DD240818A3 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF HYDRAZINOCARBONSAEUREDERIVATES BY N-AMINATION OF AMINOCARBONSAEUREDERIVATES - Google Patents
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- DD240818A3 DD240818A3 DD22751181A DD22751181A DD240818A3 DD 240818 A3 DD240818 A3 DD 240818A3 DD 22751181 A DD22751181 A DD 22751181A DD 22751181 A DD22751181 A DD 22751181A DD 240818 A3 DD240818 A3 DD 240818A3
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Abstract
Die Erfindung betriff ein Verfahren zur Herstellung von Hydrazinocarbonsaeurederivaten durch N-Aminierung von Aminocarbonsaeurederivaten. Ziel der Erfindung ist es, durch ein neuartiges Verfahren zur N-Aminierung von leicht zugaenglichen, N-ungeschuetzten Aminosaeurederivaten in rationeller Arbeitsweise Hydrazinocarbonsaeure herzustellen, wobei ein gegebenenfalls vorhandenes Asymmetriezentrum erhalten bleibt. Die Hydrazinocarbonsaeurederivate der allgemeinen Formel I, in der R1 bis R4 H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl; n 0,1 bis 6; R5 COOR6, CN, CONH2; R6 H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, werden hergestellt, indem aus durch Umsetzung eines Aminosaeurederivates der allgemeinen Formel II und einem Oxaziridin der allgemeinen Formel III in einem Loesungsmittel bei Temperaturen von 20 bis 200C erhaltenen Reaktionsgemischen die Zielprodukte I mittels waessriger Mineralsaeuren in salzartiger, geloester Form gewonnen und durch Entfernen des Wassers und ueberschuessiger Mineralsaeure und/oder durch Einstellen eines bestimmten p H-Bereiches in Substanz isoliert werden. Die Erfindung ist in der chemisch-pharmazeutischen Industrie einsetzbar. Formel IThe invention relates to a process for the preparation of Hydrazinocarbonsaeurederivaten by N-amination of Aminocarbonsaeurederivaten. The aim of the invention is to produce by a novel process for the N-amination of easily accessible, N-unsubstituted amino acid derivatives in a rational procedure Hydrazinocarbonsaeure, wherein an optionally existing center of asymmetry is maintained. The hydrazino carboxylic acid derivatives of the general formula I in which R1 to R4 are H, alkyl, aryl or aralkyl; n is from 0.1 to 6; R5 COOR6, CN, CONH2; R 6 is H, alkyl, aryl or aralkyl, are prepared by reacting the target products I by reacting an amino acid derivative of general formula II and an oxaziridine of general formula III in a solvent at temperatures of 20 to 200C obtained by means of aqueous mineral acids in salt-like, recovered geloester form and isolated by removing the water and excess mineral acid and / or by setting a certain p H range in substance. The invention can be used in the chemical-pharmaceutical industry. Formula I
Description
Hydrazinocarbonsäuren und deren Derivate sind als Zwischenprodukte, z. B. für die Synthese von Peptidanalogen, bzw. als biologisch aktive Verbindungen von Interesse (W. Knobloch u. a., J. prakt. Chem., 36 [1967] 29) [1 ]. Zum Beispiel ist L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyI)propionsäure ein wirksamer L-DOPA-Decarboxylaseinhibitor, der nicht die Blut-Hirn-Schranke durchtritt.Hydrazinocarboxylic acids and their derivatives are useful as intermediates, eg. B. for the synthesis of peptide analogues, or as biologically active compounds of interest (W. Knobloch et al., J. prakt. Chem., 36 [1967] 29) [1]. For example, L-2-hydrazino-2- (3,4-dihydroxybenzyl) propionic acid is an effective L-DOPA decarboxylase inhibitor that does not cross the blood-brain barrier.
Verfahren zur Hersteilung von optisch aktiven Hydrazinocarbonsäuren aus technisch zugänglichen Aminosäuren sparen die aufwendige Stufe eine Racemattrennung, wenn optisch aktive Ausgangsstoffe eingesetzt werden, und sind somit synthesestrategisch den Totalsynthesen (z. B. Streckersynthese mit Hydrazin, Umsetzung von Halogencarbonsäuren mit Hydrazin) überlegen. Bei den bisher beschriebenen oder in Betracht gezogenen Verfahren wird jedoch dieser Vorteil durch eine aufwendige Arbeitsweise oder ungenügende Selektivität der chemischen Reaktion erheblich gemindert. Als ein typisches Beispiel dafür steht die Synthese von L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)propionsäure 1Processes for the production of optically active hydrazinocarboxylic acids from technically accessible amino acids save the complex stage of racemate resolution when optically active starting materials are used, and are therefore superior in terms of synthesis to total synthesis (eg, yield synthesis with hydrazine, reaction of halocarboxylic acids with hydrazine). In the methods described or considered so far, however, this advantage is significantly reduced by a complicated operation or insufficient selectivity of the chemical reaction. A typical example of this is the synthesis of L-2-hydrazino-2- (3,4-dihydroxybenzyl) propionic acid 1
COOHCOOH
1 ,1 ,
NHNH,NHNH,
die eingehend untersucht wurde (S. Karady u.a., J. Org. Chem. 36 [1971] 946) [2], (wie [2] 1949) [3], (DD-PS 88 091 vom 16.12.1970 und Analogpatente)'[4].which was thoroughly investigated (S. Karady et al., J. Org. Chem. 36 [1971] 946) [2], (as [2] 1949) [3], (DD-PS 88 091 of 16.12.1970 and analogous patents) '[4].
Der potentielle Ausgangsstoff für eine N-Aminierung, L-a-Methyl-DOPA 2The potential starting material for an N-amination, L-a-methyl-DOPA 2
COOHCOOH
2 ,2,
NH,NH,
ein weltweit verwendetes Antihypertonikum, wird von mehreren Firmen im Tonnenmaßstab produziert. Ausführliche Angaben enthält die o.g. Literatur zu drei Verfahren, wobei O-geschützte Vorstufen oder Derivate von 2 eingesetzt werden: 1. Umsetzung der 0,0-Dimethylvorstufe 3 mit Hydroxylamin-O-sulfonsäurea worldwide used antihypertensive, is produced by several companies on a ton scale. Detailed information contains the o.g. Literature on three methods using O-protected precursors or derivatives of 2: 1. Reaction of the 0,0-dimethyl precursor 3 with hydroxylamine-O-sulfonic acid
MeO L-MeO-//MeO L-MeO - //
H2NOSO3HH 2 NOSO 3 H
MeOMeO
COOHCOOH
Es wird ein Gemisch aus Ausgangsmaterial und Hydrazinoderivat erhalten, das nur sehr schwer (chromatographisch) trennbar ist. Die Autoren wandten sich von dieser, nach ihren eigenen Angaben „für große Maßstäbe unbrauchbaren Methode" [3] abThere is obtained a mixture of starting material and hydrazine derivative, which is very difficult (chromatographically) separable. The authors turned away from this, according to their own statements "method unusable for large scale" [3]
2. Umsetzung des Anions 5 einer L-a-Methyl-DOPA-Vorstufe mit Chloramin 2. Reaction of the anion 5 of an L-a-methyl-DOPA precursor with chloramine
MeOMeO
ClNH,CLNH,
-> L- MeO-> L- MeO
CORCOR
B= Me, PhB = Me, Ph
Das Verfahren besitzt folgende Nachteile:The method has the following disadvantages:
— aufwendige Erzeugung des Anions 5 (Acylschutzgruppe, Verwendung von NaH in DMSO)- elaborate production of anion 5 (acyl protecting group, use of NaH in DMSO)
— Handhabung von Chloramin- Handling of chloramine
— lange Reaktionszeit (bis 12 Stunden)- long reaction time (up to 12 hours)
— mäßige Ausbeute an Aminierungsprodukt 6, wobei auch unsere Untersuchungen die in [3] dargelegte Erkenntnis bestätigten, daß die Aminierung nicht vollständig gelingt und daß zum Erhalt eines von Ausgangsmaterial freien Präparates chromatographische Trennverfahren angewendet werden müssen.Moderate yield of amination product 6, whereby our investigations also confirmed the finding outlined in [3] that the amination is not completely successful and that chromatographic separation processes have to be used to obtain a preparation free of starting material.
3. Umsetzung der Hydrantoinsäure 7 mit Hypochlorit-Lösung und Hydrazin3. Reaction of hydrantoic acid 7 with hypochlorite solution and hydrazine
NHCONH2 NHCONH 2
Auch dieses Verfahren weist starke Nachteile auf:This method also has strong disadvantages:
— viele technologische Schritte- many technological steps
— niedrige Gesamtausbeute der Aminierung 2 4 (bis 35%), 3 4, (bis 46%, jeweils aus Angaben aus [3]- low total yield of the amination 2 4 (up to 35%), 3 4, (up to 46%, in each case from data from [3]
und [4]), da auch die Einführung der N-Carbamoylgruppe nicht quantitativ gelingtand [4]), since the introduction of the N-carbamoyl group does not succeed quantitatively
— umständliche Isolierung des Endproduktes, da färbende Abbauprodukte von 4 (3,4-Dimethoxyphenylaceton und Kondensationsprodukte) extraktiv entfernt werden müssen.- cumbersome isolation of the final product, since coloring degradation products of 4 (3,4-dimethoxyphenylacetone and condensation products) must be removed by extraction.
Weitere in [4] und Analogpatenten ohne Ausbeuteangaben genannte Methoden schließen sich auf Grund der aufwendigen (zahlreiche Stufen, lange Reaktionszeiten, kostspielige Reagenzien, Feuchtigkeitsausschluß) und oft risikoreichen Arbeitsweise (Verwendung von metallischem Natrium, Chloramin, Phosgen, N-Nitrosoverbindungen als Zwischenstufen) für eine rationelle technische Nutzung aus.Other methods mentioned in [4] and analogous patents without yield data are due to the complicated (numerous stages, long reaction times, costly reagents, moisture exclusion) and often risky operation (use of metallic sodium, chloramine, phosgene, N-nitroso compounds as intermediates) for a rational technical use.
Die Fähigkeit von bestimmten Oxaziridinen, mit stark basischen, sekundären, aliphatischen Aminen unter Knüpfung einer N-N-Bindungzu reagieren, wurde kürzlich festgestellt (E.Schmitz u.a., J. prakt. Chem. 319 [1977] 195) [5].The ability of certain oxaziridines to react with strong basic secondary aliphatic amines to form an N-N bond has recently been noted (E. Schmitz et al., J. Prakt. Chem. 319 [1977] 195) [5].
Zum Beispiel konnte Morpholin mit Hilfe von 3,3-Pentamethylenoxaziridin zu 89% in N-Aminomorpholin überführt werden.For example, with the help of 3,3-pentamethyleneoxaziridine, morpholine could be converted to 89% N-aminomorpholine.
Andere Untersuchungen, z. B. mit aromatischen Aminen, zeigten jedoch, daß der Anwendungsbereich der Reaktion nicht allgemein vorhersehbar ist (E. Schmitz u. a.,üebigs Ann. Chem., 725 [1969] 1) [6]. Bei der Umsetzung mit Anilin konnten nur 22% d.Th. des Phenylhydrazons mit Benzaldehyd gefällt werden.Other investigations, eg. With aromatic amines, however, showed that the scope of the reaction is not generally predictable (Schmitz et al., Supra Ann. Chem., 725 [1969] 1) [6]. In the reaction with aniline only 22% of theory could. of the phenylhydrazone are precipitated with benzaldehyde.
Von a-Aminosäurederivaten, wie z. B. den Estern, die in Nachbarschaft zur Aminogruppe noch eine elektronenziehende, desaktivierende Gruppierung enthalten, konnte demnach nicht erwartet werden, daß die ungeschützte (und auch nicht deprotonierte) Aminogruppe einer direkten Aminierung mit Hilfe von Oxaziridinen zugänglich ist.Of a-amino acid derivatives, such as. Thus, for example, the esters which still contain an electron-withdrawing, deactivating grouping in the vicinity of the amino group could not be expected that the unprotected (and also unprotonated) amino group would be accessible to direct amination with the aid of oxaziridines.
Bezüglich des Einsatzes von Aminosäureestern mit freier Aminogruppe gibt es selbst für die Anwendung anderer N-Aminierungsreaktionen, die für die Herstellung von Alkylhydrazinen gut geeignet sind, bisher keine Beispiele (vgl. auch Patentansprüche in [4]!). Über die Chancen einer Umsetzung von Aminosäuren und deren Estern mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure wird in der Literatur sogar die Meinung vertreten, daß diese Methode zur Gewinnung von optisch aktiven ct-Hydrazinosäuren „völlig unökonomisch" ist, da ein großer Überschuß der Ausgangsaminosäuren eingesetzt werden muß [1].With regard to the use of amino acid esters having a free amino group, there are no examples for the use of other N-amination reactions which are well suited for the preparation of alkylhydrazines (see also claims in [4]!). Regarding the chances of reacting amino acids and their esters with hydroxylamine-O-sulfonic acid, it has even been suggested in the literature that this method of obtaining optically active ct-hydrazino acids is "completely uneconomical" since a large excess of the starting amino acids is used must [1].
Das Ziel der Erfindung besteht darin, durch ein neuartiges Verfahren zur N-Aminierung von leicht zugänglichen, N-ungeschützten Aminosäurederivaten in rationeller Arbeitsweise Hydrazinocarbonsäuren herzustellen, wobei ein gegebenenfalls vorhandenes Asymmetriezentrum erhalten bleibt.The object of the invention is to produce by a novel method for N-amination of readily available, N-unprotected amino acid derivatives in a rational manner hydrazino carboxylic acids, wherein an optionally present center of asymmetry is maintained.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein allgemein anwendbares, technisch einfaches und sicheres Verfahren zur Herstellung von Hydrazinocarbonsäuren zu entwickeln, das durch entsprechende Wahl der Reaktionsbedingungen die Nachteile der bisher bekannten Verfahren vermeidetThe invention has for its object to develop a generally applicable, technically simple and safe process for the preparation of hydrazino carboxylic acids, which avoids the disadvantages of the previously known methods by appropriate choice of the reaction conditions
Das Ziel wird erreicht durch ein Verfahren zur Herstellung von Hydrazinocarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel The object is achieved by a process for the preparation of hydrazinocarboxylic acid derivatives of the general formula
"" λ ' " — —_~ ."" λ '"- -_ ~.
R2 R1 - C - (CR3R4)n - R5 R 2 R 1 - C - (CR 3 R 4 ) n - R 5
NH - NH2 NH - NH 2
in der bedeuten:in which mean
R1 bis R4 = H, Alkyl (Ci bis Cs, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert), Aryl oder Aralkyl (z. B. Phenyl, Benzyl, auch substituiert, z. B. durch Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Alkyl-, Alkoxyalkylidenoxy- undR 1 to R 4 = H, alkyl (C 1 to C 8, branched or unbranched, optionally substituted), aryl or aralkyl (for example phenyl, benzyl, also substituted, for example by hydroxy, alkoxy, acyloxy , Alkyl, alkoxyalkylideneoxy and
Alkylidendioxygruppen, vorzugsweise in 4- oder 3,4-Stellung) η = Ofa-Hydrazinocarbonsäurederivate), 1 bis6Alkylidenedioxy groups, preferably in the 4- or 3,4-position) η = ofa-hydrazinocarboxylic acid derivatives), 1 to 6
R5 = COOR6, CN, CONH2 R 5 = COOR 6 , CN, CONH 2
R6 = H, Alkyl (C1 bis C18, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert). Aryl oder Aralkyl (gegebenenfallsR 6 = H, alkyl (C 1 to C 18 , branched or unbranched, optionally substituted). Aryl or aralkyl (optionally
substituiert)substituted)
indem erfindungsgemäß Aminocarbonsäurederivate der allgemeinen Formelin accordance with the invention aminocarboxylic acid derivatives of the general formula
«8"8th
R7 - C- (CR9R10) - R11ι ηR 7 - C- (CR 9 R 10 ) - R 11 ι η
'NH,'NH,
IIII
in der R7 bis R10 bzw. R11 diefür R1 bis R4 bzw. R5 angegebene Bedeutung haben (R11 Φ COOH), aber je nach Aufarbeitungsvariante in ihren funktioneilen Gruppen nicht mit diesen identisch sein müssen, mit einem Oxaziridin der allgemeinen Formelin which R 7 to R 10 or R 11 have the meaning given for R 1 to R 4 or R 5 (R 11 Φ COOH), but depending on the work-up variant in their functional groups need not be identical to these, with an oxaziridine of general formula
NHNH
"III"III
in der bedeuten:in which mean
R12 und R13 = H, Alkyl (C1 bis C18, verzweigt oder unverzweigt, gegebenenfalls substituiert oder Glieder eines gemeinsamen Ringes)R 12 and R 13 = H, alkyl (C 1 to C 18 , branched or unbranched, optionally substituted or members of a common ring)
in einem Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von -20 bis+2000C umgesetzt werden. Die Zeit der Umsetzung beträgt bis zu 12 Stunden, vorzugsweise 1 bis 4 Stunden. Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise mit Wasser nicht mischbare, z.B.be reacted in a solvent at temperatures in the range of -20 to + 200 0 C. The time of the reaction is up to 12 hours, preferably 1 to 4 hours. Suitable solvents are preferably immiscible with water, eg
Toluol. Chlorbenzol, Diethylether, Methylenchlorid, in denen die Verbindungen IiI bereits durch ihren Herstellungsprozeß nach bekannten Methoden [5] in gelöster Form enthalten sind und aus denen sich die Reaktionsprodukte I mit wäßrigen Mineralsäuren, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, leicht in salzartiger Form extrahieren lassen.Toluene. Chlorobenzene, diethyl ether, methylene chloride, in which the compounds IiI are already contained in their preparation process by known methods [5] in dissolved form and from which the reaction products I with aqueous mineral acids, preferably hydrogen halide acids, can be easily extracted in a salt-like form.
Infolge der milden Reaktionsbedingungen treten keine störenden Nebenprodukte auf. Die Anteile von III, die nicht in das Reaktionsprodukt I eingehen und vorwiegend die allgemeine Formel R12R13CO (R12 und R13 wie in Formel III) besitzen, verbleiben in der organischen Phase und können wie das Lösungsmittel destillativ aufgearbeitet und wiederzur Erzeugung von IM verwendet werden.Due to the mild reaction conditions, no interfering by-products occur. The proportions of III, which do not enter into the reaction product I and predominantly have the general formula R 12 R 13 CO (R 12 and R 13 as in formula III) remain in the organic phase and can be worked up as the solvent by distillation and regenerated to be used by IM.
Bei der Aufarbeitung der Ansätze sind mehrere Varianten möglich, wobei je nach den angewendeten Bedingungen, z. B. beim Erwärmen der mineralsauren Extrakte im Temperaturbereich von 20 bis 160°C, gegebenenfalls unter Anwendung von Druck im Bereich von 0,001 bis 20at und gegebenenfalls unter einem Schutzgas, auch Umwandlungen in funktioneilen Gruppen der Substituenten R7 bis R11 von Il zu R1 bis R5 in I, z. B. durch eine als Nebenreaktion ablaufende Hydrolyse, eintreten können, so daß mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens sehr weitgehende Molekültransformationen mit Hilfe weniger technologischer Schritte realisierbar sind.In the workup of approaches several variants are possible, depending on the conditions used, for. B. when heating the mineral acid extracts in the temperature range of 20 to 160 ° C, optionally with application of pressure in the range of 0.001 to 20at and optionally under a protective gas, and conversions in functional groups of the substituents R 7 to R 11 of Il to R 1 to R 5 in I, z. Example, by a running as a side reaction hydrolysis, can occur, so that with the help of the method of the invention very extensive molecular transformations with the help of less technological steps can be realized.
Zum Beispiel ist es erstmals möglich, aus der leicht zugänglichen, veresterten L-a-Methyl-DOPA-Vorstufe 8 die bereits weiter oben diskutierte Hydrazinocarbonsäure 1 mit Hilfe weniger, einfachster technologischer Operationen in guter Ausbeute und Qualität herzustellen:For example, it is possible for the first time to prepare from the readily available, esterified L-a-methyl-DOPA precursor 8 the hydrazino carboxylic acid 1 already discussed above with the aid of a few simple technological operations in good yield and quality:
MeO L- MeO -//MeO L- MeO - //
COOMeCOOMe
CXf-O CXf -O
3 HBr - 3 MeBr3 HBr - 3 MeBr
Es sind Gesamtausbeuten 8 -> 1 von mehr als 60% erreichbar. Die bei den weiter oben erläuterten Verfahren bestehenden Nachteile treten bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht auf, wobei bedeutend weniger Hilfsstoffe und Abprodukte vorkommen.Total yields 8 -> 1 of more than 60% can be achieved. The disadvantages of the processes described above do not occur in the process according to the invention, with significantly fewer auxiliaries and waste products occurring.
Aminocarbonsäuren mit underivatisierter Carboxylgruppe sind nach dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht zu Hydrazinocarbonsäuren der allgemeinen Formel I umsetzbar.Aminocarboxylic acids with underivatized carboxyl group can not be converted by the process according to the invention into hydrazino-carboxylic acids of the general formula I.
Sind im Substituent R7 der Ausgangsprodukte entsprechend allgemeiner Formel Il phenolische Hydroxygruppen enthalten, sollen diese entweder in veresterter oder veretherter Form vorliegen.Are in the substituent R 7 of the starting materials corresponding to general formula II phenolic hydroxyl groups, they should be present either in esterified or etherified form.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die ausgeführten Verbindungen waren, wenn keine ausführlichen Daten angegeben sind, in ihren Eigenschaften und Spektren identisch mit Präparaten, die nach anderen Verfahren gewonnen wurden.The following examples serve to illustrate the invention. The exported compounds were, if no detailed data are given, identical in their properties and spectra to preparations obtained by other methods.
Beispiel 1: L-N-AminovalinExample 1: L-N-aminovalin
5,2g (40mmol) L-Valinmethylester werden in einer 50 bis55mmol 3,3-Pentamethylenoxaziridin enthaltenden toluolischen Lösung, hergestellt nach [5], erwärmt. Der Endpunkt der Reaktion ist erreiccht, wenn die Oxydationswirkung der Mischung (Titration des aus Kaliumjodid/Essigsäure freigesetzten Jods mit Thiosulfat) auf einen annähernd konstanten Restwert gesunken ist. Bei 1100C genügen dazu, je nach der Konzentration der Reaktionsmischung, meist 1 bis 4 Stunden. Die abgekühlte Mischung wird mit 6 N HCI extrahiert, und die vereinigten Auszüge werden nach 2 Stunden bei 90 bis 95°C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 95%igen Alkohol aufgenommen. Durch Einstellen des pH-Wertes durch Zugabe von Diethylamin wird das Zielprodukt in kristalliner Form abgeschieden. Ausbeute: 2,9g (55%). Schmp. 246°C(zers.).5.2 g (40 mmol) of L-valine methyl ester are heated in a toluene solution containing 50 to 55 mmol of 3,3-pentamethylene-oxaziridine, prepared according to [5]. The end point of the reaction is reached when the oxidation effect of the mixture (titration of the iodine released from potassium iodide / acetic acid with thiosulphate) has fallen to an approximately constant residual value. At 110 0 C suffice, depending on the concentration of the reaction mixture, usually 1 to 4 hours. The cooled mixture is extracted with 6N HCl and the combined extracts are evaporated to dryness after 2 hours at 90 to 95 ° C under reduced pressure. The residue is taken up in 95% alcohol. By adjusting the pH by adding diethylamine, the target product is deposited in crystalline form. Yield: 2.9 g (55%). M.p. 246 ° C (decomp.).
Beispiel 2: L-N-Aminovalinmethylester(Hydrochlorid) Analog Beispiel 1 ergeben 5,2g (40mmol) L-Valinmethylester4,5g (62%) des Zielproduktes in sirupartiger Form, wenn ein mit 2 N HCI gewonnener wäßriger Auszug der Reaktionsmischung sofort unter vermindertem Druck eingedampft wird. (Saure oder alkalische Verseifung ergibt L-N-Aminovalin). Beispiel 3: D^-N-AminophenylglycinExample 2: LN-aminovalin methyl ester (hydrochloride) Analogously to Example 1, 5.2 g (40 mmol) of L-valine methyl ester4.5 g (62%) of the target product in syrupy form, when an aqueous extract of the reaction mixture obtained with 2 N HCl immediately evaporated under reduced pressure becomes. (Acid or alkaline saponification gives L-N-aminovalin). Example 3: D 1 -N-Aminophenylglycine
Analog Beispiel 1 ergeben 6,6g (40mmol)D,L-Phenylglycinmethylester2,4g (36%) des Zielproduktes. Schmp. 191 bis 192°C (zers.)Analogously to Example 1 yield 6,6g (40mmol) D, L-Phenylglycinmethylester2,4g (36%) of the target product. Mp 191 to 192 ° C (decomp.)
Beispiel 4: D,L-N-Amino-3-phenylalaninExample 4: D, L-N-amino-3-phenylalanine
Analog Beispiel 1 ergeben 7,2g (40mmol) D,L-3-Phenyl-alanimethylester3,7g (51%) des Zielproduktes. Schmp. 193 bis 194°C (zers.).As in Example 1, 7.2 g (40 mmol) of D, L-3-phenylalanimethyl ester give 3.7 g (51%) of the target product. Mp. 193 to 194 ° C (decomp.).
Beispiel 5: L-2-Hydrazino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäureExample 5: L-2-Hydrazino-3- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid
Analog Beispiel 1 ergeben 9,6g (40mmol) L-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)alaninmethylester6,5g (67%) des Zielproduktes. Beispiel 6: L-2-Hydrazino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäureAs in Example 1, 9.6 g (40 mmol) of L-3- (3,4-dimethoxyphenyl) alanine methyl ester give 6.5 g (67%) of the target product. Example 6: L-2-Hydrazino-3- (3,4-dihydroxyphenyl) propionic acid
Analog Beispiel 5 werden nach zweistündigem Erwärmen eines mit insgesamt 100 ml 45%iger HBr gewonnenen Extraktes der Reaktionsmischung auf 1100C oder eines mit 6 N HCI gewonnenen Extraktes unter Druck 3,5g (41%) des Zielproduktes erhalten.Obtained after two hours of heating with a total of 100 ml of 45% HBr extract the reaction mixture to 110 0 C or an extract obtained with 6 N HCI are under pressure 3.5 g (41%) of the target product analogously to Example 5. Fig.
Beispiel 7: L-2-Hydrazino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäuremethylester (Hydrochlorid) Analog Beispiel 2 ergeben 9,6g (40mmol) L-3-(3,4-Dimethoxy)phenylalaninmethylester7,9g (68%) des kristallinen Zielproduktes. (Saure oder alkalische Verseifung ergibt L-2-Hydrazino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure, Erwärmen mit 45%iger HBr ergibt L-2-Hydrazino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionsäure.) Beispiele: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)propionsäureExample 7 Methyl L-2-hydrazino-3- (3,4-dimethoxyphenyl) propionate (Hydrochloride) Analogously to Example 2, 9.6 g (40 mmol) of L-3- (3,4-dimethoxy) phenylalanine methyl ester 7.9 g (68%) are obtained. of the crystalline target product. (Acid or alkaline saponification gives L-2-hydrazino-3- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid, heating with 45% HBr gives L-2-hydrazino-3- (3,4-dihydroxyphenyl) propionic acid.) Examples: L-2-hydrazino-2- (3,4-dimethoxybenzyl) propionic acid
Analog Beispiel 1 ergeben 10,3g (40mmol) L-2-(3,4-dimethoxybenzyl)alaninmethylester8,4g (77%) des Zielproduktes als Monohydrat. Schmp. 179 bis 181 °C (zers.)Analogously to Example 1, 10.3 g (40 mmol) of L-2- (3,4-dimethoxybenzyl) alanine methyl ester give 8.4 g (77%) of the target product as monohydrate. M.p. 179 to 181 ° C (decomp.)
Ia]IS6=-10° (c= 1,H2/).Ia] IS 6 = -10 ° (c = 1, H 2 /).
. (Erwärmen mit 45%iger HBr ergibt 80% d.Th. L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)propionsäure.) Beispiel 9: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)propionsäure, (Heating with 45% HBr gives 80% of theory L-2-hydrazino-2- (3,4-dihydroxybenzyl) propionic acid.) Example 9: L-2-Hydrazino-2- (3,4-dihydroxybenzyl) propionic acid
Analog Beispiel 8 werden nach zweistündigem Erwärmen eines mit45%iger HBr gewonnenen Extraktes der Reaktionsmischung auf 1100C oder eines mit 6 N HCI gewonnenen Extraktes unter Druck 6,1 g (62%) des Zielproduktes als Monohydrat gewonnen. Schmp. 196 bis 1980C.Analogously to Example 8 HBr obtained extract of the reaction mixture to 110 0 C or an extract obtained with 6 N HCI are (62%) of the target product obtained under pressure 6.1 g as a monohydrate after two hours of heating a with 45%. Mp. 196 to 198 0 C.
[a]§46 = — 18°(c = 1, MeOH). Nach Umkristallisation aus Methanol und aus Wasser unter Schutzgas beträgt der Schmelzpunkt 203 bis 206°C (zers.).[a] §46 = - 18 ° (c = 1, MeOH). After recrystallization from methanol and from water under protective gas, the melting point is 203 to 206 ° C (decomp.).
Beispiel 10: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)propionsäuremethylester (Hydrochlorid) Analog Beispiel 2 ergeben 10,3g (mmol) L-2-(3,4-Dimethoxybenzyl)alaninmethylester 10,4g (85%) des Zielproduktes. Schmp. 206 bis 207°C (zers.) nach Digerieren oder Umfallen mit Hilfe von Alkohol/Ether.Example 10 Methyl L-2-hydrazino-2- (3,4-dimethoxybenzyl) propionate (Hydrochloride) Analogously to Example 2, 10.3 g (mmol) of L-2- (3,4-dimethoxybenzyl) alanine methyl ester give 10.4 g (85%). ) of the target product. Mp. 206 ° -207 ° C. (decomp.) After trituration or reprecipitation with the aid of alcohol / ether.
[a]l°6 = -7o(c=1,Me0H).[a] l ° 6 = -7 o (c = 1, Me0H).
Schmp. der D,L-Verbindung 189 bis 190°C(zers.). (Saure oder alkalische Verseifung ergibt 85% d.Th. L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyOpröpionsäure. Erwärmen mit 45%iger HB ergibt 80% d.Th. L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyDpropionsäure.)Mp of the D, L compound 189-190 ° C (decomp.). (Acid or alkaline saponification gives 85% of theory of L-2-hydrazino-2- (3,4-dimethoxybenzyopropenoic acid.) Heating with 45% HB gives 80% of theory that is L-2-hydrazino-2- (3 , 4-dihydroxybenzyDpropionsäure.)
Beispiel 11: L-2~Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)propionsäuremethylester (Hydrochlorid) Von einer Mischung aus 10,3g (40mmol) L-2-(3,4-Dimethoxybenzyl)alaninmethylester und 54mmol 3,3-Pentamethylenoxaziridin in Toluol werden ca. 80% des Lösungsmittels abdestilliert. Das restliche Lösungsmittel und das sich als Nebenprodukt bildende Cyclohexanon werden nach Zusatz von 30 ml 2 N HCI mit Hilfe von Wasserdampf ausgeblasen. Der Rückstand, aus dem bereits beim Abkühlen eine Fraktion des Ziel produktes gewonnen werden kann, ergibt unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, nach Digerieren oder Umfallen mit Hilfe von Alkohol/Ether eine Gesamtausbeute von 9,9g (81 %) des Zielproduktes.Example 11: L-2-hydrazino-2- (3,4-dimethoxybenzyl) -propionic acid methyl ester (hydrochloride) From a mixture of 10.3 g (40 mmol) L-2- (3,4-dimethoxybenzyl) alanine methyl ester and 54 mmol 3,3- Pentamethyleneoxaziridine in toluene is distilled off about 80% of the solvent. The residual solvent and the by-produced cyclohexanone are blown out with the aid of steam after the addition of 30 ml of 2N HCl. The residue, from which a fraction of the target product can already be obtained on cooling, gives evaporated to dryness under reduced pressure, after digestion or reprecipitation with the aid of alcohol / ether, a total yield of 9.9 g (81%) of the target product.
Beispiel 12: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)propionsäureExample 12: L-2-Hydrazino-2- (3,4-dimethoxybenzyl) propionic acid
Analog Beispiel 11 wird das restliche Lösungsmittel nach Zusatz von 25 ml 12N HCI mit Hilfe von Wasserdampf ausgeblasen und noch 1,5 Stunden bei 950C erwärmt. Das Zielprodukt wird,wie in Beispiel 1 angegeben,aus Ethanol isoliert. Ausbeute: 8,2g (75%) als MonohydratAs in Example 11, the residual solvent is blown out after addition of 25 ml of 12N HCl with the aid of steam and heated at 95 0 C for 1.5 hours. The target product is, as indicated in Example 1, isolated from ethanol. Yield: 8.2g (75%) as monohydrate
Schmp. 179 bis 1800C (zers.)M.p. 179 to 180 0 C (decomp.)
Beispiel 13: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)propionsäureExample 13: L-2-Hydrazino-2- (3,4-dihydroxybenzyl) propionic acid
12,4g (40 mmol) L-2-Amino-2-(3,4-diacetoxybenzyl)propionsäuremethylester (hergestellt analog einer Methode von H. J. Harwood u. a., J. Amer. Chem. Soc. 79 [1957] 4360) ergeben analog Beispiel 1 3,5 g (36%) des Zielproduktes als Monohydrat. Schmp. 198 bis 200°C (zers.).12.4 g (40 mmol) of methyl L-2-amino-2- (3,4-diacetoxybenzyl) propionate (prepared analogously to a method of HJ Harwood et al., J. Amer. Chem. Soc. 79 [1957] 4360) are prepared analogously to Example 1 3.5 g (36%) of the target product as a monohydrate. Mp. 198 to 200 ° C (decomp.).
Beispiel 14: L-2-Hydrazino-2-(3,4-isopropylidendioxybenzyl)propionsäureExample 14: L-2-Hydrazino-2- (3,4-isopropylidenedioxybenzyl) propionic acid
10,6g (40mmol) L-2-Amino-2-{3,4-isopropylidendioxybenzyl)propionsäuremethylester ergeben analog Beispiel 2 und nach alkalischer Verseifung und vorsichtiger Neutralisation der wäßrigen Lösung 5,5g (58%) des Zielpröduktes als weiße, kristalline Substanz.10.6 g (40 mmol) of L-2-amino-2- {3,4-isopropylidenedioxybenzyl) propionic acid give, analogously to Example 2 and after alkaline saponification and careful neutralization of the aqueous solution, 5.5 g (58%) of the target substance as a white, crystalline substance ,
Schmp. 197 bis 198°C (zers.).Mp 197 to 198 ° C (decomp.).
1H-NMR (DMS0-d6/HMDS): Me 1,05 (s, 3H), CH2 2,77 (s, 2H), 1 H-NMR (DMSO-d6 / HMDS): Me 1.05 (s, 3H), CH 2 2.77 (s, 2H),
Me0C 1 ,54(s, 6H), aromatische Protonen 6,5 bisMe 0 C 1, 54 (s, 6H), aromatic protons 6.5 to
6,8 (m, 3HJ, mit D2O austauschbare Protonen 5,5 bis 5,6 (bs, 4H)6.8 (m, 3HJ, with D 2 O exchangeable protons 5.5 to 5.6 (bs, 4H)
MS (70 eV): M = 266, Hauptpeaks: 164/164 und 103 (Fragmente der Benzylspaltung), 85 (4-Methyl-1,2-diazetidinon-Fragmentj. Beispiel 15: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)propionsäure , ., MS (70 eV): M = 266, major peaks: 164/164 and 103 (fragments of benzyl cleavage), 85 (4-methyl-1,2-diazetidinone fragment J. Example 15: L-2-hydrazino-2- (3 , 4-dihydroxybenzyl) propionic acid ,
10,6g (40mmol) L-2-Amino-2-(3,4-isopropylidendioxybenzyl)propionsäuremethylester ergeben analog Beispiel 1 6,7g (69%) des Zielproduktes als Monohydrat10.6 g (40 mmol) of L-2-amino-2- (3,4-isopropylidenedioxybenzyl) propionic acid methyl ester give, analogously to Example 1, 6.7 g (69%) of the target product as monohydrate
Schmp. 198 bis 200°C (zers.). Mp. 198 to 200 ° C (decomp.).
Beispiel 16: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitril (Hydrochlorid) Analog Beispiel 2 ergeben 8,8g (4OmM) L-(+)-2-Amino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitril (hergestellt nach einer Methode von M.Hohnjecund M.Japelj, DE-OS 2812712 vom 30.3.1978) durch Extraktion der Reaktionsmischung mit 35ml 1 N Chlorwasserstoffsäure, vorsichtigem Eindampfen des salzsauren Auszuges unter vermindertem Druck und Umfällung des teilkristallinen Abdampfrückstandes mit Hilfe-von Isopropanol/Ethansäureethylester/n-Pentan 6,3g (58%) des Zielproduktes in kristalliner FormExample 16: L-2-Hydrazino-2- (3,4-dimethoxybenzyl) -propionitrile (hydrochloride) Analogously to Example 2, 8.8 g (4OmM) of L - (+) - 2-amino-2- (3,4-) dimethoxybenzyl) -propionitrile (prepared by a method of M.Hohnjec and M.Japelj, DE-OS 2812712 30.3.1978) by extraction of the reaction mixture with 35ml 1N hydrochloric acid, cautious evaporation of the hydrochloric acid extract under reduced pressure and reprecipitation of semi-crystalline evaporation residue with Aid of isopropanol / ethyl ethanoate / n-pentane 6.3 g (58%) of the target product in crystalline form
Schmp. 106 bis 1090C (zers.)M.p. 106 to 109 0 C (decomp.)
1H-NMR (DMSO-d6,TMS, 80MHz): 1 H-NMR (DMSO-d6, TMS, 80MHz):
Me 1,46 (s, 3H), CH2 3,16 (AB, 2H), MeO 3,75 (s, 6H), aromatische Protonen 6,8 bis 7,0 (m, 3H) (Vorsichtige Verseifung mit 45 bis 47% Chlorwasserstoffsäure bei -5 bis 0°C während 15 Stunden ergibt 72%d.Th. L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)propionsäureamid-Hydrochlorid.) Beispiel 17: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionsäureamid (Hydrochlorid) Analog Beispiel 2 ergeben 9,5g (4OmM) L-2-Amino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionsäureamid 7,5g (64,7%) des Zielproduktes in Form des hygroskopischen Hydrochlorids.Me 1.46 (s, 3H), CH 2 3.16 (AB, 2H), MeO 3.75 (s, 6H), aromatic protons 6.8 to 7.0 (m, 3H) (careful saponification with 45 to 47% hydrochloric acid at -5 to 0 ° C. for 15 hours gives 72% of theory of L-2-hydrazino-2- (3,4-dimethoxybenzyl) propionic acid amide hydrochloride.) Example 17: L-2-hydrazino- 2- (3,4-dimethoxybenzyl) -propionamide (hydrochloride) Analogously to Example 2, 9.5 g (40 mmol) L-2-amino-2- (3,4-dimethoxybenzyl) -propionamide 7.5 g (64.7%) of the target product in the form of the hygroscopic hydrochloride.
Schmp. 104 bis 1060C nach Umfällung mit Hilfe von Isopropanol/PentanMp 104-106 0 C after reprecipitation with the aid of isopropanol / pentane
[a]g5 = -95°C (c = 0,5, Methanol) 1H-NMR (DMSO-d6,TMS, 80MHz):[a] g 5 = -95 ° C (c = 0.5, methanol) 1 H-NMR (DMSO-d6, TMS, 80MHz):
Me 1,32 (s, 3H), CH2 2,92 (m, 2H), MeO 3,73 (s, 6H), aromatische. Protonen 6,7 bis 6,9 (m, 3H) (Saure oder alkalische Verseifung ergibt 92%d.Th. L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)propionsäure. Erwärmen mit47%iger Bromwasserstoffsäure ergibt 78% d.Th. L-2-Hydrazino-2-(3,4-dihydroxybenzyl)propionsäure.) Beispiel 18: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionsäureMe 1.32 (s, 3H), CH 2 2.92 (m, 2H), MeO 3.73 (s, 6H), aromatic. Protons 6.7 to 6.9 (m, 3H) (Acid or alkaline saponification gives 92% of theory of L-2-hydrazino-2- (3,4-dimethoxybenzyl) propionic acid.) Heating with 47% hydrobromic acid gives 78%. i.e., L-2-hydrazino-2- (3,4-dihydroxybenzyl) propionic acid.) Example 18: L-2-Hydrazino-2- (3,4-dimethoxybenzyl) -propionic acid
10,3g (40mmol) L-2-Amino-2-(3,4-dimethoxybenzyl)propionsäuremethylester werden mit einer toluolischen Lösung von 48mmol3-Phenol-oxaziridin (hergestellt analog einer Methode von E. Schmitz u.a., Liebigs Ann. Chem. 702 [1967] 131) 3 Stunden auf 75°C und 1 Stunde auf 110°C erwärmt.10.3 g (40 mmol) of L-2-amino-2- (3,4-dimethoxybenzyl) propionic acid methyl ester with a toluene solution of 48mmol3-phenol-oxaziridine (prepared analogously to a method of E. Schmitz et al., Liebigs Ann. Chem. 702 [1967] 131) was heated at 75 ° C for 3 hours and at 110 ° C for 1 hour.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 100ml 6 N HCI extrahiert. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden 4 Stunden auf 95°C erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.The cooled reaction mixture is extracted with 100 ml of 6N HCl. The combined hydrochloric acid extracts are heated for 4 hours at 95 ° C and then evaporated to dryness under reduced pressure.
Der Rückstand wird mit 90ml 95%igem Ethanol aufgenommen und aus dieser Lösung durch Einstellen des pH-Wertes mit Diethylamin auf 6,4 das Zielprodukt in Form seines Monohydrates abgeschieden. Ausbeute: 7,2g (66%) Schmp. 179 bis 1800C (zers.) !The residue is taken up with 90 ml of 95% ethanol and from this solution by adjusting the pH with diethylamine to 6.4, the target product in the form of its monohydrate deposited. . Yield: 7.2 g (66%) mp 179-180 0 C (dec.)!
Beispiel 19: L-2-Hydrazino-2-(3,4-dimethoxybenzol)-propionsäuremethylester (Hydrochlorid) 10,3g (40mmol) L-2-(3,4-dimethoxybenzyl)alaninmethylesterwerden mit einer toluolischen Lösung von 60mmol 3-Methyl-3-ethyloxaziridin (hergestellt analog einer Methode von E.Schmitz u.a, Chem. Ber. 97 [1964], 2521) während 6 Stunden am Rückfluß erhitzt.Example 19: L-2-Hydrazino-2- (3,4-dimethoxybenzene) -propionic acid methyl ester (hydrochloride) 10.3g (40mmol) of L-2- (3,4-dimethoxybenzyl) alanine methyl ester are treated with a toluene solution of 60mmol of 3-methyl 3-ethyloxaziridine (prepared analogously to a method of E. Schmitz et al., Chem. Ber. 97 [1964], 2521) heated for 6 hours at reflux.
Anschließend extrahiert man die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsmischung mit 25ml 2 N HCI und dampft die vereinigten salzsauren Extrakte sofort untei^vermindertem Druck ein.The reaction mixture, cooled to room temperature, is then extracted with 25 ml of 2N HCl and the combined hydrochloric acid extracts are immediately concentrated by evaporation under reduced pressure.
Der so gewonnene Rückstand wird mit 10 ml absolutem Ethanol digeriert und mit Hilfe von Methanol u. Diethylester umgefällt.The residue thus obtained is digested with 10 ml of absolute ethanol and with the aid of methanol u. Diethyl ester reprecipitated.
Man erhält 8,3g (68%) des Zielproduktes.This gives 8.3 g (68%) of the target product.
Schmp. 203 bis 205°C.Mp 203 to 205 ° C.
NlS6=-7 0C(C= 1,MeOH)NIS 6 = -7 0 C (C = 1, MeOH)
Nach der im Beispiel beschriebenen Arbeitsweise erhält man unter Verwendung äquivalenter Mengen der nachstehend aufgeführten Verbindungen IM an Stelle des 3-Methyl-3-ethyloxaziridin das gleiche Zielprodukt in folgenden Ausbeuten:Using the procedure described in the example, using equivalent amounts of the compounds IM listed below instead of the 3-methyl-3-ethyloxaziridine the same target product is obtained in the following yields:
3,3-Dimethyl-oxaziridin: 57%3,3-dimethyl-oxaziridine: 57%
3-Methyl-3-propyl-oxaziridin: 48%3-methyl-3-propyl-oxaziridine: 48%
S-Methyl-S-pentyl-oxaziridin: 52%S-methyl-S-pentyl-oxaziridine: 52%
Die angewandten Oxaziridine wurden analog der in o.g. Literatur beschriebenen Methode unter Austausch des Lösungsmittels Diethylether gegen Toluol aus Aceton (18%), Pentanon-(2) (12%) bzw. Heptanon-(2) (20%) dargestellt.The oxaziridines used were analogous to those described in o.g. Literature described method with replacement of the solvent diethyl ether against toluene from acetone (18%), pentanone (2) (12%) or heptanone (2) (20%).
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004052841A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Xenoport, Inc. | Carbidopa prodrugs and uses thereof |
| WO2007042848A2 (en) * | 2005-10-12 | 2007-04-19 | Egis Gyógyszergyár | Process for the preparation of carbidopa |
-
1981
- 1981-02-10 DD DD22751181A patent/DD240818A3/en active IP Right Grant
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004052841A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Xenoport, Inc. | Carbidopa prodrugs and uses thereof |
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| WO2007042848A3 (en) * | 2005-10-12 | 2007-05-31 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the preparation of carbidopa |
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