DD234421A5 - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF SUBSTITUTED ISOCHROMANES AND OXEPINES - Google Patents

PROCESS FOR THE PRODUCTION OF SUBSTITUTED ISOCHROMANES AND OXEPINES Download PDF

Info

Publication number
DD234421A5
DD234421A5 DD85274121A DD27412185A DD234421A5 DD 234421 A5 DD234421 A5 DD 234421A5 DD 85274121 A DD85274121 A DD 85274121A DD 27412185 A DD27412185 A DD 27412185A DD 234421 A5 DD234421 A5 DD 234421A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
group
hydrogen atom
atoms
alkyl group
atom
Prior art date
Application number
DD85274121A
Other languages
German (de)
Inventor
Wolfgang Abele
Herbert Koeppe
Franz Esser
Wolfram Gaida
Wolfgang Hefke
Ilse Streller
Richard Reichl
Werner Traunecker
Original Assignee
��������@���������������@����������������������@���k��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ��������@���������������@����������������������@���k�� filed Critical ��������@���������������@����������������������@���k��
Publication of DD234421A5 publication Critical patent/DD234421A5/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Isochromanen und Oxepinen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen mit staerkerer, insbesondere calciumantagonistischer und antihypertonischer Wirkung. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, worin beispielsweise bedeuten R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe,R2ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe u. a.,R3ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe,R4ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe,R5ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Pyridinylgruppe,R6ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine gerade oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe u. a.,R7ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine gerade oder verzweigte C1C6-Alkylgruppe u. a.,R8ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe,m1 oder 2n1, 2 oder 3,und deren Saeureadditionssalze.The invention relates to a process for the preparation of substituted isochromans and oxepins for use as medicaments. The aim of the invention is the provision of compounds with stronger, in particular calcium-antagonistic and anti-hypertensive action. According to the invention, compounds of the general formula (I) are prepared in which, for example, R 1 is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 -alkyl group, R 2 is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 -alkyl group and the like. a, R 3 is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 -alkyl group, R 4 is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 -alkyl group, R 5 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group having 1 to 6 C atoms or a pyridinyl group, R 6 is a hydrogen atom, a fluoro, Chlorine or bromine atom, a straight or branched C1-C6-alkyl group u. a., R7 is a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom, a straight or branched C1C6-alkyl group u. a, R8 is a hydrogen atom, a hydroxy or alkoxy group, m1 or 2n1, 2 or 3, and their acid addition salts.

Description

Methylendipxygruppe,Methylendipxygruppe,

R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, m die Zahlen 1 und 2 und η dieZahlen 1 oder2 bedeutenR 8 represents a hydrogen atom or a methoxy group, m represents the numbers 1 and 2, and η denotes the numbers 1 or 2

sowie deren Säureadditionssalzeand their acid addition salts

4. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I b) 4. The method according to item 1 and 2, characterized in that compounds of the general formula (I b)

Ibib

hergestellt werden, worin R6 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxygrupe, R7 ein Fluor-oder Chloratom oder eine Methoxygruppe undwherein R 6 is a hydrogen or chlorine atom or a methoxy group, R 7 is a fluorine or chlorine atom or a methoxy group and

R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.R 8 represents a hydrogen atom or a methoxy group, and their acid addition salts.

Anwendungsgebiet der Erfindung «.Field of application of the invention «.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Isochromanen und Oxepinen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit caiciumantagonistischer und antihypertonischer Wirkung. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe coronarer Herzkrankheiten und des Bluthochdruckes.The invention relates to a process for the preparation of substituted isochromans and oxepins with valuable pharmacological properties, in particular with caicium antagonistic and antihypertensive action. The compounds prepared according to the invention are used as medicaments, for example for the treatment or prophylaxis of coronary heart diseases and hypertension.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Es sind bereits Verbindungen mit gefäßerweiternder und hypotensiver Wirkung bekannt. In der US-PS Nr.4.066.648 werden u.a. Verbindungen der allgemeinen FormelThere are already known compounds with vasodilating and hypotensive action. U.S. Patent No. 4,066,648 et al. Compounds of the general formula

Niederes AlkoxyLower alkoxy

niederes Alkoxylower alkoxy

beschrieben, worin R3 und R4Aralkylreste, z.B. Benzyl, sind.in which R 3 and R 4 are aralkyl radicals, for example benzyl.

In dem BE-PS Nr.871702 werden u.a. Verbindungen der allgemeinen FormelIn BE-PS No. 871702, among others. Compounds of the general formula

(niederes Alkoxy)(lower alkoxy)

(niederes Alkyl)(lower alkyl)

A-A-

beschrieben, worin A = verschiedene cyclische Aminoreste oder-NHCH2CH2Ar', worin Ar' Phenyl gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trihalogenalkyl oderTrihalogenalkoxy substituiert ist.wherein A = various cyclic amino radicals or -NHCH 2 CH 2 Ar ', wherein Ar' phenyl is optionally substituted by alkyl, alkoxy, halogen, trihaloalkyl or trihaloalkoxy.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die noch bessere therapeutische Eigenschaften aufweisen als die naheliegenden bekannten Verbindungen.The aim of the invention is the provision of new compounds which have even better therapeutic properties than the obvious known compounds.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrerThe invention has for its object to provide novel compounds with the desired properties and methods for their

Herstellung aufzufinden.To find production.

Erfindungsgemäß werden neue substituierte Isochromane und Oxepine der allgemeinen Formel (I)According to the invention, new substituted isochromans and oxepins of the general formula (I)

(CH2) ^N-(CH 2 ) ^ N-

sowie deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften hergestellt.and their acid addition salts with valuable therapeutic properties.

In der Formel (I) bedeutenIn the formula (I)

R1 ein Wasserstoff atom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen,R 1 is a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having up to 4 C atoms,

R2 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder zusammen mit R1 eine Alkylengruppe mit 3 bis 5 C-Atomen,R 2 is a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having up to 4 C atoms or together with R 1 is an alkylene group having 3 to 5 C atoms,

R3 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit bis zu 4 C-Atomen, R4 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit bis zu 4 C-Atomen, Rs ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Pyridinylgruppe,R 3 is a hydrogen atom or a straight or branched alkylene group having up to 4 C atoms, R 4 is a hydrogen atom or a straight or branched alkylene group having up to 4 C atoms, R s is a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having 1 to 6 C atoms or a pyridinyl group,

Re ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Hydroxi-oder Alkoxigruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Trifluormethylgruppe,R e is a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 6 C atoms, a hydroxy or alkoxy group having 1 to 4 C atoms or a trifluoromethyl group,

R7 ein Wasserstoffatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Hydroxi-oder Alkoxigruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen mit R6 eine Methylen-dioxigruppe,R 7 is a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 6 C atoms, a hydroxy or alkoxy group having 1 to 4 C atoms or, together with R 6, a methylene-dioxi group,

R8 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxi- oder Alkoxigruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,R 8 is a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom, a hydroxy or alkoxy group having 1 to 4 C atoms,

m dieZahleni oder2 η die Zahlen 1,2 oder 3.m is the numberi or 2 η is the number 1,2 or 3.

Bevorzugt sind Isochromane und Oxepine der allgemeinen Formel (I a)Preference is given to isochromans and oxepins of the general formula (Ia)

iv?W7.iv? W 7 .

(CHA-N-(CH2)3. N^(CH A -N- (CH 2 ) 3 .N ^

worin R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,wherein R 1 , R 2 and R 3 , which may be the same or different, represent a hydrogen atom or a methyl group,

R6 eine Isopropyl- oder PyridinylgruppeR 6 is an isopropyl or pyridinyl group

R6 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eineTrifluormethyl- oder Methoxigruppe, R7 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine tertiär-Butylgruppe, eine Methoxygruppe oder zusammen mit R6 eineR 6 represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom, a trifluoromethyl or methoxy group, R 7 represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom, a tertiary butyl group, a methoxy group or together with R 6

Methylendioxygruppe,methylenedioxy,

R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, m dieZahleni oder2undR 8 is a hydrogen atom or a methoxy group, m is the number i or 2 and

η die Zahlen 1 oder 2 bedeuten sowie deren Säureadditionssalzeη are the numbers 1 or 2 and their acid addition salts

Gtam bfisnnrifirs hevnmint sind Vsrbindunaen der allaemeinen Formel (I b) Gtam bfisnnrifirs hevnmint are Vsrbindunaen of the general formula (I b)

H3? .CH3 H 3? , CH 3

H3C H 3 C

CH.CH.

i (CH2)2-N-(OT3J3-Ci (CH 2 ) 2 -N- (OT 3 J 3 -C

\6 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe, \7 ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe und \ 6 is a hydrogen or chlorine atom or a methoxy group, \ 7 a fluorine or chlorine atom or a methoxy group, and

i8 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.i 8 represents a hydrogen atom or a methoxy group and their acid addition salts.

rfindungsgemäß werden die neuen substituierten Isochromane und Oxepine in der Weise hergestellt, daß man ein Isochroman According to the invention, the new substituted isochromans and oxepins are prepared in such a way that an isochromane is obtained

)der Oxepinderivat der allgemeinen Formel (II)) the oxepine derivative of the general formula (II)

IIII

CH2Jn-OCCH 2 J n -OC

V, R2, R3, m und η wie oben angegeben definiert sind und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Alkylsulfonyloxi- oder \rylsulfonyloxigruppe bedeutet, mit einem Phenyl-amino-propyl-acetonitril der allgemeinen Formel (III) V, R 2 , R 3 , m and η are as defined above and X is a chlorine, bromine or iodine atom or an alkylsulfonyloxy or sylsulfonyloxy group, with a phenylamino-propyl-acetonitrile of the general formula (III)

CNCN

IIIIII

i4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in eini 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the abovementioned meaning, and reacting the resulting compound, if desired in a

iäureadditonssalz überführt. *"iäureadditonssalz transferred. * "

>ie Umsetzung wird bevorzugt in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder in einem aprotischen polaren ösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, z. B. einer anorganischen Base, wie Jatriumcarbonat, Natronlauge oder einer organischen Base, wie Triethylamin durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von !aumtemperatur bis 160cC gewählt werden. Bevorzugt wird die Reaktion zwischen 60 und 1200C durchgeführt.The reaction is preferably carried out in an aprotic solvent, such as toluene or in an aprotic polar solvent, such as. B. dimethylformamide with the addition of an acid-binding agent, for. As an inorganic base such as sodium carbonate, sodium hydroxide or an organic base such as triethylamine. The reaction temperature can be from! Aumtemperatur chosen to 160 c C. Preferably, the reaction between 60 and 120 0 C is performed.

)ie Isochromane und Oxepine der allgemeinen Formel I, I a und I b besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und lassen sich τ bekannter Weise in ihre Antipoden trennen. Die Antipoden erhält man auch, wenn man von optisch aktiven AusgangsstoffenThe isochromans and oxepins of the general formula I, I a and I b have an asymmetric carbon atom and can be τ known to separate into their antipodes. The antipodes are also obtained when looking at optically active starting materials

usgeht.usgeht.

>ie erfindungsgemäßen isochromane und Oxepine der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre iäureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, odwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, luttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxibenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phtalsäure, Zimtsäure, ialicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Ethanphosphonsäure.The isochromans and oxepins of the general formula I according to the invention can be converted into their acid addition salts in the customary manner. Examples of suitable acids for salt formation are hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, hydrofluoric, sulfuric, phosphoric, nitric, acetic, propionic, lutric, caproic, valeric, oxalic, malonic, succinic, maleic, fumaric, lactic, tartaric, citric, malic, benzoic, p-Hydroxibenzoic acid, p-aminobenzoic acid, phthalic acid, cinnamic acid, ialicylic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, ethanephosphonic acid.

lie Verbindungen der allgemeinen Formel I haben an isolierten Organen und im Tierversuch wertvolle therapeutische, isbesondere calciumantagonistische Eigenschaften gezeigt, die sich in Blutdrucksenkung, Bradycardie, negativer Inotrope undCompounds of the general formula I have shown on isolated organs and in animal experiments valuable therapeutic properties, especially calcium antagonistic properties, resulting in hypotension, bradycardia, negative inotropes and

rweiterung coronarer und peripherer Gefäße ausdrucken.enlargement of coronary and peripheral vessels.

lie neuen Verbindungen können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe coronarer Herzkrankheiten und desnew compounds can therefore be used, for example, for the treatment or prophylaxis of coronary heart diseases and of the

iluthochdrucks in der Medizin eingesetzt werden.hypertension can be used in medicine.

lie erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formell können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, mulsionen oder disperisble Pulver. Entsprechende Tabletten können durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten lilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker; iprengmitteln wie Maisstärke, Alginsäure; Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine; Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder alkum und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxipolymethylen, Carboximethylcellulose,The compounds of the general formula according to the invention can be used alone or in combination with other active substances. Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders. Corresponding tablets may be prepared by mixing the active ingredient (s) with known unreacted lubricants, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose; excipients such as cornstarch, alginic acid; Binders such as starch or gelatin; Lubricants such as magnesium stearate or alkum and / or agents for achieving a depot effect such as carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose,

:elluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.: ellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können enteral oder parenteral angewendet werden. Bei oraler Verabreichung haben sich Einzeldosierungen von 5 bis 20 mg, vorzugsweise 10 bis 15 mg als zweckmäßig erwiesen.The new compounds of the general formula I can be administered enterally or parenterally. When administered orally, single doses of 5 to 20 mg, preferably 10 to 15 mg, have proven to be expedient.

In derfolgenden Tabelle 1 sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit ihren physikalischen Kenndaten zusammengestellt.In the following Table 1, the compounds of the general formula I according to the invention are combined with their physical characteristics.

Tabelle 1: Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel ITable 1: Compounds of the formula I according to the invention

Nr.No. R1 R 1 R2 R 2 R3 R 3 R4 R 4 R5 R 5 R6 R 6 R7 R 7 (4) F(4) F (4)0CH3 (4) 0CH 3 R8 R 8 mm ηη Rf-WerteRf values 11 HH HH HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 (3JOCH3 (3JOCH 3 (4)OCH3 (4) OCH 3 (4) Cl(4) Cl (4) Cl(4) Cl HH 11 11 0.47"12:47 " 22 HH HH HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 HH (4) F(4) F (4) F(4) F (4) F(4) F HH 11 11 0.48bl 0.48 bl 33 HH HH HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 (3)CF3 (3) CF 3 HH (4JC(CH3J3 (4JC (CH 3 J 3 (4JOCH3 (4JOCH 3 HH 11 11 0.55"0.55 " 44 HH HH HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 O)OCH3 O) OCH 3 (4)OCH3 (4) OCH 3 (4JOCH3 (4JOCH 3 HH (5JOCH3 (5JOCH 3 11 11 0.48"12:48 " 55 HH HH HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 (3)CF3 (3) CF 3 HH (4)OCH3 (4) OCH 3 (4JOCH3 (4JOCH 3 HH 22 11 0.61"0.61 " 66 HH HH HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 (2) F(2) F O)OCH3 O) OCH 3 (3,4J-O-CH2-O-"(3,4J-O-CH 2 -O- " (4JOCH3 (4JOCH 3 (4)0CH3 (4) 0CH 3 22 11 0.64"0.64 " 77 HH HH HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 (2) F(2) F O)OCH3 O) OCH 3 O)OCH3 O) OCH 3 (4)OCH3 (4) OCH 3 11 11 0.51"12:51 " 88th CH3 CH 3 CH3 CH 3 HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 O)CF3 O) CF 3 HH O)CIO) CI HH 11 22 0.43"12:43 " 99 HH HH HH CH3 CH 3 CH(CHs)2 CH (CHs) 2 O)CF3 O) CF 3 HH HH HH 11 11 0.39"0.39 " 1010 HH HH CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH(CHs)2 CH (CHs) 2 HH (4) F(4) F O)OCH3 O) OCH 3 H .H . 11 22 0.32"12:32 " 1111 CH3 CH 3 CH3 CH 3 HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 O)CIO) CI (4JCI(4JCI O)CF3 O) CF 3 HH 11 22 0.38"12:38 " 1212 HH HH CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH(CHs)2 CH (CHs) 2 O)CIO) CI (4JCI(4JCI O)OCH3 O) OCH 3 HH 11 22 0.22"12:22 " 1313 HH HH HH CH3 CH 3 2-C5H4N2-C 5 H 4 N O)OCH3 O) OCH 3 (4JOCH3 (4JOCH 3 O)OCH3 O) OCH 3 HH 11 11 0.38a) 0.38 a) 1414 HH HH HH CH3 CH 3 CH(CHs)2 CH (CHs) 2 O)CIO) CI (4JCI(4JCI HH 11 11 0.54"12:54 " 1515 HH HH HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 O)CIO) CI (4JCI(4JCI HH 22 11 0.55"0.55 " 1616 HH HH HH CH3 CH 3 2-C5H4N2-C 5 H 4 N O)CF3 O) CF 3 HH HH 11 11 0.59c) 0.59 c) 1717 CH3 CH 3 CH3 CH 3 HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 HH (41C(CH3J3 (41C (CH 3 J 3 HH 11 22 0.32d| 0.32 d | 1818 HH HH HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 HH (4)C(CH3)3 (4) C (CH 3 ) 3 H H 11 11 0.33dl 0.33 dl 1919 CH3 CH 3 CH3 CH 3 HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 HH (4) F(4) F HH 11 22 0.52c) 0.52 c) 2020 HH HH CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 O)OCH3 O) OCH 3 (4)OCH3 (4) OCH 3 (5)OCH3 (5) OCH 3 11 22 0.27d> 0.27 d> 2121 HH HH CH3 CH 3 Ch3 Ch 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 (3,4-0-CH2-O-(3,4-O-CH 2 -O- HH 11 22 0.27dl 0.27 dl 2222 CH3 CH 3 CH3 CH 3 HH CH3 CH 3 2-C5H4N2-C 5 H 4 N HH HH 11 22 0.13dl 0.13 dl 2323 CH3 CH 3 Ch3 Ch 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 O)CIO) CI HH 11 22 0.29d) 0.29 d) 2424 HH HH HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 HH HH 11 22 0.43"12:43 " 2525 HH HH CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH(CH3)2 CH (CH 3 ) 2 HH HH 11 22 0.51"12:51 " 2626 HH HH HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 O)OCH3 O) OCH 3 (5)OCH3 (5) OCH 3 11 22 0.42"12:42 " 2727 HH HH HH CH3 CH 3 CH(CHs)2 CH (CHs) 2 O)OCH3 O) OCH 3 HH 11 22 0.44"12:44 " 2828 CH3 CH 3 HH HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 HH 11 22 0.41"12:41 " 2929 CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 (5)OCH3 (5) OCH 3 11 22 0.34"12:34 " 3030 HH HH HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 HH 11 22 0.30"12:30 " 3131 CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 HH 11 22 0.36"12:36 " 3232 CH3 CH 3 CH3 CH 3 HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 HH 11 22 0.39"0.39 " 3333 HH HH HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 HH 11 22 0.42"12:42 " 3434 CH3 CH 3 CH3 CH 3 HH CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 (5JOCH3 (5JOCH 3 11 22 0.43a) 0.43 a) 3535 HH HH CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH(CH3J2 CH (CH 3 J 2 HH 11 22 0.21" .0.21 ".

Elutionsmittelgemische:Elutionsmittelgemische:

a) CH2CI2/CH3OH9:1; b) CH2CI2/CH3OH3OH95:5;a) CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 9: 1; b) CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 3 OH 95: 5;

c) CH2CI2/CH3OH8:2; d) CH2CI2/CH3CN/C2H5OH7:2:1c) CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 8: 2; d) CH 2 Cl 2 / CH 3 CN / C 2 H 5 OH 7: 2: 1

Ausführungsbeispielembodiment

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutertThe invention is explained in more detail below with reference to some examples

Herstellungsbeispiele ·-Production Examples ·

Beispiel 1example 1

6,7-Dimethoxy-1-}1-[N-(4-cyano-5-methyl-4-(m-trifluormethylphenyl)-hexyl)-N-methylamino]-methyl{-isochroman (Tabelle 1, Verbindung Nr. 3)6,7-dimethoxy-1-} 1- [N- (4-cyano-5-methyl-4- (m-trifluoromethylphenyl) -hexyl) -N-methylamino] -methyl {-isochroman (Table 1, Compound No. 3)

2g i-Brommethyl-e^-dimethoxy-isochroman und 2,1 g 2-lsopropyl-2'-[3(N-methylamino)-propyl]-2"-(3-trifluormethylphenyU-acetonitril werden in 30 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 15 ml Triethylamin 15 Stunden bei 110°C umgesetzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 50ml 2 N Salzsäure verrührt und anschließend bei steigendem pH-Wert mit Diethylether fraktioniert ausgeschüttelt. Die Etherfraktionen bei pH 6 bis pH 7,5 werden vereinigt. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und das Rohprodukt über Kieselgel (Lichroprep Si60, Korngröße 15 bis 25μΐη; Merck) mit einer Mitteldruckchromatographiesäule nach Helmchen (G.Heimchen et al.; Angew. Chem. 91, 64 [1979]) bei 3 bis 5 bar getrennt.2 g of i-bromomethyl-e, -dimethoxy-isochroman and 2.1 g of 2-isopropyl-2 '- [3 (N-methylamino) -propyl] -2 "- (3-trifluoromethyl-phenyl-acetonitrile are dissolved in 30 ml of absolute dimethylformamide After addition of 15 ml of triethylamine, the mixture is reacted for 15 hours at 110 ° C. After distilling off the solvent, the residue is stirred with 50 ml of 2N hydrochloric acid and then extracted by shaking with diethyl ether as the pH increases, and the ether fractions are at pH 6 to pH 7.5 After drying with sodium sulfate, the solvent is removed and the crude product is passed through silica gel (Lichroprep Si60, particle size 15 to 25 μm, Merck) with a Helmchen medium-pressure chromatography column (Heimchen et al., Angew Chem 91, 64 [1979 ]) separated at 3 to 5 bar.

Man erhält 0,7g der Verbindung als ein farbloses, viskoses Öl.0.7 g of the compound is obtained as a colorless, viscous oil.

Rf-Wert: 0,55; Elutionsmittel: CH2CI2ZCH3OH = 9:1Rf value: 0.55; Eluent: CH 2 Cl 2 ZCH 3 OH = 9: 1

Elementaranalyse: CHNElemental analysis: CHN

berechnet 66,65 6,99 5,55calculated 66.65 6.99 5.55

gefunden 66,55 6,96 5,36found 66.55 6.96 5.36

Beispiel 2Example 2

7,8-Dimethoxy-1-}1-[NH4-^yano-4-(2-fluor-3,4^imethoxyphenyl)-5-methyl-hexyl)-N-methylamino]-methyl{-1,3,4,5-tetrahydro—2-benzoxepin (Tabelle 1, Verbindung Nr.6) 2,1 g 1-Brommethyl-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin und 2,2g 2-(3,4-Dimethoxy-2-fluor-phenyl)-2'-isopropyl-2"-[3-(N-methylamino)-propyl]-acetonitril werden in 30ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Anschließend werden 3g Kaliumcarbonat zugegeben und 15 Stunden bei 1100C gerührt. Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitung wird chromatographisch getrennt.7,8-dimethoxy-1-} 1- [NH4 ^ yano-4- (2-fluoro-3,4 ^ imethoxyphenyl) -5-methyl-hexyl) -N-methylamino] methyl {-1,3, 4,5-tetrahydro-2-benzoxepine (Table 1, Compound No. 6) 2.1 g of 1-bromomethyl-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepine and 2.2 g of 2 - (3,4-dimethoxy-2-fluoro-phenyl) -2'-isopropyl-2 "- [3- (N-methylamino) -propyl] -acetonitrile are dissolved in 30 ml of absolute dimethylformamide, then 3 g of potassium carbonate are added and 15 Stirred hours at 110 0 C. After the work-up described in Example 1 is separated by chromatography.

Man erhält 0,2g der Verbindung als ein gelbliches hochviskoses Öl.0.2 g of the compound is obtained as a yellowish highly viscous oil.

RrWert: 0,64; Elutionsmittel: CH2CI2ZCH3OH = 9:1 Elementaranalyse: CHNRr value: 0.64; Eluent: CH 2 Cl 2 ZCH 3 OH = 9: 1 Elemental Analysis: CHN

berechnet 68,16 7,82 5,30calculated 68.16 7.82 5.30

gefunden 67,71 7,65 5,53found 67.71 7.65 5.53

Beispiel 3Example 3

6,7-Dimethoxy—4,4'-dimethyl-1-}2-[N-{4—cyanoo—4-(3-trifluor-methylphenyl)-5-methyl-hexyl)-N-methylamino]ethyl{-isochroman (Tabelle 1, Verbindung Nr.8) 2g 2-Bromethyl-6,7-dimethoxy-4,4'-dimethylisochroman und 2,1 g 2-lsopropyl-2'-[3-(N-methylamino)-propyl]-2"-(3-trifluormethylphenyl!-acetonitril werden in 30ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Anschließend werden 3g Kaliumcarbonat zugegeben und 15 Stunden bei 110cC gerührt. Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitung wird chromatographisch getrennt.6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-1-} 2- [N- {4-cyanoo-4- (3-trifluoro-methylphenyl) -5-methyl-hexyl) -N-methylamino] ethyl {- isochroman (Table 1, Compound No. 8) 2 g of 2-bromoethyl-6,7-dimethoxy-4,4'-dimethylisochroman and 2.1 g of 2-isopropyl-2 '- [3- (N-methylamino) -propyl] 2 "- (3-trifluoromethylphenyl! Acetonitrile are dissolved in 30 ml of absolute dimethylformamide, followed by the addition of 3 g of potassium carbonate and stirring for 15 hours at 110 ° C. The work-up described in Example 1 is followed by chromatographic separation.

Man erhält 1,15g der Verbindung als ein farbloses, hochviskoses Öl.1.15 g of the compound are obtained as a colorless, highly viscous oil.

R,Wert:0,43; Elutionsmittel: CH2CI2ZCH3OH = 9:1 Elementaranalyse: CHNR, value: 0.43; Eluent: CH 2 Cl 2 ZCH 3 OH = 9: 1 Elemental Analysis: CHN

berechnet 68,11 7,56 5,12charged 68.11 7.56 5.12

gefunden 68,04 7,67 5,37found 68.04 7.67 5.37

Beispiel 4Example 4

6,7-Dimethoxy-1-}2-[N-(4-cyano-4-(4-fluorphenyl)-5—methyl-hexyl)-N-methylamino]-ethyl{-1-methyl-isochroman (Tabelle !,Verbindung Nr. 10)6,7-dimethoxy-1-} 2- [N- (4-cyano-4- (4-fluorophenyl) -5-methyl-hexyl) -N-methylamino] -ethyl {-1-methyl-isochroman (Table! , Compound no. 10)

8g 6,7-Dimethoxy-1-methyl-1-[2-(p-tosyloxy)ethyl]-isochroman und 5g 2-(4-Fluorphenyl)-2'-isopropyl-2"-[3-{N-methylamino)-propyl]-acetonitril werden in 50ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 3ml Triethylamin und 3g Kaliumcarbonat bei 115°C 15 Stunden gerührt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 100 ml Diethylether extrahiert. Nach dem Abtrennen der Wasserphase wird die organische Phase mit 50 ml 2 N Salzsäure versetzt. Die Etherphase wird abgetrennt und die salzsaure Phase bei steigendem pH-Wert mit Diethylether fraktioniert ausgeschüttelt. Zwischen pH und 7,5 werden die getrennten organischen Phasen vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt.8 g of 6,7-dimethoxy-1-methyl-1- [2- (p-tosyloxy) ethyl] -isochroman and 5 g of 2- (4-fluorophenyl) -2'-isopropyl-2 "- [3- {N-methylamino ) -propyl] -acetonitrile are dissolved in 50 ml of toluene and stirred for 15 hours after addition of 3 ml of triethylamine and 3 g of potassium carbonate at 115 ° C. After concentration, the residue is taken up in 100 ml of water and extracted with 100 ml of diethyl ether Water phase is added to the organic phase with 50 ml of 2N hydrochloric acid.The ether phase is separated and the hydrochloric acid phase is extracted by shaking with diethyl ether.The separated organic phases are combined between pH and 7.5, dried with sodium sulfate and then concentrated ,

Daraufhin wird über Kieselgel {Lichroprep Si60, Korngröße 15 bis 25μΓηΓτηιΊ einer Mitteldruckchromatographiesäule nach Helmchen (G. Helmchen et al.; Angew. Chem.91,64[1979]) bei 3 bis 5bar getrennt.Subsequently, silica gel {Lichroprep Si60, particle size 15 to 25μΓηΓτηιΊ of a medium pressure chromatography column according to Helmchen (G. Helmchen et al., Angew Chem.91,64 [1979]) at 3 to 5bar separated.

Nach der chromatographischen Aufarbeitung ergaben sich 3,8g der Verbindung als ein zähes, farbloses Öl.After chromatographic work-up, 3.8 g of the compound resulted as a tough, colorless oil.

RrWert: 0,32; Elutionsmittel: CH2CI2ZCH3OH = 9:1 Elementaranalyse: CHNRr value: 0.32; Eluent: CH 2 Cl 2 ZCH 3 OH = 9: 1 Elemental Analysis: CHN

berechnet 72,17 8,14 5,80calculated 72.17 8.14 5.80

gefunden 71,71 8,09 5,53found 71.71 8.09 5.53

Beispiel5Example 5

6,7-Dimethoxy—4,4-dimethyl-1-}2-[N-{4-cyano-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-methyl-hexyl)-N-methylamino]-ethyl{-isochroman, (Tabelle 1, Verbindung Nr. 11) *6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-1-} 2- [N- {4-cyano-4- (3,4-dichlorophenyl) -5-methyl-hexyl) -N-methylamino] ethyl {- isochroman, (Table 1, compound no. 11) *

2g 1-(2-Chlorethyl)-6,7-dimethoxy-4,4'-dimethyl-isochroman werden mit 2,1 g 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2'-isopropyl-2"-[3-(N-methylamino)-propyl]-acetonitril in 30ml Dimethylformamid mit 3g Kaliumcarbonat 6 Stunden bei 1000C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und analog Beispiel 4 fraktioniert ausgeschüttelt. Die gewünschten Fraktionen werden nach dem Entfernen des Ethers über Kieselgel (Lichroprep Si 60) mit einer Mitteldruckchromatographiesäule nach Helmchen bei 3 bis 5 bar getrennt. Es fallen 1,1 g reine Substanz als schwach gelbliches, hochviskoses Öl an. RrWert: 0,38; Elutionsmittel: CH2CI2ZCH3OH = 9:1 Elementaranalyse: C H N2 g of 1- (2-chloroethyl) -6,7-dimethoxy-4,4'-dimethylisochromane are mixed with 2.1 g of 2- (3,4-dichlorophenyl) -2'-isopropyl-2 "- [3- stirred (N-methylamino) propyl] -acetonitrile in 30 ml of dimethylformamide with 3 g of potassium carbonate for 6 hours at 100 0 C. the reaction mixture is concentrated and partitioned analog fractionated example 4. the desired fractions after the removal of the ether on silica gel (Lichroprep Si 60) separated by a Mitteldruckchromatographiesäule according Helmchen at 3 to 5 bar There are 1.1 g of pure material as pale yellowish, highly viscous oil R f value: 0.38; eluent:.. CH 2 CI 2 ZCH 3 OH = 9: 1 Elemental analysis : CHN

berechnet 65,80 7,36 5,12calculated 65,80 7,36 5,12

gefunden 65,49 7,40 5,22found 65.49 7.40 5.22

Beispiel 6Example 6

6,7-Dimethoxy-1-}1-[N-(4-cyano-4-(3,4-dichlorphenyl/-5-methyl-hexyl)-N-methylamino]-methyl{-isochroman (Tabelle 1, Verbindung Nr. 14)6,7-Dimethoxy-1-} 1- [N- (4-cyano-4- (3,4-dichlorophenyl) -5-methylhexyl) -N-methylamino] -methyl {-isochroman (Table 1, Comp No. 14)

2g i-BrommethyMjJ-dimethoxy-isochroman und 2,1 g 2-(3,4—Dichlorphenyl)-2'-isopropyl-2"-[3-(N-methylamino)-propyl]-acetonitril werden in 30 ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 3 g Kaliumcarbonat wird 15 Stunden bei 1100C gerührt. Der Reaktionsansatz wird analog Beispiel 4 aufgearbeitet. Es können 0,6 g der Verbindung als zähes, farbloses Öl isoliert werden.2 g of i-BrommethyMjJ-dimethoxy-isochroman and 2.1 g of 2- (3,4-dichlorophenyl) -2'-isopropyl-2 "- [3- (N-methylamino) -propyl] -acetonitrile are dissolved in 30 ml of absolute dimethylformamide After addition of 3 g of potassium carbonate, the mixture is stirred for 15 hours at 110 ° C. The reaction mixture is worked up analogously to Example 4. 0.6 g of the compound can be isolated as a viscous, colorless oil.

RrWert: 0,54; Elutionsmittel: CH2CI2ZCH3OH = 9:1Rr value: 0.54; Eluent: CH 2 Cl 2 ZCH 3 OH = 9: 1

Elementaranalyse: CH NElemental analysis: CH N

berechnet 64,15 6,78 5,54calculated 64.15 6.78 5.54

gefunden 64,03 6,77 5,44found 64.03 6.77 5.44

Beispiel 7Example 7

7,8-Dimethoxy-1-}1-[N-(4-(3,4-dichlorphenyl)-4-cyano-5-methyl-hexyl)-N-methylamino]methyl{-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin (Tabelle 1, Verbindung Nr. 15) 9 1 π 1_Rrnmmethvl—7 8—Himethnyv— 1 3 A R—tPtrahvHrn—9—hpn7nypnin imri 9 1 π 9—/3 ^ninhlnrnhfinvl)—9'—isnnronvl—2"—Γ3—7,8-dimethoxy-1-} 1- [N- (4- (3,4-dichlorophenyl) -4-cyano-5-methyl-hexyl) -N-methylamino] methyl {1,3,4,5 tetrahydro-2-benzoxepine (Table 1, Compound No. 15) 9 1 π 1_Rrnmmethvl-7 8-Himethnyv-1 3 A R-tPtrahvHrn-9-hpn7nypnin imri 9 1 π 9- / 3 ^ nnnnnnnfinvl) -9'- isnnronvl-2 "-Γ3-

(N-methylaminol-propyll-acetonitril werden in 30ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 3g Kaliumcarbonat wird 15 Stunden bei 1100C gerührt. Der Reaktionsansatz wird wie im Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet.(N-methylamino-propyll-acetonitrile are dissolved in 30 ml of dimethylformamide. After addition of 3 g of potassium carbonate is stirred for 15 hours at 110 0 C. The reaction mixture is worked up as described in Example 4.

Man erhält 0,3g der Verbindung als ein gelbliches, hochviskoses Öl.0.3 g of the compound is obtained as a yellowish, highly viscous oil.

Rf-Wert: 0,55; Ehitionsmittel: CH2CI2/CH3OH = 9:1 Elementaranalyse: CHNRf value: 0.55; Means of dependency: CH 2 Cl 2 / CH 3 OH = 9: 1 Elemental analysis: CHN

berechnet 64,73 6,98 5,39calculated 64.73 6.98 5.39

gefunden 64,79 6,98 5,12found 64.79 6.98 5.12

Beispiel 8Example 8

6,7-Dimethoxy—4,4-dimethyl-1-}2-[N-(4-cyano—^(^fluorphenyO-S-methyl-hexyll-N-Methylaminolethyll-isochroman (Tabelle 1, Verbindung Nr. 19)6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl-1-} 2- [N- (4-cyano - ^ (1-fluorophenyl) -s-methyl-hexyl-N-methylaminolethyl-isochroman (Table 1, compound no. 19)

2g 1-(2-Chlorethyl)-6,7-dimethoxy-4,4'-dimethyl-isochroman werden mit 1,8g 2-(4-Fluorphenyl)-2'-isopropyl-2"-[3-(N-methylamino)-propyl]-acetonitril in 30ml Dimethylformamid gelöst. Anschließend werden 3g Kaliumcarbonat zugegeben und 6 Stunden bei 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser und 2N Salzsäure aufgenommen. Bei steigendem pH-Wert wird mit Diethylether fraktioniert ausgeschüttelt. Die gewünschten Fraktionen werden wie in Beispiel 1 beschrieben chromatographisch aufgearbeitet.2 g of 1- (2-chloroethyl) -6,7-dimethoxy-4,4'-dimethylisochromane are mixed with 1.8 g of 2- (4-fluorophenyl) -2'-isopropyl-2 "- [3- (N- methylamino) propyl] -acetonitrile dissolved in 30 ml of dimethylformamide. then, 3g of potassium carbonate are added and stirred at 100 0 C for 6 hours. After cooling the mixture is taken up with water and 2N hydrochloric acid. with increasing pH-value is extracted fractionated with diethyl ether. The desired Fractions are processed chromatographically as described in Example 1.

Nach der chromatographischen Trennung konnten 0,8g reine Verbindung als farbloses Öl isoliert werden.After chromatographic separation, 0.8 g of pure compound could be isolated as a colorless oil.

RrWert: 0,52; Elutionsmittel: CH2CI2/CH3OH = 8:2Rr value: 0.52; Eluent: CH 2 Cl 2 / CH 3 OH = 8: 2

Beispiel 9Example 9

6,7-Dimethoxy-1-}2-[N-(4-cyano-5-methyl-4-<3,4,5-trimethoxyphenyl-hexyl)-N-methylamino]ethyl{-isochroman (Tabelle 1, Verbindung Nr. 26)6,7-dimethoxy-1-} 2- [N- (4-cyano-5-methyl-4- <3,4,5-trimethoxyphenylhexyl) -N-methylamino] ethyl {isochroman (Table 1, Comp No. 26)

1,8g 1-(2-Chlorethyl)-6,7-dimethoxy-isochroman und 2,1 g 2-lsopropyl-2'-[3-(N-methylamino)-propyl]-2"-(3,4,5-trimethoxyphenyO-acetonitril werden in 30 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 10 ml Triethylamin und 3g Kaliumcarbonat über Nacht bei 100°C gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird mit 150ml Diethylether und mit 100 ml Wasser versetzt und ausgeschüttelt. Die organische Phase wird 3mal mit je 80 ml 2 N Salzsäure geschüttelt. Die salzsauren wäßrigen Phasen werden vereinigt und anschließend mit Soda neutralisiert. Anschließend wird mit 100 ml Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und darauf hin eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographisch getrennt (siehe Beispiel 1).1.8 g of 1- (2-chloroethyl) -6,7-dimethoxy-isochroman and 2.1 g of 2-isopropyl-2 '- [3- (N-methylamino) -propyl] -2 "- (3,4, 5-trimethoxyphenyl O-acetonitrile are dissolved in 30 ml of absolute dimethylformamide and, after addition of 10 ml of triethylamine and 3 g of potassium carbonate, stirred overnight at 100 ° C. After removal of the solvent in vacuo, 150 ml of diethyl ether and 100 ml of water are added and shaken out. The organic phase is shaken 3 times with in each case 80 ml of 2N hydrochloric acid, the hydrochloric acid aqueous phases are combined and then neutralized with sodium carbonate, then extracted with 100 ml of diethyl ether, the organic phase is dried over sodium sulphate and then concentrated a silica gel column separated by chromatography (see Example 1).

Man erhält 0,9g der Verbindung als gelbliches zähes Öl.0.9 g of the compound is obtained as a yellowish, viscous oil.

RfWert:0,42; Elutionsmittel: CH2CI2/CH3CN/C2H5OH = 7:2:1 Elementaranalyse: CHNR f value: 0.42; Eluent: CH 2 Cl 2 / CH 3 CN / C 2 H 5 OH = 7: 2: 1 Elemental Analysis: CHN

berechnet 68,86 8,20 5,18calculated 68.86 8.20 5.18

gefunden 68,71 8,29 4,96found 68.71 8.29 4.96

Beispiel 10Example 10

6,7-Dimethoxy-1-}2-[N-(4-Cyano-5-methyl-4-(3,4-methylen-dioxyphenyl)hexyl)-N-methylamino]ethyl{-4-m ethylisochroman (Tabelle 1, Verbindung Nr.28) 1,9g 1-(2-Chlorethyl)-6,7-dimethoxy—4-methyl-isochroman und 1,9g 2-lsopropyl-2'-(3,4-methylendioxyphenyl)-2"-[3-(N-methylamino)-propyl]-acetonitril werden in 10ml absolutem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 20 ml Triethylamin und 3g Kaliumcarbonat 15 Stunden bei 1000C gerührt. Anschließend wird wie in Beispiel 9 beschrieben aufgearbeitet.6,7-dimethoxy-1-} 2- [N- (4-cyano-5-methyl-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) hexyl) -N-methylamino] ethyl {-4-m ethylisochroman (Table 1, compound no. 28) 1.9g 1- (2-chloroethyl) -6,7-dimethoxy-4-methyl-isochromane and 1.9g 2-isopropyl-2 '- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2 " - [3- (N-methylamino) propyl] -acetonitrile are dissolved in 10 ml of absolute dimethylformamide and, after addition of 20 ml of triethylamine and 3 g of potassium carbonate for 15 hours at 100 0 C stirred mixture is then worked up as described in example 9..

Man erhält 250 mg der Verbindung als zähes farbloses Öl.250 mg of the compound are obtained as a viscous, colorless oil.

RrWert: 0,41; Elutionsmittel: CH2CI2/CH3OH = 9:1 Elementaranalyse: CHNRr value: 0.41; Eluent: CH 2 Cl 2 / CH 3 OH = 9: 1 Elemental Analysis: CHN

berechnet 70,84 7,93 " 5,51Calculated 70.84 7.93 "5.51

gefunden 70,83 8,05 5,42found 70.83 8.05 5.42

Beispiel 11Example 11

6,7-Dimethox0-1-}2-[N-(4-Cyano-5-methyl-4-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)hexyl)-N-methylamino]methyl{-1,4,4-trimethylisochroman (Tabelle 1, Verbindung Nr. 29) 3,4g 1-(2-Bromethyl)-6,7-dimethoxy-1,4,4'-trimethyl-isochroman und 3,1 g 2-lsopropyi-2'-[3-(N-methylamino)-propyl]-2"-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetonitril werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 30 ml Triethylamin und 3g Kaliumcarbonat 12 Stunden bei 1200C gerührt. Anschließend wird analog Beispiel 1 fraktioniert ausgeschüttelt. Die gewünschten Fraktionen (pH6 bis pH7,5) werden vereinigt. Die Etherphase wird getrocknet und anschließend entfernt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt.6,7-Dimethox0-1-} 2- [N- (4-cyano-5-methyl-4- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) hexyl) -N-methylamino] methyl {-1,4, 4-trimethylisochroman (Table 1, Compound No. 29) 3.4 g of 1- (2-bromoethyl) -6,7-dimethoxy-1,4,4'-trimethyl-isochromane and 3.1 g of 2-isopropyl-2 ' - [3- (N-methylamino) -propyl] -2 "- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetonitrile are dissolved in 15 ml of dimethylformamide and stirred after addition of 30 ml of triethylamine and 3 g of potassium carbonate at 120 0 C for 12 hours The mixture is then subjected to fractional shaking as in Example 1. The desired fractions (pH 6 to pH 7.5) are combined, and the ether phase is dried and then removed The crude product is purified by chromatography.

Nach dem chromatographischen Aufarbeiten können 1,9g der Verbindung als leicht gelbliches zähes Öl erhalten werden.After chromatographic work-up, 1.9 g of the compound can be obtained as a slightly yellowish viscous oil.

RrWert: 0,34; Elutionsmittel: CH2Cl2ZCH3OH = 9:1Rr value: 0.34; Eluent: CH 2 Cl 2 ZCH 3 OH = 9: 1

Elementaranalyse: C H NElemental analysis: C H N

berechnet 70,07 8,65 4,81charged 70.07 8.65 4.81

gefunden 69,70 8,90 4,67found 69.70 8.90 4.67

Beispiel 12Example 12

6,7-Dimethoxy-1-}2-[N-(4-Cyano-4-(4-fluorphenyl)-5-methylhexyl)-N-methylamino]-ethyl{-1,4,4-trimethyl-isochroman (Tabelle 1, Verbindung Nr.31)6,7-dimethoxy-1-} 2- [N- (4-cyano-4- (4-fluorophenyl) -5-methylhexyl) -N-methylamino] -ethyl {-1,4,4-trimethylisochroman ( Table 1, compound no. 31)

3,4g 1-(2-Bromethyl)-6,7-dimethoxy-1,4,4'-trimethyl)-isochroman, 2,5g2-(4-Fluorphenyl)-2'-isopropyl-2"-[3-(N-methylamino)-propyl]-acetonitril. 20ml Triethylamin und 3g Kaliumcarbonat werden entsprechend Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach der chromatographischen Aufarbeitung konnten 1,8 g reines Produkt als farbloses, hochviskoses Öl erhalten werden.3.4 g of 1- (2-bromoethyl) -6,7-dimethoxy-1,4,4'-trimethyl) -isochromane, 2,5g2- (4-fluorophenyl) -2'-isopropyl-2 "- [3- 20 ml of triethylamine and 3 g of potassium carbonate are reacted and worked up in accordance with Example 1. After the chromatographic workup, 1.8 g of pure product were obtained as a colorless, highly viscous oil.

Rf-Wert: 0,36; Elutionsmittel: CH2CI2/CH3OH = 9:1R f value: 0.36; Eluent: CH 2 Cl 2 / CH 3 OH = 9: 1

Seispiel 13Seismic Example 13

^7-Dimethoxy-1-}2-[NH4-Cyano-5-methyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)hexyl)-N-methylamino]ethyi{-isochroman Tabelle 1, Verbindung Nr.33)^ 7-Dimethoxy-1-} 2- [NH 4 -cyano-5-methyl-4- (3-trifluoromethylphenyl) hexyl] -N-methylamino] ethyl] -isochromane Table 1, Compound No. 33)

l,8g1-{2-Chloroethyl)-6,7-dimethoxy-isochroman,2,1 g2-lsopropyl-2'-[3-(N-methylamino)-propyl]-2"-(3-trifluorphenyl)-icetonitril, 10ml Dimethylformamid, 20ml Triethylamin und 3g Kaliumcarbonat werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.1, 8g 1 - {2-chloroethyl) -6,7-dimethoxy-isochroman, 2.1 g 2 -isopropyl-2 '- [3- (N -methylamino) -propyl] -2 "- (3-trifluorophenyl) -cicetonitrile , 10 ml of dimethylformamide, 20 ml of triethylamine and 3 g of potassium carbonate are reacted and worked up analogously to Example 1.

^lach der chromatographischen Trennung konnten 0,8g reines Produkt als farbloses, zähes Öl isoliert werden.After the chromatographic separation, 0.8 g of pure product could be isolated as a colorless, viscous oil.

VWert:0,42; Elutionsmittel: CH2CI2/CH3OH = 9:1VWERT: 0.42; Eluent: CH 2 Cl 2 / CH 3 OH = 9: 1

Elementaranaiyse: CHNElementary analysis: CHN

jerechnet 67,16 7,19 5,40calculated 67.16 7.19 5.40

jefunden 66,82 7,22 5,15found 66.82, 7.22, 5.15

Seispiel 14Seismic Example 14

>,7-Dimethoxy-1-}2-[N-(4-Cyano—4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl)hexyl)-N-methylamino]ethyl{-1-methylsochroman (Tabelle 1, Verbindung Nr.35)>, 7-Dimethoxy-1-} 2- [N- (4-cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-methyl) hexyl) -N-methylamino] ethyl {-1-methylsochroman (Table 1, Connection no.35)

Ig 6,7-Dimethoxy-1-methyl-1-[2-(p-tosyloxy)-ethyl]-isochroman und 2,9g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)—2'-isopropyl-2"-[3-N-methylamino)-propyl]-acetonitril werden in 30ml trockenem Toluol und 5ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe ion 5 ml Triethylamin und 3 g Kaliumcarbonat 15 Stunden bei 1000C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 4. Nach der ;hromatographischen Trennung über Kieselgel erhält man 3,1 g der Verbindung als hochviskoses, farbloses Öl.Ig 6,7-dimethoxy-1-methyl-1- [2- (p-tosyloxy) -ethyl] -isochroman and 2.9 g of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -2'-isopropyl-2 "- [3 -N-methylamino) propyl] -acetonitrile are dissolved in 30ml of dry toluene and 5 ml of dimethylformamide and, after addition of ion 5 ml triethylamine and 3 g of potassium carbonate for 15 hours at 100 0 C for Working up is carried out analogously to example 4. after the;. hromatographischen separation Silica gel gives 3.1 g of the compound as a highly viscous, colorless oil.

i-fWert: 0,21; Elutionsmittel: CH2CI2OCH3OH = 9:1i-f value: 0.21; Eluent: CH 2 Cl 2 OCH 3 OH = 9: 1

Elementaranalyse: C HElemental Analysis: C H NN 2,0 mg2.0 mg 3erechnet 70,96 8,45Calculates 70.96 8.45 5,345.34 28,5 mg28.5 mg jefunden 70,47 8,49found 70.47 8.49 5,145.14 17,0 mg17.0 mg 'harmazeutische Formulierunmgsbeispiele'Pharmaceutical Formulation Examples 2,0 mg2.0 mg i) Drageesi) dragees 0,5 mg0.5 mg 1 Drageekern enthält:1 drag core contains: Wirkstoff gemäß vorliegender ErfindungActive ingredient according to the present invention Milchzuckerlactose Maisstärkecorn starch Gelatinegelatin Magnesiumstearatmagnesium stearate

50,0 mg Herstellung:50.0 mg Production:

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb nit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird nit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die nit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg.The mixture of the active substance with lactose and corn starch is granulated with a 10% aqueous gelatin solution through a sieve nit 1 mm mesh size, dried at 40 ° C and again driven through a sieve. The granules thus obtained are mixed with magnesium stearate and pressed. The cores thus obtained are coated in a customary manner with a shell which is applied by means of an aqueous suspension of sugar, titanium dioxide, talc and gum arabic. The finished dragees are polished with beeswax. Dragee final weight: 100 mg.

Tablettentablets 2,0 mg2.0 mg Wirkstoff gemäß vorliegender ErfindungActive ingredient according to the present invention 55,0 mg55.0 mg Milchzuckerlactose 38,0 mg38.0 mg Maisstärkecorn starch 4,0 mg4.0 mg lösliche Stärkesoluble starch 1,0 mg1.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate

100,0 mg Herstellung:100.0 mg Production:

Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet jnd innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die >mg Wirkstoff enthaltenActive ingredient and magnesium stearate are granulated with an aqueous solution of the soluble starch, the granules dried and intimately mixed with lactose and corn starch. The mixture is then compressed into tablets of 100 mg in weight containing> mg of active ingredient

;) Suppositorien ;) Suppositories

1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains:

Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 1,0 mgActive ingredient according to the present invention 1.0 mg

Zäpfchenmasse 1699,0 mgSuppository mass 1699.0 mg

Herstellung: -Production: -

Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte !äpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 350C in leicht vorgekühlte Formen gegossen. J) AmpullenThe finely powdered substance is stirred into the melted and cooled to 40 ° C with the aid of an immersion homogenizer. The mass is poured at 35 0 C in slightly pre-cooled molds. J) ampoules

Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 2,0 mgActive ingredient according to the present invention 2.0 mg

Natriumchlorid 18,0 mgSodium chloride 18.0 mg

destilliertes Wasser ad 2,0 mldistilled water ad 2.0 ml

Herstellung:production:

Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst, die Lösung frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 2ccmiimpullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle inthält 2 mg Wirkstoff.Active ingredient and sodium chloride are dissolved in water, the solution filtered free of suspended particles and filled in 2ccmiimpullen under aseptic conditions. Finally, the ampoules are sterilized and sealed. Each vial contains 2 mg of active ingredient.

Claims (3)

Erfindungsanspruch:Invention claim: R1 einWasserstoffatomodereinegeradeoderverzweigteAlkylgruppemitbiszu4C-Atomen, R2 ein Wasserstoff atom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder zusammen mit R1 eineR 1 is a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having up to 4 C atoms, R 2 is a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having up to 4 C atoms or together with R 1 Alkylengruppemit3 bis 5 C-Atomen, -Alkylene group with 3 to 5 C atoms, R3 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, R4 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, R5 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Pyridinylgruppe, R6 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis C-Atomen,R 3 is a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having up to 4 C atoms, R 4 is a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having up to 4 C atoms, R 5 is a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having 1 to 6 C atoms or a pyridinyl group, R 6 is a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom, a straight or branched alkyl group having 1 to C atoms, eine Hydroxy-oder Alkylgruppe mit 1 bis4C-Atomen oder eine Trifluormethylgruppe, R7 ein Wasserstoffatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen,a hydroxy or alkyl group having 1 to 4C atoms or a trifluoromethyl group, R 7 is a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 6 C atoms, eine Hydroxy-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen mit R6 eine Methylendioxygruppe, R8 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, m die Zahlen 1 oder 2 und
η die Zahlen 1,2 oder 3 bedeutena hydroxy or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or together with R 6 is a methylenedioxy group, R 8 is a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom, a hydroxy or alkoxy group having 1 to 4 C atoms, m is the numbers 1 or 2 and
η is the numbers 1,2 or 3 sowie deren Säureadditionssalze. . . · .and their acid addition salts. , , ·. und gegebenenfalls deren pharmazeutische Zubereitungsformen,
gekennzeichnet dadurch, daß man ein Isochroman- oder Oxepinderivat der allgemeinen Formel (II)and optionally their pharmaceutical preparations,
characterized in that an isochromane or oxepin derivative of the general formula (II) IIII CHCH worin R1, R2, R3, m und η wie oben angegeben definiert sind und X ein Chlor-, Brom oder Jodatom oder eine Alkylsulfonyloxy- oder Aryisuifonyioxygruppe bedeutet, mit einem Phenyi-aminopropyl-acetonitril der allgemeinen Formel (III)wherein R 1 , R 2 , R 3 , m and η are defined as indicated above and X is a chlorine, bromine or iodine atom or an alkylsulfonyloxy or aryisuifonyioxy group, with a phenyi-aminopropyl-acetonitrile of the general formula (III) IIIIII worin R4, R5, R6, R7 und R8-die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt und gegebenenfalls die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen mit üblichen galenischen Hilfs- und Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet.wherein R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the abovementioned meaning, and the compound obtained, if desired, converted into an acid addition salt and optionally the compounds prepared by this method with conventional pharmaceutical excipients and carriers to conventional pharmaceutical Dosage forms processed. 2. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen von 50 bis 16O0C in einem aprotischen Lösungsmittel durchführt.2. The method according to item!, Characterized in that one carries out the reaction in the presence of an acid-binding agent at temperatures of 50 to 16O 0 C in an aprotic solvent. 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (la)3. The method according to item 1 and 2, characterized in that compounds of the general formula (la) CH OCH O (CH2)n-N.(CH2)3-C(CH 2 ) n -N. (CH 2 ) 3 -C -1 - — . I·-1 - - . I · R'R ' CH.CH. hergestellt werden, worin R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einewherein R 1 , R 2 and R 3 , which may be the same or different, represent a hydrogen atom or a Methylgruppe,Methyl group, Rs eine Isopropyl-oder PyridinylgruppeR s is an isopropyl or pyridinyl group R6 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Trifluormethyl- oder Methoxygruppe, R7 ein Wasserstoff-, Fluor-oder Chloratom eine tertiäre Butylgruppe, eine Methoxygruppe oderzusammen mit R6 eineR 6 represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom, a trifluoromethyl or methoxy group, R 7 represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom, a tertiary butyl group, a methoxy group or together with R 6
DD85274121A 1984-03-16 1985-03-14 PROCESS FOR THE PRODUCTION OF SUBSTITUTED ISOCHROMANES AND OXEPINES DD234421A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843409612 DE3409612A1 (en) 1984-03-16 1984-03-16 NEW SUBSTITUTED ISOCHROMANS AND OXEPINES, THEIR ACID ADDITIONAL SALTS, THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD234421A5 true DD234421A5 (en) 1986-04-02

Family

ID=6230653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD85274121A DD234421A5 (en) 1984-03-16 1985-03-14 PROCESS FOR THE PRODUCTION OF SUBSTITUTED ISOCHROMANES AND OXEPINES

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0157206A3 (en)
JP (1) JPS60209581A (en)
KR (1) KR850006397A (en)
AU (1) AU4001785A (en)
CS (1) CS247196B2 (en)
DD (1) DD234421A5 (en)
DE (1) DE3409612A1 (en)
DK (1) DK120185A (en)
ES (1) ES8606324A1 (en)
FI (1) FI851022L (en)
GR (1) GR850658B (en)
HU (1) HUT37419A (en)
IL (1) IL74616A0 (en)
NO (1) NO851029L (en)
PH (1) PH20880A (en)
PL (1) PL252375A1 (en)
PT (1) PT80115B (en)
ZA (1) ZA851948B (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3642331A1 (en) * 1986-12-11 1988-06-23 Basf Ag BASICLY SUBSTITUTED PHENYL ACETONITRILES, THEIR PRODUCTION AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
JPH03178952A (en) * 1989-06-23 1991-08-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Arylalkylamine derivative
EP0450689A1 (en) * 1990-04-02 1991-10-09 Akzo Nobel N.V. New isochromane derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552004A (en) * 1976-05-26 1979-09-05 Takeda Chemical Industries Ltd Isochroman derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO851029L (en) 1985-09-17
DK120185D0 (en) 1985-03-15
DK120185A (en) 1985-09-17
AU4001785A (en) 1985-09-19
GR850658B (en) 1985-07-11
FI851022A0 (en) 1985-03-14
PH20880A (en) 1987-05-27
KR850006397A (en) 1985-10-05
ES8606324A1 (en) 1986-04-01
EP0157206A3 (en) 1986-06-11
CS247196B2 (en) 1986-12-18
PL252375A1 (en) 1985-10-22
DE3409612A1 (en) 1985-09-19
HUT37419A (en) 1985-12-28
IL74616A0 (en) 1985-06-30
FI851022L (en) 1985-09-17
PT80115B (en) 1987-03-24
JPS60209581A (en) 1985-10-22
EP0157206A2 (en) 1985-10-09
ES541295A0 (en) 1986-04-01
ZA851948B (en) 1986-11-26
PT80115A (en) 1985-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0026317B1 (en) Optically active 1,4-dihydropyridines, processes for their preparation and their use as medicaments
DE19916108C1 (en) 1,4-Benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted with sugar residues, process for their preparation and their use
EP0229623A2 (en) Diaryl-substituted alkylamines, procedure for their preparation, their application and medicaments containing them
CH662562A5 (en) 1,2,4-TRIAZOL-3-ON COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THE SAME.
EP0124476B1 (en) Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP0114270B1 (en) Acyl derivatives of 1,4:3,6-dianhydro-hexitoles, method for their preparation and their pharmazeutical use
DE2149249B2 (en) 4-amino-6-arylpyrimidines
EP0415065B1 (en) Chroman derivatives
EP0025192A2 (en) Substituted oxirane carboxylic acids, process for their preparation, their use and medicines containing them
EP0410208B1 (en) Chroman derivatives
EP0044989B1 (en) 5-subsituted 5,10-dihydro-11h-dibenzo(b,e)(1,4)diazepin-11-ones, process for preparing them and medicaments containing them
EP0161599A2 (en) Benzazepine derivatives, medicines containing these compounds and process for their preparation
EP0037934A2 (en) Substituted alpha-aminocarbonyl-1-benzyl-3,4-dihydroisoquinolines, processes for their preparation and their use
EP0085899B1 (en) Pyridobenzodiazepinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0213293B1 (en) 11-Substituted 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones, process for their preparation and medicaments containing them
DD234421A5 (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF SUBSTITUTED ISOCHROMANES AND OXEPINES
EP0085893B1 (en) Pyridobenzodiazepinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DD154487A5 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-BENZOXEPIN-5 (2H) -ONE DERIVATIVES
EP0124630A1 (en) Pyrimidinethioalkyl pyridine derivatives, process for their preparation and medicines containing these compounds
EP0095641B1 (en) Quinazolinone derivatives, process for their preparation and their use in medicaments
EP0167945B1 (en) Phenylethylaminopropiophenone derivatives, process for their preparation et medicines containing them
EP1102746A1 (en) Substituted phenylamidines with antithrombotic action
EP0006451A1 (en) Imidazo (1,2-a) imidazoles, their acid addition salts, medicaments containing them and process for their preparation
EP0065200B1 (en) Thiolactime ethers of delta-1-pyrrolidine, and their preparation
DE3611097A1 (en) Novel 11-substituted 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-diazepin-6-one, processes for its preparation and medicaments containing this compound