DD236260A1

DD236260A1 - METHOD FOR IMPROVING THE RESORPTION OF HEAVY-DIFFERENT MEDICAMENTS FROM WEAK ACIDIC CHARACTER

Info

Publication number: DD236260A1
Application number: DD27521385A
Authority: DD
Inventors: Frank Fahr; Helmut Kala; Gerhard Fries
Original assignee: Fahlberg List Veb
Priority date: 1985-04-16
Filing date: 1985-04-16
Publication date: 1986-06-04

Abstract

Verfahren zur Verbesserung der Resorption schwerloeslicher Arzneistoffe von schwach saurem Charakter. Die Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Arzneimittelherstellung. Das Ziel der Erfindung bestand darin, die Resorption schwerloeslicher Arzneistoffe von schwach saurem Charakter unter Verwendung von Hilfsstoffen, die gut vertraeglich sind, zu verbessern. Dadurch erzielt man mit geringeren Wirkstoffmengen gleich gute therapeutische Ergebnisse. Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Polyvinylalkohol-Adipinsaeure-Natriumcarbonat-Kombination als Resorptionsbeschleuniger verwendet wird.Process for improving the absorption of non-soluble drugs of weakly acidic character. The invention relates to the field of drug production. The aim of the invention was to improve the absorption of poorly soluble drugs of weakly acidic character using excipients which are well tolerated. This achieves the same good therapeutic results with lower amounts of active ingredient. The invention is characterized in that a polyvinyl alcohol-adipic acid-sodium carbonate combination is used as absorption accelerator.

Description

Characteristic of the known technical solutions

Es ist bekannt, daß die Resorption schwerlöslicher Verbindungen durch chemische Abwandlung des Arzneistoffes, durch Veränderung der Molekülgröße, durch Schaffung geeigneter pH-Verhältnisse, durch Mikronisierung, durch geeignete Wahl der Applikationsform, durch Bereitung sogenannter Feststoffdispersionen sowie durch Verwendung von Resorptionsbeschleunigern auch als Sorptionsvermittler und Absorptionsbeschleuniger bezeichnet - beeinflußt werden kann.It is known that the absorption of sparingly soluble compounds by chemical modification of the drug, by changing the molecular size, creating appropriate pH ratios, by micronization, by appropriate choice of the application form, by preparing so-called solid dispersions and by using absorption accelerators as sorbent and absorption accelerator designated - can be influenced.

Nach W. A. Ritschel (Ritschel, W. A., Angewandte Biopharmazie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1973) werden als Resorptionsbeschleuniger organische Lösungsmittel, wie Ethanol, Fettalkohole und Fettsäureester, oberflächenaktive Stoffe, wie nichtionogene, anionenaktive und kationenaktive Tenside, Gallensalze, Saponine, Enzyme, Komplexbildner und' Kohlenhydrate, wie Sorbit und Glucosamin, eingesetzt.According to WA Ritschel (Ritschel, WA, Applied Biopharmacy, Scientific Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1973) are used as absorption accelerators organic solvents such as ethanol, fatty alcohols and fatty acid esters, surfactants such as nonionic, anionic and cationic surfactants, bile salts, saponins, enzymes, complexing agents and 'Carbohydrates, such as sorbitol and glucosamine, used.

Das verbesserte Auflösungsverhalten von schwerlöslichen Arzneistoffen aus Feststoffdispersionen beruht auf einer Reduzierung der Teilchengröße, auf dem Vorliegen des Arzneistoffes in metastabilen Zuständen und auf solubilisierenden Eigenschaften der verwendeten pharmazeutischen HilfsStoffe (PVP, PEG, Cyclodextrine, verschiedene organische Säuren, Zucker und Zuckeralkohole). Ein wesentlicher Nachteil dieser bekannten Verfahren besteht darin, daß sich das Auflösungsverhalten schwerlöslicher Arzneistoffe durch Feststoffdispersionen nur bei einem ungünstigen Verhältnis von Arznei- zu Hilfsstoff verbessern läßt. Wie bekannt, besteht ein Zusammenhang zwischen der Löslichkeit und der Resorption einer Substanz. Extrem schwer lösliche Arzneistoffe werden oftmals auch schlecht resorbiert. Allgemein ist damit zu rechnen, daß sich bei einer Löslichkeit von weniger als 0,3% Probleme bezüglich der Resorption ergeben werden (Ritchel, W. A., Angewandte Biopharmazie, Wissenschaftliche 'Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1953, S. 55; Thoma, K., Österreich.-Apotheker-Ztg. 32 (1978) 8,157).The improved dissolution behavior of poorly soluble drugs from solid dispersions is due to a reduction in particle size, the presence of the drug in metastable states and solubilizing properties of the pharmaceutical excipients used (PVP, PEG, cyclodextrins, various organic acids, sugars and sugar alcohols). A major disadvantage of these known methods is that the dissolution behavior of poorly soluble drugs can be improved by solid dispersions only at an unfavorable ratio of drug to excipient. As is known, there is a connection between the solubility and the absorption of a substance. Extremely poorly soluble drugs are often poorly absorbed. In general, it is expected that at a solubility of less than 0.3% problems with absorption will result (Ritchel, WA, Applied Biopharmacy, Scientific 'Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1953, p 55, Thoma, K., Austria Pharmacists-Ztg. 32 (1978) 8,157).

Es ist weiterhin bekannt (DDR-Pat. 72 349), daß man die Löslichkeit schwerlöslicher Verbindungen durch Polyvinylalkohol verbessern kann. Am Beispiel von Phenobarbital, Benzocain und Thymol konnte nachgewiesen werden, daß Polyvinylalkohol die Löslichkeit dieser Stoffe in einer Konzentration von 5% bis auf 400 Relativ-% (Benzocain) erhöht.It is also known (DDR Pat., No. 72,349) that the solubility of sparingly soluble compounds by polyvinyl alcohol can be improved. Using the example of phenobarbital, benzocaine and thymol it could be demonstrated that polyvinyl alcohol increases the solubility of these substances in a concentration of 5% up to 400 relative% (benzocaine).

Polyvinylalkohol wird bereits für verschiedene Zwecke in der Arzneimittelherstellung, z. B. als Granulierflüssigkeit für Klebstoffgranulate, anstelle von Gummi arabicum beim Andecksirup zum Dragieren, verwendet. Weiterhin sind sogenannte Quellstoff-Tabletten bekannt, die z. B. Agar, Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol oder ihre Derivate enthalten, die im Verdauungstrakt aufquellen und den wirksamen Stoff langsam, aber unvollständig freigeben (vergleiche z. B. BRD-Pat. 632 201 und BRD-Pat. 939 282). Auch wurde Polyvinylalkohol zur Herstellung fester, steuerbar resorbierbarer Arzneimittelzubereitungen schwerlöslicher Wirkstoffe verwendet (BRD-Pat. 1 931 910).Polyvinyl alcohol is already used for various purposes in drug production, eg. As a granulating liquid for adhesive granules, instead of gum arabic when Andecksirup for coating, used. Furthermore, so-called bulking agent tablets are known, the z. For example, agar, cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol or their derivatives, which swell in the digestive tract and release the active substance slowly but incompletely (see, for example, Federal Republic of Germany Patent 632,201 and Federal Republic of Germany Patent 939,282). Polyvinyl alcohol has also been used for the preparation of solid, controllably absorbable pharmaceutical preparations of sparingly soluble active substances (Federal Republic of Germany Patent 1,931,910).

Object of the invention

Das Ziel der Erfindung besteht darin, die Resorption schwerlöslicher Arzneistoffe von schwach saurem Charakter unter Verwendung von Hilfsstoffen, die gut verträglich sind, zu verbessern.The object of the invention is to improve the absorption of poorly soluble drugs of weakly acidic character using excipients that are well tolerated.

Explanation of the essence of the invention

Die Verwendung von Polyvinylalkohol allein zur Resorptionsverbesserung schwerlöslicher Arzneistoffe von schwach saurem Charakter erbringt keinen meßbaren Effekt.The use of polyvinyl alcohol alone to improve the absorption of poorly soluble drugs of weakly acidic character provides no measurable effect.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man eine wesentliche Resorptionsbeschleunigung erzielt, wenn man eine Polyvinylalkohol-Adipinsäure-Natriumcarbonat-Kombination verwendet.Surprisingly, it has now been found that a significant absorption acceleration is achieved when using a polyvinyl alcohol-adipic acid-sodium carbonate combination.

Diese Hilfsstoffkombination läßt sich zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen in Granulat- oder Tablettenform verwenden.This excipient combination can be used for the preparation of pharmaceutical preparations in granular or tablet form.

Zweckmäßigerweise verwendet man Polyvinylalkohol und einen Teil des Natriumcarbonates in der inneren und Adipinsäure sowie Natriumcarbonat in der äußeren Phase, indem man den schwach sauren Arzneistoff mit.Polyvinylalkohol und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen, z. B. Natriumcarbonat, vermischt, mit Wasser granuliert und die äußere Phase, bestehend aus Adipinsäure und weiteren Hilfsstoffen, wie z. B. Natriumcarbonat und Fließmitteln, hinzufügt und homogen verteilt. Das erhaltene Granulat kann entweder direkt appliziert oder zu Tabletten verpreßt werden.It is expedient to use polyvinyl alcohol and a portion of the sodium carbonate in the inner and adipic acid and sodium carbonate in the outer phase, by reacting the weakly acidic drug with. Polyvinyl alcohol and optionally other excipients, for. As sodium carbonate, mixed, granulated with water and the outer phase consisting of adipic acid and other excipients, such as. As sodium carbonate and flow agents, added and homogeneously distributed. The granules obtained can either be applied directly or pressed into tablets.

embodiments

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert und das Auflösungsverhalten in vitro an Hand von Tabellen dokumentiert.The method according to the invention is illustrated by the following examples and the dissolution behavior in vitro is documented by means of tables.

-2- 75213-2- 75213

Example 1:

Zusammensetzung der Rezeptur:Composition of the recipe:

2 000 g N-Methyl-N-(2,4,6-triiod-3-aminophenyl)-glutaramidsäure (lomeglamsäure)2,000 g of N-methyl-N- (2,4,6-triiodo-3-aminophenyl) -glutaramic acid (lomeglamic acid)

470 g Polyvinylalkohol (Typ 55/02)470 g polyvinyl alcohol (type 55/02)

200 g Natriumcarbonat, wasserfrei200 g of sodium carbonate, anhydrous

343 g343 g Natriumcarbonat, wasserfreiSodium carbonate, anhydrous 842 g842 g Adipinsäureadipic acid 120 g120 g Talktalc 25 g25 g Calciumstearatcalcium stearate

2000 g lomeglamsäure, 470 g Polyvinylalkohol und 200 g Natriumcarbonat, wasserfrei, werden trocken, z. B. im Wirbelschichtgranulator, vermischt und durch Einsprühen von etwa 333 K warmem Wasser granuliert. Das erhaltene Granulat wird gesiebt und mit der äußeren Phase, bestehend aus 343 g Natriumcarbonat, wasserfrei, 842 g Adipinsäure, 120 g Talk und 25 g Calciumstearat, homogen vermischt. Das so erhaltene Produkt kann direkt als Applikationsform verwendet oder zu Tabletten von 400 mg Gewicht verpreßt werden.2000 g lomeglamsäure, 470 g of polyvinyl alcohol and 200 g of sodium carbonate, anhydrous, dry, z. B. in the fluidized bed granulator, mixed and granulated by spraying about 333 K warm water. The resulting granules are sieved and mixed homogeneously with the outer phase consisting of 343 g of sodium carbonate, anhydrous, 842 g of adipic acid, 120 g of talc and 25 g of calcium stearate. The product thus obtained can be used directly as an application form or compressed into tablets of 400 mg in weight.

Example 2:

Zusammensetzung der Rezeptur: 2 000 g PhenylbutazonComposition of the formula: 2 000 g phenylbutazone

500 g Polyvinylalkohol (Typ 45/02)500 g polyvinyl alcohol (type 45/02)

200 g ν Natriumcarbonat, wasserfrei200 g ν sodium carbonate, anhydrous

340 g Natriumcarbonat, wasserfrei340 g of sodium carbonate, anhydrous

840 g Adipinsäure840 g of adipic acid

120 g Talk120 g talc

2 000 g Phenylbutazon, 500 g Polyvinylalkohol und 200 g Natriumcarbonat, wasserfrei, werden trocken, z. B. im Wirbelschichtgranulator, vermischt und durch Einsprühen von etwa 333 K warmem Wasser granuliert. Das erhaltene Granulat wird gesiebt und mit der äußeren Phase, bestehend aus 340 g Natriumcarbonat, wasserfrei, 840 g Adipinsäure und 120 g Talk, homogen vermischt. Das so erhaltene Produkt kann direkt als Applikationsform verwendet oder zu Tabletten verpreßt werden.2,000 g of phenylbutazone, 500 g of polyvinyl alcohol and 200 g of sodium carbonate, anhydrous, dry, z. B. in the fluidized bed granulator, mixed and granulated by spraying about 333 K warm water. The resulting granules are sieved and homogeneously mixed with the outer phase consisting of 340 g of sodium carbonate, anhydrous, 840 g of adipic acid and 120 g of talc. The product thus obtained can be used directly as an application form or compressed into tablets.

Example 3:

Zusammensetzung der Rezeptur: 2 000 g . j. Indometazin 500 g Polyvinylalkohol (Typ 45/02)Composition of the recipe: 2 000 g. j. Indomethazine 500 g polyvinyl alcohol (type 45/02)

74 g Natriumcarbonat, wasserfrei74 g sodium carbonate, anhydrous

126 g Natriumcarbonat, wasserfrei126 g of sodium carbonate, anhydrous

310 g Adipinsäure310 g of adipic acid

90 g Talk90 g talc

2 000 g Indometazin, 500 g Polyvinylalkohol und 74 g Natriumcarbonat, wasserfrei, werden trocken, z. B. im Wirbelschichtgranulator, vermischt und durch Einsprühen von etwa 333 K warmem Wasser granuliert. Das so erhaltene Granulat wird gesiebt und mit der äußeren Phase, bestehend aus 126 g Natriumcarbonat, wasserfrei, 310 g Adipinsäure und 90 g Talk, homogen vermischt. Das so erhaltene Produkt kann direkt als Applikationsform verwendet oder zu Tabletten verpreßt werden.2,000 g of indomethacin, 500 g of polyvinyl alcohol and 74 g of sodium carbonate, anhydrous, dry, z. B. in the fluidized bed granulator, mixed and granulated by spraying about 333 K warm water. The granules thus obtained are sieved and homogeneously mixed with the outer phase consisting of 126 g of sodium carbonate, anhydrous, 310 g of adipic acid and 90 g of talc. The product thus obtained can be used directly as an application form or compressed into tablets.

Table 1

Auflösungsverhalten von lomeglamsäurezubereitungen nach der Paddle-MethodeDissolution behavior of lomeglamsäurezubereitungen according to the paddle method

Handelsproduktcommercial product lomeglamsäure-lomeglamsäure- zubereitungpreparation t (min)t (min) c (mg/100 ml) .c (mg / 100 ml). c (mg/100 ml)c (mg / 100 ml) 1515 0,840.84 5,235.23 3030 0,850.85 5,215.21 4545 0,910.91 4,804.80 6060 1,001.00 4,784.78 7575 1,031.03 4,514.51 9090 1,041.04 4,334.33 105105 1,021.02 4,161204.16120 1,081.08 4,104.10 180180 1,081.08 3,943.94 300300 1,111.11 3,963.96 420420 1,141.14 3,933.93

-3- 752 13-3- 752 13

Table 2

Auflösungsverhalten von Phenylbutazon nach der Paddle-MethodeDissolution behavior of phenylbutazone according to the paddle method

Arzneistoffmedicine Granulatgranules Tablettetablet t (min)t (min) c (mg/100 ml)c (mg / 100 ml) c (mg/100 ml)c (mg / 100 ml) c (mg/100 ml)c (mg / 100 ml) 1515 0,620.62 2,022.02 2,632.63 3030 0,780.78 1,721.72 2,202.20 4545 0,860.86 1,631.63 2,012.01 6060 0,910.91 1,581.58 1,951.95 7575 0,960.96 1,531.53 1,881.88 9090 0,970.97 1,471.47 1,881.88 105105 0,950.95 1,441.44 1,831.83 120120 0,960.96 1,411.41 —- 180180 0,990.99 1,321.32 1,841.84 300300 0,990.99 1,281.28 1,921.92 420420 0,990.99 1,771.77 1,941.94

Claims

-ι- 75213

Invention claim:

A process for improving the absorption of poorly soluble drugs of weakly acidic character, characterized in that a polyvinyl alcohol-adipic acid-sodium carbonate combination is used as a absorption accelerator.

Field of application of the invention

The invention relates generally to the field of drug production. In particular, ways are shown to improve the absorption of poorly soluble drugs of weakly acidic character. Influence has this measure on certain pharmaceuticals in that with lower drug amounts equally good therapeutic results can be achieved or expected.