DD232496A5 - PROCESS FOR PREPARING IN 4-POSITION SUBSTITUTED OXAZAPHOSPHORIN DERIVATIVES - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung substituierten Oxazaphosphorin-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Oxazaphosphorin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die insbesondere zur Behandlung von Krebs und zur Immunsuppression geeignet sind. Erfindungsgemaess werden neue Oxazaphosphorin-Derivate der allgemeinen Formel und deren neutrale Salze hergestellt. In der Formel bedeuten beispielsweise: R1, R2 und R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl u. a.; A die Gruppe -S-alk-SO3 oder -N(OH)-CONH-alk-CO2, alk ggf. substituierten C2C6-Alkylenrest u. a.; R4 bis R6 Wasserstoff, C1-C2-Alkylgruppen u. a.; Z 1 oder 2. Formel IThe invention relates to a process for the preparation of 4-substituted oxazaphosphorin derivatives for use as medicaments. The aim of the invention is the provision of new oxazaphosphorin derivatives having valuable pharmacological properties, which are particularly suitable for the treatment of cancer and for immunosuppression. According to the invention, new oxazaphosphorine derivatives of the general formula and their neutral salts are prepared. In the formula, for example: R1, R2 and R3 are hydrogen, methyl, ethyl and. al .; A is the group -S-alk-SO3 or -N (OH) -CONH-alk-CO2, alk optionally substituted C2C6-alkylene radical u. al .; R4 to R6 are hydrogen, C1-C2-alkyl groups and the like. al .; Z 1 or 2. Formula I
Description
und deren neutralen Salzen,and their neutral salts,
worinwherein
R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder 2-Methansulfonyloxyethyl darstellen und dabei mindestens zwei dieser Reste 2-Chlorethyl und/oder 2-MethansulfonyloxyethylR 1 , R 2 and R 3 , which may be identical or different, represent hydrogen, methyl, ethyl, 2-chloroethyl or 2-methanesulfonyloxyethyl and at least two of these radicals 2-chloroethyl and / or 2-methanesulfonyloxyethyl
sind,are,
A dre Gruppe-S-aIк-ЭОз9 oder-N(OH)—CONH-alk-СОг9 und alk einen gegebenenfalls eine Mercaptogruppe enthaltenden Сг-Сб-Alkylenrest darstellt, wobei alk auch ^Ch2 sein kann, wenn an der Alkylenkette als eine Carboxygruppe sitzt und Y® das Wasserstoffkation, ein Alkali- oder Erdalkalikation, das Guanidinium-, Morpholinium- oder Cyclohexylammoniumkation oder das Kation, welches sich von einem Amin der Formel NR4R5Re ableitet, worin die Reste R4 bis Re gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ci-C2-Alkylgruppen oder Oxyethylgruppen bedeuten, oder worin Y® das Ethylendiammoniumkation H3N-CH2CH2-NH3 oder das Piperazoniumkation ist und ζ 1 ist, wenn Y einfach positiv geladen ist, oder 2 ist, wenn Y zweifachA is a group-S-aIk-ЭOz 9 or -N (OH) -CONH-alk- 9 and alk is an optionally mercapto group containing Сг-Сб-alkylene, wherein alk can also be ^ Ch 2 , when attached to the alkylene chain as a carboxy group and Y® is the hydrogen cation, an alkali or alkaline earth cation, the guanidinium, morpholinium or cyclohexylammonium cation or the cation which is derived from an amine of the formula NR 4 R 5 Re, wherein the radicals R4 to Re are the same or and Y, is the ethylenediammonium cation H 3 N-CH 2 CH 2 -NH 3 or the piperazonium cation, and ζ is 1 when Y is simply positively charged, or 2 is Y is hydrogen, C 1 -C 2 -alkyl groups or oxyethyl groups if Y is twofold
positiv geladen ist,is positively charged,
gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelcharacterized in that a compound of the general formula
N NN N
•сн• сн
R2 PR 2 P
0 00 0
CHa CH a
11.11th
CH.CH.
worin B die Gruppe AH ist oder worin B eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine Hydroxygruppe oder C1-C4-Carbalkoxygruppe substituierte C1-Cio-Alkylthiogruppe, eine Benzylthiogruppe oder eine C-i-Ce-Alkanoylthiogruppe ist, oder worin B die Gruppe -N(OH)-CO-NHR darstellt und R Wasserstoff, eine CHVAIkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls durch C1-C4-Alkylreste oder Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet und die Gruppe B auch in der Satzform vorliegen kann, falls sie eine Säuregruppe enthält, mit dem Überschuß einer Verbindung der Formel A'H IIIwherein B is the group wherein B is H or an optionally by a carboxy group, a hydroxy group or C 1 -C 4 carbalkoxy substituted C 1 -Cio-alkylthio group, a benzylthio group or a Ci-Ce-alkanoylthio, or wherein B is the group - N represents (OH) -CO-NHR and R represents hydrogen, a CHValkyl group, a benzyl group or a phenyl group optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl radicals or halogen and the group B may also be in the form of a sentence if it contains an acid group , with the excess of a compound of formula A'H III
oder A'Y (Salz der Verbindung A'H) umsetzt, wobei A' von A verschieden ist und eine der für A angegebenen Bedeutungen hat, und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen die basische Komponente gegen eine andere im Rahmen der hierfür gegebenen Definition austauscht.or A'Y (salt of the compound A'H), where A 'is different from A and has one of the meanings given for A, and optionally exchanged in the compounds obtained, the basic component for another within the definition given here.
Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung substituierten Oxazaphosphorin-Derivaten mit wertvollen pharmakologischenProcess for the preparation of 4-substituted oxazaphosphorine derivatives with valuable pharmacological
Eigenschaften.Properties.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Krebs und zur Imm jnsuppression.The compounds according to the invention are used as medicaments, for example for the treatment of cancer and for immunosuppression.
In der BE-PS 892589 sowie der DE-OS 3133309 werden bestimmte in 4-Stellung substituierte Oxazaphosphorin-Derivate beschrieben.In the BE-PS 892589 and DE-OS 3133309 certain substituted in 4-position oxazaphosphorin derivatives are described.
Ziel der Erfindung, ist die Bereitstellung neuer in 4-Stellung substituierter Oxazaphosphorin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die beispielsweise zur Bekämpfung von Krebs und zur Immunsuppression geeignet sind.The aim of the invention is the provision of new 4-substituted oxazaphosphorin derivatives having valuable pharmacological properties, which are suitable, for example, for combating cancer and for immunosuppression.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue in 4-Stellung substituierte Oxazaphosphorin-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.The invention has for its object to find new 4-substituted oxazaphosphorin derivatives with the desired properties and processes for their preparation.
Erfindungsgemäß werden neue Oxazaphosphorin-Derivate der allgemeinen FormelAccording to the invention, new oxazaphosphorine derivatives of the general formula
-2- 755 63-2- 755 63
,О А, О А
N . Ы CH N. Ы CH
und deren neutrale Salze hergestellt, worinand their neutral salts are prepared, wherein
R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder 2-Methansulfonyloxyethyl darstellen und dabei mindestens zwei dieser Reste 2-Chlorethyl und/oder 2-Methansulfonyloxyethyl sind,R 1 , R 2 and R 3 , which may be identical or different, represent hydrogen, methyl, ethyl, 2-chloroethyl or 2-methanesulfonyloxyethyl and at least two of these radicals are 2-chloroethyl and / or 2-methanesulfonyloxyethyl,
A die Gruppe-S-alk-ЗОз9 oder-N(OH)-CONH-alk-CO2 9 und alk einen gegebenenfalls eine Mercaptogruppe enthaltenden C2-C6-Alkylenrest darstelltA is the group-S-alk-ЗOz 9 or -N (OH) -CONH-alk-CO 2 9 and alk is a C 2 -C 6 -alkylene radical optionally containing a mercapto group
Y® das Wasserstoffkation, ein Alkali- das Guanidinium-, Morpholinium- oder Cyclohexylammoniumkation oder das Kation, welches sich von einem Amin der Formel NR4R5Rg ableitet, worin die Reste R4 bis Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-CrAlkylgruppen oder Oxyethylgruppen bedeuten, oder worin Y2® ein Erdalkalikation, das Ethylendiammoniumkation H3N-CH2CH2-NH3 oder das Piperazoniumkation ist und ζ 1 ist, wenn Y einfach positiv geladen ist oder 2 ist, wenn Y zweifach positiv geladen ist.Y® is the hydrogen cation, an alkali metal, the guanidinium, morpholinium or cyclohexylammonium cation or the cation which is derived from an amine of the formula NR 4 R 5 Rg, wherein the radicals R 4 to Rg are identical or different and are hydrogen, C 1 Or Y 2 is an alkaline earth metal cation, the ethylenediammonium cation is H 3N-CH 2 CH 2 -NH 3 or the piperazonium cation and ζ 1 when Y is simply positively charged or 2 when Y is positively charged twice.
Aufgrund ihrer guten Zugänglichkeit und guten Eigenschaften sind dabei diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen Y® das Guanidinium-, Morpholinium- oder Cyclohexylammoniumkation oder das Kation, welches sich von einem Amin der Formel NR4R5R6 ableitet, worin die Reste R4 bis Re gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ci-C2-Alkylgruppen oder Oxyethylgruppen bedeuten, oder worin Y das Ethylendiammoniumkation H3R-CH2CH2-NH3 oder das Piperazoniumkation ist undzi ist, wenn Y einfach positiv geladen ist, oder 2 ist, wenn Y zweifach positiv geladen ist.Owing to their good accessibility and good properties, those compounds of the formula I are preferred in which Y® is the guanidinium, morpholinium or cyclohexylammonium cation or the cation which is derived from an amine of the formula NR 4 R 5 R 6 , where the radicals R 4 to Re are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 2 -alkyl groups or oxyethyl groups, or Y is the ethylenediammonium cation H 3 R-CH 2 CH 2 -NH 3 or the piperazonium cation is undzi when Y is simply positively charged , or 2 if Y is positively charged twice.
Ebenfalls günstige Eigenschaften haben auch die Natrium-, Kalium- und Erdalkalisalze der Säuren der Formel I und sind daher ebenfalls bevorzugt.Likewise favorable properties are also the sodium, potassium and alkaline earth salts of the acids of formula I and are therefore also preferred.
Unter den mit Stickstoffbasen neutralisierten Säuren der Formel I sind ganz besonders bevorzugt die Ammoniumsalze, in denen Y® das NH4®-Kation ist, die Cyclohexylammoniumsalze, in denen Y® das C6HnNH3®-Kation ist, beziehungsweise die Guanidiniumsalze, in denen Y® das NH2=C(NH2)-Kation ist.Among the neutralized with nitrogen bases, acids of formula I are very particularly preferred are the ammonium salts in which Y® NH 4 ® cation, the Cyclohexylammoniumsalze in which Y® the C 6 HNNH 3 ® cation, or the guanidinium salts in where Y® is the NH 2 = C (NH 2 ) cation.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Ri und R2 die 2-Chlorethylgruppe, R3 Wasserstoff ist, alk die Ethylengruppe oder (CH2)3 bedeutet und dabei ζ = 1 und Y® = Na+, K+, NH4®,Of particular importance are those compounds of formula I in which Ri and R 2 is the 2-chloroethyl group, R 3 is hydrogen, alk is the ethylene group or (CH 2 ) 3 and in this case ζ = 1 and Y® = Na + , K + , NH 4 ®,
oder NH2=C(NH2J2 ist.or NH 2 = C (NH 2 J 2 .
DerCr-Ce-Alkylenrest (alk) der Formel I kann gerade oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Dimethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest oder auch zum Beispiel die ResteThe C 1 -C 6 -alkylene radical (alk) of formula I may be straight or branched. Examples thereof are dimethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene or hexamethylene radical or also, for example, the radicals
-CH-CH--, CH-(CH9),-, -C(CHO9-CH9- Oder -CH0-CH-CH9-;-CH-CH--, CH- (CH 9) -, -C (CHO 9 -CH 9 - or -CH -CH-CH 0 9 -;
CH3 CH3 CH3 CH 3 CH 3 CH 3
insbesondere besteht die Kette alk aus 2 oder 3 C-Atomen, falls sie unverzweigt ist. Falls alk verzweigt ist, besteht der Teil, weicher an die Säuregruppe und an das Schwefel- beziehungsweise Stickstoffatom gebunden ist, insbesondere aus 2 oder 3 C-Atomen.In particular, the chain alk consists of 2 or 3 C atoms, if it is unbranched. When alk is branched, the part which is bonded to the acid group and to the sulfur or nitrogen atom, in particular, consists of 2 or 3 C atoms.
Falls der Rest alk eine Mercaptogruppe enthält (dies kann insbesondere der Fall sein, falls es sich um die Gruppe-S-alk-SO3H handelt), kann diese Mercaptogruppe an dem 1-, 2-, 3-, 4-oder5ständigen Kohlenstoffatom von alk sitzen. Die Zählung beginnt mit dem C-Atom, an dem die saure Gruppe, zum Beispiel die -SO3H-Gruppe sitzt. Insbesondere handelt es sich hierbei um den -CH2-CH(SH)-CH2-ReSt.If the radical alk contains a mercapto group (this may in particular be the case if it is the group -S-alk-SO 3 H), this mercapto group can be attached to the 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atom sitting by alk. The count begins with the C atom on which the acidic group, for example the -SO 3 H group, is located. In particular, this is the -CH 2 -CH (SH) -CH 2 -ReSt.
Falls Y® ein Alkalikation ist, handelt es sich insbesondere um das Natrium- oder Kaliumsalz; falls Y2® ein Jrdalkalikation ist, handelt es sich insbesondere um das neutrale Kalzium- oder Magnesiumsalz; falls Y® ein Cyclohexylammoniumkation ist, handelt es sich um das folgende Kation:If Y® is an alkalication, it is in particular the sodium or potassium salt; if Y 2 ® is a mineral compound, it is in particular the neutral calcium or magnesium salt; if Y® is a cyclohexylammonium cation, it is the following cation:
C6H11NH3*;C 6 H 11 NH 3 *;
falls Y® das Kationif Y® is the cation
R5R6R7N*R 5 R 6 R 7 N *
ist, feitet jjii-iTdieses insbesondere von folgenden Aminen ab: Methylamin, Ethylamine Dimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Trimethylamin, Methylethylamin, Dimethylethylamin, Diethylmethylamin, 2-Hydroxy-ethylamin, Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amin, Tris-(2-hydroxyethyl)-amin, (2-Hydroxy-ethyD-methylamin, (2-HydroxyethyO-dimethylamin, Bis-(2-hydroxy-ethyl)-methylamin, (2-Hydroxy-ethyO-ethylamin, (2-Hydroxy-ethyl)diethylamin, Bis-(2-hydroxy-ethyl)-ethylamin,(2-Hydroxy-ethyl)-methylethylamin.In particular, this compound is derived from the following amines: methylamine, ethylamine, dimethylamine, diethylamine, triethylamine, trimethylamine, methylethylamine, dimethylethylamine, diethylmethylamine, 2-hydroxyethylamine, bis (2-hydroxyethyl) amine, tris ( 2-hydroxyethyl) amine, (2-hydroxy-ethyl-methylamine, (2-hydroxyethyl-dimethylamine, bis (2-hydroxy-ethyl) -methylamine, (2-hydroxy-ethyl-ethylamine, (2-hydroxy-ethyl ) diethylamine, bis (2-hydroxyethyl) ethylamine, (2-hydroxyethyl) methylethylamine.
Die neuen in 4-Stellung substituierten Oxazaphosphorin-Derivate der Formel I werden erfindungsgemäß in der Weise hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelThe new 4-substituted oxazaphosphorin derivatives of the formula I are prepared according to the invention in such a way that a compound of the general formula
-з- 755 63-z- 755 63
О ОО О
wobei В die Gruppe АН ist oder worin B eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine Hydroxygruppe oder C1-C4-Carbalkoxygruppe substituierte Ci-C-to-Alkylthiogruppe, eine Benzylthiogruppe oder eine Ci-Ce-Alkanoylthiogruppe ist, oder worin B die Gruppe-N(OH)-CO-NHR darstellt und R Wasserstoff, eine d-Ce-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Ci-Ci-Alkylreste oder Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet und die Gruppe B auch in der Salzform vorliegen kann, falls sie eine Säuregruppe enthält, mit dem Überschuß einer Verbindung der Formelwherein В is the group АН or wherein B is a Ci-C-to-alkylthio group optionally substituted by a carboxy group, a hydroxy group or C 1 -C 4 -Carbalkoxygruppe, a benzylthio group or a Ci-Ce alkanoylthio group, or wherein B is the group -N (OH) -CO-NHR and R is hydrogen, a d-Ce-alkyl group, a benzyl group or a phenyl group optionally substituted by Ci-Ci-alkyl groups or halogen and the group B may also be in the salt form, if they contains an acid group with the excess of a compound of the formula
A'H IMA'H IM
oder A'Y (Salz der Verbindung ΑΉ) umsetzt, wobei A' von A verschieden ist und eine der für A angegebenen Bedeutungen hat, und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen die basische Komponente gegen eine andere im Rahmen der hierfür gegebenen Definition austauscht.or A'Y (salt of the compound ΑΉ), where A 'is different from A and has one of the meanings given for A, and optionally exchanged in the compounds obtained the basic component for another within the definition given for this purpose.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -100C und +90°C ,vorzugsweise 25°C bis +60°C durchgeführt, das heißt gegebenenfalls unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen. Die Umsetzung kann in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie. einer anorganischen oder organischen Säure wie zum Beispiel Trichloressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder auch einer Lewissäure wie AICI3, ZnCI2, TiCI4, Bortrifluorid-Etherat durchgeführt werden. Für die Umsetzung wird zum Beispiel auf einen pH zwischen 2 und 12, vorzugsweise 4 und 9, insbesondere 6-8 eingestellt. Die Einstellung des pH-Wertes erfolgt beispielsweise mit Alkalilauge (NaOH) oder einem Amin (zweckmäßig dem Amin, welches die Salzkomponente Y darstellt). Dies gilt insbesondere dann, wenn die Ausgangskomponenten als Salze eingesetzt werden, gegebenenfalls auch wenn die freien Säuren eingesetzt werden und A insbesondere die Carboxygruppe enthält.The inventive method is carried out in a solvent at temperatures between -10 0 C and + 90 ° C, preferably 25 ° C to + 60 ° C, that is optionally with cooling, at room temperature or with heating. The reaction can be carried out in the presence of an acidic catalyst, such as. an inorganic or organic acid such as trichloroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or a Lewis acid such as AICI 3 , ZnCl 2 , TiCl 4 , boron trifluoride etherate. For example, the reaction is adjusted to a pH between 2 and 12, preferably 4 and 9, in particular 6-8. The adjustment of the pH is carried out, for example, with alkali (NaOH) or an amine (expediently the amine, which represents the salt component Y). This is especially true when the starting components are used as salts, optionally also when the free acids are used and A contains in particular the carboxy group.
Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Betracht:Suitable solvents are, for example:
Wasser, Alkohole, insbesondere Alkanole mit 1-6 C-Atomen wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isobutanol, Alkylketone mit jeweils 1-4 C-Atomen wie insbesondere Aceton, Methylethylketon, aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Dimethylsulfoxid, Acetonitril, N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid), halogenierte Kohlenwasserstoffe mit 1-3 C-Atomen wie Chloroform, Ethylendichlorid, gesättigte cyclische Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, gesättigte niedere aliphatische Ether wie Diethylether oder ähnliche Lösungsmittel beziehungsweise Gemische aus mehreren solcher Lösungsmittel.Water, alcohols, in particular alkanols having 1-6 C atoms, such as methanol, ethanol, propanol or isobutanol, alkyl ketones each having 1-4 C atoms, in particular acetone, methyl ethyl ketone, aprotic solvents (for example dimethyl sulfoxide, acetonitrile, N-methyl). pyrrolidone, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide), halogenated hydrocarbons having 1-3 C atoms such as chloroform, ethylene dichloride, saturated cyclic ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, saturated lower aliphatic ethers such as diethyl ether or similar solvents or mixtures of several such solvents.
Die Verbindung A'H beziehungsweise in der Salzform als A'Y wird im Überschuß eingesetzt, beispielsweise 1,5-10 Mol, vorzugsweise 2-5 Mol der Verbindung A'H oder deren Salz pro 1 Mol Verbindung II. Der pH-Wert der Reaktionslösung wird zum Beispiel auf einen Wert zwischen 4 und 12 mittels Alkalilauge oder mit einem Amin, welches bereits in dem eingesetzten Salz als basische Komponente vorliegt, eingestellt. Die Reaktionszeit beträgt zum Beispiel einige Sekunden bis zu mehreren Stunden.The compound A'H or in the salt form as A'Y is used in excess, for example 1.5-10 mol, preferably 2-5 mol of the compound A'H or its salt per 1 mol of compound II. The pH of the For example, the reaction solution is adjusted to a value between 4 and 12 by means of an alkali metal hydroxide solution or with an amine which is already present in the salt used as the basic component. The reaction time is, for example, several seconds to several hours.
Anschließend wird zum Beispiel die Reaktionslösung auf unter 1O0C abgeschreckt und mit einer Mineralsäure (H2SO4, HCI, Phosphorsäure) einer Sulfonsäure (zum Beispiel Mercapto-Ci-Ce-alkansulfonsäure) oder einem Ionenaustauscher (H+-Form) auf einen pH zwischen 4 bis 5,5 gebracht.Subsequently, the reaction solution is chilled to below 1O 0 C and treated with a mineral acid (H 2 SO 4, HCl, phosphoric acid), a sulfonic acid (for example, mercapto-Ci-Ce-alkane sulfonic acid) or an ion exchanger (H + form) to a, for example pH brought between 4 to 5.5.
Die Isolierung der Verfahrensprodukte kann beispielsweise erfolgen: durch Kristallisation oder durch ein chromatographisches Verfahren, insbesondere durch präparative Hochdruckflüssigchromatographie; gegebenenfalls mit nochmals anschließender Umsetzung in die gewünschte Salzform an einem entsprechend beladenen Kationenaustauscher.The isolation of the process products can be carried out, for example: by crystallization or by a chromatographic process, in particular by preparative high pressure liquid chromatography; optionally with subsequent conversion into the desired salt form on a suitably loaded cation exchanger.
Falls der Rest B der Formel Il die Gruppe AH in der Salzform darstellt, kommen beispielsweise solche Salze in Frage, die in der DE-OS 3133309 oder der BE-PS 892589 beschrieben sind. Beispielsweise kommen die Ammoniumsalze, Cyclohexylammoniumsalze oder Guanidiniumsalze in Frage. Selbstverständlich können auch andere übliche Salze, beispielsweise Salze mit optisch aktiven Basen, die für eine Racematspaltung üblich sind, eingesetzt werden, die analog den dort beschriebenen Methoden herstellbar sind.If the radical B of the formula II represents the group AH in the salt form, for example, those salts are suitable which are described in DE-OS 3133309 or BE-PS 892589. For example, the ammonium salts, cyclohexylammonium salts or guanidinium salts are suitable. Of course, other customary salts, for example salts with optically active bases, which are customary for a racemate resolution, can also be used, which can be prepared analogously to the methods described there.
Die Ausgangsstoffe der Formel Il sind beispielsweise aus folgenden Literaturstellen bekannt beziehungsweise können analog den dort angegebenen Methoden erhalten werden:The starting materials of the formula II are known, for example, from the following references or can be obtained analogously to the methods indicated there:
BE-PS 892589, DE-OS 3133309, Tetrahedron Letters Nr. 10 (1979), Seiten 883 bis 886, Cancer Treatment Reports, Band 60, Nr.4 (1976), Seiten 429-435. Falls B eine gegebenenfalls substituierte Ci-C10-Alkylthiogruppe ist, kommen insbesondere solche Verbindungen der Formel Il in Frage, wo B eine C1-C6-AIM' tiogruppe, die Gruppe-S—(CH2Jn-CO2H (n = 1-6, insbesondere 1-3), -S-(CH2)n-OH (n = 2-6, insbesondere 2-4) oder-S-(CH2Jn-CO-OC2H5 (n = 1-6, insbesondere 1-3) ist. Falls B eine C1-C6-Alkanoylthiogruppe ist, handelt es sich insbesondere um die Acetylthiogruppe. Falls B die Gruppe -N(OH)-CO-NHR ist und R eine Ст-Ce-Alkylgruppe ist (gerade oder verzweigt), besteht diese insbesondere aus 1-4, vorzugsweise 1-2 C-Atomen.BE-PS 892589, DE-OS 3133309, Tetrahedron Letters No. 10 (1979), pages 883 to 886, Cancer Treatment Reports, Vol. 60, No. 4 (1976), pages 429-435. If B is an optionally substituted C 1 -C 10 -alkylthio group, in particular those compounds of the formula II are suitable, where B is a C 1 -C 6 -alkyl group, the group -S- (CH 2 J n -CO 2 H (n = 1-6, especially 1-3), -S- (CH 2 ) n -OH (n = 2-6, especially 2-4) or -S- (CH 2 J n -CO-OC 2 H 5 (n = 1-6, especially 1-3) If B is the C 1 -C 6 alkanoylthio group, it is in particular the acetylthio group If B is the group -N (OH) -CO-NHR and R is a Ст-Ce-alkyl group (straight or branched), this consists in particular of 1-4, preferably 1-2 carbon atoms.
Die Herstellung der Ausgangssalze A'H der Formel IM kann beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung A'H mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, mit Guanidin, Morpholin, Cyclohexylamin, Ethylendiamin, Piperazin oder einem Amin der Formel NR4R5R6 (R4, R5 und R6 haben.die bereits angegebenen Bedeutungen) mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 4O0C erfolgen. Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Frage: Wasser, d-Ce-Alkanole (Methanol, Ethanol), niedere aliphatische Ketone (Aceton), cyclische Ether (Dioxan), chlorierte Kohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Ethylendichlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid), gesättigte niedere aliphatische Ether (Diethylether), aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril) oder Gemische dieser Mittel.The preparation of the starting salts A'H of the formula IM can be carried out, for example, by reacting a compound A'H with an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, with guanidine, morpholine, cyclohexylamine, ethylenediamine, piperazine or an amine of the formula NR 4 R 5 R 6 (R 4 , R 5 and R 6 haben.die already given meanings) with or without solvent at temperatures between 0 and 4O 0 C take place. Examples of suitable solvents are: water, d-Ce-alkanols (methanol, ethanol), lower aliphatic ketones (acetone), cyclic ethers (dioxane), chlorinated hydrocarbons (methylene chloride, ethylene dichloride, chloroform, carbon tetrachloride), saturated lower aliphatic ethers (Diethyl ether), aprotic solvents (for example dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile) or mixtures of these agents.
Die Herstellung derartiger Salze kann beispielsweise auch in der Weise erfolgen, daß man ein Alkalisalz (Natriumsalz) der Säure A'H in Wasser löst (zum Beispiel 1 bis 20% Lösung; % = Gewichtsprozente), diese Lösung durch eine Säule mit einem stark sauren ionenaustauscher (H+-Form, 3facher Überschuß) laufen läßt und die freie Säure im Eluat mit der basischen Komponente neutralisiert, im Vakuum einengt und gegebenenfalls den Rückstand mit einem niederen Alkohol (Methanol, Ethanol) einem niederen Keton (Aceton) oder einem Ether (Diethylether) umkristallisiert.The preparation of such salts can also be carried out, for example, by dissolving an alkali salt (sodium salt) of the acid A'H in water (for example 1 to 20% solution;% = weight percent), passing this solution through a strongly acidic column ion exchanger (H + form, 3-fold excess) run and neutralized the free acid in the eluate with the basic component, concentrated in vacuo and optionally the residue with a lower alcohol (methanol, ethanol) a lower ketone (acetone) or an ether ( Diethyl ether) recrystallized.
-4- 755 63-4- 755 63
Der Austausch der basischen Komponente eines Salzes der Verbindung I gegen eine erfindungsgemäße basische Komponente kann zum Beispiel an sauren Ionenaustauschern erfolgen, die mit Alkali, Erdalkali, Guanidin, Morpholin, Cyclohexylamin, Ethylendiamin, Piperazin oder einem Amin NR4R5R6, worin R4, R5 und Re die angegebenen Bedeutungen haben, beladen sind. Als saure Ionenaustauscher kommen zum Beispiel solche in Frage, deren polymere Matrix Sulfonsäure-Gruppen oder Carbonsäuregruppen tragen. Die Matrix der Ionenaustauscher kann zum Beispiel aus einem Polystyrolharz, gegebenenfalls mit einem Gehalt von 2 bis 16, vorzugsweise 4 bis 8 an Divinylbenzol oder auch einem Phenolharz bestehen. Der Polystyrolionenaustauscher ist vorzugsweise gelförmig. Die Beladung des Ionenaustauschers mit der basischen Komponente kann beispielsweise auf folgende Weise erfolgen: 150ml Ionenaustauscherharz1,2mval/ml* in einer Säule (Durchmesser ca. 4cm) mit Kühlmantel werden mit Salzsäure regeneriert, mit destilliertem Wasser neutral und chloridionenfrei gewaschen. Anschließend wird der Austauscher mit einer 10%igen wäßrigen Lösung der basischen Verbindung (220mmol) behandelt und mit destilliertem Wasser neutral gewaschen. Zusätzlich kann man Ionenaustauscher mit einem Puffer (Citronensäure/Citrat beziehungsweise Essigsäure/Acetat) von etwa pH4 behandeln und anschließend den Puffer wieder herauswaschen. Unter den Verfahrensprodukten der Formel I werden alle möglichen Stereoisomere und Mischungen davon verstanden. Im einzelnen handelt es sich beispielsweise um cistrans-lsomere, das heißt eis- odertrans-Stellung der Gruppe A zu dem Oxo-Atom in 2-Stellung (Phosphoryl-Sauerstoff). Es handelt sich also beispielsweise um die cis-lsomere und die trans-lsomere (jeweils Racemat und die entsprechenden Enantiomeren), die getrennten cis-isomere und die getrennten trans-lsomere. Diastereomere Salze (beispielsweise wenn ein chirales Amin zur Salzbildung verwendet wird), können in bekannter Weise vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Die reinen Enantiomere können nach den üblichen Methoden der Racematspaltung beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze aus racemischen Säuren der Formel I und optisch aktiven Basen oder gegebenenfalls durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsprodukte nach Formel III bei der Synthese erhalten werden.The replacement of the basic component of a salt of the compound I with a basic component according to the invention can be carried out, for example, on acidic ion exchangers which react with alkali, alkaline earth, guanidine, morpholine, cyclohexylamine, ethylenediamine, piperazine or an amine NR 4 R 5 R 6 , where R 4 , R 5 and Re have the meanings given, are charged. Examples of suitable acidic ion exchangers are those whose polymeric matrix carries sulfonic acid groups or carboxylic acid groups. The matrix of the ion exchangers may, for example, consist of a polystyrene resin, optionally containing 2 to 16, preferably 4 to 8, of divinylbenzene or of a phenolic resin. The polystyrene ion exchanger is preferably gelatinous. The loading of the ion exchanger with the basic component can be carried out, for example, in the following manner: 150 ml of ion exchange resin 1.2 ml / ml * in a column (diameter about 4 cm) with cooling jacket are regenerated with hydrochloric acid, washed neutral with distilled water and free of chloride ions. Subsequently, the exchanger is treated with a 10% aqueous solution of the basic compound (220 mmol) and washed neutral with distilled water. In addition, one can treat ion exchanger with a buffer (citric acid / citrate or acetic acid / acetate) of about pH4 and then wash out the buffer again. The process products of the formula I are understood to mean all possible stereoisomers and mixtures thereof. In detail, it is, for example, cis-trans isomers, that is to say ice or trans position of group A to the oxo atom in the 2-position (phosphoryl-oxygen). These are, for example, the cis isomers and the trans isomers (each racemate and the corresponding enantiomers), the separate cis-isomers and the separate trans isomers. Diastereomeric salts (for example, when a chiral amine is used for salt formation) can be separated in a known manner preferably by fractional crystallization. The pure enantiomers can be obtained by the conventional methods of racemate resolution, for example by fractional crystallization of the diastereomeric salts of racemic acids of formula I and optically active bases or optionally by using optically active starting materials of formula III in the synthesis.
Im allgemeinen können bei der Synthese cis/trans-Gemische entstehen, die überwiegend aus dem cis-lsomeren bestehen. Aus solchen Gemischen erhält man bei gut kristallisierenden Verbindungen die eis- beziehungsweise die trans-Form, insbesondere die cis-Form, kristallisiert.In general, in the synthesis cis / trans mixtures can arise, which consist predominantly of the cis isomer. For mixtures of this type, the cis- or trans form, in particular the cis form, crystallizes in the case of compounds which crystallize well.
Die Ausgangsverbindungen nach Formel Il können als racemische eis- und trans-lsomere als optisch aktive eis- und trans-Form und als Mischungen davon eingesetzt werden (siehe hierzu BE-PS 892589 und DE-OS 3133309, Seite 12). Zur Racematspaltung kommen beispielsweise als optisch aktive Basen zum Beispiel 1-Phenylethyiamin, Brucin, Chinidin, Strychnin und Cinchonin sowie weitere Basen und Methoden in Frage, die in „Optical Resolution Procedures for Chemicals Compounds", Vol.2, Paul Newman, 1981, Verlag Optical Resolution Information Center in Riverdale, USA, beschrieben sind. Hierzu wandelt man beispielsweise ein erfindungsgemäß racemisches Salz auf die bereits angegebene Weise in ein Salz mit einer der vorstehend genannten optisch aktiven Basen um, trennt die Enantiomeren in bekannter Weise und ersetzrdann die optisch aktive Base der so erhaltenen Enantiomeren wieder durch eine basische Verbindung gemäß der Erfindung. Die vorstehend genannten optisch aktiven Basen können aber auch bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bei den Ausgangsprodukten der Formel Il und/oder der Formel III als basische Salzkomponente eingesetzt werden. In diesem Fall ist anschließend diese optisch aktive Base in üblicher Weise gegen die erfindungsgemäße basische Salzkomponente Y entsprechend der bereits angegebenen Definition auszutauschen.The starting compounds of formula II can be used as racemic cis and trans isomers as optically active cis and trans form and as mixtures thereof (see BE-PS 892589 and DE-OS 3133309, page 12). For racemate resolution, for example, 1-Phenylethyiamin, brucine, quinidine, strychnine and cinchonin and other bases and methods are suitable as optically active bases, in "Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds", Vol.2, Paul Newman, 1981, Verlag For this, for example, a racemic salt according to the invention is converted in the manner already indicated into a salt with one of the abovementioned optically active bases, the enantiomers are separated in a known manner and the optically active base is replaced The abovementioned optically active bases can, however, also be used in the process according to the invention in the starting materials of the formula II and / or of the formula III as the basic salt component optically active base in the usual way ise to exchange the basic salt component according to the invention Y according to the definition already given.
Die Verfahrensprodukte können bei der Bekämpfung von Krebs und zur Immunsuppression verwendet werden. Sie besitzen eine starke Antitumor-Wirksamkeit. Sie zeichnen sich durch eine hohe Aktivität bei parenteraler und bei oraler Applikation sowie durch geringe allgemein toxische Erscheinungen aus. Sie besitzen in vivo eine hohe karzinotoxische Selektivität und in vitro eine hohe zytotoxische Spezifität.The process products can be used in the control of cancer and for immunosuppression. They have a strong anti-tumor activity. They are characterized by a high activity in parenteral and oral administration and by low general toxicities. They have a high carcinotoxic selectivity in vivo and a high cytotoxic specificity in vitro.
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.The invention is explained in more detail below with reference to some examples.
4-(2-Sulfo-ethylthio)-Cyclophosphamid-Cyclohexylaminsalz4- (2-Sulfo-ethylthio) -Cyclophosphamid-cyclohexylamine
2,5g (7,4mmol) 4-(2-Hydroxy-ethylthio)-Cyclophosphamid und 5,4g (22,2mmol) 2-Mercaptoethansulfonsäure-Cyclohexylaminsalz werden in 30 ml Wasser gelöst. Die Reaktionslösung wird mit Cyclohexylamin auf pH 8 eingestellt, 3 Minuten auf 450C erwärmt, auf 00C abgeschreckt, mit 2-Mercaptoethansulfonsäure auf pH 4,5 eingestellt und mit 400 ml Aceton versetzt.2.5 g (7.4 mmol) of 4- (2-hydroxyethylthio) cyclophosphamide and 5.4 g (22.2 mmol) of 2-mercaptoethanesulfonic acid cyclohexylamine salt are dissolved in 30 ml of water. The reaction solution is adjusted to pH 8 with cyclohexylamine, heated to 45 ° C. for 3 minutes, quenched to 0 ° C., adjusted to pH 4.5 with 2-mercaptoethanesulfonic acid and combined with 400 ml of acetone.
Nach 4 Tagen bei 40C wird der Niederschlag abgesaugt und aus Methanol/Aceton und in Gegenwart von 2% 2-Mercaptoethansulfonsäure-Cyclohexylaminsalz umkristallisiert.After 4 days at 4 0 C, the precipitate is filtered off and recrystallized from methanol / acetone and in the presence of 2% 2-Mercaptoethansulfonsäure-Cyclohexylaminsalz.
F. 139-143°C; Ausbeute: 400 mg (11 % der Theorie). : F. 139-143 ° C; Yield: 400 mg (11% of theory). :
4-(2-Sulfo-ethylthio)-Cyclophosphamid-Cyclohexylaminsalz4- (2-Sulfo-ethylthio) -Cyclophosphamid-cyclohexylamine
510mg (1 mmol) 4-(3-Sulfo-propylthio)-Cyclophosphamid-Cyclohexylaminsalz und 730mg (3mmol) 2-Mercaptoethansulfonsäure-Cyclohexylaminsalz werden in 3 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Cyclohexylaminauf pH 8 eingestellte Minuten auf 500C erwärmt, auf O0C abgeschreckt, mit Ionenaustauscher (H+-Form) auf pH 4,5 eingestellt, mit 4,5 ml Aceton versetzt und filtriert. Nach 4 Tagen bei O0C wird der Niederschlag abgesaugt und mit Methanol/Aceton umkristallisiert. F. 139-1430C ; Ausbeute: 136mg (27% der Theorie).510 mg (1 mmol) of 4- (3-sulfopropylthio) -cyclophosphamide-cyclohexylamine salt and 730 mg (3 mmol) of 2-mercaptoethanesulfonic acid cyclohexylamine salt are dissolved in 3 ml of water. The solution is heated with cyclohexylamine to pH 8 minutes to 50 0 C, quenched to 0 0 C, adjusted with ion exchanger (H + form) to pH 4.5, mixed with 4.5 ml of acetone and filtered. After 4 days at 0 0 C, the precipitate is filtered off with suction and recrystallized with methanol / acetone. F. 139-143 0 C; Yield: 136 mg (27% of theory).
Die Hersteller der Ionenaustauscher geben die Kapazität der Ionenaustauscher (das heißt die Menge der funktioneilen Gruppen wie-SO3H, -CO2H) in mval/ml oder mval/g des lonenaustauscherharzes an.The manufacturers of ion exchangers indicate the capacity of the ion exchangers (that is, the amount of functional groups such as -SO 3 H, -CO 2 H) in mval / ml or mval / g of the ion exchange resin.
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