,m),4,10(3H,s),5,10(1H,t,J = 8Hz),5,29(1H,d,J = 5Hz),2.1-2.7 (2H, m), 3.15-3.90 (4H, m), 4.10 (3H, s), 5.10 (1H, t, J = 8Hz), 5, 29 (1H, d, J = 5Hz),

5,35(1H,d,J = 15Hz),5,75(1H,d,J = 15Hz),5,84(1H,d,J = 5Hz),7,10(1H,s),8,35-9,05.35 (1H, d, J = 15Hz), 5.75 (1H, d, J = 15Hz), 5.84 (1H, d, J = 5Hz), 7.10 (1H, s), 8, 35-9.0

(3H,m)(3H, m)

F. 175-190 °C (Zers.) .F. 175-190 ° C (decomp.).

NMR(D₂O)O:NMR (D ₂ O) O:

2,0-2,6 (2 H, m),3,2-3,8 (4 H, m), 4,93 (1 H,t, J = 7 Hz), 5,17 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,282.0-2.6 (2H, m), 3.2-3.8 (4H, m), 4.93 (1H, t, J = 7Hz), 5.17 (1H, d, J = 5 Hz), 5.28

(1 H, d, J = 15 Hz), 5,57 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,73 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,89 (1 H, s), 7,8-9,0 (4 H, m)(1H, d, J = 15Hz), 5.57 (1H, d, J = 15Hz), 5.73 (1H, d, J = 5Hz), 6.89 (1H, s ), 7.8-9.0 (4H, m)

F. 180-200 °C (Zers.) NMR (D₂O) δ: R³=H 2,1-2,7 (2 H, m), 3,15 (1 H, d, J = 18 Hz),3,1-3,6 (2 H, m), 3,63 (1 H, d, J = 18 Hz),4,22F. 180-200 ° C (dec.) NMR (D ₂ O) δ: R ³ = H 2,1-2,7 (2H, m), 3,15 (1H, d, J = 18 Hz ), 3.1-3.6 (2H, m), 3.63 (1H, d, J = 18Hz), 4.22

(2H,s),4,83(1 H,t,J=7Hz),5,18(1 H, d, J = 5 Hz), 5,32(1 H,d, J = 7 Hz),5,54(1 H,d,J = 7Hz), 5,74(1 H,d,J = 5Hz),6,79(1 H,s),7,86(1 H,d,d, J = 8Hz, J = 6Hz),8,38{1 H, d, J = 8Hz), 8,75 (1H,d,J = 6Hz), 9.33(1 H, br.s)(2H, s), 4.83 (1H, t, J = 7Hz), 5.18 (1H, d, J = 5Hz), 5.32 (1H, d, J = 7Hz), 5.54 (1H, d, J = 7Hz), 5.74 (1H, d, J = 5Hz), 6.79 (1H, s), 7.86 (1H, d, d, J = 8Hz, J = 6Hz), 8.38 {1H, d, J = 8Hz), 8.75 (1H, d, J = 6Hz), 9.33 (1H, br.s)

Beispiele 31 bis 60Examples 31 to 60

Aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen werden gemäß den Verfahren der Beispiele 3 oder 4 die Verbindungen der Tabelle Il erhalten.From the corresponding starting compounds, the compounds of Table II are obtained according to the methods of Examples 3 or 4.

Table II

-CONHCONH

" N O (S)"N O (S)

COOCOO

-N-N

- H- H

(I-A)(I-A)

BspExample

Nr. No.

Verbindungconnection

(I-A)(I-A)

R²&R³ R ² & R ³

Eigenschaftenproperties

R²=4-SCH₃ R³=HR ² = 4-SCH ₃ R ³ = H

IRvK⁰¹ (cm"¹): 1780IRvK ⁰¹ (cm " ¹ ): 1780

NMR (D₂O) δ:NMR (D ₂ O) δ:

2,0-2,7(2H,m),2,49(3H,s),3,0-3,8(4H,m),4,89(1H,t,J = 7Hz),5,00(1H,d,J =2.0-2.7 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.0-3.8 (4H, m), 4.89 (1H, t, J = 7Hz), 5, 00 (1H, d, J =

5,08 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,43 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,64 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,88 (1 H, s), 7,475.08 (1H, d, J = 5Hz), 5.43 (1H, d, J = 15Hz), 5.64 (1H, d, J = 5Hz), 6.88 (1 H, s), 7,47

(2H,d,J = 7Hz)(2H, d, J = 7Hz)

R²=4-SCH₂CH₂OH R³=HR ² = 4-SCH ₂ CH ₂ OH R ³ = H

R²=4-SCH₂.COOH R³=HR ² = 4-SCH ₂ .COOH R ³ = H

IRv^i⁰' (cm"¹): 1 780,1 690,1 610IRv ^ i ⁰ '(cm ^-1 ): 1 780.1 690.1 610

NMR (D₂O + CF₃CO₂D) δ:NMR (D ₂ O + CF ₃ CO ₂ D) δ:

2,2-2,5 (2 H, m), 2,9-3,5 (6 H, m), 3,68 (2 H, t, J = 6 Hz), 4,6-5,0 (2 H, m), 5,02 (1 H, d, J = 5 Hz),2.2-2.5 (2H, m), 2.9-3.5 (6H, m), 3.68 (2H, t, J = 6Hz), 4.6-5.0 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 5Hz),

5,40 (1 H, d, J = 14 Hz), 5,60 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,82 (1 H, s), 7,48 (2 H, br.d, J = 6 Hz), 8,195.40 (1H, d, J = 14Hz), 5.60 (1H, d, J = 5Hz), 6.82 (1H, s), 7.48 (2H, br.d. , J = 6 Hz), 8,19

(2H,d,J=6Hz)(2H, d, J = 6Hz)

IRvMai⁰¹ (cm-¹): 1 770,1 690,1 610IRvMai ⁰¹ (cm- ¹ ): 1 770.1 690.1 610

NMR(D₂O)O:NMR (D ₂ O) O:

2,0-2,6 (2H, m),3,10 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,15-3,55 (2 H, m), 3,56(1 H, d, J = 18 Hz), 3,802.0-2.6 (2H, m), 3.10 (1H, d, J = 18Hz), 3.15-3.55 (2H, m), 3.56 (1H, d , J = 18 Hz), 3.80

(2 H, s), 4,8-5,4 (3 H, m), 5,15 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,72 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,80 (1 H, s), 7,53(2H, s), 4.8-5.4 (3H, m), 5.15 (1H, d, J = 5Hz), 5.72 (1H, d, J = 5Hz) , 6.80 (1H, s), 7.53

(2 H, d, J = 5 Hz), 8,36 (2 H, d, J = 5 Hz)(2H, d, J = 5Hz), 8.36 (2H, d, J = 5Hz)

IRvwäi⁰' (cm-¹): 1 775,1 690,1 610 NMR (D₂O+ CD₃OD+ CF₃CO₂D) δ:IRvwii ⁰ '(cm- ¹ ): 1 775.1 690.1 610 NMR (D ₂ O + CD ₃ OD + CF ₃ CO ₂ D) δ:

2,1-2,6 (2 H, m), 3,0-3,4 (2 H, m), 3,10 (1 H, d, J = 17 Hz), 3,58 (1 H, d, J = 17 Hz), 4,81 (1H,t,J = 8Hz),5,02(1H,d,J = 5Hz),5,16(1H,d,J = 14Hz),5,60(1H,d,J = 14Hz),5,61 (1H,d,J = 5Hz),6,84(1H,s),8,01(1H,d,d,J = 8,6Hz),8,70(1H,d,J = 8Hz),8,93 (1 H, d, J = 6Hz), 9,25(1 H, s)2.1-2.6 (2H, m), 3.0-3.4 (2H, m), 3.10 (1H, d, J = 17Hz), 3.58 (1H, d, J = 17 Hz), 4.81 (1H, t, J = 8Hz), 5.02 (1H, d, J = 5Hz), 5.16 (1H, d, J = 14Hz), 5.60 (1H, d, J = 14Hz), 5.61 (1H, d, J = 5Hz), 6.84 (1H, s), 8.01 (1H, d, d, J = 8.6Hz), 8 , 70 (1H, d, J = 8Hz), 8.93 (1H, d, J = 6Hz), 9.25 (1H, s)

IRvifläi⁰' (cm"¹): 1 785,1 690,1 620 NMR (D₂O) δ:IRvifle ⁰ '(cm ^-1 ): 1 785.1 690.1 620 NMR (D ₂ O) δ:

2,1-2,6 (2 H, m), 3,07-3,75 (4 H, m), 4,95 (1 H, t, J = 7 Hz), 5,19 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,30 (1 H, d, J = 18Hz), 5,65 (1 H, t, J = 18 Hz), 5,77 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,90 (1 H, s), 8,09 (1 H, d,d, J = 9,6 Hz),8,71 (1 H,d, J = 9 Hz), 8,96(1 H,d, J = 6Hz),9,23 (1 H,s)2.1-2.6 (2H, m), 3.07-3.75 (4H, m), 4.95 (1H, t, J = 7Hz), 5.19 (1H, d, J = 5 Hz), 5.30 (1H, d, J = 18Hz), 5.65 (1H, t, J = 18Hz), 5.77 (1H, d, J = 5Hz ), 6.90 (1H, s), 8.09 (1H, d, d, J = 9.6Hz), 8.71 (1H, d, J = 9Hz), 8.96 ( 1 H, d, J = 6Hz), 9.23 (1 H, s)

R²=3-SO₂NH₂ R³=HR ² = 3-SO ₂ NH ₂ R ³ = H

R²=3-SO₃Na R³= HR ² = 3-SO ₃ Na R ³ = H

R²=4-SO₂CH₃ R³=HR ² = 4-SO ₂ CH ₃ R ³ = H

R²=3-NHCOCH₃ R³=HR ² = 3-NHCOCH ₃ R ³ = H

IRv^i⁰'(cm-¹): 1 775,1 690,1 610IRv ^ i ⁰ '(cm- ¹ ): 1 775.1 690.1 610

NMR (D₂O + CD₃OD + CF₃CO₂D) δ:NMR (D ₂ O + CD ₃ OD + CF ₃ CO ₂ D) δ:

2,1-2,8 (2 H, m), 3,1-3,8 (4 H, m), 3,42 (3 H, s), 4,98 (1 H, t, J = 8 Hz), 5,2-5,8 (2 H, m), 5.222.1-2.8 (2H, m), 3.1-3.8 (4H, m), 3.42 (3H, s), 4.98 (1H, t, J = 8 Hz), 5.2-5.8 (2H, m), 5.22

(1 H,d,J = 5Hz), 5,80(1 H,d, J = 5Hz),6,96(1 H,s),8,49 (2 H,d, J = 6 Hz), 9,31 (2H,d,J = 6Hz)(1H, d, J = 5Hz), 5.80 (1H, d, J = 5Hz), 6.96 (1H, s), 8.49 (2H, d, J = 6Hz), 9.31 (2H, d, J = 6Hz)

IRv^i⁰'(cm-¹): 1 775,1 690,1 610IRv ^ i ⁰ '(cm- ¹ ): 1 775.1 690.1 610

NMR(D₂O)3:NMR (D ₂ O) 3:

2,16 (3 H, s), 2,1-2,8 (2 H, m), 2,9-3,8 (4 H, m), 4,92 (1 H, t, J = 7 Hz), 5,17 (1 H, d, J = 5 Hz),2.16 (3H, s), 2.1-2.8 (2H, m), 2.9-3.8 (4H, m), 4.92 (1H, t, J = 7 Hz), 5.17 (1 H, d, J = 5 Hz),

5,2-5,8 (2 H, m), 5,73 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,73 (1 H, s), 7,6-7,9 (1 H, m), 8,0-8,3 (1 H, m), 8,4-8,75.2-5.8 (2H, m), 5.73 (1H, d, J = 5Hz), 6.73 (1H, s), 7.6-7.9 (1H, m), 8.0-8.3 (1H, m), 8.4-8.7

(1 H,m), 9,27(1 H, s)(1H, m), 9.27 (1H, s)

R²=3-NH₂ IRv^i⁰¹ (cm-¹): 1 770,1 690,1 660R ² = 3-NH ₂ IRv ^ i ⁰¹ (cm- ¹ ): 1 770.1 690.1 660

R³=H NMR (D₂O+ CD₃OD+ CF₃CO₂D) δ:R ³ = H NMR (D ₂ O + CD ₃ OD + CF ₃ CO ₂ D) δ:

2,2-2,7 (2 H, m), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,21 (1 H, d, J = 18 Hz), 3,67 (1 H, d, J = 18 Hz), 4,95 (1H,t,J=7Hz),5.11(1H,d,J = 15Hz),5,21(1H,d,J = 5Hz),5,55(1H,d,J = 15Hz),5,82 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,95 (1 H, s),7,5-7,6 (2 H, m), 7,9-8,2 (2 H, m)2.2-2.7 (2H, m), 3.2-3.5 (2H, m), 3.21 (1H, d, J = 18Hz), 3.67 (1H, d, J = 18 Hz), 4.95 (1H, t, J = 7Hz), 5.11 (1H, d, J = 15Hz), 5.21 (1H, d, J = 5Hz), 5.55 (1H , d, J = 15Hz), 5.82 (1H, d, J = 5Hz), 6.95 (1H, s), 7.5-7.6 (2H, m), 7.9 -8.2 (2H, m)

R²=3-NHCONH₂ R³=HR ² = 3-NHCONH ₂ R ³ = H

F. 167-200 ⁰C (Zers.)F. 167-200 ⁰ C (Zers.)

IRv^i^ol(cm-¹): 1 770,1 690,1605IRv ^ i ^{ol (cm} - ¹ ): 1 770.1 690.1605

NMR (D₂O+ CF₃CO₂D) δ:NMR (D ₂ O + CF ₃ CO ₂ D) δ:

1,9-2,8(2H,m),3,0-3,9(4H,m),4,94(1H,t,J = 8Hz),5,0-5,9(2H,m),5,15(1H,d,J =1.9-2.8 (2H, m), 3.0-3.9 (4H, m), 4.94 (1H, t, J = 8Hz), 5.0-5.9 (2H, m , 5.15 (1H, d, J =

5,82(1 H,d,J = 5Hz),6.94(1 H, s), 7,5-8,5 (3 H, m), 9,1-0(1 H,br.s)5.82 (1H, d, J = 5Hz), 6.94 (1H, s), 7.5-8.5 (3H, m), 9.1-0 (1H, br.s)

R²=4-CH₃ R³ = HR ² = 4-CH ₃ R ³ = H

NMR (D₂O) δ:NMR (D ₂ O) δ:

2,0-2,8 (2H, m), 2,60 (3H, s), 3,1-3,6 (2H, m), 3,152.0-2.8 (2H, m), 2.60 (3H, s), 3.1-3.6 (2H, m), 3.15

2,0-2,8 (2H,m), 2,60 (3H, s), 3,1-3,6 (2H, m), 3,15 (1 H, d, J = 17 Hz), 3,62 (1 H, d, J = 17 Hz), 4,922.0-2.8 (2H, m), 2.60 (3H, s), 3.1-3.6 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 17 Hz), 3.62 (1H, d, J = 17 Hz), 4.92

(1H,t,J = 7Hz),5,21(1H,d,J = 5Hz),5,27(1H,d,J = 15Hz),5,43(1H,d,J = 15Hz),5,76(1H, t, J = 7Hz), 5.21 (1H, d, J = 5Hz), 5.27 (1H, d, J = 15Hz), 5.43 (1H, d, J = 15Hz), 5 , 76

(1 H, d, J = 5 Hz), 6,84 (1 H, s), 7,73 (2 H, d, J = 6 Hz), 8,60 (2 H, d, J = 6 Hz)(1H, d, J = 5Hz), 6.84 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 6Hz), 8.60 (2H, d, J = 6Hz )

R²=2-CH₃ R ² = 2-CH ₃ NMR(D₂O)S:NMR (D ₂ O) S: ,s),3, S), 3 ,1-3,6(4H, 1 to 3.6 (4H ,m), 4,90(1, m), 4.90 (1 H,H, t,J = 7Hz),5,11t, J = 7Hz), 5,11 (1H(1H ,d,J =, d, J = = 5 Hz),= 5 Hz), 5,175.17 4141 R³= HR ³ = H 2,1-2,7 (2 H, m), 2,73 (3 H2.1-2.7 (2H, m), 2.73 (3H H,d,H, d, J = 15Hz),J = 15Hz), 5,69(1 H, d5.69 (1H, d ,J, J = 5 Hz), 6,78(1 H= 5 Hz), 6.78 (1 H ,s),, S) 7,5-77.5 to 7 ,8(2H,, 8 (2H, m),m), (1H,d,J = 15 Hz), 5,42(1(1H, d, J = 15 Hz), 5.42 (1 ,brd, br ,J = 6Hz), J = 6Hz) 8,0-8,3(1 H, m), 8,52(1 H8.0-8.3 (1H, m), 8.52 (1H

R²=3-Ch₃ R³=HR ² = 3-Ch ₃ R ³ = H

R —3—CH2CH3 R³=HR -3-CH2CH3 R ³ = H

R²=4-CH₂-CH₃ R³=HR ² = 4-CH ₂ -CH ₃ R ³ = H

R²=2-CH₃ R³=3-CH₃ R ² = 2-CH ₃ R ³ = 3-CH ₃

NMR (D₂O) δ:NMR (D ₂ O) δ:

2,0-2,6(2H,m),2,45(3H,s),3,0-3,7(4H,m),4,90(1H,t,J = 7Hz),5,13(1H,d,J =2.0-2.6 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.0-3.7 (4H, m), 4.90 (1H, t, J = 7Hz), 5, 13 (1H, d, J =

5,15 (1 H, d, J = 16 Hz), 5,42 (1 H, d, J = 16 Hz), 5,70 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,80 (1 H, s), 7,67,795.15 (1H, d, J = 16Hz), 5.42 (1H, d, J = 16Hz), 5.70 (1H, d, J = 5Hz), 6.80 (1 H, s), 7,67,79

(1 H, m), 8,0-8,3 (1 H, m), 8,4-8,7 (2 H, m)(1H, m), 8.0-8.3 (1H, m), 8.4-8.7 (2H, m)

NMR(D₂O)S:NMR (D ₂ O) S:

1.27 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,1-2,6 (2H, m),2,83(2H,q, J = 7 Hz), 3,1-3,6(4 H, m),4,951.27 (3H, t, J = 7Hz), 2.1-2.6 (2H, m), 2.83 (2H, q, J = 7Hz), 3.1-3.6 (4H , m), 4.95

(1H,t,J = 7Hz),4,9-5,6(2H,m),5,18(1H,d,J = 5Hz),5,73(1H,d,J = 5Hz),6,82(1H,s),7,79 (1 H, d, d, J = 8,5 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,59 (1 H, d, J = 5 Hz), 8,63 (1 H, s)(1H, t, J = 7Hz), 4.9-5.6 (2H, m), 5.18 (1H, d, J = 5Hz), 5.73 (1H, d, J = 5Hz), 6 , 82 (1H, s), 7.79 (1H, d, d, J = 8.5Hz), 8.22 (1H, d, J = 8Hz), 8.59 (1H, d , J = 5 Hz), 8.63 (1 H, s)

NMR(D₂O)O:NMR (D ₂ O) O:

.,28 (3 H, t, J = 8 Hz), 2,1-2,6 (2 H, m), 2,88 (2 H, q, J = 8 Hz), 3,1-3,6 (4 H, m), 4,95 (1H,t,J = 8Hz),4,9-5,6(2H,m),5,18(1H,d,J = 5Hz),5,72., 28 (3H, t, J = 8Hz), 2.1-2.6 (2H, m), 2.88 (2H, q, J = 8Hz), 3.1-3, 6 (4H, m), 4.95 (1H, t, J = 8Hz), 4.9-5.6 (2H, m), 5.18 (1H, d, J = 5Hz), 5.72

(1 H, d, J = 5 Hz), 6,80 (1 H, s), 7,70 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 8,59 (2 H, d, J = 8 Hz)(1H, d, J = 5Hz), 6.80 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.59 (2H, d, J = 8 Hz)

NMR(D₂O)S:NMR (D ₂ O) S:

2,1-2,8 (2 H, m), 2,45 (3 H, s), 2,68 (3 H, s), 3,0-3,6 (4H, m),4,95 (1 H, t, J = 7 Hz), 5,152.1-2.8 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.0-3.6 (4H, m), 4.95 (1 H, t, J = 7 Hz), 5.15

(1 H, d, J = 5Hz), 5,25 (1 H, d, J = 16 Hz), 5,55 (1 H, d, J = 16 Hz), 5,75 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,83(1H, d, J = 5Hz), 5.25 (1H, d, J = 16Hz), 5.55 (1H, d, J = 16Hz), 5.75 (1H, d, J = 5 Hz), 6.83

(1 H, s), 7,85 (1 H, br, d, J = 7 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 7 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 7 Hz)(1H, s), 7.85 (1H, br, d, J = 7Hz), 7.08 (1H, d, J = 7Hz), 8.41 (1H, d, J = 7 Hz)

R²=3-CH₃ NMR(D₂O)S:R ² = 3-CH ₃ NMR (D ₂ O) S:

R³=4-CH₃ 2,0-2,7 (2 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,48 (3 H, s), 3,0-3,7 (4 H, m), 4,97 (1 H, t, J = 7 Hz), 5,1-5,5 (2 H, m),R ³ = 4-CH ₃ 2.0-2.7 (2H, m), 2.38 (3 H, s), 2.48 (3 H, s), 3.0-3.7 (4 H, m), 4.97 (1H, t, J = 7Hz), 5.1-5.5 (2H, m),

5,19(1 H,d,J = 5Hz), 6,82(1 H,s),7,65(1 H,d, J = 7 Hz), 8,4-8,6 (2 H, m)5.19 (1H, d, J = 5Hz), 6.82 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 7Hz), 8.4-8.6 (2H, m)

R²=3-CH₃ R³=5-CH₃ R ² = 3-CH ₃ R ³ = 5-CH ₃

NMR(D₂O)S:NMR (D ₂ O) S:

2,1-2,6 (2 H, m), 2,38 (6 H, s), 2,9-3,7 (4 H, m), 4,89 (1 H, t, J = 7 Hz),4,8-5,5 (2 H, m), 5,112.1-2.6 (2H, m), 2.38 (6H, s), 2.9-3.7 (4H, m), 4.89 (1H, t, J = 7 Hz), 4.8-5.5 (2H, m), 5.11

(1H,d,J = 5Hz),5,68(1H,d,J = 5Hz),6,72(1H,s),7,91(1H,s),8,33(2H,s)(1H, d, J = 5Hz), 5.68 (1H, d, J = 5Hz), 6.72 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.33 (2H, s)

R²+ R³= NMR(D₂O)S:R ² + R ³ = NMR (D ₂ O) S:

2,3-trimethylene 2,0-2,7 (4 H, m), 2,9-3,6 (8 H, m),4,6-5,6 (3 H, m), 5,13 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,74 (1 H, d, J = 5 Hz),2,3-trimethylene 2.0-2.7 (4H, m), 2.9-3.6 (8H, m), 4.6-5.6 (3H, m), 5.13 (1 H, d, J = 5 Hz), 5.74 (1 H, d, J = 5 Hz),

6,79(1 H,s),7,56(1 H, d, J = 6,5 Hz), 8,04(1 H,d, J = 6Hz), 8,35(1 H,d,J = 5Hz)6.79 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 6.5Hz), 8.04 (1H, d, J = 6Hz), 8.35 (1H, d, J = 5Hz)

R —2—SCH2CH3 R³=HR -2-SCH 2 CH ³ R ³ = H

IRvMai⁰' (cm"¹): 1 780,1 690,1IRvMai ⁰ '(cm ^-1 ): 1 780.1 690.1

NMR(D₂O)S:NMR (D ₂ O) S:

1,40(3H,t,J = 3Hz),2,1-2,6(2H,m),3,0-3,5(6H,m),4,92(1H,d,J = 7Hz),5,081.40 (3H, t, J = 3Hz), 2.1-2.6 (2H, m), 3.0-3.5 (6H, m), 4.92 (1H, d, J = 7Hz ), 5.08

(1H,d,J = 5Hz),5,13(1H,t,J = 15Hz),5,54(1H,d,J = 15Hz),5,70(1H,d,J = 5Hz),6,80(1H, d, J = 5Hz), 5.13 (1H, t, J = 15Hz), 5.54 (1H, d, J = 15Hz), 5.70 (1H, d, J = 5Hz), 6 80

(1 H, s), 7,35-7,6(1 H,m),7,69(1 H,d, J = 7Hz), 7,95-8,2(1 H,m),8,50(1 H,d,J = 6Hz)(1H, s), 7.35-7.6 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 7Hz), 7.95-8.2 (1H, m), 8 , 50 (1H, d, J = 6Hz)

R²=2-SC₂H₄NHCOHO R³=HR ² = 2-SC ₂ H ₄ NHCOHO R ³ = H

IRvMai⁰¹ (cm"¹)-1 775,1 690,1IRvMai ⁰¹ (cm ^"1) -1 775.1 690.1

NMR(D₂O)S:NMR (D ₂ O) S:

2,05-2,65 (2 H, m), 3,05-3,75 (8 H, m), 4,91 (1 H,t, J = 7 Hz), 5,09 (1 H, t, J = 5 Hz), 5,132.05-2.65 (2H, m), 3.05-3.75 (8H, m), 4.91 (1H, t, J = 7Hz), 5.09 (1H, t, J = 5 Hz), 5.13

(1H,t,J = 15Hz),5,47(1H,d,J=15Hz),5,70(1H,d,J = 5Hz),6,80(1H,s),7,5-8,25(3H,m)(1H, t, J = 15Hz), 5.47 (1H, d, J = 15Hz), 5.70 (1H, d, J = 5Hz), 6.80 (1H, s), 7.5-8 , 25 (3H, m)

7,90(1 H,s),8,55(1 H,d,J = 6Hz)7.90 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 6Hz)

R²=3-N(CH₃)₂ IRvföäi⁰'(cm"¹): 1775,1690,1610R ² = 3-N (CH ₃ ) ₂ IRvföäi ⁰ '(cm ^-1 ): 1775.1690.1610

R³=H NMR (D₂O+ CF₃CO₂D) 8:R ³ = H NMR (D ₂ O + CF ₃ CO ₂ D) 8:

2,1-2,7 (2 H, m), 3,00 (6 H, m), 3,1-3,8 (4 H, m), 5,01 (1 H,t, J = 8Hz),5,15(1 H,t,J = 18Hz), 5,23(1H,d,J = 5Hz),5,63(1H,d,J = 18Hz),5,76(1H,d,J = 5Hz), 7,03 (1 H, s), 7,5-7,7 (2 H, m), 7,75-8,1 (2 H, m)2.1-2.7 (2H, m), 3.00 (6H, m), 3.1-3.8 (4H, m), 5.01 (1H, t, J = 8Hz ), 5.15 (1H, t, J = 18Hz), 5.23 (1H, d, J = 5Hz), 5.63 (1H, d, J = 18Hz), 5.76 (1H, d, J = 5Hz), 7.03 (1H, s), 7.5-7.7 (2H, m), 7.75-8.1 (2H, m)

"(cm"¹): 1770,1685,1610"(cm" ¹ ): 1770, 1685, 1610

R³=H NMR(D₂O)S:R ³ = H NMR (D ₂ O) S:

2,05-2,65 (2 H, m),3,05-3,75 (8 H, s), 3,30 (3 H,s), 3,2-3,7 (4 H, m), 4,95 (1 H,t, J = 8 Hz), 5,20 (1 H,t,J = 5Hz),5,2-5,7 (2H,m),5,74(1 H,d, J = 5 Hz),6,85(1 H,s),7,8-9,4(5H,m)2.05-2.65 (2H, m), 3.05-3.75 (8H, s), 3.30 (3H, s), 3.2-3.7 (4H, m ), 4.95 (1H, t, J = 8Hz), 5.20 (1H, t, J = 5Hz), 5.2-5.7 (2H, m), 5.74 (1H , d, J = 5 Hz), 6.85 (1H, s), 7.8-9.4 (5H, m)

R²=CHOR ² = CHO

3-N-CH₃ R³= H3-N-CH ₃ R ³ = H

R²=3-NHCH₃ IRpMai⁰' (cm"¹): 1 770,1 685,1R ² = 3-NHCH ₃ IRpMai ⁰ '(cm ^-1 ): 1 770.1 685.1

NMR (D₂O+ CF₃CO₂D) S:NMR (D ₂ O + CF ₃ CO ₂ D) S:

R³=H 2,1-2,7 (2 H, m), 2,83 (3 H, m), 3,26 (1 H,t, J = 18 Hz), 3,3-3,6 (2 H, m), 3,70 (1 H,t, J = 18 Hz),R ³ = H 2.1-2.7 (2H, m), 2.83 (3 H, m), 3.26 (1 H, t, J = 18 Hz), 3.3-3.6 (2H, m), 3.70 (1H, t, J = 18 Hz),

5,06(1 H,d,J = 8Hz),5,15(1 H,d, J = 15Hz),5,27 (1 H,d, J = 5Hz),5,63(1 H, d, J = 15 Hz), 5,81 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,08 (1 H, s), 7,5-7,65 (2 H, m), 7,8-8,0 (2 H, m)5.06 (1H, d, J = 8Hz), 5.15 (1H, d, J = 15Hz), 5.27 (1H, d, J = 5Hz), 5.63 (1H, d , J = 15 Hz), 5.81 (1H, d, J = 5 Hz), 7.08 (1H, s), 7.5-7.65 (2H, m), 7.8- 8.0 (2H, m)

R²=3-NHSO₂CH₃ R³ = HR ² = 3-NHSO ₂ CH ₃ R ³ = H

IRv^i⁰'(cm-¹): 1770,1690,1610,1150IRv ^ i ⁰ '(cm- ¹ ): 1770, 1690, 1610, 1150

NMR (D₂O+ CF₃CO₂D) δ:NMR (D ₂ O + CF ₃ CO ₂ D) δ:

2,1-2,7 (2 H, m), 3,24 (3 H, s),3,2-3,75 (4 H, m), 5,032.1-2.7 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.2-3.75 (4H, m), 5.03

(1 H, d, J = 8 Hz), 5,2-5,9 (2 H, m), 5,26 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,82 (1 H, d, J = 5 Hz),7,05 (1 H, s),(1H, d, J = 8Hz), 5.2-5.9 (2H, m), 5.26 (1H, d, J = 5Hz), 5.82 (1H, d, J = 5 Hz), 7.05 (1 H, s),

7,8-8,85 (4 H, m)7.8-8.85 (4H, m)

R³= HR ³ = H

R² = 3-CI R³ = HR ² = 3-CI R ³ = H

IRv^i⁰'(cm"¹): 1775,1690,1610,IRv ^ i ⁰ '(cm ^-1 ): 1775, 1690, 1610,

NMR (D₂O+ CF₃CO₂D) δ:NMR (D ₂ O + CF ₃ CO ₂ D) δ:

2,1-2,6 (2 H, m), 3,2-3,7 (4H, m),4,95 (1 H,t, J = 8 Hz), 5,0-5,6 (2 H, m), 5,15 (1 H, d, J = 5 Hz),2.1-2.6 (2H, m), 3.2-3.7 (4H, m), 4.95 (1H, t, J = 8Hz), 5.0-5.6 ( 2 H, m), 5.15 (1 H, d, J = 5 Hz),

5,70 (1 H, d, J = 5 Hz), 6,96 (1 H, s), 7,7-7,9 (2 H, m), 8,3-8,6 (2 H, m)5.70 (1H, d, J = 5Hz), 6.96 (1H, s), 7.7-7.9 (2H, m), 8.3-8.6 (2H, m)

IRvMai⁰' (cm"¹): 1775,1690,1610, .IRvMai ⁰ '(cm " ¹ ): 1775,1690,1610,.

NMR(D₂O)O:NMR (D ₂ O) O:

2,0-2,6 (2 H, m), 3,1-3,5 (4 H, m), 4,95(1 H, t, J = 8Hz), 5,14(1 H,d,J = 16Hz),2.0-2.6 (2H, m), 3.1-3.5 (4H, m), 4.95 (1H, t, J = 8Hz), 5.14 (1H, d , J = 16Hz),

5,74(1 H, d, J = 5Hz), 6,83(1 H, s), 7,8-8,1 (1 H, m), 8,3-8,6(1 H, m), 8,7-8,9(1 H, m),9,045.74 (1H, d, J = 5Hz), 6.83 (1H, s), 7.8-8.1 (1H, m), 8.3-8.6 (1H, m ), 8.7-8.9 (1H, m), 9.04

(1H,d,J = 2Hz)(1H, d, J = 2Hz)

R² =R ² = 3CH3CH ₂NHCHO ₂ NHCHO |R_vNuioi._(crn-i_): | R _v Nuioi. _(crn -i _): 1775,16801775.1680 ,m)., M). 4,55 (2 H,4.55 (2H, s), 4,90(1s), 4,90 (1 H,H, t,J = 8Hz),5,0-5,6(2H,m),t, J = 8Hz), 5.0-5.6 (2H, m), 5757 R³ =R ³ = HH NMR(D₂O)6:NMR (D ₂ O) 6: H,dH, d ,J = SHz), J = SHz) ,6,85(1H, 6.85 (1 H ,s), S) ,8,50(1 H, s), 7,8-8,8 (4 H, m), 8.50 (1H, s), 7.8-8.8 (4H, m) 2,1-2,6 (2 H, m)2.1-2.6 (2H, m) ,3,1-3,6(4H, 3.1-3.6 (4H 5,15(1 H,d,J =5.15 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,70(15 Hz), 5.70 (1

R² = 3-CH₂NH₂ R³= HR ² = 3-CH ₂ NH ₂ R ³ = H

R² = 3-OCH₃ R³= HR ² = 3-OCH ₃ R ³ = H

IRvivläi⁰' (cm"¹): 1770,1685,1610,IRvivläi ⁰ '(cm " ¹ ): 1770, 1685, 1610,

NMR(D₂O)O:NMR (D ₂ O) O:

2,1-2,7 (2 H, m), 3,18 (1H, d, J = 18 Hz), 3,25-3,50 (2 H, m), 3,66 (1 H, d, J = 18 Hz),2.1-2.7 (2H, m), 3.18 (1H, d, J = 18Hz), 3.25-3.50 (2H, m), 3.66 (1H, d , J = 18 Hz),

4,42 (2 H, s) 4,96 (1 H,t, J = 8 Hz), 5,20 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,32 (1 H, d, J = 15 Hz),4.42 (2H, s) 4.96 (1H, t, J = 8Hz), 5.20 (1H, d, J = 5Hz), 5.32 (1H, d, J = 15 Hz),

5,56(1 H,d, J = 15Hz),5,75(1 H,d, J = 5Hz),6,89(1 H,s),7,9-8,2(1 H,m),8,4-8,6(1 H, m),5.56 (1H, d, J = 15Hz), 5.75 (1H, d, J = 5Hz), 6.89 (1H, s), 7.9-8.2 (1H, m ), 8.4-8.6 (1H, m),

8,8-8,9(1 H, m),9,00(1 H,s)8.8-8.9 (1H, m), 9.00 (1H, s)

IRvMai⁰' (cm"¹): 1775,1690,1610,IRvMai ⁰ '(cm " ¹ ): 1775, 1690, 1610,

NMR(D₂O)O:NMR (D ₂ O) O:

2,20 (3 H, s), 2,1-2,9 (2 H, m), 3,1-3,8 (4 H, m), 4,26 (2 H, s), 5,09 (1 H, t, J = 7 Hz),2.20 (3H, s), 2.1-2.9 (2H, m), 3.1-3.8 (4H, m), 4.26 (2H, s), 5, 09 (1 H, t, J = 7 Hz),

5,32 (1 H, d, J = 5 Hz), 5,4-5,85 (2 H, m), 5,88 (1 H, d, J = 5 Hz),7,00 (1 H, s),7,8-8,1 (2 H, m),5.32 (1H, d, J = 5Hz), 5.4-5.85 (2H, m), 5.88 (1H, d, J = 5Hz), 7.00 (1H , s), 7.8-8.1 (2H, m),

8,3-8,6 (1 H, m), 8,7-8,9 (1 H, m)8.3-8.6 (1H, m), 8.7-8.9 (1H, m)

IRvMai⁰¹ (cm"¹): 1775,1685,1605,IRvMai ⁰¹ (cm " ¹ ): 1775, 1685, 1605,

NMR(D₂O)O:NMR (D ₂ O) O:

2,2-3,0(2 H,m),3,1-4,1 (4H,m),4,16(3H,s),5,17(1 H,t, J = 7Hz),5,40(1 H,t, J = 17 Hz),2.2-3.0 (2H, m), 3.1-4.1 (4H, m), 4.16 (3H, s), 5.17 (1H, t, J = 7Hz), 5.40 (1 H, t, J = 17 Hz),

5,42 (1 H, d, J = 5 Hz) 5,70 (1 H, d, J = 17 Hz), 5,95 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,01 (1 H, s),7,8-8,3 (2 H, m),5.42 (1H, d, J = 5Hz) 5.70 (1H, d, J = 17Hz), 5.95 (1H, d, J = 5Hz), 7.01 (1H , s), 7.8-8.3 (2H, m),

8,5-8,7(1 H, m), 8,7-8,9(1 H,m)8.5-8.7 (1H, m), 8.7-8.9 (1H, m)

Beispiel 61 . · Example 61. ·

(1) 1,65g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-essigsäuredihydrat werden in 6ml Dimethyiacetamid gelöst und tropfenweise bei —25°C mit 1,84g Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wird auf —30⁰C gekühlt. Die erhaltene Lösung wird mit Lösung A bezeichnet.(1) 1.65 g of (Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] -acetic acid dihydrate are dissolved in 6 ml of dimethylacetamide and dropwise at -25 ° C with 1.84 g of phosphorus oxychloride. The mixture is cooled to -30 ⁰ C. The solution obtained is designated solution A.

Andererseits werden 1,43g p-Methoxybenzyl^-amino-S-chlormethyl-S-cephem^-carboxylat-p-toluolsulfonat in 6ml Dimethylacetamid gelöst und bei -2O⁰C mit 2,61 g Pyridin versetzt. Anschließend wird die Lösung auf -3O⁰C abgekühlt. Das Gemisch wird zur vorstehend erhaltenen Lösung A gegeben und dann 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wird in 100 ml Eiswasser gegossen und unlösliche Stoffe abfiltriert. Die so erhaltenen Stoffe werden in Essigsäureäthylester gelöst, mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei als Lösungsmittel Chloroform:Tetrahydrofuran = 2:1 eingesetzt wird. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther'versetzt und das erhaltene Pulver abfiltriert. Es werden 1,46g p-Methoxybenzyl-7/3-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat erhaltenOn the other hand, 1.43 g of p-methoxybenzyl ^ -amino-S-chloromethyl-S-cephem ^ -carboxylate p-toluenesulfonate are dissolved in 6 ml of dimethylacetamide and treated at -2O ⁰ C with 2.61 g of pyridine. Subsequently, the solution is cooled to -3O ⁰ C. The mixture is added to the solution A obtained above and then stirred for 10 minutes. The mixture is poured into 100 ml of ice water and insoluble matter is filtered off. The substances thus obtained are dissolved in ethyl acetate, washed with aqueous sodium chloride solution, dried and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel, using chloroform: tetrahydrofuran = 2: 1 as the solvent. The fractions containing the desired product are collected and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is treated with diethyl ether and the resulting powder is filtered off. 1.46 g of p-methoxybenzyl-7/3 - [(Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) -oxyimino] - acetamido] -3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate

F. 153 bis 155⁰CF. 153 to 155 ^° C

IRvMai⁰' (cm"¹): 1790,1700,1605IRvMai ⁰ '(cm " ¹ ): 1790, 1700, 1605

NMR-Werte (CDCI₃) δ: ^NMR values (CDCl ₃ ) δ: ^

2,20-2,60(2H,m),3,20-3,80(4H,m),3,73(3H,s),4,30(1H,d,J = 12Hz),4,56(1 H,d, J = 12 Hz), 4,92 (1 H, d, J = 5Hz),4,96(1 H,t, J = 9Hz), 5,14 (2 H, s), 5,81 (1H,dd,J = 5Hz,J = 9Hz),5,81 (1H,dd,J = 5Hz,J = 9Hz), 6,70 (1 H, s), 6,80 (2 H, d, J = 9Hz), 7,20 (15H,s),7,25(2H,d,J = 9Hz), 8,66 (1 H, d, J = 9Hz)2.20-2.60 (2H, m), 3.20-3.80 (4H, m), 3.73 (3H, s), 4.30 (1H, d, J = 12Hz), 4, 56 (1H, d, J = 12Hz), 4.92 (1H, d, J = 5Hz), 4.96 (1H, t, J = 9Hz), 5.14 (2H, s) , 5.81 (1H, dd, J = 5Hz, J = 9Hz), 5.81 (1H, dd, J = 5Hz, J = 9Hz), 6.70 (1H, s), 6.80 (2 H, d, J = 9Hz), 7.20 (15H, s), 7.25 (2H, d, J = 9Hz), 8.66 (1H, d, J = 9Hz)

(2) 800mg p-Methoxybenzyl-7/3-[(Z)-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-chlormethyl-S-cephem^-carboxylat und 450mg Natriumiodid werden in 5ml Aceton gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit einerLösung von 165mg 3-Formylamino-2-methylpyridin in 20ml Aceton unter Eiskühlung versetzt und dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und der erhaltene Feststoff abfiltriert, wobei 1 g p-Methoxybenzyl-7/3-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-y I )-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-y I )-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-formylamino-2-methy 1-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat als Rohprodukt erhalten wird. Das so erhaltene Produkt wird in einem Gemisch aus 2 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol gelöst und die Lösung dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 20 ml Wasser und 20 ml Essigsäureäthylester versetzt und die wäßrige Lösung dann abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und die erhaltene Lösung über eine Säule mit CHP-20 P gegeben. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und mit einer wäßrigen 25%igen Methanollösung eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und das erhaltene Pulver abfiltriert, wobei 140 mg 7/3-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2- . oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-2-methyl-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat erhalten werden.(2) 800 mg of p-methoxybenzyl-7/3 - [(Z) -2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) -oxyimino] acetamido] -3-chloromethyl-S-cephem ^ -carboxylate and 450 mg of sodium iodide are dissolved in 5 ml of acetone and stirred for 1 hour at room temperature. The mixture is added with a solution of 165 mg of 3-formylamino-2-methylpyridine in 20 ml of acetone under ice-cooling, and then stirred for 5 hours at room temperature. The reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure. Water is added to the residue, and the resulting solid is filtered off to give 1 g of p-methoxybenzyl-7/3 - [(Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2 -oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] acetamido] -3 - [(3-formylamino-2-methyl-1-pyridino) methyl] -3-cephem-4-carboxylate as a crude product. The product thus obtained is dissolved in a mixture of 2 ml of trifluoroacetic acid and 1 ml of anisole and the solution is then stirred for 30 minutes at room temperature. The mixture is mixed with 20 ml of water and 20 ml of ethyl acetate and the aqueous solution is then separated off. The aqueous solution is adjusted to pH 5 with aqueous sodium bicarbonate solution and the resulting solution is passed through a CHP-20 P column. The column is washed with water and eluted with an aqueous 25% methanol solution. The fractions containing the desired product are collected and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is treated with acetone and the resulting powder is filtered off, giving 140 mg of 7/3 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidine-3 -yl) oxyimino] acetamido] -3 - [(3-amino-2-methyl-1-pyridino) methyl] -3-cephem-4-carboxylate.

Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Produktes sind identisch mit denen des Produktes, das gemäß Beispiel 6-(2) erhalten wurde.The physico-chemical properties of the product are identical to those of the product obtained according to Example 6- (2).

Preparation of the starting compounds Production Example 1

9,5g Natriumjodid werden in 3,7 ml Wasser bei 75 bis 80⁰C gelöst und mit 4,8g 3-Formylamino-5-methoxypyridin und 3,8g 7-Formylamino-cephalosporansäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 80°C gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Aceton versetzt. Das erhaltene Pulver wird abfiltriert und in 15ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 10ml 25%iger Salzsäure-Methanollösung versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung unter Kühlung auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt. Das Gemisch wird mit 4,0g Natriumjodid versetzt und gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 2,8g 7)3-Amino-3-[(3-amino-5-methoxy-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrojodiddihydrat erhalten.9.5 g of sodium iodide are dissolved in 3.7 ml of water at 75 to 80 ⁰ C and treated with 4.8 g of 3-formylamino-5-methoxypyridine and 3.8 g of 7-formylamino-cephalosporanic acid. The mixture is stirred for 30 minutes at 80 ° C. The mixture is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is treated with acetone. The resulting powder is filtered off and dissolved in 15 ml of methanol. The solution is mixed with 10 ml of 25% hydrochloric acid-methanol solution. The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 10 ml of water. The solution is adjusted with cooling to a pH of 3.0 with 10% aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is mixed with 4.0 g of sodium iodide and stirred. The precipitated crystals are filtered off, washed with water and dried. There are obtained 2.8 g of 7) 3-amino-3 - [(3-amino-5-methoxy-1-pyridino) methyl] -3-cephem-4-carboxylate hydroiodide dihydrate.

F. 174bis179°C(Zers.).F. 174 to 179 ° C (dec.).

Aus der entsprechenden Verbindung wird gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren die folgende Verbindung erhalten.From the corresponding compound, the following compound is obtained according to the method described above.

7/3-Amino-3-[(2-methylthio-1-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylathydrojodid IRv^i⁰' (cm"¹): 3400, 3300,1780,16207/3-Amino-3 - [(2-methylthio-1-pyridino) methyl] -3-cephem-4-carboxylate hydroiodide IRv ^ i ⁰ '(cm ^-1 ): 3400, 3300, 1780, 1620

NMR-Werte (D₂O + CF₃CO₂D) δ:NMR values (D ₂ O + CF ₃ CO ₂ D) δ:

2,80 (3H, s), 3,48 (2 H, s), 2H, s), 5,16 (1 H, d, J = 5Hz), 5,29 (1 H, d, J = 5Hz), 5,45 (1 H, d, J = 16Hz), 5,63 (1 H, d, J = 16Hz), 7,57 (1 H, d, d, d, J = 7,6,1 H), 7,78 (1 H, d, J = 8Hz), 8,19 (1 H, d, d, d, J = 8,7,1 Hz), 8,54 (1 H, d, d, J = 6,1 Hz)2.80 (3H, s), 3.48 (2H, s), 2H, s), 5.16 (1H, d, J = 5Hz), 5.29 (1H, d, J = 5Hz ), 5.45 (1H, d, J = 16Hz), 5.63 (1H, d, J = 16Hz), 7.57 (1H, d, d, d, J = 7,6,1 H), 7.78 (1H, d, J = 8Hz), 8.19 (1H, d, d, d, J = 8.7.1Hz), 8.54 (1H, d, d , J = 6.1 Hz)

Production Example 2

20g Natriumjodid werden in 8ml heißem Wasser gelöst und mit 8,13g 3-Formamidopyridin und 8g 7-Formylaminocephalosporansäure versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten bei 80⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 50ml Methanol und anschließend bei 15⁰C mit 22,2 g konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 35°C gerührt.20 g sodium iodide are dissolved in 8 ml hot water and treated with 8,13g 3-formamidopyridine and 8g 7-formylaminocephalosporanic acid. The solution is stirred at 80 ^° C. for 30 minutes. After cooling, the solution is mixed with 50 ml of methanol and then at 15 ⁰ C with 22.2 g of concentrated hydrochloric acid. The mixture is stirred for 30 minutes at 35 ° C.

Nach dem Abkühlen werden unlösliche Stoffe abfiltriert und das Filtrat mit Pyridin auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Der Niederschlag wird filtriert und getrocknet, wobei 6,14g 7/3-Amino-3-[(3-amino-pyridino)-methyl]-3-cephem-4-carboxylathydrojodid erhalten werden.After cooling, insoluble matters are filtered off and the filtrate is adjusted to a pH of 4 with pyridine. The precipitate is filtered and dried to give 6.14 g of 7/3 amino-3 - [(3-amino-pyridino) -methyl] -3-cephem-4-carboxylate hydroiodide.

F. 160bis180°C(Zers.) F. 160 to 180 ° C (decomp.)

IRÄi⁰¹ (cm"¹): 3400,3300, 3200,1790,1630IRai ⁰¹ (cm ^-1 ): 3400.3300, 3200, 1790, 1630

NMR (D₂O-CF₃CO₂D) δ:NMR (D ₂ O-CF ₃ CO ₂ D) δ:

3,40 (1 H, d, J = 15Hz), 3,73(1 H, d, J = 15Hz), 5,20 (1 H, d, J = 15Hz), 5,68 (1 H, d, J = 15JHz) 5,2-5,4 (2 H, m), 7,5-7,7 (2 H, m), 7,9-8,2 (2 H, m) 3.40 (1H, d, J = 15Hz), 3.73 (1H, d, J = 15Hz), 5.20 (1H, d, J = 15Hz), 5.68 (1H, d , J = 15JHz) 5.2-5.4 (2H, m), 7.5-7.7 (2H, m), 7.9-8.2 (2H, m)

Claims

claims:

wherein R ^{1 is} a protected or unprotected amino group, one of R ² and R ^{3 is} a substituted or unsubstituted lower alkylithio, sulfamoyl, lower alkylsulfonyl, sulfo, substituted or unsubstituted amino, lower alkyl, lower alkyl substituted by lower alkylthio , an amino group or an acylamino group, a halogen atom, a carboxyl group or a lower alkoxy group, and the other one of R ² and R ^{3 represents} a hydrogen atom, a carbamoyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group, or R ² and R ³ together represent a lower alkylene radical, or a salt thereof, characterized in that (A) an oxyiminoacetic acid compound of the general formula II

, 11

N-

COOH

N I 0

in which R ¹¹ denotes a protected or unprotected amino group, or a salt or reactive derivative thereof, with a 7-aminocephalosporin compound of the general formula III:

COO

in which R ² and R ^{3 have} the abovementioned meaning, or a salt thereof condensed,

or

(B) a cephalosporin compound of general formula IV:

Il

• CONH

in which R ^{11 has} the abovementioned meaning, R ⁴ denotes a carboxyl group or a protected carboxyl group and X ^{1 represents} a reactive radical, or a salt thereof with a pyridine compound of the general formula V:

(V)

N)

and ·

(C) a) when R ^{4 is} a protected carboxyl group, the carboxyl-protecting group is removed,

and or

b) when R ^{11 is} a protected amino group, optionally the amino protecting group

away,

(D) when R ² and / or R ^{3 of} the product are acylamino groups, optionally the product in one

Salt is converted.

2. The method according to claim!, Characterized in that a compound of general formula I is prepared in which R ² and R ^{3 is} a lower alkylthio, a hydroxy lower alkylthio, a formylamino-lower alkylthio, a carboxy-lower alkylthio, a sulfamoyl, a Niederalkylsulfonylrest, a sulfo group, an amino group, a formylamino group, a carbamoylamino group, a lower alkanoylamino group, an N, N-di (lower alkyl) amino group, an N-formyl-N-lower alkylamino group, a lower alkylamino group, an N- (lower alkylsulfonyl) amino group, a hydroxy-lower alkanoylamino group, a halogen atom, a Lower alkoxy group, a carboxyl group, a formylamino-lower alkyl group, an amino-lower alkyl group, a lower alkylthio-lower alkyl group or a lower alkyl group, and the other one of R ² and R ^{3 represents} a hydrogen atom, a carbamoyl group, an amino group, a formylamino group, a hydroxy-lower alkyl group or a lower alkyl group or R ² and R ³ are in the ² and ³ positions of the pyridine ring and together form an alkylene radical of 3 to 4 carbon atoms.

3. The method according to claim 1, characterized in that a compound of general formula I is prepared in which R ^{1 is} an amino group, one of R ² or R ^{3 is} a lower alkylthio, a lower alkoxy, a lower alkyl, an amino group or a halogen atom and the other of R ² and R ^{3 represents} a hydrogen atom or an amino group.

4. The method according to claim 1, characterized in that a compound of general formula I is prepared in which R ^{1 is} an amino group, one of R ² or R ^{3 is} a methylthio, methoxy, methyl or amino group or a bromine atom represents, and the other of the radicals R ² and R ^{3 is} an amino group.

5. The method according to claim!, Characterized in that a compound of general formula I is prepared in which R ^{1 is} an amino group, one of R ² and R ^{3 represents} a methoxy or methyl group, and the other of the radicals R ² and R ^{3 represents} an amino group.

6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the compound prepared has (Z) configuration.

7. The method according to claim 5, characterized in that the compound of general formula I which is prepared, 7/3 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [(2-oxopyrrolidine 3-yl) oxyimino] acetamido] -3 - [(3-amino-5-methoxy-1-pyridino) methyl] -3-cephem-4-carboxylate or a salt thereof.

8. The method according to claim 7, characterized in that the compound of general formula I which is prepared, 7/3 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) 2-oxopyrrolidin-3-yl) -oxyiminol-acetamidoj-S-t-amino-B-methoxy-1-pyridino-methyll-S-cephem ^ -carboxylate or a salt thereof.

9. The method according to claim 5, characterized in that the compound of general formula I which is prepared, 7 / H (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [(2-oxopyrrolidine-3 -yl) oxyimino] acetamido] -3 - [(2-methyl-3-amino-1-pyridino) methyl] -3-cephem-4-carboxylate a salt thereof. ,

10. The method according to claim 9, characterized in that the compound of the general formula I which is prepared, 7/3 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) 2-oxopyrrolidin-3-yl-oxyimino] acetamido] -3 - [(2-methyl-3-amino-1-pyridino) methyl] -3-cephem-4-carboxylate or a salt thereof.