DD234865A1

DD234865A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIFLUOROMETHOXYPYRIMIDINES

Info

Publication number: DD234865A1
Application number: DD27762984A
Authority: DD
Inventors: Claus-Dietmar Pein; Dieter Cech
Original assignee: Univ Berlin Humboldt
Priority date: 1984-09-18
Filing date: 1984-09-18
Publication date: 1986-04-16

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Diflourmethoxypyrimidinen der allgemeinen Formel III mit R1Wasserstoff, Alkyl, funktionell substituiertes, beispielsweise perhalogen-substituiertes Alkyl, Flour, Chlor, Brom oder Iod und R2Wasserstoff oder Diflourmethyl. Ziel der Erfindung ist es, III in einer einfachen, auch fuer empfindliche Substanzen anwendbaren Reaktion und ohne Bildung von Nebenprodukten darzustellen. Die Aufgabe bestand in der Entwicklung eines Eintopfverfahrens, das ohne Isolierung von Zwischenprodukten durchfuehrbar ist. Erfindungsgemaess werden Pyrimidin-2,4-dione O-silyliert, gebildete Silylverbindungen in einem aprotischen Loesungsmittel unter Feuchtigkeits- und Sauerstoffausschluss bei 0-200C mit Diflourcarben umgesetzt und die Reaktionsprodukte aufgearbeitet. Verbindungen der allgemeinen Formel III fallen nach diesem Verfahren, in dem Zwischenprodukte nicht isoliert werden, in guten Ausbeuten und sehr rein an. Anwendungsgebiet ist die pharmazeutische Industrie.The invention relates to a process for the preparation of difluoromethoxypyrimidines of general formula III with R 1 hydrogen, alkyl, functionally substituted, for example perhalogen-substituted alkyl, fluorine, chlorine, bromine or iodine and R 2 hydrogen or difluoromethyl. The aim of the invention is to represent III in a simple, applicable also for sensitive substances reaction and without formation of by-products. The task was the development of a one-pot process, which can be carried out without isolation of intermediates. According to the invention, pyrimidine-2,4-diones are O-silylated, silyl compounds formed in an aprotic solvent with exclusion of moisture and oxygen at 0-200C are reacted with difluorocarbene and the reaction products are worked up. Compounds of the general formula III are obtained by this process in which intermediates are not isolated, in good yields and very pure. Field of application is the pharmaceutical industry.

Description

Field of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Difluormethoxypyrimidinen der allgemeinen Formel III, in der R¹ für Wasserstoff, Alkyl, funktionell substituiertes, beisielsweise perhalogensubstituiertes Alkyl, Fluor, Chlor, Brom oder Iod und R² für Wasserstoff oder Difluormethyl stehen. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten neuen Stoffe steilen potentielle Antimetabolite, wie Virostatika oder Cancerostatika dar.The invention relates to a process for the preparation of difluoromethoxypyrimidines of the general formula III in which R ^{1 is} hydrogen, alkyl, functionally substituted, for example perhalogen substituted alkyl, fluorine, chlorine, bromine or iodine and R ^{2 is} hydrogen or difluoromethyl. The novel substances produced by the process according to the invention represent potential antimetabolites, such as antivirals or cancerostatic agents.

Characteristic of the known technical solutions

Difluormethoxypyrimidine sind bisher nicht bekannt. Die unfluorierten Analoga der Verbindungen III wurden ausnahmslos durch nucleophile Substitution der 2,4-Dichlorpyrimidine mit Alkoxylaten (G. E. Hubert, T. B. Johnson J. Amer. ehem. Soc. 52 [1930] 452) dargestellt. Verbindungen der allgemeinen Formeln Il sind bekannt und neigen vornehmlich zum Austausch der Silyloxygruppe gegen starke Nucleophile, z. B. gelingt auf diese Weise durch Behandlung von 4-Trimethylsiiyloxypyrimidinen mit konzentriertem Ammoniak die Darstellung von Cytosinderivaten (H. Vorbrüggen, U. Niedballa Angew. Chem. 83 [1971] 729). Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R¹ = H mit Elektrophilen wie Chlor oder Brom führt zu 5-Halogen-substituierten Derivaten, während für Verbindungen mit R¹ ungleich H keine Reaktionen mit Elektrophilen bekannt sind. In der Reihe der Untersuchungen über Reaktionen von Pyrimidinderivaten mit Elektrophilen gibt es in jüngster Zeit umfassende Studien über das Verhalten gegenüber Carbenen (U. K. Pandit Heterocycles 8 [1977] 609). Es konnte gezeigt werden, daß Umsetzungen mit verschiedenen Halogencarbenen immer zur Addition des Carbens an die 5,6-Doppelbindung des Pyrimidinderivates unter Bildung von 2,4-Diazabicyclo-4,1,0-heptanen führen (H. P. M. Thiellier, G. J. Kochen, U. K. Pandit Tetrahedron 33 [1977] 1493). Entsprechende Umsetzungen mit Difluorcarben sind nicht bekannt.Difluoromethoxypyrimidines are not yet known. The unfluorinated analogs of compounds III were invariably prepared by nucleophilic substitution of the 2,4-dichloropyrimidines with alkoxylates (GE Hubert, TB Johnson J. Amer., For example, Soc., 52 [1930] 452). Compounds of general formula II are known and are prone to exchange the silyloxy group for strong nucleophiles, e.g. B. succeeds in this way by treatment of 4-Trimethylsiiyloxypyrimidinen with concentrated ammonia, the representation of cytosine derivatives (H. Vorbrüggen, U. Niedballa Angew. Chem. 83 [1971] 729). The reaction of compounds of general formula I with R ¹ = H with electrophiles such as chlorine or bromine leads to 5-halo-substituted derivatives, while for compounds with R ¹ not H no reactions with electrophiles are known. In the series of studies on reactions of pyrimidine derivatives with electrophiles, there are recent comprehensive studies on the behavior against carbenes (UK Pandit Heterocycles 8 [1977] 609). It has been shown that reactions with various halogen carbenes always lead to the addition of the carbene to the 5,6-double bond of the pyrimidine derivative to form 2,4-diazabicyclo-4,1,0-heptanes (HPM Thiellier, GJ Koch, UK Pandit Tetrahedron 33 [1977] 1493). Corresponding reactions with difluorocarbene are not known.

Object of the invention

Die Erfindung hat das Ziel, Difluormethoxypyrimidine mit geringem Arbeitsaufwand in guten Ausbeuten und unter Vermeidung unerwünschter Nebenprodukte zu synthetisieren.The invention has the aim of difluoromethoxypyrimidines with little effort in good yields and to avoid unwanted by-products to synthesize.

Explanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Difluormethoxypyrimidinen der allgemeinen Formel III zu entwickeln, das die Einführung der Difluormethoxygruppierung auf einfachem Wege ohne Isolierung von Zwischenprodukten gestattet.The invention has for its object to develop a process for the preparation of difluoromethoxypyrimidines of general formula III, which allows the introduction of Difluormethoxygruppierung in a simple way without isolation of intermediates.

Erfindungsgemäß wird ein Pyrimidin-2,4-dion der allgemeinen Formel I mit der für R¹ erklärten Bedeutung in an sich bekannter Weise mit einem Silylierungsmittel in der Siedehitze zur Reaktion gebracht. Vorzugsweise werden hierfür Hexamethyldisilazan in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder Trimethylchlorsilan verwendet. Es entsteht ein 2,4-Bistrimethylsilyloxypyrimidin der allgemeinen Formel II. Diese 0-silylierten Verbindungen sind sehr empfindlich und müssen nicht isoliert werden. Nach Einengen des Reaktionsgemisches wird dieses sofort in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Diethylenglykoldimethylether oder Dichlormethan aufgenommen, die zuvor mit starken Trockenmitteln getrocknet und unter Stickstoffatmosphäre destilliert wurden. Unter Inertgas und Feuchtigkeitsausschluß erfolgt nun die Zugabe eines Difluorcarbengenerators. Vorzugsweise werden (CF₃J₂Hg oder (CF₃J₂Cd in Gegenwart von Natriumiodid oder CF₂Br₂ im Gemisch mit elementarem Blei oder Cadmium angewendet (I. L. Knunjanz, J. F. Komissarow, B. L. Djatkin, L. T. Lanzowa Isv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Chem. [1977] 943; D. Seyferth, S. P. Hopper, K. V. Darragh J. Amer. chem. Soc. 91 [1969] 6536; L J. Krause, J. A. Morrison J. chem. Soc. Chem. Commun. [1980] 671; H. P. Fritz, W. Kornrumpf Z. Naturforsch. 36b [1981] 1375). Die Einsatzmenge des Difluorcarbengenerators wird für einen ein- oder zweimaligen Umsatz von CF₂ berechnet, es kann aber auch ein Überschuß angewendet werden. Bei Umsetzung von Il entsteht mit überschüssigem CF₂ vornehmlich IM mit R² = CF₂H neben wenig IM mit R² = H, während bei der Umsetzung im Verhältnis 1:1 hauptsächlich III mit R² = H gebildet wird.According to the invention, a pyrimidine-2,4-dione of the general formula I with the meaning explained for R ^{1 is} reacted in a manner known per se with a silylating agent in the boiling heat. Hexamethyldisilazane in the presence of an ammonium salt or trimethylchlorosilane are preferably used for this purpose. The result is a 2,4-Bistrimethylsilyloxypyrimidin the general formula II. These 0-silylated compounds are very sensitive and need not be isolated. After concentrating the reaction mixture, it is immediately taken up in an aprotic solvent, for example in tetrahydrofuran, diethylene glycol dimethyl ether or dichloromethane, which has been previously dried with strong drying agents and distilled under a nitrogen atmosphere. Under inert gas and moisture exclusion, the addition of a Difluorcarbengenerators now takes place. Preferably, (CF ₃ J ₂ Hg or (CF ₃ J ₂ Cd in the presence of sodium iodide or CF ₂ Br ₂ mixed with elemental lead or cadmium is used (IL Knunjanz, JF Komissarov, BL Djatkin, LT Lanzowa Isv. Akad. Nauk SSSR Ser. Chem. [1977] 943; D. Seyferth, SP Hopper, KV Darragh J. Amer., Chem. Soc., 91 [1969] 6536; L J. Krause, JA Morrison J. Chem., Soc., Chem. [1980] 671; HP Fritz, W. Kornrumpf Z. Naturforsch., 36b [1981] 1375. The amount of difluorocarbene generator used is calculated for a one or two-fold conversion of CF ₂ , but an excess can also be used of Il is formed with excess CF _2, primarily IM with R ² = CF ₂ H and little IM with R ² = H, whereas in the reaction in the ratio 1: 1 mainly III with R ² = H is formed.

Nach vollständiger Reaktion (dünnschichtchromatographische Reaktionskontrolle) wird das Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden aufgearbeitet, indem zunächst wäßriges Methanol zugefügt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das zurückbleibende braune Öl zwischen Wasser und Chloroform verteilt wird. Die Chloroformphase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eine säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel führt zu den Zielprodukten IM mit R² = H und/oder Ml mit R² = CF₂H. Zur vollständigen Beseitigung von Quecksilberspuren beim Einsatz von Quecksilberverbindungen zur Herstellung des Difluorcarbens macht sich eine nochmalige Reinigung der Substanzen mittels Gelchromatographie an Sephadex G10 erforderlich. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt derzeit die einzige Möglichkeit zur Einführung der Difluormethoxygruppe in Pyrimidine dar. Es zeichnet sich dadurch aus, daß ausgehend von unsilyiiertem I durch nacheinander folgenden Zusatz der Reaktanden, zunächst das Silylierungsmittel, danach das Lösungsmittel und der Difluorcarbengenerator, eine Darstellung der Endprodukte der allgemeinen Formel Ml mit R² = H oder CF₂H ohne Isolierung von Zwischenstufen möglich ist. DasAfter complete reaction (thin layer chromatography reaction control), the reaction mixture is worked up by conventional methods by first adding aqueous methanol, the solvent is removed in vacuo and the remaining brown oil is partitioned between water and chloroform. The chloroform phase is dried with anhydrous sodium sulfate. A column chromatographic purification on silica gel leads to the target products IM with R ² = H and / or Ml with R ² = CF ₂ H. For complete removal of traces of mercury when using mercury compounds for the production of difluorocarbene, a further purification of the substances by gel chromatography Sephadex G10 required. The process according to the invention is presently the only possibility for introducing the difluoromethoxy group into pyrimidines. It is characterized in that starting from unsilylated I by successively adding the reactants, first the silylating agent, then the solvent and the difluorocarbene generator, a representation of the end products of general formula Ml with R ² = H or CF ₂ H without isolation of intermediates is possible. The

erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch eine milde Reaktionsführung aus. Die bei der Reaktion entstehenden Produkte sind in hoher Reinheit und mit guten Ausbeuten erhältlich. Der beschriebene Reaktionsverlauf war nicht vorhersehbar, da bisher keine Einschubreaktionen von Difluorcarben in O-Si-Bindungen oder entsprechende Substitutionsreaktionen bekannt waren. Die hergestellten Stoffe sind neuartig und stellen potentielle Antimetabolite und somit auch potentiell antiviraie Verbindungen dar. Die Erfindung soll anschließend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.inventive method is characterized by a mild reaction. The resulting products in the reaction are available in high purity and in good yields. The reaction course described was unpredictable, since hitherto no insertion reactions of difluorocarbene into O-Si bonds or corresponding substitution reactions were known. The substances produced are novel and represent potential antimetabolites and thus also potentially antiviral compounds. The invention will be explained in more detail below with reference to exemplary embodiments.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1Exemplary embodiments Example 1

2,4-Bisdifluormethoxypyrimidin2,4-Bisdifluormethoxypyrimidin

1 g (8,9 mmol) trockenes Pyrimidin-2,4-dion (Uracil) wird mit 5 ml Hexamethyldisilazan und einer Spur Ammoniumsulfat bis zur vollständigen Auflösung unter Rückfluß gekocht. Nach Einengen der Lösung im Vakuum wird der Rückstand in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen. Nach der Zugabe von 4,5 g (30 mmol) Natriumiodid (im Vakuum bei 110°C getrocknet) wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre langsam eine Lösung von 4,5 g (13,35 mmol) Hg(CF₃J₂ in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran in der Siedehitze zugetropft. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die über Na₂SO₄ getrocknete organische Phase wird eingeengt und säulenchromatographisch in Kieselgel gereinigt. Das so erhaltene 2,4-Bisdifluormethoxypyrimidin (1,01 g, 53,1 %) läßt sich durch Sublimation im Vakuum nochmals reinigen.1 g (8.9 mmol) of dry pyrimidine-2,4-dione (uracil) is refluxed with 5 ml of hexamethyldisilazane and a trace of ammonium sulfate until complete dissolution. After concentration of the solution in vacuo, the residue is taken up in 10 ml of dry tetrahydrofuran. After the addition of 4.5 g (30 mmol) of sodium iodide (dried in vacuo at 110 ° C) is slowly under stirring in a nitrogen atmosphere, a solution of 4.5 g (13.35 mmol) Hg (CF ₃ J ₂ in 10 The residue is partitioned between chloroform and water and the organic phase dried over Na ₂ SO ₄ is concentrated by evaporation and purified by column chromatography in silica gel (1.01 g, 53.1%) can be cleaned again by sublimation in vacuo.

Example 2

2-Difluormethoxypyrimidin-4-on2-Difluormethoxypyrimidin-4-one

2 g (17,8 mmol) Pyrimidin-2,4-dion (Uracil) werden mit 15 ml Hexamethyldisilazan und einer Spur Ammoniumsulfat 2 Stunden auf 12O⁰C erhitzt und nach dem Abkühlen im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit 100 ml CH₂CI₂ aufgenommen und in einem Druckgefäß mit 10 g Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml CF₂Br₂ und 3,5 g (17 mmol) feinkörnigem Blei versetzt. Das Druckgefäß wird 48 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Methanol versetzt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, in Ethanol gelöst und mit Kationenaustauscher (Dowex 50WX 8 H+-Form) behandelt. Es wird erneut gefiltert und das eingeengte Fiitrat säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 1,57 g (54,3%) 2-Difluormethoxypyrimidin-4-on Fp. 188-189 ⁰C2 g (17.8 mmol) of pyrimidine-2,4-dione (uracil) are heated to 12O ⁰ C with 15 ml of hexamethyldisilazane and a trace of ammonium sulfate for 2 hours and concentrated after cooling in vacuo. The residual oil is taken up with 100 ml of CH ₂ Cl ₂ and admixed in a pressure vessel with 10 g of tetrabutylammonium bromide, 10 ml of CF ₂ Br ₂ and 3.5 g (17 mmol) of fine-grained lead. The pressure vessel is heated to 100 ° C for 48 hours. After cooling, methanol is added and filtered. The filtrate is concentrated, dissolved in ethanol and treated with cation exchanger (Dowex 50WX 8 H + form). It is again filtered and the concentrated Fiitrat purified by column chromatography. This gives 1.57 g (54.3%) of 2-difluoromethoxypyrimidin-4-one m.p. 188-189 ⁰ C.

Example 3

2,4-Bisdifluormethoxy-5-methylpyrimidin2,4-Bisdifluormethoxy-5-methylpyrimidine

1,12 g (8,9 mmol) trockenes 5-Methylpyrimidin-2,4-dion (Thymin) wird mit 5 ml Hexamethyldisilazan und einer Spur Ammoniumsulfat bis zur vollständigen Auflösung unter Rückfluß gekocht. Nach Einengen der Lösung im Vakuum wird der Rückstand in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen. Nach der Zugabe von 4,5 g (30 mmol) Natriumiodid (im Vakuum bei 11O⁰C getrocknet) wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre langsam eine Lösung von 4,5 g (13,35 mmol) Hg(CF₃)₂ in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran in der Siedehitze zugetropft. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die über Na₂SO₁ getrocknete organische Phase wird eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Das so erhaltene 2,4-8isdifluormethoxy-5-methylpyrimidin (0,95 g, 47,6%) läßt sich durch Sublimation im Vakuum nochmals reinigen1.12 g (8.9 mmol) of dry 5-methylpyrimidine-2,4-dione (thymine) is refluxed with 5 ml of hexamethyldisilazane and a trace of ammonium sulfate until complete dissolution. After concentration of the solution in vacuo, the residue is taken up in 10 ml of dry tetrahydrofuran. After the addition of 4.5 g (30 mmol) of sodium iodide (dried in vacuo at 11O ⁰ C) while stirring in a nitrogen atmosphere slowly a solution of 4.5 g (13.35 mmol) Hg (CF ₃ ) ₂ in 10 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise at boiling. After cooling, it is concentrated in vacuo. The residue is partitioned between chloroform and water. The dried over Na ₂ SO ₁ organic phase is concentrated and purified by column chromatography on silica gel. The resulting 2,4-8isdifluoromethoxy-5-methylpyrimidine (0.95 g, 47.6%) can be purified by sublimation in vacuo again

Fp. 72⁰CMp 72 ⁰ C

7™Θ J-S O 'ΊΘ'Ύ<3. 7 ™ Θ JS O 'ΊΘ'Ύ <3.

OHOH

HOHO

χαχα

HN^THN ^ T

R¹ R ¹

OSi(C Η₃)OSi (C Η ₃ )

OR'OR '

IlIl

21.6.S5- 26219::21.6.S5- 26219 ::

Claims

claims:

1. A process for the preparation of Difluormethoxypyrimidinen of the general formula IM in which R ^{1 is} hydrogen, alkyl, functionally substituted, for example perhalogen substituted alkyl, fluorine, chlorine, bromine or iodine and R ^{2 is} hydrogen or difluoromethyl, characterized in that a pyrimidine -2,4-dione of general formula I reacted with the meaning explained for R 'with a silylating agent, formed 2,4-Bistrimethylsilyloxy-pyrimidine of the general formula II with the meaning explained for R ¹ in an aprotic solvent in the presence of a Difluorcarbengenerators reacted in a calculated for a single or two-fold conversion of difluorocarbene minimum or excess, the reaction mixture worked up and purified by conventional methods and optionally a resulting mixture of difluoromethoxypyrimidines of general formula III with R ² = H and R ² = CF ₂ H is separated.

2. The method according to claim 1, characterized in that is preferably used as the aprotic solvent tetrahydrofuran, diethylene glycol diethyl ether or dichloromethane.

3. Process according to claims 1 and 2, characterized in that is preferably used as the silylating hexamethyldisilazane in the presence of an ammonium salt or trimethylchlorosilane.

4. Process according to claims 1 to 3, characterized in that preferably as Difluorcarbengenerator. Bistrifluoromethylmercury or bistrifluoromethylcadmium in the presence of sodium iodide or dibromodifluoromethane in admixture with elemental lead or cadmium.

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