Claims (1)
Erfindungsanspruch: . .Claim for the invention:. ,
Verfahren zur Herstellung von 6-Oxo-Ethinylestradiol der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Oxo-Estron der Formel I mit Lithiumacetylid in einer Lösung aus 1,2-Diaminoethan und 1,4>-Diöxan zur Reaktion bringt. Hierzu 1 Seite FormelnA process for the preparation of 6-oxo-ethinylestradiol of the formula II, which comprises reacting 6-oxo-estrone of the formula I with lithium acetylide in a solution of 1,2-diaminoethane and 1,4-dioxane. For this 1 page formulas
Verfahren zur Herstellung von 6-Oxo-Ethinylestradiol aus 6-Oxo-Estron .Process for the preparation of 6-oxo-ethinylestradiol from 6-oxo-estrone.
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Oxo-Ethinylestradiol der Formel Jl aus 6-Oxo-Estrop der Formel I. Die erfindungsgemäß zugängliche Verbindung der Formel Il ist ein Ausgangsstoff zur Herstellung eines Bestecks für die radioimmunologische Bestimmung des estrogenen Wirkstoffs Ethinylestradiol im Organismus. Dieser Wirkstoff ist entweder selbst in zahlreichen Arzneimitteln enthalten, die zur Fertilitätskontrolle eingesetzt werden, oder kann aus anderen estrogenen Wirkstoffen entstehen, wenn diese im Körper dem Stoffwechsel unterliegen.The invention relates to a process for the preparation of 6-oxo-ethinylestradiol of formula Jl from 6-oxo-Estrop of formula I. The present invention accessible compound of formula II is a starting material for the production of cutlery for radioimmunological determination of the estrogenic agent ethinylestradiol in the organism , This active substance is either itself contained in numerous medicines used for fertility control or may be produced from other estrogenic substances when they are metabolised in the body.
Der Radioimmunoassay für Ethinylestradiol stellt eine unentbehrliche und zugleich ökonomische Methode der klinischen Analytik dar. Die Methode wird beispielsweise angewandt, um die Therapie mit Ethinylestradiol bzw. dessen Derivaten optimal gestalten zu können.The radioimmunoassay for ethinylestradiol represents an indispensable and at the same time economical method of clinical analysis. The method is used, for example, to optimally design the treatment with ethinyl estradiol or its derivatives.
Charakteristik der bekannten technischen LösungCharacteristic of the known technical solution
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 6-Oxo-Ethiriylestradiol der Formel Il aus 6-Oxo-Estron der Formel I ist neu. Bisher ist bekannt (B. N. RAO, Steroids 23,173 [1974]), daß man 6-Oxo-Ethinylestradiol der Formel Il dadurch herstellen kann, daß man 6-Oxo-Estron-methylether der Formel III selektiv in das Monoacetal der Formel IV überführt, dieses mit Natriumborhydrid zur 6-Hydroxyverbindung V reduziert, danach die Acetalgruppe abgespaltet, das hierbei entstehende 17-Monoketön Vl in das Ethinylcarbinol VII überführt und dessen 6-Hydroxygruppe nach der Methode von OPPENAUER oxidiert, wobei nach säulenchromatographischer Reinigung, der 6-Oxo-Methylether der Formel VIII entsteht. Durch Etherspaltung und nochmalige Säulenchromatographie gewinnt man hieraus 6-Oxo-Ethinylestradiol der Formel II.The process according to the invention for the preparation of 6-oxo-ethiriylestradiol of the formula II from 6-oxo-estrone of the formula I is novel. It has hitherto been known (BN RAO, Steroids 23, 173 [1974]) that 6-oxo-ethinylestradiol of the formula II can be prepared by selectively converting 6-oxo-estrone methyl ether of the formula III into the monoacetal of the formula IV With sodium borohydride reduced to 6-hydroxy compound V, then cleaved the acetal group, the resulting 17-Monoketön Vl converted into the Ethinylcarbinol VII and oxidized its 6-hydroxy group by the method of OPPENAUER, wherein after column chromatography, the 6-oxo-methyl ether of the Formula VIII is created. By ether cleavage and repeated column chromatography is obtained from this 6-oxo-ethinylestradiol of the formula II.
Die bekannte technische Lösung weist den Nachteil auf, daß zur Herstellung der Zielverbindung der Formel Il aus 6-Oxo-Estronmethylether der Formel III insgesamt 6 Reaktionsschritte benötigt werden, wobei als weitere Nachteile zusätzlich zum 3-Methylether eine weitere Schutzgruppe für die 17-Oxogruppe einzuführen ist und die 6-Oxogruppe zwischenzeitlich reduziert werden muß. Diese Mangel belasten die bekannte technische Lösung hinsichtlich seiner Materialkosten sowie des notwendigen Aufwandes an Arbeiszeit und Arbeitskräftenbeträchtlich.The known technical solution has the disadvantage that for the preparation of the target compound of the formula II from 6-oxo-Estronmethylether of formula III a total of 6 reaction steps are required, as additional disadvantages in addition to the 3-methyl ether to introduce a further protecting group for the 17-oxo group is and the 6-oxo group must be temporarily reduced. These deficiencies burden the known technical solution in terms of its material costs and the necessary effort at work time and manpower considerable.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Ziel der Erfindung ist es, die obengenannten Nachteile der bereits bekannten technischen Lösung zu überwinden. Das soll dadurch erreicht werden, daß man 6-Oxo-Ethinylestradiol der Formel Il so darstellt, daß nur wenige Reaktionsschritte urfd keine Schutzgruppe benötigt werden.The aim of the invention is to overcome the above-mentioned disadvantages of the already known technical solution. This is to be achieved by preparing 6-oxo-ethinylestradiol of the formula II such that only a few reaction steps urfd no protective group are needed.
Auf diese Weise können die Materialkosten sowie der Aufwand an Arbeitszeit und Arbeitskräften gering gehalten werden. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bei der Herstellung von 6-Oxo-Ethinylestradiol der Formel Il aus 6-Oxo-Estron der Formel I den Reaktionsschritt, der die Ethinierung der 17-Oxogruppe beinhaltet, regioselektiv zu gestalten, das heißt, so zu gestalten, daß die Ethinierung der 17-Oxogruppe in Anwesenheit der 6-Oxogruppe durchgeführt werden kann.In this way, the cost of materials and the amount of time and labor can be kept low. The invention is based on the object, in the preparation of 6-oxo-ethinylestradiol of the formula II from 6-oxo-estrone of the formula I, the reaction step, which involves the ethination of the 17-oxo group regioselective, that is to make so in that the ethination of the 17-oxo group can be carried out in the presence of the 6-oxo group.
Darlegung des Wesens der Erfindung . , νExplanation of the essence of the invention. , ν
Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man 6-Oxo-Estron der Formel I in geeigneter Weise mit Acetylen zu 6Oxö-Ethinylestradiol der Formel (I reagieren läßt. *The object is achieved by reacting 6-oxo-estrone of the formula I in a suitable manner with acetylene to give 6Oxo-ethinylestradiol of the formula (I).
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Oxo-Estron der Formel I mit Lithiumacetylid in einer Lösung aus 1,2-Diaminoethan und 1,4-Dioxanzur Reaktion bringt, die Reaktionslösung — nach vollständig verlaufender Ethinierung — in an sich bekannter Weise aufarbeitet und das erhaltene Reaktionsprodukt säulenchromatögraphisch reinigt, wobei 6-Oxo.-Ethinylestradiol der Formel Il erhalten wird.The process according to the invention is characterized in that 6-oxo-estrone of the formula I is reacted with lithium acetylide in a solution of 1,2-diaminoethane and 1,4-dioxane, the reaction solution - after complete ethination - in a manner known per se worked up and the resulting reaction product säulenchromatögraphisch purified to give 6-oxo-ethinylestradiol of the formula II.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 6-Oxo-Ethinylestradiol der Formel Il aus 6-Oxo-Eströn der Formel I weist gegenüber der bisher bekannten technischen Lösung die Vorteile auf, daß nur ein Reaktionsschritt benötigt wird, daß weder die 3-Hydroxy- noch die 17-Oxogruppe temporär geschützt werden müssen Und daß es auch nicht notwendig ist, die 6-Oxogruppe zwischenzeitlich abzuwandeln. Damit können die Materialkosten sowie der Aufwand an Arbeitszeit und Arbeitskräften für die Herstellung der erfindungsgemäß zugänglichen Verbindung der Formel Il gering gehalten werden. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das nachfolgende Ausführungsbeispiel näher erläutert.The process according to the invention for the preparation of 6-oxo-ethinylestradiol of the formula II from 6-oxo Eströn of the formula I has the advantages over the technical solution known hitherto that only one reaction step is required, that neither the 3-hydroxy nor the 17-oxo group must be temporarily protected And that it is not necessary to modify the 6-oxo group in the meantime. Thus, the cost of materials and the amount of labor and manpower for the preparation of the inventively available compound of formula II can be kept low. The inventive method is explained in more detail by the following embodiment.
Ausführungsbeispiel , .. ·. ,Embodiment, .. ·. .
17a-Ethinyl-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5CFp)-trien-6-on (II)17a-ethynyl-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5CFp) -trien-6-one (II)
Die nachfolgend beschriebene Reaktion wird unter strengem Ausschluß von Luftsauerstoff und Feuchtigkeit durchgeführt! 1,3g (187mmol> Lithium gibt man bei Raumtemperatur portionsweise unter Argonschutz und unter Rühren zu 50ml trockenem 1,2-Diaminoethan. Sobald das Lithium beginnt, sich unter Blaufärbung zu lösen, wird mit trockenem Acetylen begäst, und . zwar so lange, bis eine klare, farblose bis hellbraune Lösung des Lithiumacetylid-Komplexes vorliegt. Die Temperatur wird • hierbei in einem Bereich von+20 bis+250C gehalten. - ; v The reaction described below is carried out under strict exclusion of atmospheric oxygen and moisture! 1.3 g (187 mmol) of lithium are added at room temperature under argon and in portions with stirring to 50 ml of dry 1,2-diaminoethane.As soon as the lithium begins to dissolve in blue, it is treated with dry acetylene, and while so long until a clear, colorless to light brown solution of the lithium acetylide complex is present, the temperature being kept within a range of + 20 to + 25 ° C. - v
5,3g (18,7 mmol) 6-Oxo-Estron (I) löst man in 5OmI trockenem 1,4-Dloxan. Diese Lösung tropft man unter Rühren und weiterer Begasung mit Acetylen in die Lösung des Lithiumacetylid-Komplexes ein, wobei sich ein dicker weißer Niederschlag .ausbildet. Nach30 Minuten kühlt man die Reaktionslösung mit Eiswasser ab, zersetzt mit gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösuncj, säuertmit wäßriger Chlorwasserstoffsäure an und,extrahiert mehrfach mit Ethylacetat.5.3 g (18.7 mmol) of 6-oxo-estrone (I) are dissolved in 50 μl of dry 1,4-dioxane. This solution is added dropwise with stirring and further gassing with acetylene in the solution of the lithium acetylide complex, with a thick white precipitate .ausbildet. After 30 minutes, cool the reaction solution with ice-water, decompose with saturated aqueous ammonium chloride solution, acidify with aqueous hydrochloric acid and extract repeatedly with ethyl acetate.
Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit gesättigter wäßriger Nätriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet1 und eingeengt, wobei ein schaumiges Rohprodukt anfällt, das säulenchromatögraphisch gereinigt wird (Kieselgel 60; Chloroform; Chloroform/Äceton = 95:5). Auf diese Weise erhall man 17«-Ethinyl-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5-(10)-trien-6-on (II).
Fp.: 225bis232°C(Aceton/n-Hexan) ' ,The combined organic phases are washed successively with saturated aqueous Nätriumhydrogencarbonatlösung and water, dried over anhydrous sodium sulfate 1 and concentrated to give a foamy crude product is obtained which is purified säulenchromatögraphisch (silica gel 60; chloroform; chloroform / Äceton = 95: 5). This gives 17 "-ethynyl-3,17-dihydroxy-estra-1,3,5- (10) -trien-6-one (II).
Mp 225-232 ° C (acetone / n-hexane) ',
[uJD°: -51 (c = 1,Methanol)[uJD °: -51 (c = 1, methanol)