DD238051A1 - PROCESS FOR PREPARING NEW LYSERGY ACID AMIDES - Google Patents
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Abstract
Es werden Verfahren zur Synthese neuer acylierter Lysergsaeurealkanolamide der allgemeinen Formel I beschrieben, die zur Therapie der verschiedensten Formen verminderter cerebraler Leistungsfaehigkeit, insbesondere der altersbedingten Erscheinungsformen, Anwendung finden sollen. Die Herstellung der I erfolgt erfindungsgemaess entweder durch Acylierung der als Zwischenprodukte auftretenden Lysergsaeurediethanolamide IV bzw. Lysergsaeureethanolamide V in gaengiger Weise z. B. mittels eines reaktiven Saeurederivates in Pyridin oder durch Kopplung einer entsprechenden Lysergsaeure II, die vorher in eine aktivierte Form ueberfuehrt wurde, mit einem bereits acylierten Amin VII. Schliesslich koennen die in 2-Stellung unsubstituierten I unter Verwendung eines milden Halogenierungsmittels wie z. B. N-Bromsuccinimid in Dichlormethan, in 2-halogenierte Derivate ueberfuehrt werden.Processes for the synthesis of novel acylated lysergic acid alkanolamides of general formula I are described which are to be used for the therapy of the most varied forms of reduced cerebral performance, in particular of age-related manifestations. The preparation of the I takes place according to the invention either by acylation of the lysergic acid diethanolamides IV or lysergic acid ethanolamides V occurring as intermediates in a gaengiger manner z. B. by means of a reactive Saheederivates in pyridine or by coupling a corresponding Lysergsaeure II, which was previously converted into an activated form, with an already acylated amine VII. Finally, the unsubstituted in the 2-position I using a mild halogenating agent such as. B. N-bromosuccinimide in dichloromethane, be converted into 2-halogenated derivatives.
Description
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Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Lysergsäureamide, die allgemein zur Therapie vermindeter cerebraler Leistungsfähigkeit, insbesondere der altersbedingten Erscheinungen Anwendung finden soll.The invention relates to processes for the preparation of novel lysergic acid amides, which is generally to be used for the therapy of reduced cerebral performance, in particular the age-related phenomena.
Auf dem Ergolingebiet werden gegenwärtig zur Entwicklung nootrop wirksamer Substanzen hauptsächlich Lysergolesterstrukturen bearbeitet. Die Einführung der Nicergolins (10a-Methoxy-1,6-dimethyl-ergolin-8/3-methanol-(5rbromnicotinat) als cerebralen Vasodilatator sowie eigene Ergebnisse mit 1-benzylierten Lysergolestern dokumentieren dies.In the Ergolingebiet are currently being processed to develop nootropic substances mainly Lysergolesterstrukturen. The introduction of nicergoline (10a-methoxy-1,6-dimethyl-ergoline-8/3-methanol- (5 r bromnicotinate) as a cerebral vasodilator and own results with 1-benzylated lysergol esters document this.
Andererseits ist bekannt, daß auch bestimmte Lysergsäureamidstrukturen eine gewisse ZNS-Wirkung entfalten. Abgesehen von dem Halluzinogen Lysergsäurediäthylamid (LSD) wurden z.B. auch bei Lysergsäurepyrrolidid und beim Lysergsäuremorpholid psychostimulierende Eigenschaften gefunden.On the other hand, it is known that certain Lysergsäureamidstrukturen unfold a certain CNS effect. Apart from the hallucinogen lysergic acid diethylamide (LSD), e.g. psychostimulating properties were also found in lysergic pyrrolidide and in lysergic acid morpholide.
Weiterhin sind O-acylierte Lysergsäurealkanolamide vom і-Атіпо-З-аІІуіоху-ргорапоІ-г sowie vom Nitroargininol durch die NL-PS 7 506 276 und BE-PS 829 518 bekannt. Es werden dort neben einem starken und lang anhaltenden Serotoninantagonismus vor allem antidepressive und neuroleptische Eigenschaften genannt.Furthermore, O-acylated lysergic acid alkanolamides of і-Атіпо-ІІ-аІІуіоху-ргорапоІ-г and nitroargininol by NL-PS 7 506 276 and BE-PS 829 518 are known. In addition to a strong and long-lasting serotonin antagonism, there are mentioned above all antidepressive and neuroleptic properties.
Versuche, durch die hier erfindungsgemäß beschriebenen acylierten Lysergsäurealkanolamide, zu nootrop wirksamen Verbindung zu gelangen, wurden bisher noch nicht bekannt.Attempts to arrive at the nootropically active compound by the acylated lysergic acid alkanolamides described herein according to the invention have not hitherto been known.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer nootrop wirksamer Verbindungen, die zur Therapie der verschiedensten Formen von reduzierter cerebraler Leistungsfähigkeit eingesetzt werden können. Damit soll auch gleichzeitig auf der Basis der gewonnenen pharmakologischen Befunde ein Beitrag zur Erweiterung der klassischen Indikationsgebiete der Ergoline geleistet werden.The aim of the invention is to provide novel nootropic compounds that can be used to treat a variety of forms of reduced cerebral performance. At the same time a contribution to the extension of the classical indications of Ergoline should be made on the basis of the acquired pharmacological findings.
Zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A=B für die Bindungen -CH=C<oder-CH2-C-R3 steht und dieTo the new compounds of general formula I, wherein A = B stands for the bonds -CH = C <or -CH 2 -CR 3 and the
Reste ^Remains ^
R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, Benzyl, das einfach substituiert sein kann, und zwar vorzugsweise durch Halogen oder niederes AlkylR 1 is hydrogen, lower alkyl, benzyl, which may be monosubstituted, preferably by halogen or lower alkyl
R2 Wasserstoff oder Halogen R3 Wasserstoff oder Alkoxy R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl R5 Wasserstoff OdBr-CH2-CH2O-ACyI, jedoch R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff Acyl einen aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen oder heterocyclischen Säurerest, der seinerseits substituiert sein kann,R 2 is hydrogen or halogen R 3 is hydrogen or alkoxy R 4 is hydrogen or lower alkyl R 5 is hydrogen OdBr-CH 2 -CH 2 O-ACyI, but R 4 and R 5 are not simultaneously acyl an aliphatic, cycloaliphatic aromatic or heterocyclic acid radical, which in turn can be substituted,
bedeuten und worin je nach Stellung der beiden Substituenten am C8 des Ergolinskeletts, relativ zum Wasserstoffatom am C5, sowohl Lysergsäure — als auch Isolysergsäureform vorliegen kann, werden erfindungsgemäß dadurch erhalten, daß man z.B. die bekannten Alkanolamide IV bzw. V mit dem reaktiven Derivat einer Säure (z.B. Säurechlorid oder Säureanhydrid).and in which, depending on the position of the two substituents on the C 8 of the ergoline skeleton, relative to the hydrogen atom at C 5 , both lysergic and isolysergic form may be obtained according to the invention by, for example, the known alkanolamides IV or V with the reactive derivative an acid (eg acid chloride or acid anhydride).
beispielsweise in Pyridin zur Reaktion bringt. Außerdem kann man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen, wenn man die Verbindungen Il nach Überführung in ein reaktives Derivat, vorzugsweise als gemischtes Anhydrid mit Schwefelsäure oder als Säurechlorid-Hydrochlorid gleich mit Aminen der allgemeinen Formel VII zur Reaktion bringt. Als vorteilhaftes Kondensationsverfahren für diese Stufe hat sich außerdem auch das Geiger-König-Verfahren (W. König undFor example, in pyridine brings to reaction. In addition, one can come to the new compounds of general formula I, if the compounds II after conversion into a reactive derivative, preferably as a mixed anhydride with sulfuric acid or as acid chloride hydrochloride brings the same reaction with amines of the general formula VII. Another advantageous condensation process for this stage is the Geiger-König process (W.
R. Geiger, Chem. Ber. 103, [1970] 788) erwiesen. Auf prinzipiell ähnlichem Wege sind natürlich auch die Zwischenprodukte IV und Vdurch Reaktion von Il mit Vl, in welcher R6 = Wasserstoff OdCr-CH2-CH2-OH bedeutet, zugänglich, wobei im Falle von Vfür die weitere Umsetzung zu I vorteilhaft gleich z. B. von Ergometrin bzw. Methylergometrin ausgegangen werden kann.R. Geiger, Chem. Ber. 103, [1970] 788). In a fundamentally similar way, of course, the intermediates IV and V by reaction of II with VI, in which R 6 = hydrogen OdCr-CH 2 -CH 2 -OH means accessible, wherein in the case of Vfür further conversion to I advantageously equal to z , B. from ergometrine or methylergometrine can be assumed.
Die Synthese der O-acylierten Amine VII kann man vorteilhaft unter Anwendung der in der Peptidchemie üblichen N-Schutzgruppen (vergl. Houben-Weyl Bd. 15/1) durchführen oder man verfährt nach speziellen Literaturverfahren, wie sie z.B.The synthesis of the O-acylated amines VII can be advantageously carried out using the usual N-protecting groups in peptide chemistry (see Houben-Weyl Vol. 15/1) or by special literature methods, as described, for example, in US Pat.
für das 2,2'-Diacethoxy-diethylammoniumchlorid angegeben sind (CW. Crane und H.N.Rydon, J. Chem. Soc, 1947,527).for the 2,2'-diacethoxy-diethylammonium chloride (CW, Crane and H. N. Rydon, J. Chem. Soc, 1947, 527).
Die Herstellung der 1-aralkylierten Derivate von V ist in Dimethylformamid/Ätzkali unter Eiskühlung für R1 = H und A-B gleich -CH2-C.. R3 möglich (vergl. EP 0029082).The preparation of the 1-aralkylated derivatives of V is possible in dimethylformamide / caustic potash with ice cooling for R 1 = H and AB equal to -CH 2 -C.R 3 (compare EP 0029082).
Eine anschließende Acylierung auf dem üblichen Wege liefert die entsprechenden I. Anderenfalls kann auch gleich von den gewünschten 1-substituierten Jl ausgegangen werden, was besonders im Falle von A-B gleich -CH = Q günstig ist.A subsequent acylation in the usual way provides the corresponding I. Otherwise, it can also be assumed that the desired 1-substituted Jl, which is particularly favorable in the case of A-B equal to -CH = Q.
Zur Einführung der Юа-Alkoxysubstituenten geht man vorteilhaft z.B. von der 10a-Methoxy-9,10-dihydrolysergsäure aus, die auf bekanntem Wege aus dem Methylester leicht zugänglich ist. Man kann jedoch die photochemische Addition der Alkenole an die 9,10-Doppelbindung auch auf der Stufe V durchführen.For the introduction of the Юa-alkoxy substituents, it is advantageous to use e.g. from the 10a-methoxy-9,10-dihydrolysergic acid, which is readily accessible from the methyl ester in a known way. However, photochemical addition of the alkenols to the 9,10-double bond can also be performed at the V level.
Zur Herstellung der 2-halogenierten Derivate I kann prinzipiell in jeder Verfahrensstufe halogeniert werden. Vorteilhaft läßt sich jedoch die Halogenierung der Esterstruktur I als letzter Verfahrensschritt, z. B. eine Bromierung in Dichlormethan mittels N-Bromsuccinimid, ausführen.For the preparation of the 2-halogenated derivatives I can in principle be halogenated in each process stage. Advantageously, however, the halogenation of the ester structure I can be used as the last process step, for. As a bromination in dichloromethane using N-bromosuccinimide perform.
Die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorteilhaft in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt. Als übliche physiologisch verträgliche Säuren kommen z. B. Salzsäure, Phosphorsäure oder Maleinsäure, Weinsäure sowie Methansulfonsäure in Betracht. Die Herstellung dieser Säureadditionssalze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, einem niederen Keton oder einem Ether. Zur Verbesserung der Kristallisation der Salze sind gegebenenfalls auch Mischungen der genannten Lösungsmittel empfehlenswert.The resulting compounds of the invention are advantageously converted into the acid addition salt of a physiologically acceptable acid. As usual physiologically acceptable acids z. As hydrochloric acid, phosphoric acid or maleic acid, tartaric acid and methanesulfonic into consideration. The preparation of these acid addition salts is carried out in a manner known per se by mixing the free base or its solutions with the corresponding acid or its solutions in an organic solvent, for example a lower alcohol, a lower ketone or an ether. To improve the crystallization of the salts, mixtures of the solvents mentioned may also be advisable.
Des weiteren kann man pharmazeutisch vertretbare wäßrige Lösungen der Säureadditionssalze durch Auflösen der freien Base der allgemeinen Formel I in einer wäßrigen Säurelösung gewinnen.Furthermore, it is possible to obtain pharmaceutically acceptable aqueous solutions of the acid addition salts by dissolving the free base of the general formula I in an aqueous acid solution.
Die therapeutische Anwendung der neuen Verbindungen erfolgt in den üblichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig wie z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees oder Lösungen, die auf übliche Weise hergestellt werden. Die bevorzugten Zubereitungen sind jedoch Darreichungsformen, die zur oralen Applikation geeignet sind, wie z. B. Dragees oder auch entsprechende Depotformen. Daneben kommen auch parenterale Zubereitungen, wie Injektionslösungen in Betracht.The therapeutic application of the new compounds takes place in the usual galenic application forms solid or liquid such. As tablets, capsules, dragees or solutions that are prepared in a conventional manner. However, the preferred formulations are dosage forms which are suitable for oral administration, such as. As dragees or corresponding depot forms. In addition, parenteral preparations, such as injection solutions come into consideration.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Substanzen hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten, sowie von der Applikationsform ab. In der Regel wird eine orale Einzeldosis zwischen 1 und 10mg liegen.The dosage of the substances according to the invention depends on the age, condition and weight of the patient, as well as on the form of administration. In general, a single oral dose will be between 1 and 10mg.
Die Ν,-methylierten sowie Nrunsubstituierten Derivate des Lysergsäure- bzw. 9,10-Dihydrolysergsäurediethanolamides sind bereits durch die CH-PS Nr.463525 bekannt. Man gibt dort einen starken Serotoninantagonismus sowie eine gewisse konstriktorische Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur an und schlägt diese Substanzen zur Behandlung von vaskulären Kopfschmerzen vor. Aufgrund dieses Wissensstandes ist die von uns im Tierexperiment gefundene ausgeprägte nootrope Wirkung der durch Acylierung der IV gewonnenen I überraschend. Auch im Falle der V kann, obgleich es Hinweise auf cerebrale Aktivität bei einigen 1-benzylierten Ergometrinen gab (EP 0029082), eine Wirkungsverstärkung durch Veresterung der V nicht als naheliegend betrachtet werden.The Ν, -methylated and N r unsubstituted derivatives of lysergic acid or 9,10-dihydrolysergic acid diethanolamide are already known from CH-PS No. 4652525. There is a strong serotonin antagonism and a certain constrictive effect on the vascular smooth muscle and suggests these substances for the treatment of vascular headache. On the basis of this knowledge, the pronounced nootropic effect of the I obtained by acylation of IV, which we have found in animal experiments, is surprising. Also in the case of V, although there was evidence of cerebral activity in some 1-benzylated ergometrins (EP 0029082), an enhancement of the effect by esterification of V could not be considered to be obvious.
Weiterhin konnten bisher keine die therapeutische Anwendung einschränkenden Nebenwirkungen gefunden werden. Interessant ist ferner, daß die bei einigen Ergolinen auftretende a-Adrenolyse hier nur in untergeordnetem Maße vorhanden ist. Außerdem muß hervorgehoben werden, daß es bei bestimmten Verbindungen, wie z.B. 1a, gelang einige pharmakologisch wertvolle Nebenwirkungen wie beispielsweise Tonisierung der Venen herauszuarbeiten. Diese zusätzlich zu der nootropen Hauptwirkung auftretenden pharmakologischen Effekte können als willkommene Ergänzung des pharmakologischen Wirkungsprofiles dieser Substanzklasse bei der Therapie cerebraler Schäden vor allem älterer Patienten angesehen werden. Nachfolgend ist eine Auswahl der an in vivo- und in vitro-Modellen gefundenen pharmakologischen Eigenschaften dieser neuen Verbindungen angegeben.Furthermore, no therapeutic effects limiting side effects have been found so far. It is also interesting that the a-adrenolysis occurring in some ergolines is only present to a lesser extent here. In addition, it must be emphasized that certain compounds, such as 1 a , have been able to work out some pharmacologically valuable side effects, such as toning of the veins. These pharmacological effects occurring in addition to the nootropic main effect can be regarded as a welcome addition to the pharmacological profile of action of this class of substances in the treatment of cerebral damage, especially of older patients. The following is a selection of the pharmacological properties of these new compounds found in in vivo and in vitro models.
1. Aktive bedingte Fluchtreaktion1. Active conditional escape response
W. Hoff mann und A.Rostock, Pharmazie 38 (1983), 869W. Hoffmann and A. Rostock, Pharmacy 38 (1983), 869
Beeinflussung der durch elektrokonvulsive Schocks ausgelösten retrograden Amnesie am Modell einer aktiven bedingten Fluchtreaktion, dargestellt ist die Anzahl der bedingten Reaktionen (%)Influence of electroconvulsive shock induced retrograde amnesia on the model of an active conditional escape reaction, shown is the number of conditional reactions (%)
x±sx, *p<0,05, **p<0,01, Ratte x ± sx, * p <0.05, ** p <0.01, rat
Substanz DosisSubstance dose
1.Tag1 day
2. Tag2 day
З.ТадЗ.Тад
4. Tag4th day
2. Schwimmtest nach Porsolt2nd swim test to Porsolt
R. D. Porsolt et al. Arch. Intern. Pharmacodyn. 229, (1977), 327 Beeinflussung der Immobilitätsdauer, Maus ip.R.D. Porsolt et al. Arch. Intern. Pharmacodyn. 229, (1977), 327 influence on the duration of immobility, mouse ip.
3. Beeinflussung transcallosal ausgelöster Potentiale3. Influence of transcallosal induced potentials
Methodik in Anlehnung anMethodology based on
C.Giurgea und F.Moyersoons, Arch. Int. Pharmacodyn. 199, (1972), 67C.Giurgea and F.Moyersoons, Arch. Int. Pharmacodyn. 199, (1972), 67
Die Untersuchung wurde an wachen im stereotaktischen Apparat fixierter weiblicher Wistarratten durchgeführt.The study was carried out on awake in the stereotactic apparatus of fixed female Wistar rats.
Applikation: i. p. VW = Vorwert, * ρ < 0,05Application: i. p. VW = initial value, * ρ <0.05
4. SFT-Test (Spinal cord fixation fime)4. SFT test (Spinal cord fixation fime)
C.Giurgea und F. Mouravieff-Lesmisse Arch. Intern. Pharmacodyn. 191 (1971),C.Giurgea and F. Mouravieff-Lesmisse Arch. Intern. Pharmacodyn. 191 (1971),
Es ist die Anzahl der Tiere mit persistierender Asymmetrie zur Gesamtzahl der eingesetzten Ratten aufgeführt.The number of animals with persistent asymmetry relative to the total number of rats used is listed.
5. Noradrenalin-Antagonismus5. norepinephrine antagonism
Noradrenalin-Antagonismus am vas deferens des MeerschweinchensNorepinephrine antagonism at the vas deferens of the guinea pig
Substanz Konzentration Hemmung (x±sx)Substance concentration inhibition (x ± sx)
mol/l in%mol / l in%
1a 10~7 4,4 ±9,71a 10 ~ 7 4.4 ± 9.7
10"6 14,7 + 1710 " 6 14.7 + 17
10"5 60,7 ±66,710 " 5 60.7 ± 66.7
Nivergolin ED50 = 4,3 x 10~8 mol/lNivergoline ED 50 = 4.3 x 10 -8 mol / l
6. Untersuchungen an isolierten menschlichen Gefäßpräparaten (Vena und Arteria femoralis)6. Studies on isolated human vascular preparations (vein and femoral artery)
Glusa, E. und F. Markwardt, Pharmacolgy 24 (1982), 287 sowie Naunyn-Schmiedebergs-Arch. Pharmacol. 323 (1983),Glusa, E. and F. Markwardt, Pharmacolgy 24 (1982), 287 and Naunyn-Schmiedebergs-Arch. Pharmacol. 323 (1983),
7. Beeinflussung der Dopaminfreisetzung aus Striatumschnitten Ch. Wustmann, H.-D. Fischer u. J.Schmidt, Acta biol.med.germ. 41 (1982), 571 sowie Acta biol.med.germ. 41 (1982), 729 (außer7. Influence of Dopamine Release from Striatum Cuts Ch. Wustmann, H.-D. Fischer u. J. Schmidt, Acta biol.med.germ. 41 (1982), 571 and Acta biol.med.germ. 41 (1982), 729 (except
Hypoxieexposition).Hypoxia).
Einfluß von 1 с auf die Dopaminfreisetzung aus Striatumschnitten adulter RattenInfluence of 1 с on dopamine release from striatal sections of adult rats
-5- 238 051 Ausführungsbeispiele-5- 238 051 embodiments
SJO-Dihydrolysergsäure-bis-fß-acetoxyethyO-amid 1 aSJO-dihydrolysergic acid-bis-f-acetoxyethyl amide 1 a
Eine Mischung von 5g 9,10-Dihydrolysergsäurediethanolamid und 6,6ml Acetanhydrid in 150ml Pyridin wird 5h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung gibt man 50 ml Wasser hinzu, rührt noch 15 Min. und bringt im Vakuum zur Trockene.A mixture of 5 g of 9,10-dihydrolysergic diethanolamide and 6.6 ml of acetic anhydride in 150 ml of pyridine is stirred for 5 h at room temperature. For working up, 50 ml of water are added, the mixture is stirred for a further 15 minutes and brought to dryness in vacuo.
Der viskose Rückstand wird an der 10fachen Menge Kieselgel mit Chloroform +1 % Methanol Chromatographien. Nach ca.The viscous residue is chromatographed on 10 times the amount of silica gel with chloroform +1% methanol. After approx.
500 ml Eluatwird der Methanolgehalt auf 3% erhöht. Man erhält 5,7g (92% der Theorie) einer glasig erstarrten Masse. Nach Umkristallisation aus Aceton werden500 ml of eluate, the methanol content is increased to 3%. This gives 5.7 g (92% of theory) of a glassy solidified mass. After recrystallization from acetone
Fp: 142,3-143,0 °C (Stäbchen)Mp: 142.3-143.0 ° C (sticks)
(<*)g° = -50,0°C (c = 0,5% in Chloroform) bestimmt.(<*) g ° = -50.0 ° C (c = 0.5% in chloroform).
MS (m/e): 441 (M+), 381,389,321,296,252,225,209,184,167,154.MS (m / e): 441 (M + ), 381,389,321,296,252,225,209,184,167,154.
Monotartrat: C24H31N3O5 · Чг C4H6O6 (MG: 516,2)Monotartrate: C 24 H 31 N 3 O 5 · Чг C 4 H 6 O 6 (MW: 516.2)
FP. 171-173 0C (Methylethylketon/Methanol)FP. 171-173 0 C (methyl ethyl ketone / methanol)
(a)S° = -70,5° (c = 0,2% in Pyridin) Auf analoger Weise wurden erhalten:(a) S ° = -70.5 ° (c = 0.2% in pyridine) The following were obtained in an analogous manner:
— 9,2O-Dihydrolysergsäure-bis-(0-benzoylethyl)-amid 1 g Citrat: Fp. 102,5-104,60C,102.5 to 104.6 0 C Fp: - 9,2O-dihydrolysergic acid-bis- (0-benzoylethyl) -amide 1 g citrate.
(a)20 = _59,ιο (c = 1 % jn Methanol)( a ) 20 = _59, ιο ( c = 1% in methanol)
— 1-(3'-Fluorbenzyl-9,10-dihydrolysergsäure-bis(/3-3"-tri-fluormethylbenzoylethyl)-amid 1 к Mesylat: FP. 147,9-150,40C- 1- (3'-fluorobenzyl-9,10-dihydrolysergic acid-bis (/ 3-3 "-tri-fluormethylbenzoylethyl) -amide 1 к mesylate: FP 147.9 to 150.4 0 C.
— i-ß'-Fluorbenzyl^iO-dihydrolysergsäure-bis-iß-acetoxyethylbamid 11 Bitartrat: Fp. 82,8-84,9 °CI-β'-fluorobenzyl ^ 10-dihydrolysergic acid bis-iβ-acetoxyethylbamide 11 bitartrate: mp 82.8-84.9 ° C
(a)§° = 48,0° (c = 1 % in Methanol)(a) § ° = 48.0 ° (c = 1% in methanol)
— 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure-bis-(/8-acetoxyethyl)-amid 1c Bitartrat: Fp. 91-92 °C1-Methyl-9,10-dihydrolysergic acid bis ((8-acetoxyethyl) -amide 1c bitartrate: mp 91-92 ° C
Base: (al0= -22,3°(c = 0,5%in Methanol)Base: (al 0 = -22.3 ° (c = 0.5% in methanol)
— 1-Methyl-9,10-dihydrolysergsäure-bis-(/3-propionylethyl)-amid 1 e Bitartrat: Fp. 77,8-81,8 0C- 1-methyl-9,10-dihydrolysergic acid-bis - (/ 3-propionylethyl) amide 1 e bitartrate: mp 77.8 to 81.8 C 0.
(a)g° = -46,2° (c = 1 % in Methanol)(a) g ° = -46.2 ° (c = 1% in methanol)
2-Brom-9,10-dihydrolysergsäure-bis-(/3-acetoxyethyl)-amid 1 h2-bromo-9,10-dihydrolysergic acid bis - (/ 3-acetoxyethyl) -amide 1 h
Zu einer Lösung von 11g g.iO-Dihydrolysergsäure-bis-fß-acetoxyethyU-amid in 600ml Dichlormethan tropft man unter Rühren und Rückflußkochen innert 5Min. eine Suspension von 6,05g N-Brom-Succinimid in 150ml Dichlormethan. Danach kocht man noch 75 Min. am Rückfluß, kühlt ab und schüttelt zweimal mit 500 ml 10%iger Sodalösung aus. Anschließend wird die organische Phase zweimal mit 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht. Man erhält 7,5g hellbraunen Schaum, der in 10ml Dichlormethan aufgenommen wird und nach Stehen über Nacht bei +30C 0,5g reines Endprodukt als hellgraues Pulver von Fp.: 227-228°C liefert. Das Filtratwird konzentriert und an der20fachen Menge Kieselgel mittels Dichlormethan Chromatographien. Nach 200ml Eluat werden 2% Methanol zugesetzt. Man erhält noch 5,8g Base, entsprechend 49% der Theorie.To a solution of 11 g g.iO-dihydrolysergic acid-bis-fß-acetoxyethyl-amide in 600 ml of dichloromethane is added dropwise with stirring and refluxing within 5Min. a suspension of 6.05g N-bromo-succinimide in 150ml dichloromethane. It is then boiled for 75 min. At reflux, cooled and shaken twice with 500 ml of 10% sodium carbonate solution. Subsequently, the organic phase is washed twice with 500 ml of water, dried over sodium sulfate and brought to dryness in vacuo. This gives 7.5 g of light brown foam, which is taken up in 10 ml of dichloromethane and after standing overnight at +3 0 C provides 0.5 g of pure end product as a light gray powder of mp.: 227-228 ° C. The filtrate is concentrated and 20 times the amount of silica gel by dichloromethane chromatography. After 200 ml eluate 2% methanol are added. This gives 5.8 g of base, corresponding to 49% of theory.
MS (m/e):· 521/519 (M+), 461,447,388,332,317, 303,289, 261,147, 232,224, 215,190,171,154. Monotartrat: C24H30N3O5Br · Vz C4H6O6(MG: 595)MS (m / e): · 521/519 (M + ), 461,447,388,332,317, 303,289, 261,147, 232,224, 215,190,171,154. Monotartrate: C 24 H 30 N 3 O 5 Br · Vz C 4 H 6 O 6 (MW: 595)
Fp.: 168,5-1710C (Aceton)Mp: 168.5-171 0 C (acetone)
(e)§° = -75,4° (c = 0,1 % in Wasser)(e) § ° = -75.4 ° (c = 0.1% in water)
SJO-Dihydrolysergsäure-bis-ijS-acetoxyethyO-amid 1 аSJO-dihydrolysergic acid bis-ijS-acetoxyethyO-amide 1 a
Eine Mischung von 3,15g Diethanolamin und 3,24g Trimethylchlorsilan in 45ml wasserfreiem Chloroform wird auf dem Ölbad zum Sieden erhitzt. Nach etwa 5 Min. läßt man etwas abkühlen und gibt 3,03g Triethylamin, gelöst in 5 ml Chloroform, dazu. Daraufhin kocht man noch 30 Min. am Rückfluß und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Man läßt anschließend 5,65 ml Acetanhydrid zufließen und rührt noch 3h nach. Nach Stehen über Nacht alkalisiert man vorsichtig mit 5%iger Sodalösung, wäscht mit wenig Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Die nach dem Konzentrieren der organischen Phase erhaltene ölige Substanz wird anschließend nach dem Geiger-König-Verfahren mit 9,10-Dihydrolysergsäure umgesetzt. Dazu werden 2,8g 9,10-Dihydrolysergsäure in einer Mischung aus 25ml Dimethylformamid und 25ml Methylenchlorid suspendiert und nach Abkühlung auf -100C zunächst mit 4,06g Hydroxybenzotriazol versetzt. Nach 15Min. Rühren werden 2,24g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und nachfolgend bei 0°C der oben erhaltene ölige Rückstand gelöst in 5ml des genannten Lösungsmittelgemisches.A mixture of 3.15 g of diethanolamine and 3.24 g of trimethylchlorosilane in 45 mL of anhydrous chloroform is heated to boiling on the oil bath. After about 5 min. Allow to cool slightly and gives 3.03 g of triethylamine, dissolved in 5 ml of chloroform, to it. Then it is cooked for 30 min. At reflux and then cooled to room temperature. 5.65 ml of acetic anhydride are then allowed to flow in and the mixture is stirred for a further 3 hours. After standing overnight, basify carefully with 5% sodium carbonate solution, wash with a little water and dried over sodium sulfate. The oily substance obtained after concentrating the organic phase is then reacted with 9,10-dihydrolysergic acid by the Geiger-König method. For this purpose, 2.8 g of 9,10-dihydrolysergic acid are suspended in a mixture of 25 ml dimethylformamide and 25 ml of methylene chloride, and first added after cooling to -10 0 C and 4,06g hydroxybenzotriazole. After 15min. 2.24 g of dicyclohexylcarbodiimide are added, followed by stirring at 0 ° C., the oily residue obtained above, dissolved in 5 ml of the said solvent mixture.
Nach 24h Rühren bei Raumtemperatur wird abgesaugt und das erhaltene Filtrat im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird mit 15ml 5%iger Weinsäure versetzt. Vom Ungelösten wird abgesaugt und das erhaltene Filtrat zweimal mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Darauf alkalisiert man mit gesättigter Sodalösung und extrahiert dreimal mit 15ml Essigester. Nach der üblichen Aufarbeitung des Essigesterextraktes wird ein Produkt gewonnen, das mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen identisch ist.After stirring for 24 h at room temperature, the product is filtered off with suction and the resulting filtrate is brought to dryness in vacuo. The residue is mixed with 15 ml of 5% tartaric acid. From the undissolved is filtered off with suction and the resulting filtrate extracted twice with 10 ml of methylene chloride. Then it is alkalized with saturated sodium carbonate solution and extracted three times with 15 ml of ethyl acetate. After the usual work-up of the ethyl acetate extract, a product is obtained which is identical to that obtained according to Example 1.
10a-Methoxy-9,10-dihydrolysergsäure10a-methoxy-9,10-dihydrolysergic
Zu einer Lösung von 25,2g Kaliumhydroxid in einem Gemisch von 345ml 96%igem Ethanol und 175ml Wasser werden 13g 10aMethoxy-9,10-dihydrolysergsäuremethylester gegeben. Anschließend wird diese Mischung 1,5h unter Rückflußkochen gerührt. Darauf saugt man ab und bringt das Filtrat zur Trockne. Der erhaltene Rückstand wird in 255ml Wasser aufgenommen und mit 20%iger Schwefelsäure auf pH 6,9 eingestellt. Nach Stehen über Nacht bei +40C werden 11,7 g (94,4% der Theorie) 10a-Methoxy-9,10-dihydrolysergsäure als weißes Pulver erhalten.To a solution of 25.2 g of potassium hydroxide in a mixture of 345 ml of 96% ethanol and 175 ml of water is added 13 g of 10aMethoxy-9,10-dihydrolysergsäuremethylester. Subsequently, this mixture is stirred for 1.5 h under reflux. It is then filtered off with suction and the filtrate is brought to dryness. The residue obtained is taken up in 255 ml of water and adjusted to pH 6.9 with 20% strength sulfuric acid. After standing overnight at +4 0 C 11.7 g (94.4% of theory) of 10a-methoxy-9,10-dihydrolysergic acid are obtained as a white powder.
C17H20O3N2 (MG: 300,1)C 17 H 20 O 3 N 2 (MW: 300.1)
Fp: 26O0C (unter Zersetzung) Ia)I46 = -14,9° (c = 0,5% in Methanol)Mp: 26O 0 C (with decomposition) Ia) I 46 = -14.9 ° (c = 0.5% in methanol)
Gehalt: 86,0%Salary: 86.0%
MS (m/e): 300 (M+), 268,250,224, 221,207,192,181,167,154.MS (m / e): 300 (M + ), 268,250,224, 221,207,192,181,167,154.
1-Benzyl-10a-methoxy-9,10-dihydrolysergsäure1-benzyl-10a-methoxy-9,10-dihydrolysergic
In einer speziellen Apparatur mit Trockeneiskühltasche und Ableitungsrohr werden nach Füllen der Kühltasche mit Aceton/ Trockeneis 200ml Ammoniak kondensiert. Danach gibt man 180mg Eisen-(lll)-nitrat und anschließend portionsweise 1,2g Natrium portionsweise 1,2g Natrium in dem Maße zu, wie die auftretende Blaufärbung wieder verschwindet. Anschließend trägt man 5,22g 10a-Methoxy-9,10-dihydrolysergsäure ein, rührt 10Min. und läßt dann eine Lösung von 12g Benzylbromid in 10ml Ether rasch zufließen. Man rührt noch 10min. am Rückfluß und arbeitet dann wie folgt auf:200 ml of ammonia are condensed with acetone / dry ice after filling the cooling bag in a special apparatus with a dry ice cooling bag and a discharge pipe. Thereafter, 180 mg of iron (III) nitrate and then, in portions, 1.2 g of sodium are added in portions to 1.2 g of sodium to the extent that the blue discoloration disappears again. Subsequently, 5.22 g of 10a-methoxy-9,10-dihydrolysergic acid are added, stirred for 10 minutes. and then a solution of 12 g of benzyl bromide in 10 ml of ether is allowed to flow rapidly. It is stirred for 10 minutes. at reflux and then works as follows:
Nach völligem Abdestillieren des Ammoniaks wird der gewonnene Trockenrückstand zwischen 250 ml Ether und 400 ml Wasser verteilt. Nach Filtration und Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit 250 mg Aktivkohle versetzt und 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird abgesaugt und das Filtrat mit 50%iger Essigsäure unter Verwendung eines pH-Meßgerätes auf einen pH-Wert von 6,3 eingestellt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man die gewünschte Säure als hellgraues Pulver mit einem Schmelzpunkt von 169,9-173,3"CAfter the ammonia has been completely distilled off, the dry residue obtained is partitioned between 250 ml of ether and 400 ml of water. After filtration and phase separation, the aqueous phase is mixed with 250 mg of activated carbon and stirred for 10 min. At room temperature. The mixture is then filtered off with suction and the filtrate is adjusted to a pH of 6.3 using 50% strength acetic acid using a pH meter. After recrystallization from isopropanol, the desired acid is obtained as a light gray powder having a melting point of 169.9-173.3 "C.
C24H26O3N2 (MG: 390,1) Gehalt: 90,5% (a)gje = -23,0°(c = 0,5% in Methanol)C 24 H 26 O 3 N 2 (MW: 390.1) Content: 90.5% (a) gje = -23.0 ° (c = 0.5% in methanol)
10a-Methoxy-9,10-dihydrolysergsäurediethanolamid10a-methoxy-9,10-dihydrolysergsäurediethanolamid
7,76g 10a-Methoxy-9,10-dihydrolysergsäure und 1,46g gemörsertes Kaliumhydroxid werden in 100ml Methanol gelöst und unter Vakuum zur Trockene gebracht. Nachdem dieser Vorgang wiederholt wurde, löst man den Rückstand in 45 ml Methanol, gibt 520 ml getrocknetes Dimethylformamid hinzu und konzentriert diese Mischung bei 450C im Vakuum auf etwa 80 ml. Danach fügt man unter Eiskühlung 45ml Dimethylformamid-Schwefeltrioxid-Komplexlösung (F = 1,22) hinzu und rührt 20Min. Anschließend wird diese Mischung in eine Lösung von 13,6g Diethanolamin in 28ml Wasser eingegossen und abermals 20 Min. gerührt. Zur Aufarbeitung werden noch 12 ml Wasser zugesetzt, mit konzentrierter Ammoniak-Lösung alkalisiert und in Portionen mit insgesamt 600ml Essigester ausgerührt. Nach Waschen, Trocknen und Konzentrieren des Essigesterextraktes werden 12g des gewünschten Produktes als hellbrauner Schaum erhalten, der ohne weitere Reinigung zur Acetylierung verwendet werden kann7.76 g of 10a-methoxy-9,10-dihydrolysergic acid and 1.46 g of triturated potassium hydroxide are dissolved in 100 ml of methanol and brought to dryness in vacuo. After this process was repeated, the residue is dissolved in 45 ml of methanol, 520 ml of dried dimethylformamide added and concentrated this mixture at 45 0 C in vacuo to about 80 ml. Then added under ice-cooling 45ml dimethylformamide-sulfur trioxide complex solution (F = 1.22) and stirred for 20 min. Subsequently, this mixture is poured into a solution of 13.6 g of diethanolamine in 28 ml of water and again stirred for 20 min. For workup, 12 ml of water are added, alkalized with concentrated ammonia solution and stirred in portions with a total of 600 ml of ethyl acetate. After washing, drying and concentrating the ethyl acetate extract, 12 g of the desired product are obtained as a light brown foam which can be used for acetylation without further purification
MS (m/e): 387 (M+), 369,356,355,268,223,201,184,167,154.MS (m / e): 387 (M + ), 369,356,355,268,223,201,184,167,154.
10a-Methoxy-9,10-dihydrolysergsäure-bis-(/3-acetoxyethyl)-amid 1 d10a-methoxy-9,10-dihydrolysergic acid bis - (/ 3-acetoxyethyl) -amide 1 d
Eine Suspension von 3g 10a-Methoxy-9,10-dihydrolysergsäurediethanolamid in einer Mischung von 18ml getrocknetem Pyridin und 42 ml getrocknetem Chloroform wird nach Zugabe von 9,45 ml Acetanhydrid 5 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach eine klare Lösung vorliegt. Diese gießt man in 20 ml Wasser, alkalisiert mit Sodalösung und trennt die Phasen.A suspension of 3 g of 10a-methoxy-9,10-dihydrolysergic acid diethanolamide in a mixture of 18 ml of dried pyridine and 42 ml of dried chloroform is stirred for 5 hours at room temperature after addition of 9.45 ml of acetic anhydride, after which a clear solution is obtained. This is poured into 20 ml of water, alkalized with sodium carbonate solution and the phases are separated.
Anschließend wird noch zweimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht. Der erhaltene schaumige Rückstand wird an der 10fachen Menge Kieselgel mit Chloroform +3% Methanol chromatographiert.The mixture is then extracted twice with 30 ml of chloroform. The combined organic extracts are washed, dried over sodium sulfate and brought to dryness in vacuo. The resulting foamy residue is chromatographed on 10 times the amount of silica gel with chloroform + 3% methanol.
MS (m/e): 471 (M+), 440,285,250, 223, 207,184,167,154.MS (m / e): 471 (M + ), 440,285,250, 223, 207,184,167,154.
Bitartrat: C25H33N3O6 · C4H6O6 (MG: 621,1)Bitartrate: C 25 H 33 N 3 O 6 .C 4 H 6 O 6 (MW: 621.1)
Fp.: 97,8-98,3°C (Aceton) (a)l% = -7,70C (c = 1 % in Methanol)M.p .: 97.8 to 98.3 ° C (acetone) (a) l% = 0 -7.7 C (c = 1% in methanol)
Auf analoge Weise wurden erhalten:In an analogous manner were obtained:
— i-BenzyMOa-methoxyAIO-dihydrolysergsäure-bis-fß-S'-chlorbenzoylethyll-amid 1 j Hydrochlorid: Fp. 93,7-97,2°C (a)|° = 8,7° (c = 1 % in Methanol)I-Benzyl-mono-methoxy-Al-dihydrolysergic acid-bis-p-S'-chlorobenzoyl-ethyll-amide 1 j hydrochloride: mp 93.7-97.2 ° C (a) | ° = 8.7 ° (c = 1% in methanol)
— lOa-Methoxy-g.iO-dihydrolysergsäure-bis-fß-S'-bromnicotinylethyD-amid Mesylat:Fp. 116,5-1190CLOa-methoxy-g.iO-dihydrolysergic acid bis-fβ-S'-bromonicotinyl ethyl-amide mesylate: mp. 116.5-119 0 C
10a-Methoxy-9,10-dihydroergometrin10a-methoxy-9,10-dihydroergometrin
In einer speziellen Bestrahlungsapparatur (Quarzstrahler S180 R, VEB EGS Zella-Mehlis) werden 7,5g Ergometrin, gelöst in einer Mischung aus 380ml Methanol und 40ml konz. Schwefelsäure, 2,5h bei Raumtemperatur unter Stickstoffspülung bestrahlt.In a special irradiation apparatus (quartz heater S180 R, VEB EGS Zella-Mehlis) are 7.5g ergometrine dissolved in a mixture of 380ml methanol and 40ml conc. Sulfuric acid, irradiated for 2.5 h at room temperature under nitrogen purge.
Danach wird die Reaktionslösung in 450ml Eiswasser eingerührt, vorsichtig mit konz. Ammoniak-Lösung alkalisiert und dreimal mit 400ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Mittels Methanol/Ether erhält man eine rosa gefärbte amorphe Substanz.Thereafter, the reaction solution is stirred into 450 ml of ice water, carefully with conc. Alkalized ammonia solution and extracted three times with 400ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. By means of methanol / ether, a pink-colored amorphous substance is obtained.
10g dieser Substanz werden ЗОМіп. bei 400C in 40 ml Aceton, das 10% Methanol enthält, gerührt. Das mit Aceton und Ether gewaschene Produkt ist dann als Rohsubstanz für weitere Derivatisierungen geeignet. Zur Feinreinigung von 10a-Methoxy-9,10-dihydroergometrin wird mit Aceton +12% Methanol an der 15fachen Menge Kieselgel Chromatographien.10g of this substance will be ЗОМіп. at 40 0 C in 40 ml of acetone containing 10% methanol, stirred. The product washed with acetone and ether is then suitable as a raw substance for further derivatizations. For the fine purification of 10a-methoxy-9,10-dihydroergometrin is chromatographed with acetone + 12% methanol on the 15-fold amount of silica gel.
Bitartrat: C20H27O3N3 · C4H6O6 (MG: 507,4)Bitartrate: C 20 H 27 O 3 N 3 .C 4 H 6 O 6 (MW: 507.4)
Fp.: 211-211,5°Mp .: 211-211.5 °
(Stäbchen aus Methanol/Aceton) (а)§0 = ±0°C (c = 0,5% in Methanol)(Sticks of methanol / acetone) (a) § 0 = ± 0 ° C (c = 0.5% in methanol)
Bei langsamer Aufheizung erfolgt ab 175°C Zersetzung.At slow heating takes place from 175 ° C decomposition.
1-MethYl-10a-methoxy-9,10-dihydroergometrin1-methyl-10a-methoxy-9,10-dihydroergometrin
Eine Suspension von 3,88g fein gemösertem Natriumhydroxid in 40ml Dimethylformamid wird 10Min. gerührt und anschließend mit 5g 10a-Methoxy-9,10-dihydroergometrin versetzt. Nach weiteren 20Min. Rühren fügt man unter Kühlung mit Naßeis 2,43g Methyljodid, gelöst in 5 ml Dimethylformamid, hinzu und rührt noch 45 Min. unter Eiskühlung. Darauf gießt man in 25ml Wasser und konzentriert diese Mischung im Vakuum. Der Rückstand wird in 100ml 20%iger Weinsäure gelöst. Nach Absaugen des Niederschlages wird das erhaltene Filtrat zweimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Nun bringt man die wäßrige Phase mit konzentrierter Ammoniak-Lösung auf pH 10-11 und schüttelt dreimal mit je 100 ml Essigester aus. Die vereinigten Essigesterextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer bei 40°C zur Trockene gebracht. Anschließend Chromatographien man diesen Rückstand an der 15fachen Menge Kieselgel mit Chloroform +3,5% Methanol. Nach Umkristallisation aus Chloroform und Aceton jeweils unter Methanolzusatz erhält man nach Überführung in das weinsaure Salz i-Methyl-IOa-methoxy-SUO-dihydroergometrin-bitartrat. C21H29O3N3 · C4H6O6 (MG: 521,4) Fp.: 154-156°C (e)g° = -3,9° (c = 1 % in Methanol)A suspension of 3.88 g of finely-milled sodium hydroxide in 40 ml of dimethylformamide becomes 10 min. stirred and then treated with 5g of 10a-methoxy-9,10-dihydroergometrin. After another 20min. While stirring, it is combined with Naßeis 2.43 g of methyl iodide dissolved in 5 ml of dimethylformamide, added and stirred for 45 min. With ice cooling. Then pour into 25 ml of water and concentrate this mixture in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of 20% tartaric acid. After filtering off the precipitate, the resulting filtrate is extracted twice with 50 ml of methylene chloride. Now bring the aqueous phase with concentrated ammonia solution to pH 10-11 and shaken three times with 100 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are dried over sodium sulfate and brought to dryness on a vacuum rotary evaporator at 40.degree. Chromatography is then carried out on 15 times the amount of silica gel with chloroform + 3.5% methanol. After recrystallization from chloroform and acetone, each with addition of methanol is obtained after conversion into the tartaric acid salt i-methyl-IOa-methoxy-SUO dihydroergometrin-bitartrat. C 21 H 29 O 3 N 3 .C 4 H 6 O 6 (MW: 521.4) mp: 154-156 ° C (e) g ° = -3.9 ° (c = 1% in methanol)
1-Methyt-10a-methoxy-9,10-dihydrolysergsäure-(+)-propanolamid(2)-acetat 1 r1-Methyt-10a-methoxy-9,10-dihydrolysergic acid - (+) - propanolamide (2) acetate 1 r
Zu einer Lösung von 3,21g 1-Methyl-10a-methoxy-9,10-dihydroergometrin in 45ml Pyridin tropft man unter Rühren 9,6ml Acetanhydrid und läßt anschließend noch 3 h bei Raumtemperatur rühren. Nach Stehen über Nacht werden 10 ml Wasser zugesetzt und danach die Mischung im Vakuum konzentriert. Durch nachfolgende Säurechromatographie an der 10fachen Menge Kieselgel mit Chloroform +3% Methanol wird ein hellgelber Schaum erhalten, der nach Überführung in das Bimaleinat und Umkristallisation aus Aceton/Ether das Endprodukt als weißes Pulver liefert.To a solution of 3.21 g of 1-methyl-10a-methoxy-9,10-dihydroergometrin in 45 ml of pyridine is added dropwise with stirring 9.6 ml of acetic anhydride and then allowed to stir for 3 h at room temperature. After standing overnight, 10 ml of water are added and then the mixture is concentrated in vacuo. Subsequent acid chromatography on 10 times the amount of silica gel with chloroform + 3% methanol, a pale yellow foam is obtained, which provides the final product as a white powder after conversion to the bimaleinate and recrystallization from acetone / ether.
Base: MS (m/e): 413 (M+), 382,322,297, 281, 265, 237,221,213,199,181,168 Bimaleinat: C23H31O4N3 C4H4O4 (MG: 529,5)Base: MS (m / e): 413 (M +), 382,322,297, 281, 265, 237,221,213,199,181,168 Bimaleinat: C 23 H 31 O 4 N 3 C 4 H 4 O 4 (MW: 529.5)
Fp.: 143,5-146,5°C (a)|§8 = -17,9° (c = 1 % in Methanol)Mp: 143.5-146.5 ° C (a) | § 8 = -17.9 ° (c = 1% in methanol)
Auf analoge Weise wurden erhalten:In an analogous manner were obtained:
— 9,10-Dihydrolysergsäure-(+)-propanolamid-(2)-3'-fluorbenzoat 1 о Bitartrat: Fp. 133,2-135,6°C, (а)*,0 = - 18,8° (c= 0,5% in Methanol)- 9,10-dihydrolysergic acid - (+) - propanolamide- (2) -3'-fluorobenzoate 1 о bitartrate: mp 133.2-135.6 ° C, (α) *, 0 = -18.8 ° ( c = 0.5% in methanol)
— 9,10-Dihydrolysergsäure-(+)-propanolamid-(2)-4'-chlorphenoxyacetat 1 ρ Monotartrat: Fp. 114,3-117,1 X, (a)§° = -30,1° (c = 0,25% in Wasser)- 9,10-dihydrolysergic acid - (+) - propanolamide- (2) -4'-chlorophenoxyacetate 1 ρ monotartrate: mp 114.3-117.1 X, (a) § ° = -30.1 ° (c = 0.25% in water)
— 10a-Methoxy-9,10-dihydrolysergsäure-(+)-propanolamid-(2)-propionat 1 q Bitartrat: Fp. 111,3-113,7 °С,(а)ё° = -4,6° (с = 1 % in Methanol)- 10a-methoxy-9,10-dihydrolysergic acid - (+) - propanolamide (2) -propionate 1 q bitartrate: mp 111.3-113.7 ° C, (a) ё ° = -4.6 ° ( с = 1% in methanol)
— 10a-Methoxy-9,10-dihydrolysergsäure-(+)-propanolamid-(2)-acetylsalicylat 1 s Bitartrat: Fp. 116,5-120,1 °C, (a)§° = +8,9° (c = 1 % in Methanol)- 10a-methoxy-9,10-dihydrolysergic acid - (+) - propanolamide- (2) -acetylsalicylate 1 s bitartrate: mp 116.5-120.1 ° C, (a) § ° = + 8.9 ° ( c = 1% in methanol)
— 10a-Methoxy-9,10-dihydrolysergsäure-(+)-propanolamid-(2)-3'-chlorbenzoat 11 Bitartrat: Fp. 130,1-133,30C, (a>§° = +17,0° (c = 1 % in Methanol)- 10a-methoxy-9,10-dihydrolysergic acid - (+) - propanolamid- (2) -3'-chlorobenzoate 11 bitartrate: mp 130.1 to 133.3 0 C, (a> § ° = +17.0. ° (c = 1% in methanol)
— 10a-Methoxy-9,10-dihydrolysergsäure-(+)-butanolamid-(2)-2'-fluorbenzoat 1 u Bitartrat: Fp. 123,5-125,3°C10a-methoxy-9,10-dihydrolysergic acid - (+) - butanolamide- (2) -2'-fluorobenzoate 1 u bitartrate: mp 123.5-125.3 ° C
d-Lysergsäure-bis-(/3-acetoxyethyl)-amid 1 h/1 id-lysergic acid bis (/ 3-acetoxyethyl) amide 1 h / 1 i
Die Herstellung des Lysergsäurediethanolamid kann wie in der CH-PS 463525 beschrieben oder auch nach den sonst in der Ergolinchemie üblichen Amidierungsverfahren wie beispielsweise der Dimethylformamid-schwefeltrioxid-Methode erfolgen. Der nach Aufarbeitung der Acetylierung, durchgeführt analog Beispiel 1, anfallende braune Schaum wird an der 15fachen Menge Kieselgel mit Chloroform +1 % Methanol Chromatographien. Nach ca. 300 ml Eluat erhöht man den Methanolgehalt auf 2% und wäscht darauf eine Zone ins Filtrat, die nach dem Einengen mit acetonischer Weinsäure als Tertrat ausgefällt werden kann. Weitere Elution liefert eine zweite Zone, die ebenfalls als Tartrat isoliert wurde, jedoch nur sehr schwer zur Kristallisation zu bringen war.The preparation of the lysergic acid diethanolamide can be carried out as described in Swiss Pat. No. 463525 or else according to the amidation processes otherwise customary in ergoline chemistry, for example the dimethylformamide-sulfur trioxide method. The after working up of the acetylation, carried out analogously to Example 1, resulting brown foam is chromatographed on 15 times the amount of silica gel with chloroform +1% methanol. After about 300 ml of eluate, the methanol content is increased to 2% and then washed a zone in the filtrate, which can be precipitated after concentration with acetonic tartaric acid as Tertrat. Further elution provides a second zone, which was also isolated as a tartrate, but was very difficult to crystallize.
I.Zone: d-Lysergsäure-bis-^-acetoxyethyD-amid- (MG: 514,1) monotartrat C24H29N3O5 · V2 C4H6O6 I.Zone: d-lysergic acid-bis - ^ - acetoxyethyD-amide (MW: 514.1) monotartrate C 24 H 29 N 3 O 5 · V 2 C 4 H 6 O 6
Fp. 126-128,50C (Aceton) (α)έ° = +14,9° (с = 0,5% in Methanol) 2.Zone: d-lsolysergsäure-bis-fß-acetoxyethyD-amid-bitartratlMG: 589,1) C24H29N3O5 · C4H6O6 . Mp 126 to 128.5 0 C (acetone) (α) = + 14.9 ° έ ° (с = 0.5% in methanol) 2.Zone: d-lsolysergsäure-bis-FSS acetoxyethyD-amide bitartratlMG : 589.1) C 24 H 29 N 3 O 5 · C 4 H 6 O 6
Fp. 83,5-86,5°C (Aceton/Ether) (α)έ° = +160,5° (с = 0,12% in Methanol) Auf analoge Weise wurden erhalten:Mp 83.5-86.5 ° C (acetone / ether) (α) έ ° = + 160.5 ° (с = 0.12% in methanol) The following were obtained in an analogous manner:
— Lysergsäure-bis-(/3-3'-fluorbenzoylethyl)-amid 1 m Mesylat: Fp. 71,5-74,1 °C, (а)ё° = -31,2° (с = 0,5% in Methanol)Lysergic acid bis (3,3'-fluorobenzoylethyl) amide 1 m mesylate: mp 71.5-74.1 ° C, (a) ё ° = -31.2 ° (с = 0.5% in methanol)
— i-Methyl-lysergsäure-bis-fß-acetoxyethyO-amid 1 η Bitartrat: Fp. 77,8-80,40C (a)iSe = +16° (c = 0,25% in Methanol)I-methyl-lysergic acid-bis-fss-acetoxyethyO-amide 1 η bitartrate: mp 77.8-80.4 0 C (a) iSe = + 16 ° (c = 0.25% in methanol)
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