DD253568A1

DD253568A1 - METHOD FOR PRODUCING A STABLE, GAS-TRANSFERRING PERFLUORCARBON WATER EMULSION

Info

Publication number: DD253568A1
Application number: DD29016386A
Authority: DD
Inventors: Stephan Ruediger; Vjacheslav E Platonov; Hasso Meinert; Nina V Popkova; Uwe Jonethal; Wolfgang Radeck; Gitta Zielinski
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1986-05-12
Filing date: 1986-05-12
Publication date: 1988-01-27

Abstract

Erfindungsbetreff ist ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen, gasuebertragenden Perfluorcarbon-Wasser-Emulsion fuer biologische Systeme. Solche, vornehmlich O2 und CO2 transportierende Medien sind insbesondere in der Medizin sowie im biologisch-biotechnischen Bereich anwendbar. Erfindungsziel ist, eine gasuebertragende Perfluorcarbon-Wasser-Emulsion fuer Perfusion und Infusion bereitzustellen, die hohe Emulsionsstabilitaet mit guter Excretionsrate verbinden und die in der Lage ist, in vitro wie in vivo den Stoffwechsel isolierter Zellen, Gewebe, Organe oder Organteile, Koerperteile und vom Gesamtorganismus aufrechtzuerhalten. Erfindungsgemaess wird ein Perfluoraminoether der allgemeinen Formel, worin AF fuer O oder CF2 und BF fuer ein 5- oder 6gliedriges Perfluorcycloalkan steht, das maximal 2 Perfluoralkylsubstituenten mit hoechstens jeweils 2 C-Atomen besitzt, und k kann 0 oder 1, m kann 1, 2, 3 oder 4 und n kann 0 oder 1 sein, unter Zusatz mindestens eines bekannten nichttoxischen Emulgators in bekannter Weise mit H2O emulgiert und die Emulsion dem physiologischen Einsatzmilieu hinsichtlich p H-Wert, osmotischem und onkotischem Druck entsprechend in bekannter Weise angepasst. FormelThe subject of the invention is a process for the preparation of a stable, gas-transferring perfluorocarbon-water emulsion for biological systems. Such, mainly O2 and CO2 transporting media are particularly applicable in medicine and in the biological-biotechnological field. It is the object of the invention to provide a perfluorocarbon water-permeable perfusion and infusion emulsion which combines high stability of emulsification with a high rate of excretion and which is capable, in vitro and in vivo, of metabolizing isolated cells, tissues, organs or parts of organs, body parts and the whole organism maintain. According to the invention, a perfluoroamino ether of the general formula in which AF is O or CF 2 and BF is a 5- or 6-membered perfluorocycloalkane has a maximum of 2 perfluoroalkyl substituents with at most 2 C atoms each, and k can be 0 or 1, m can be 1, 2 , 3 or 4 and n can be 0 or 1, with the addition of at least one known non-toxic emulsifier emulsified in a known manner with H 2 O and the emulsion physiological Einsatzmilieu adapted in terms of p H value, osmotic and oncotic pressure according to known manner. formula

Description

Field of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen, gasübertragenden Perfluorcarbon-Wasser-Emulsion für biologische Systeme. Solche, vornehmlich Sauerstoff und Kohlendioxid transportierenden Medien finden insbesondere in der Medizin sowie im biologisch-biotechnischen Bereich Anwendung.The invention relates to a method for producing a stable, gas-transmitting perfluorocarbon-water emulsion for biological systems. Such, primarily oxygen and carbon dioxide transporting media are used in particular in medicine and in the biological-biotechnological field application.

Characteristic of the known solutions

Die hohe chemische Stabilität von Perfluorkohlenstoffverbindungen (Perfluorcarbone) und ihre gute Sauerstofflöslichkeit weisen sie als geeignete Verbindungen aus, um Gastransportaufgaben für biologische Systeme zu übernehmen. So können Perfluorcarbone direkt zur Flüssigkeitsatmung eingesetzt werden, wie zuerst von L. C. Clark und F.Gollan (Science 152 [1966], 1755-1756) an Mäusen demonstriert wurde. Um Perfluorcarbone als Blutersatzmittel zu Sauerstoffversorgung eines Gesamtorganismus, d. h. als Infusionsmedium, oder zur Sauerstoffversorgung isolierter Organe oder Körperteile, d. h. als Perfusionsmedium, einsetzen zu können, müssen sie in eine mit wäßrigen Medien mischbare physiologische Form überführtThe high chemical stability of perfluorocarbons (perfluorocarbons) and their good oxygen solubility make them suitable compounds to handle gas transport tasks for biological systems. Thus, perfluorocarbons can be used directly for liquid respiration, as first demonstrated by L.C. Clark and F.Gollan (Science 152 [1966], 1755-1756) in mice. To use perfluorocarbons as a blood substitute for oxygenation of an entire organism, i. H. as an infusion medium, or for oxygenation of isolated organs or body parts, d. H. As a perfusion medium to be able to use, they must be converted into a physiological form miscible with aqueous media

werden. Die Perfluorcarbone müssen in eine wäßrige Emulsion überführt werden (H.A.SIoviter, T. Kamimoto: Nature 216 [1969], 458-460; R.P.Geyer, R.G.Monroe, K.Taylor in J.C.Norman [Hrsgb.]: Organ perfusion and preservation, Appleton, New York 1968, S. 85-96).become. The perfluorocarbons must be converted into an aqueous emulsion (HASIoviter, T. Kamimoto: Nature 216 [1969], 458-460; RPGeyer, RG Monroe, K. Taylor in JC Norman [Ed.]: Organ perfusion and preservation, Appleton , New York 1968, pp. 85-96).

Solche Emulsionen für Infusion und Perfusion müssen eine Anzahl von Anforderungen erfüllen, deren wichtigste die folgendenSuch emulsions for infusion and perfusion must meet a number of requirements, the most important of which are the following

1. Die Emulsion und somit jede ihrer Komponenten muß untoxisch sein.1. The emulsion and thus each of its components must be non-toxic.

2. Die Emulsion muß bezüglich pH-Wert, osmotischem und onkotischem Druck dem natürlichen Blut entsprechen.2. The emulsion must correspond to the natural blood in terms of pH, osmotic and oncotic pressure.

3. Die Teilchengröße der Emulsion soll auch in vivo 500 nm nicht überschreiten, damit Kapillargefäße nicht blockiert werden.3. The particle size of the emulsion should also not exceed 500 nm in vivo, so that capillaries are not blocked.

4. Die Perfluorcarbone, wie alle Emulsionsbestandteile, dürfen nicht in einzelnen Organen akkumuliert werden, sondern sollen im Zeitraum einiger Wochen wieder ausgeschieden werden (über Lunge, Haut und z.T. über die Galle).4. The perfluorocarbons, like all emulsion components, must not be accumulated in individual organs, but should be excreted within a few weeks (via the lungs, skin and sometimes via the bile).

5. Der Dampfdruck der Perfluorcarbone darf bei 37°C einen Wert von ca. 50 Torr nicht überschreiten, um Gasembolien zu vermeiden.5. The vapor pressure of the perfluorocarbons must not exceed about 50 Torr at 37 ° C to avoid gas embolism.

6. Die Emulsionen müssen genügend stabil sein, um in vivo eine hinreichende Verweilzeit im Blutkreislauf zu gewährleisten und um eine vernünftige Lagerung, d.h. Bevorratung zu ermöglichen.6. The emulsions must be sufficiently stable to provide sufficient circulating residence time in vivo and to provide reasonable storage, i. To allow stockpiling.

Während dieToxizitätsanforderungen gemäß Punkt 1. von Perfluorkohlenstoffverbindungen genügender Reinheit erfüllt werden, sind nur sehr wenige Emulgatoren für die Verwendung in vivo geeignet. Die bisher weiteste Anwendung hat ein Emulgator von Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymerentyp mit der Handelsbezeichnung Pluronic F68 gefunden, der aufgrund seiner sehr geringen Toxizität von der Green Cross Corporation, Japan, für die Herstellung einer Perfluorcarbonemulsion gemäß DD-PS 132231 eingesetzt wird. Die nach DD-PS 132231 hergestellten Emulsionen weisen jedoch, obwohl sie hinsichtlich des Perfluorcarbons ein Zweikomponentensystem sind, bei dem Perfluordecalin einen stabilisierenden Zusatz von Perfluortrialkylamin erhält, keine befriedigende Langzeitstabilität auf. Dies trifft auch auf Emulsionen zu, die gemäß DD-PS 222494 auf der Grundlage von Perfluoralkanen hergestellt wurden. H.A. Sloviter gibt in DE 3326901 ein Verfahren an, Perfluorcarbonteilchen in Emulsionen durch Umhüllung mit Lecithin zu stabilisieren. Dieses Verfahren führt zusammen mit DE 3326900, das die wiederholte Injizierung von Lecithin in die Blutbahn nach erfolgter Emulsionsinfusion zum "Gegenstand hat, zu einer Verbesserung der Stabilität der Emulsion besonders im Blutkreislauf. Aufgrund der hohen und wiederholt zu applizierenden Lecithindosen bei nur gradueller Stabilitätsverbesserung stellt dieses Verfahren keine optimale Variante dar. In EP 0091820 stellt L.C.Clark ein Verfahren zur Darstellung von Perfluorcarbonemulsionen vor, bei dem sehr stabile Emulsionen dadurch erhalten werden, daß hochwirksame, d.h. sehr grenzflächenaktive, Aminoxidemulgatoren, speziell Polyfluoramidoaminoxide eingesetzt werden. Solche stark grenzflächenaktive Emulgatoren besitzen jedoch eine relativ hohe Toxizität, die humanmedizinische Anwendungen verbietet. Bereits aus DE-AS 2144094 ist eine Perfluorcarbonemulsion auf Basis von Perfluortributylamin bekannt, die sich durch hervorragende Stabilität auszeichnet. Perfluortributylamin wird jedoch nach Infusion nur in sehrgeringem Maße wieder aus dem Organismus ausgeschieden, sondern bevorzugt in Leberund Milz gespeichert. Diese Emulsionen sind daher nur zur Perfusion geeignet. Zur Vorhersage der Excretionsrate ausgewählter Perfluorcarbone auf der Grundlage physiko-chemischer Stoff daten haben L.C.Clark und R.E.Moore in USP 4,289,499 die kritische Löslichkeitstemperaturin η-Hexan (CST) vorgeschlagen. Von K.Yamanouchi et al. (Chem. Pharm. Bull. 33 [1985], 1221-1231 (sowie von G.Ya.Rosenberg und K.H.Makarov (Z. vses. khim. ob. im. Mendelejeva30 [1985] 387-384) wurde die Zuverlässigkeit dieses CST-Parameters zur Vorhersage des Excretionsverhaltens bestätigt. Hohe CST-Werte, z. B. bei Tributylamin 61⁰C und bei Dihexylether 59^aC, entsprechen sehr langen Verweilzeiten im Organismus. Bei allen für Perfusion oder Infusion vorgesehenen Perfluorcarbonemulsionen wird die physiologische Verträglichkeit hinsichtlich pH-Wert, osmotischem und onkotischem Druck dadurch gewährleistet, daß ein geeigneter Zusatz von Salzen, z. B. entsprechend einer Ringerschen Lösung, und von Plasmaexpandern, z. B. Hydroxyethylstärke, Gelatine, Albumin oder Dextrane, erfolgt.While the toxicity requirements of paragraph 1 of sufficient purity of perfluorocarbon compounds are met, very few emulsifiers are suitable for use in vivo. The most widely used so far has found a polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymer type emulsifier under the trade designation Pluronic F68, which is used because of its very low toxicity by Green Cross Corporation, Japan, for the preparation of a perfluorocarbon emulsion according to DD-PS 132231. However, the emulsions prepared according to DD-PS 132231, although they are a two-component system with respect to the perfluorocarbon, obtained in the perfluorodecalin a stabilizing addition of perfluoro trialkylamine, no satisfactory long-term stability. This also applies to emulsions prepared according to DD-PS 222494 based on perfluoroalkanes. HA Sloviter gives in DE 3326901 a method of stabilizing perfluorocarbon particles in emulsions by coating with lecithin. This method, together with DE 3326900, which has the repeated injection of lecithin into the bloodstream after emulsion infusion, has the effect of improving the stability of the emulsion, particularly in the circulation, because of the high and repeatedly applied lecithin doses with only a gradual improvement in stability In EP 0091820 LCClark presents a process for the preparation of perfluorocarbon emulsions in which very stable emulsions are obtained by using highly active, ie very surface-active, amine oxide emulsifiers, especially polyfluoroamidooxides, but such highly surface-active emulsifiers have a relative High toxicity which prohibits human medical applications Already from DE-AS 2144094 a Perfluorcarbonemulsion based on perfluorotributylamine is known, which is characterized by excellent stability Perfluortributylamin jedoc h after infusion only to a very small extent excreted from the organism, but preferably stored in the liver and spleen. These emulsions are therefore suitable only for perfusion. To predict the excretion rate of selected perfluorocarbons based on physico-chemical data, LCClark and REMoore in USP 4,289,499 proposed the critical solubility temperature in η-hexane (CST). By K. Yamanouchi et al. (Chem. Pharm. Bull. 33 [1985], 1221-1231 (as well as G.Ya.Rosenberg and KHMakarov (Z. vses. Khim. Ob. In. Mendelejeva30 [1985] 387-384)), the reliability of this CST parameter for predicting the Excretionsverhaltens confirmed. High CST values, z. B. tributylamine at 61 ⁰ C and at ^a dihexyl ether 59 C, corresponding to very long residence time in the organism. in all for perfusion or infusion provided perfluorocarbon emulsions is the physiological tolerability of pH By ensuring a suitable addition of salts, for example corresponding to a Ringer's solution, and of plasma expanders, for example hydroxyethyl starch, gelatin, albumin or dextrans.

Object of the invention

Ziel der Erfindung ist es, eine gasübertragende, insbesondere sauerstoffübertragende, Perfluorcarbon-Wasser-Emulsion für Perfusion und Infusion bereitzustellen, die hohe Emulsionsstabilität mit guter Excretionsrate verbindet und die in der Lage ist, in vitro wie in vivo den Stoffwechsel isolierter Zellen, Gewebe, Organe oder Organteile, Körperteile und vom Gesamtorganismus aufrechtzuerhalten.The object of the invention is to provide a gas-transferring, in particular oxygen-transferring, perfluorocarbon-water emulsion for perfusion and infusion, which combines high emulsion stability with good excretion rate and which is capable, both in vitro and in vivo, of the metabolism of isolated cells, tissues, organs or organ parts, body parts and of the whole organism.

Explanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, mit dem man aus einem perfluorierten cycloaliphatische!! Aminoether (Perfluoraminoether) mit Wasser und unter Anwendung mindestens eines nichttoxischen Emulgators eine stabile, gasübertragende Perfluorcarbon-Wasser-Emulsion herzustellen in der Lage ist. Erfindungsgemäß wird ein perfluorierter cycloaliphatischer Aminoether (Perfluoraminoether) der allgemeinen FormelThe invention has for its object to develop a method with which one of a perfluorinated cycloaliphatic !! Amino ether (perfluoroaminoether) with water and using at least one non-toxic emulsifier to produce a stable, gas-transmitting perfluorocarbon-water emulsion is able. According to the invention, a perfluorinated cycloaliphatic amino ether (perfluoroamino ether) of the general formula

(CF₂)₂ (CF ₂ ) ₂

worin A_F für -0- oder -CF₂- steht und B_F für ein 5- oder 6gliedriges Perfluorcycloalkan steht, das maximal 2 Perfluoralkylsubstituenten mit höchstens jeweils 2 C-Atomen besitzen kann, und k kann 0 oder 1, m kann 1,2,3 oder 4 und η kannwhere A _{F is} -O- or -CF ₂ - and B _{F is} a 5- or 6-membered perfluorocycloalkane which may have a maximum of 2 perfluoroalkyl substituents with at most 2 C atoms each, and k may be 0 or 1, m may be 1, 2,3 or 4 and η can

0 oder 1'sein, unter Zusatz mindestens eines bekannten nichttoxischen Emulgators in bekannter Weise mit Wasser emulgiert und die Emulsion dem physiologischen Einsatzmilieu hinsichtlich pH-Wert, osmotischem und onkotischem Druck entsprechend in bekannter Weise angepaßt.0 or 1'sein, emulsified with the addition of at least one known non-toxic emulsifier in a known manner with water and the emulsion adapted to the physiological Einsatzmilieu in terms of pH, osmotic and oncotic pressure in a known manner.

Es wurde festgestellt, daß solche, der genannten allgemeinen Formel entsprechende Perfluoraminoether mit an sich bekannten Emulgatoren, z. B. Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymeren, sehr stabile wäßrige Emulsionen bilden, die sich durch geringe Teilchengröße auszeichnen.It has been found that such, the said general formula corresponding perfluoroamino ethers with per se known emulsifiers, for. B. polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymers, form very stable aqueous emulsions, which are characterized by small particle size.

Es wurde weiterhin festgestellt, daß Perfluorcarbonemulsionen bemerkenswert hoher Stabilität auch dann erhalten werden, wenn die genannten Perfluoraminoether im Gemisch mit anderen, für sich nicht so stabile Emulsionen bildenden Perfluorcarbonen, wie z. B. Perfluordecalin oder Perfluoralkane des Kettenlängenbereiches C₈ bis C₁₂, in einem beliebigem Mischungsverhältnis Perfluoraminoether zu Perfluorcarbon, vorzugsweise mehr als 1 zu 99, eingesetzt werden. Die Emulgierung der Perfluorcarbone kann nach im Grunde bekannter Weise durch entsprechenden Energieeintrag,z. B. mittels Ultraschalldesihtegrator oder in Form hoher Scherkräfte wie bei der Hochdruckhomogenisierung nach Manton-Gaulin bzw. durch höchsttourige Rührhomogenisatoren erfolgen oder nach dem schonenden Selbstemulgierprinzip, bei dem.zwei Emulgiermittel, ein stark hydrophiles in der wäßrigen Phase und ein stark hydrophobes in der Perfluorcarbonphase, verwendet werden. In gleicherweise können auch stabile Mikroemulsionen hergestellt werden, indem in Gegenwart eines Fluortensids im Dreiphasensystem oder unter Zuhilfenahme eines weiteren Kotensids (z. B. Glycerol oder andere medizinisch unbedenkliche Alkohole) im Vierphasensystem der Konzentrations- und Temperaturbereich vollständiger Mischbarkeit experimentell ermittelt wird. Die Emulsion enthält 10% bis 80% (G/V) Perfluoraminoether bzw. Perfluoraminoether-Perfluorcarbon-Gemisch. Hierbei bedeutet „G/V" Gewichtsanteil Perfluorcarbonkomponente₄ bezogen auf das Gesamtvolumen der kompletten, alle Zusätze enthaltenden Emulsionen.It has also been found that perfluorocarbon emulsions of remarkably high stability are obtained even when said perfluoroamino ethers in admixture with other perfluorocarbons, which do not form stable emulsions, such as, for example, perfluorocarbons. As perfluorodecalin or perfluoroalkanes of the chain length range C ₈ to C ₁₂ , in any mixing ratio Perfluoraminoether to perfluorocarbon, preferably more than 1 to 99, are used. The emulsification of perfluorocarbons can according to basically known manner by appropriate energy input, z. B. by Ultraschalldesihtegrator or in the form of high shear forces as in the high pressure homogenization to Manton-Gaulin or by the highest-speed Rührhomogenisatoren or by the gentle Selbstemulgierprinzip, in dem.zwei emulsifier, a highly hydrophilic in the aqueous phase and a highly hydrophobic in the perfluorocarbon phase, be used. In the same way, stable microemulsions can also be prepared by experimentally determining the concentration and temperature range of complete miscibility in the presence of a fluorosurfactant in the three-phase system or with the aid of another cosurfactant (eg glycerol or other medically acceptable alcohols) in the four-phase system. The emulsion contains 10% to 80% (w / v) perfluoroamino ether or perfluoroamino ether perfluorocarbon mixture. Here, "G / V" by weight means Perfluorcarbonkomponente ₄ based on the total volume of the complete, all additives containing emulsions.

Die Teilchengröße der Emulsion wird in bekannter Weise_fz. B. mittels Laserlichtstreuung oder fraktionierter Zentrifugatio^ bestimmt. Die erhaltenen Teilchengrößen liegen im Bereich um 100nm. Die Emulsionen können bei Temperaturen zwischen +0°C und +1OX gelagert werden, unter diesen Bedingungen tritt über lange Zeit praktisch keine Teilchenvergrößerung auf. Eine einfache Kontrollmethode für die Emulsionsstabilität besteht in der Messung der Lichtdurchlässigkeit bei 540 nm Wellenlänge an Emulsionsproben von 1 mm Schichtdicke (G. Ya. Rosenberg und K. H.Makarov, Z. vses. khim. ob. im. Mendelejeva30 [1985], 387-394). Eine Abnahme der Lichtdurchlässigkeit auf 50% bedeutet, daß die Teilchen eine Größe von ca. 200 nm erreicht haben. Dies tritt bei 4⁰C z. B. bei PF-Decalin nach 0,08 Tagen und bei PF-Tripropylamin nach 6,1 Tagen ein. Bei den erfindungsgemäßen Emulsionen werden hingegen nach 170 Tagen noch Lichtdurchlässigkeitswerte von 55-62% gemessen. Die Sterilisierung der Emulsion kann z. B. mittels Membranfiltration erfolgen. Je nach vorgesehenem Anwendungsgebiet muß die Emulsion noch durch Elektrolytzusätze, z. B. entsprechend der Ringerschen Lösung, durch Plasmaexpanderzusatz, z. B. Hydroxyethylstärke oder andere, durch Glucosezusatz und durch Einstellen des pH-Wertes z. B. mittels Natriumbicarbonatlösung auf pH7,4 dem physiologischen Einsatzmilieu angepaßt werden.The particle size of the emulsion is in a known manner _f z. B. by laser light scattering or fractionated Zentrifugatio ^ determined. The particle sizes obtained are in the range around 100 nm. The emulsions can be stored at temperatures between + 0 ° C and + 1OX, under these conditions, virtually no particle enlargement occurs over a long time. A simple control method for emulsion stability consists of measuring the light transmission at 540 nm wavelength on emulsion samples of 1 mm layer thickness (G. Ya Rosenberg and KH Makarov, Z. vses khim, ob., In Mendelejeva 30 [1985], 387-394). , A decrease in the light transmission to 50% means that the particles have reached a size of about 200 nm. This occurs at 4 ⁰ C z. For PF-decalin after 0.08 days and for PF-tripropylamine after 6.1 days. In the case of the emulsions according to the invention, on the other hand, light transmission values of 55-62% are still measured after 170 days. The sterilization of the emulsion may, for. B. by membrane filtration. Depending on the intended field of application, the emulsion must still by electrolyte additives, eg. B. according to the Ringer's solution, by Plasmaexpanderzusatz, z. As hydroxyethyl starch or others, by addition of glucose and by adjusting the pH z. B. be adjusted by means of sodium bicarbonate solution to pH 7.4 the physiological Einsatzmilieu.

embodiment example 1

4g Perfluor-4-(2-cyclohexyloxyethyl)morpholin und 1,0g Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymer mit 80% Polyoxyethylenanteil und einem mittleren Molekulargewicht von 8300 (Pluronic F68, SERVA, BRD) werden mit destilliertem Wasser auf 20ml aufgefüllt und durch Ultraschallbehandlung emulgiert. Die Lichtdurchlässigkeit der erhaltenen Emulsion beträgt 93% (1 mm Schichtdicke; 540 nm). Nach einer Lagerzeit von 173 Tagen bei 4⁰C ist die Lichtdurchlässigkeit auf 55% gefallen, dies entspricht dann einem mittleren Teilchendurchmesser von 222 nm (mittels Laserlichtstreuung bestimmt). Zur Ermittlung der Exkretionsrate der eingesetzten Perfluorverbindung wird ihre kritische Löslichkeitstemperatur in n-Hexan bestimmt, sie beträgt 44,2°C, d. h. die Exkretionsrate von Perfluor-4-(2-cyclohexyloxyethyl)morpholin entspricht der von Perfluortripropylamin. ~\ 4 g of perfluoro-4- (2-cyclohexyloxyethyl) morpholine and 1.0 g of polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymer with 80% polyoxyethylene content and an average molecular weight of 8300 (Pluronic F68, SERVA, FRG) are made up to 20 ml with distilled water and emulsified by sonication. The light transmittance of the obtained emulsion is 93% (1 mm layer thickness, 540 nm). After a storage time of 173 days at 4 ⁰ C, the light transmittance has fallen to 55%, this corresponds to a mean particle diameter of 222 nm (determined by laser light scattering). To determine the excretion rate of the perfluoro compound used, its critical solubility temperature in n-hexane is determined to be 44.2 ° C., ie the excretion rate of perfluoro-4- (2-cyclohexyloxyethyl) morpholine corresponds to that of perfluorotripropylamine. ~ \

Example 2

0,5g Perfluor-4-(2-cyclohexyloxyethyl)morpholin, 1,5g Perfluordecalin und 0,3g Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymer mit 80% Polyoxyethylenanteil und einem Molekulargewicht von 8500 (Prohalyt 17/80, VEB Kombinat Chemische Werke Buna, DDR) werden mit destilliertem Wasser auf 10ml aufgefüllt und durch Ultraschallbehandlung emulgiert. Die Lichtdurchlässigkeit der erhaltenen Emulsion (1 mm Schichtdicke; 540 nm) fällt bei der Lagerung bei 4°C erst im Verlauf von 171 Tagen von 79% auf 61,5% ab.0.5 g perfluoro-4- (2-cyclohexyloxyethyl) morpholine, 1.5 g perfluorodecalin and 0.3 g polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymer with 80% polyoxyethylene content and a molecular weight of 8500 (Prohalyt 17/80, VEB Kombinat Chemische Werke Buna, GDR) are made up to 10 ml with distilled water and emulsified by sonication. The light transmittance of the emulsion obtained (1 mm layer thickness, 540 nm) drops from 79% to 61.5% during storage at 4 ° C. during the course of only 171 days.

Example 3

0,2g Perfluor-4-(2-cyclohexyloxyethyl)morpholin werden mit 2,8g Perfluordecalin und 1,0g Perfluordibutylmethylamin gemischt, 0,6 g Prohalyt 17/80 zugegeben und mitdestilliertem Wasser auf 20 ml aufgefüllt. Mittels Ultraschal Idesintegrator wird die Mischung unter Eiskühlung emulgiert. Die erhaltene Emulsion zeigt, wie aus Lichtdurchlässigkeitsmessungen (540nm;0.2 g of perfluoro-4- (2-cyclohexyloxyethyl) morpholine are mixed with 2.8 g of perfluorodecalin and 1.0 g of perfluorodibutylmethylamine, 0.6 g of Prohalyt 17/80 was added and made up to 20 ml with distilled water. The mixture is emulsified under ice-cooling using an ultrasonic integrator. The resulting emulsion shows how from light transmission measurements (540nm;

1 mm) hervorgeht, eine Emulsionsstabilität, die deutlich über der der zugesetzten Perfluorcarbone allein (Emulsion einer Mischung aus Perfluordecalin und Perfluordibutylmethylamin) liegt.1 mm), an emulsion stability which is significantly higher than that of the added perfluorocarbons alone (emulsion of a mixture of perfluorodecalin and perfluorodibutylmethylamine).

Claims

- I - £ UO OOO

Invention claim '.

1. A process for preparing a stable, gas-transmitting perfluorocarbon-water emulsion for biological systems, characterized by reacting a perfluorinated eycloaliphatischen amino ether (perfluoroamino) of the general formula

where A _{F is} -O- or -CF ₂ - and B _{F is} a 5- or 6-membered perfluorocycloalkane which may have a maximum of 2 perfluoroalkyl substituents with at most 2 C atoms each, and k may be 0 or 1, m may be 1, 2, 3 or 4 and η can be 0 or 1, with the addition of at least one known non-toxic emulsifier emulsified in a known manner with water and the emulsion to the physiological Einsatzmilieu in terms of pH, osmotic and oncotic pressure corresponding in a known manner.

2. The method according to item 1, characterized in that is used as a non-toxic emulsifier, a polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymer.

3. The method according to item 1, characterized in that one carries out the emulsification by means of ultrasound, high-pressure homogenization according to Maton-Gaulin or the highest-speed stirring homogenizer.

4. The method according to item 1, characterized in that one carries out the emulsification according to the Selbstemulgierprinzip with a highly hydrophilic emulsifier in the aqueous phase and a highly hydrophobic emulsifier in the phase of Perfluoraminoethers.

5. The method according to item!, Characterized in that one prepares a microemulsion in the presence of a fluorinated surfactant in the three-phase system or with the addition of another cosurfactant in the four-phase system.

6. The method according to item 1, characterized in that the emulsion is added to adapt to the physiological environment of use known electrolytes, plasma expanders and glucose.

7. The method according to item 1, characterized in that one uses the Perfluoraminoether in admixture with a known perfluorocarbon or more known perfluorocarbons, in particular perfiuordecalin or perfluoroalkanes of a chain length range between C ₈ and C ₁₂ , in any mixing ratio Perfluoraminoether to perfluorocarbon, preferably more as 1 to 99.

8. The method according to item 1, 6 and 7, characterized in that the emulsion contains 10% to 80% (w / v) perfluoroamino ether or Perfluoraminoether perfluorocarbon mixture.