DD200152A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 2-AMINOBENZOESAEURE DERIVATIVES - Google Patents

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Robert Sauter
Wolfgang Grell
Rudolf Hurnaus
Eckhard Rupprecht
Nikolaus Kaubisch
Joachim Kaehling
Bernhard Eisele
Helmut Pieper
Klaus Noll
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Abstract

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer 2-Aminobenzoesaeurederivate, die als Zwischenprodukte zur Herstellung blutzuckersenkender Carbonsaeure-Derivate eingesetzt werden koennen. Die neuen Verbindungen weisen selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere lipidsenkende Wirkungen, auf. Ziel der Erfindung ist die Bereicherung des Standes der Technik durch Bereitstellung neuer Zwischenprodukte. Erfindungsaufgabe ist die Entwicklung von Herstellungsverfahren fuer 2-Aminobenzoesaeure-Derivate. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel, worin R&ind1! bis R&ind3! unterschiedliche Bedeutung aufweisen und W eine Carboxyl-, Aminocarbonyl-, Cyano- oder Carboxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. FormelThe invention relates to preparation of novel 2-Aminobenzoesaeurederivate, which can be used as intermediates for the production of blood sugar-lowering carboxylic acid derivatives. The novel compounds themselves have valuable pharmacological properties, in particular lipid-lowering effects. The aim of the invention is to enrich the state of the art by providing new intermediates. Invention task is the development of manufacturing processes for 2-aminobenzoic acid derivatives. The new compounds correspond to the general formula wherein R & ind1! to R & ind3! have different meaning and W is a carboxyl, aminocarbonyl, cyano or carboxy group having 2 to 4 carbon atoms. formula

Description

Ί-Ί-

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer 2-Aminobenzoesäure-Derivate, die in der Pharma-Industrie als Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Carbonsäure-Derivate sowie selbst als Mittel mit insbesondere lipidsenkender Wirkung in der Medizin eingesetzt werden können«The invention relates to the preparation process of novel 2-aminobenzoic acid derivatives which can be used in the pharmaceutical industry as intermediates for the preparation of new carboxylic acid derivatives and even as agents with, in particular, lipid-lowering action in medicine.

Bekannte technische LösungenWell-known technical solutions

Aus der BE-PS 837 311 ist die 4-^2-(2-Äthylamino-5-chlorbenzoylamino)-äthyl7benzoesäure bekannt· Die Wirkung dieser Verbindung ist jedoch nicht immer befriedigend.From BE-PS 837 311, the 4- ^ 2- (2-ethylamino-5-chlorobenzoylamino) -äthyl7benzoesäure known · The effect of this compound is not always satisfactory.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Es ist Ziel der Erfindung, neue wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung wirksamer blutzuckersenkender Verbindungen bereitzustellen»It is an object of the invention to provide new valuable intermediates for the production of effective blood sugar lowering compounds »

Wesen der ErfindungEssence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aminpbenzoesäure-Derivate zu entwickeln, Erfindungsgemäß weisen die/ neuen Verbindungen die allgemeine FormelThe invention has for its object to develop processes for the preparation of new 2-Aminpbenzoesäure derivatives, according to the invention, the / new compounds have the general formula

(D(D

auf. Hergestellt werden auch deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn W die Carboxylgruppe darstellt«on. Their acid addition salts with inorganic or organic acids or bases are also prepared when W represents the carboxyl group. «

Die neuen Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von blutzuckersenkenden Verbindungen dar, sie weisen jedoch auch wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere lipidsenkende Wirkungen«,The new compounds are valuable intermediates for the production of blood sugar-lowering compounds, but they also have valuable pharmacological properties, in particular lipid-lowering effects.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutetIn the above general formula I means

R- ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Amino-, Cyano- oder Hydroxygruppen eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 4 bis б Kohlenstoffatomen,R is a fluorine, chlorine or bromine atom, an amino, cyano or hydroxy group is an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by a phenyl group or an alkoxy group having 4 to б carbon atoms,

R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine N-Alkyl-cyclohexylaminogruppe, in der der Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine N-Alkyl-phenylaraino- oder N-Alkyl-benzylaminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe substituierte Piperidinogruppe, eine durch zwei, drei oder vier Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Halogenphenyl-. Pyridyl-, Benzyl- oder Furoylgruppe substituierte Piperazinogruppe, eine gesättigte oder teilweise ungesättigte Aza-bicycloalkylgruppe mit θ bis 10 Kohlenstoffatomen, eine 1,4-Dioxa-8-aza-spiro-alkangruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Pyrrolidino- oder Tetrahydro-pyridinogruppe undR 2 and R 3 together with the intervening nitrogen atom, an N-alkyl-cyclohexylamino group in which the alkyl moiety may contain 2 to 4 carbon atoms, an N-alkyl-phenylaraino or N-alkyl-benzylamino group, wherein the alkyl moiety each 1 to 3 Carbon atoms, a cyclic alkylenimino group having 6 to 12 carbon atoms, a piperidino group substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having a total of 2 to 4 carbon atoms or a phenyl group, one by two or three or four alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms substituted piperidino group, one optionally substituted by one or two alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms morpholino or thiomorpholino, one in the 4-position by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group with a total of 2 up to 4 carbon atoms, a phenyl, Halophenyl. Pyridyl, benzyl or furoyl substituted piperazino group, a saturated or partially unsaturated aza-bicycloalkyl group having θ to 10 carbon atoms, a 1,4-dioxa-8-aza-spiro-alkane group having a total of 6 to 8 carbon atoms, a pyrrolidino or tetrahydro pyridino group and

W eine Carboxyl-, Aminocarbonyl-, Cyano- oder Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.W is a carboxyl, aminocarbonyl, cyano or carbalkoxy group having a total of 2 to 4 carbon atoms.

Pur die bei der Definition der Reste R-, R, und R3 kommt somitPur in the definition of the radicals R-, R, and R 3 thus comes

R- die Bedeutung des Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Amino-, Cyano-, Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Hexoxy-, Benzyloxy-, 1-Phenyläthoxy-, 2-Phenyläthoxy-, 1-Phenyl-propoxy- oder 3-Phenyl-propoxygruppe undR- is the meaning of the fluorine, chlorine or bromine atom, the amino, cyano, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexoxy -, Benzyloxy, 1-Phenyläthoxy-, 2-Phenyläthoxy-, 1-phenyl-propoxy or 3-phenyl-propoxy group and

für den Restfor the rest

und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom die Bedeutung der N-Methyl-phenylamino-, N-Äthyl-phenylamino-, N-Methyl-benzylamino-, N-Äthyl-benzylamino-, N-Propyl-benzylamino-, N-Äthylcyclohexylamino-, N-Propyl-cyclohexylamine-, N-Isopropylcyclohexylamino-, N-Butyl-cyclohexylamino-, Pyrrolidino-, Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, Nonamethylenimino-, Decamethylenimino-, Undecamethylenimino-, Dodecamethylenimino-, Methyl-piperidino-, Äthyl-piperidino-, Propyl-piperidino-, Isopropyl-piperidino-, Butyl-piperidino-, Isobuty1-piperidino-, tert.Butyl-piperidino-, Methoxy-piperidino-, Äthoxy-piperidino-, Propoxy-piperidino-, Isopropoxypiperidino-, Methoxycarbony1-piperidino-, Äthoxycarbonylpiperidino-, Propoxycarbony1-piperidino-, Isopropoxycarbonylpiperidino-, Dimethy1-piperidino-, Trimethyl-piperidino-, Tetramethyl-piperidino-, DiSthyl-piperidino-, Dipropyl-piperidino-, Tetraäthyl-piperidino-, Methyl-äthy1-piperidino-, Xthyl-propyl-piperidino-, 'Morpholino-, Methyl-morpholino-, Äthyl-morpholino-, Propyl—morpholino-, Dimethyl-morpholino-, Diäthyl-morpholino-, Thiomorpholino-, Methyl-thiomorpholino-, Propyl-thiomorpholino-, Dimethyl-thiomorpholino-, N-Methylpiperazino-, N-Äthyl-piperazino-, N-Propyl-piperazino-, N-Methoxycarbonyl-piperazino-, N-Äthoxycarbonyl-piperazino-, N-Isopropoxycarbonyl-piperazino-, N-Phenyl-piperazino-, N-Fluorphenyl-piperazine-, N-Chlorphenyl-piperazino-, N-Bromphenylpiperazino-, N-Pyridyl-piperazino-, N-Benzyl-piperazino-, N-Furoyl-piperazino-, Octahydro-isoindol-2-yl-, Tetrahydroisochinolin-2-yl-, Octahydro-isochinolin-2-yl-, Decahydroisochinolin-2-yl-, Tetrahydro-S-benzazepin-S-yl-, Decahydro-З-Ьепгагеріп-З-уі-, З-Ага-Ьісусіотопап-З-уі-, 1 ^г-оіоха-в-and R 3 together with the nitrogen atom denote the meaning of the N-methylphenylamino, N-ethylphenylamino, N-methylbenzylamino, N-ethylbenzylamino, N-propylbenzylamino, N-ethylcyclohexylamino, N-propylcyclohexylamines, N-isopropylcyclohexylamino, N-butylcyclohexylamino, pyrrolidino, hexamethyleneimino, heptamethyleneimino, octamethyleneimino, nonamethyleneimino, decamethyleneimino, undecamethyleneimino, dodecamethyleneimino, methylpiperidino, ethyl piperidino, propyl-piperidino, isopropyl-piperidino, butyl-piperidino, isobutyl-1-piperidino, tert-butyl-piperidino, methoxy-piperidino, ethoxy-piperidino, propoxy-piperidino, isopropoxypiperidino, methoxycarbonyl, piperidino, ethoxycarbonylpiperidino, propoxycarbony1-piperidino, isopropoxycarbonylpiperidino, dimethy1-piperidino, trimethyl-piperidino, tetramethyl-piperidino, di-ethyl-piperidino, dipropyl-piperidino, tetraethylpiperidino, methyl-ethylpiperidino, , X-methyl-propyl-piperidino, morpholino, meth yl-morpholino, ethyl-morpholino, propyl-morpholino, dimethyl-morpholino, diethyl-morpholino, thiomorpholino, methyl-thiomorpholino, propyl-thiomorpholino, dimethyl-thiomorpholino, N-methylpiperazino, N- Ethyl piperazino, N-propyl-piperazino, N-methoxycarbonyl-piperazino, N-ethoxycarbonyl-piperazino, N-isopropoxycarbonyl-piperazino, N-phenyl-piperazino, N-fluorophenyl-piperazine, N-chlorophenyl -piperazino, N-bromophenylpiperazino, N-pyridyl-piperazino, N-benzyl-piperazino, N-furoyl-piperazino, octahydro-isoindol-2-yl, tetrahydroisoquinolin-2-yl, octahydro-isoquinoline 2-yl, decahydroisoquinolin-2-yl, tetrahydro-S-benzazepin-S-yl, decahydro-З-Ьепгагеріп-З-уі-, З-Ага-Ьісусіотопап-З-уі-, 1 ^ г-оіоха -в-

aza-spiro/1,^decan-e-yl-, 1,4-Dioxa-8-aza-spiro/4, 67undecan-8-yl- oder Tetrahydropyridinogruppe in Betracht.aza-spiro / 1, ^ decan-e-yl, 1,4-dioxa-8-aza-spiro / 4, 67undecan-8-yl or tetrahydropyridino.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denenHowever, preferred compounds of the above general formula I are those in which

R.J ein Chlorr- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Amino-, Cyano- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit І bis 6 Kohlenstoffatomen,R.J is a chlorine or bromine atom, a hydroxy, amino, cyano or benzyloxy group or an alkoxy group having І to 6 carbon atoms,

R2 und R zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine N-Alkyl-cyclohexylaminogruppe, wobei der Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Methoxy- oder Carbäthoxygruppe substituierte Piperidinogruppe, eine in 3- und 5-Stellung durch je eine Methyl- oder Äthylgruppe substituierte Piperidinogruppe, eine in 3- und 5-Stellung durch insgesamt 4 Methylgruppen substituierte Piperidinogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Methyl-, Benzyl-, Phenyl-, Chlorphenyl-, Pyridyl-(2)-, Carbäthoxy- oder Furoyl-(2)-gruppe substituierte Piperazinogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, eine Pyrrolidino- , Tetrahydro-pyridino-, N-Methy1-phenylamino-, N-Methyl-benzylamino-, 1^-Dioxa-e-aza-spiro/^,57decan-8~yl-, 1 ,i-Dioxa-ß-aza-spiro^i^undecan-S-yl-, 3-Aza-bicyclo-nonan-3-yl-, Tetrahydro-benzazepin-3-yl-, Decahydro-benzazepin-3-yl-, Tetrahydro-isochinolin-2-yl-, Octahydro-isochinolin-2-yl-, Decahydro-isochinolin-2-yl- oder Octahydro-isoindol-2-yl-Gruppe undR 2 and R together with the intervening nitrogen atom, an N-alkyl-cyclohexylamino group, wherein the alkyl moiety may contain 2 to 4 carbon atoms, a cyclic Alkyleniminogruppe having 6 to 12 carbon atoms, one in the 4-position by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a Piperidino group substituted by phenyl, methoxy or carbethoxy group, a piperidino group substituted in the 3- and 5-position by a methyl or ethyl group, a piperidino group substituted in the 3- and 5-positions by a total of 4 methyl groups, one in the 4-position by a Methyl, benzyl, phenyl, chlorophenyl, pyridyl (2), carbethoxy or furoyl (2) group-substituted piperazino group, a morpholino or thiomorpholino group optionally substituted by one or two methyl groups, pyrrolidino, tetrahydro -pyridino, N-methyl-phenylamino, N-methyl-benzylamino, 1-dioxa-e-aza-spiro /, 57decane-8-yl, 1, i-dioxa-β-aza-spiro ^ i ^ undecan-S-yl, 3-aza-bi cyclo-nonan-3-yl, tetrahydro-benzazepin-3-yl, decahydro-benzazepin-3-yl, tetrahydro-isoquinolin-2-yl, octahydro-isoquinolin-2-yl, decahydro-isoquinoline-2 -yl or octahydro-isoindol-2-yl group and

W die Carboxyl-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe bedeuten, und deren Salze.W is the carboxyl, aminocarbonyl or cyano group, and their salts.

Erfindungsgemäß erhalt man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:According to the invention, the novel compounds are obtained by the following processes:

a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Aminogruppe darstellt:a) For the preparation of compounds of general formula I in which R 1 represents an amino group:

Reduktion einer Nitroverbindung der allgemeinen FormelReduction of a nitro compound of the general formula

,(II)(II)

in derin the

R2' R3 un<* W w^"e e*n9an9s definiert sind. R 2 ' R 3 un < * W w ^ " ee * n 9 are defined at 9 s .

Die Reduktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol/Äthanol, Wasser, Wasser/Äthanol, Dioxan, Methanol/Dioxan, Essigester, Dimethylformamid oder Dioxan/Dimethylformamid mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle, Platin oder Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 bar, mit nascierendem Wasserstoff, z.B. mit Zink/Essigsäure, Zinn/Salzsäure oder Eisen/ Salzsäure, oder mit einem Metallsalz, z.B. Zinn-(IlJ-dhlorid/ Salzsäure oder Eisen-(IU-sulfat/Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.The reduction is conveniently carried out in a solvent such as methanol / ethanol, water, water / ethanol, dioxane, methanol / dioxane, ethyl acetate, dimethylformamide or dioxane / dimethylformamide with catalytically-promoted hydrogen, e.g. with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon, platinum or Raney nickel at a hydrogen pressure of 1 to 10 bar, with nascent hydrogen, e.g. with zinc / acetic acid, tin / hydrochloric acid or iron / hydrochloric acid, or with a metal salt, e.g. Tin (IIJ-dhloride / hydrochloric acid or iron (IU sulfate / sulfuric acid, at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature performed.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. eine Hydroxygruppe, eine Cyangruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt:b) For the preparation of compounds of general formula I in which R. represents a hydroxy group, a cyano group, a fluorine, chlorine or bromine atom:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelReaction of a compound of the general formula

in derin the

R2, ІЦ und W wie eingangs definiert sind, mit einem Nitrit und anschließendes Erwärmen des so erhaltenen Diazoniumsalzes gegebenenfalls in Gegenwart eines entsprechenden Kupfer-(I)-Salzes.R 2 , ІЦ and W are as defined above, with a nitrite and subsequent heating of the diazonium salt thus obtained, optionally in the presence of a corresponding copper (I) salt.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in der Weise durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Wasser/Salzsäure, Methanol/ Salzsäure oder Pioxan/Salzsäure, mit einem Nitrit, z.B. Natriumnitrit oder einem Ester der salpetrigen Säure, in ein Diazoniumsalz bei niederen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen -10 und .50C, übergeführt wird.The reaction is conveniently carried out in such a way that a compound of general formula Ia in a suitable solvent, for example in water / hydrochloric acid, methanol / hydrochloric acid or Pioxan / hydrochloric acid, with a nitrite, for example sodium nitrite or an ester of nitrous acid, in a Diazonium salt at low temperatures, for example at temperatures between -10 and .5 0 C, is converted.

Das so erhaltene entsprechende Diazoniumsalz wird anschliessend z.B. als Fluoroborat, als Hydrosulfat in Schwefelsäure, als Hydrochloric1 in Gegenwart von Kupfer oder in Gegenwart eines entsprechenden Kupfer-(I)-Salzes wie Kupfer-(I)-chlorid/Salzsäure, Kupfer-(I)-bromid/Bromwasserstoffsäure oder Trinatrium-kupfer-(I)-tetracyanid bei pH 7, durch Erwärmen, z.B. auf Temperaturen zwischen 15 und 90°C, in die entsprechende Verbindung übergeführt.The corresponding diazonium salt thus obtained is then used, for example, as fluoroborate, as hydrosulfate in sulfuric acid, as Hydrochloric 1 in the presence of copper or in the presence of a corresponding copper (I) salt such as copper (I) chloride / hydrochloric acid, copper (I. ) bromide / hydrobromic acid or trisodium copper (I) -tetracyanide at pH 7, by heating, for example to temperatures between 15 and 90 ° C, converted into the corresponding compound.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt:c) for the preparation of compounds of general formula I in which R 1 represents an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms optionally substituted by a phenyl group or an alkoxy group having 4 to 6 carbon atoms:

Alkylierung einer Hydroxyverbindung der allgemeinen FormelAlkylation of a hydroxy compound of the general formula

in derin the

R^, R3 und W wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR ^, R3 and W are as defined above, with a compound of the general formula

Z-R1 1 ,(III)ZR 1 1 , (III)

in derin the

R.|' eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte AlkyLgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 eine nukleophile Austrittsgruppe oder zusammen mit dem benachbarten Η-Atom des Restes H,1 eine Diazogruppe bedeuten, und erforderlichenfalls anschließende Hydrolyse.R. | ' an optionally substituted by a phenyl group AlkyLgruppe having 1 to 3 carbon atoms or an alkyl group having 4 to 6 carbon atoms and 2 a nucleophilic leaving group or together with the adjacent Η-atom of the radical H, 1 is a diazo group, and if necessary subsequent hydrolysis.

Als Austrittsgruppe kommt beispielsweise ein Chlor-, Bromoder Jodatom oder eine Sulfonyloxygruppe wie die Methansulf onyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Methoxysulfonyloxygruppe in Betracht*For example, a chlorine, bromine or iodine atom or a sulphonyloxy group, such as the methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or methoxysulfonyloxy group, is considered as leaving group.

Die Umsetzung wird .zweckmäßigerweise in einem !lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran, Äthanol, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Bariumhydroxid, Natriumäthylat oder Kalium-tert.butylat mit einem Alkylierungsmittel Wie Diazomethan, Diazoäthan, Methyljodid, Äthyljodid, Isopropylbromid, Butylbromid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder p-Toluolsulfonsäuremethylester bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 15 und 70°C, durchgeführt.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, ethanol, acetone, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide optionally in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, barium hydroxide, sodium ethylate or potassium tert-butylate with an alkylating agent such as diazomethane, diazoethane, methyl iodide, Äthyljodid, isopropyl bromide, butyl bromide, dimethyl sulfate, diethyl sulfate or p-toluenesulfonic acid methyl ester at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 15 and 70 ° C performed.

Bedeutet hierbei W eine Carboxygruppe, so wird diese bei der Alkylierung mit einem DiazoalJcan oder bei der Alkylierung in Gegenwart einer starken Base gleichzeitig verestert. Der so erhaltene Ester wird anschließend gewtlnschtenfalls mittels Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder Base in die entsprechende Carbonsäure übergeführtIf W here is a carboxy group, this is esterified simultaneously in the alkylation with a diazoalcan or in the alkylation in the presence of a strong base. The resulting ester is then optionally converted into the corresponding carboxylic acid by hydrolysis in the presence of an acid or base

Eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe darstellt, kann anschließend mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der W die Carboxylgruppe darstellt, übergeführt werden.A compound of the general formula I obtained according to the invention in which W represents a cyano or aminocarbonyl group can subsequently be converted by hydrolysis into a corresponding compound of the general formula I in which W represents the carboxyl group.

Die nachträgliche Hydrolyse wird vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Wasser/Äthanol oder Wasser/Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.The subsequent hydrolysis is preferably carried out in a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, dioxane, water / ethanol or water / tetrahydrofuran in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or a base such as sodium or potassium hydroxide at elevated temperatures, e.g. at the boiling temperature of the reaction mixture, performed.

Die erhaltenen 2-Amlno-benzoesäure-Derivate lassen sich ferner in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn W die Carboxylgruppe darstellt, überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure und als Basen Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Betracht.The resulting 2-amino-benzoic acid derivatives can be further converted into their salts with inorganic or organic acids or bases, when W represents the carboxyl group. As acids in this case, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid. Sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid or fumaric acid and as bases sodium hydroxide or potassium hydroxide into consideration.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III erhält man nach an sich bekannten Verfahren bzw. sind literaturbekannt. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden 2-Chlor- oder 2-Brom-nitrobenzoesäure-Derivates mit einem entsprechenden Amin.The compounds of the general formulas II and III used as starting materials are obtained by processes known per se or are known from the literature. Thus, for example, a compound of the general formula II is obtained by reacting a corresponding 2-chloro or 2-bromo-nitrobenzoic acid derivative with a corresponding amine.

Wie bereits eingangs erwähnt, stellen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von blutzuckersenkenden Verbindungen darfT außerdem weisen sie wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere lipidsenkende Wirkungen.As already mentioned, the novel compounds of the general formula I are valuable intermediates for the preparation of hypoglycemic compounds and, moreover, have valuable pharmacological properties, in particular lipid-lowering effects.

Beispielsweise wurden die VerbindungenFor example, the compounds were

A = 5-Chlor-2-(1,4-dioxa-8-aza-spiro£ä ,б/аесап-в-уі)-benzoesäure,A = 5-chloro-2- (1,4-dioxa-8-aza-spiro £ ä, б / аесап-в-уі) -benzoic acid,

B = 2-(Decahydro-S-benzazepinoJ-S-chlor-benzoesäure, C = 2-(Decahydro-S-benzazepinoJ-S-brom-benzoesäure,B = 2- (decahydro-S-benzazepino) J-S-chloro-benzoic acid, C = 2- (decahydro-S-benzazepino) J-S-bromo-benzoic acid,

D = 5-Chlor-2-(4-methoxy-piperidino)-benzoesäureD = 5-chloro-2- (4-methoxy-piperidino) benzoic acid

und E = S-Methoxy^-octamethylenimino-benzoesäureand E = S-methoxy-octamethyleneiminobenzoic acid

auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht: 1. Lipidsenkende Wirkungfor their biological properties as follows: 1. Lipid lowering effect

Literatur: P. E. Schurr eti al. in Atherosclerosis Drug Discovery (1976), Herausgeber: C. E. Day; Plenum, New-York, Seite 215.Literature: P.E. Schurr et al. in Atherosclerosis Drug Discovery (1976), Editor: C.E. Day; Plenum, New York, page 215.

Junge männliche Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 100 g wurden durch viertägige Gabe einer Diät (bestehend aus 10 % Kokosfett, 1,5 % Cholesterin, 0,5 % Cholsäure, 0,2 % Cholinchlorid und 15 % Sucrose) hyperlipämisch gemacht. Unter Beibehaltung der Diät appliziert man an zwei aufeinanderfolgenden Tagen die zu untersuchenden Substanzen in Methylcöllulose-Suspension per Schlundsonde. Anschließend wurden die Tiere über Nacht nüchtern gehalten, 5 bzw. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurde Blut zur Serumgewinnung entnommen.Young male rats with an average weight of 100 g were made hyperlipemic by dieting (consisting of 10% coconut fat, 1.5% cholesterol, 0.5% cholic acid, 0.2% choline chloride and 15% sucrose) for four days. While maintaining the diet, the substances to be tested in methyl cellulose suspension by gavage are administered on two consecutive days. Subsequently, the animals were kept fasted overnight, 5 or 24 hours after the last administration of substance, blood was removed for serum extraction.

Im Serum wurden Gesamtcholesterin (Boehringer Mannheim Testkombination 187.313) und Triglyceride (Boehringer Mannheim Testkombination 126.039) enzymatisch bestimmt. Die ß-Lipoproteine wurden nach Fällung mit Ca+"1" und Heparin im Autoanalyzer nephelometrisch bestimmt.Total serum cholesterol (Boehringer Mannheim test combination 187,313) and triglycerides (Boehringer Mannheim test combination 126,039) were determined enzymatically in the serum. The β-lipoproteins were nephelometrically determined after precipitation with Ca + " 1 " and heparin in the autoanalyzer.

Die Berechnung der prozentualen Senkung erfolgte gegen eine Kontrollgruppe.The percentage reduction was calculated against a control group.

Die folgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:The following table contains the found values:

Senkung in % gegenüber Kontrolle nachReduction in% compared to control Serum ß-Lipo-Serum β-lipo zweimaliger Applikationtwice application proteineproteins Substanz DosisSubstance dose - 54- 54 ^ing/kg?^ Ing / kg? Serum-GesamtSerum total - 43- 43 cholesterincholesterol - 32- 32 A+ 100A + 100 - 54- 54 - 29- 29 B 100B 100 - 39- 39 - 30- 30 C 100C 100 - 32- 32 D 100D 100 - 31- 31 E+ 100E + 100 - 29- 29

Serumabnahme 5 Stunden nach letzter Substanzapplikation, alle anderen Werte 24 Stunden nach letzter Substanzapplikation.Serum decrease 5 hours after last application of the substance, all other values 24 hours after the last administration of the substance.

2. Akute Toxzität:2. Acute toxicity:

Die akute Toxizität wurde orientierend an Gruppen von 10 Mäusen (5 weibliche und 5 männliche Mäuse; Beobachtungszeit: ΛA Tage) nach Gabe einer Dosis von 2 000 mg/kg pro Tier in Methylcellulose-Suspension per Schlundsonde bestimmt:The acute toxicity was determined by gavage in groups of 10 mice (5 female and 5 male mice, observation time: ΛA days) following administration of a 2,000 mg / kg dose per animal in methylcellulose suspension:

perorale ToxizitStperoral toxicity

2 000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)2,000 mg / kg (0 out of 10 animals died)

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zur Behandlung von Hyperlipidämien, insbesondere des Typ НА, ІІВ und IV, und dadurch bedingten atherosklerotischen Veränderungen des Gefäßsystems und lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls In Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen einarbeiten, die Einzeldosis betragt hierbei 5 bis 200 mg, vorzugsweise jedoch 5 bis 50 mg, und die Tagesdosis 10 bis 500 mg, vorzugsweise 15-150 mg.On account of their pharmacological properties, the compounds prepared according to the invention are suitable for the treatment of hyperlipidemias, in particular of the type N, B and IV, and consequent atherosclerotic changes in the vascular system and can be used for pharmaceutical application, optionally in combination with other active substances, in the customary pharmaceutical preparations such as coated tablets, tablets, capsules, suppositories, suspensions or solutions, the single dose is in this case 5 to 200 mg, but preferably 5 to 50 mg, and the daily dose 10 to 500 mg, preferably 15-150 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung naher erläutern:The following examples are intended to explain the invention in more detail:

._. лх -У! - ._. лх -У! -

Herstellung der Ausgangsprodukte:Preparation of the starting materials:

Beispiel ДExample Д

2-(Decahydro-lsochlnolln-2-yl)-5-nltro-benzoesäure2- (decahydro-lsochlnolln-2-yl) -5-nltro-benzoic acid

In 5OO ml ethanol werden 19 g (O,136 Mol) Decahydro-isochinolin, 27,3 g <O,136 Mol) 2-Chlor-S-nitro-benzoesäure und 38,6 g Kaliumcarbonat unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Xthanols wird der Rückstand in 800 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 2N Salzsäure auf pH 4 eingestellt, wobei das Produkt auskristallisiertIn 5OO ml of ethanol 19 g (O, 136 mol) of decahydro-isoquinoline, 27.3 g <O, 136 mol) of 2-chloro-S-nitro-benzoic acid and 38.6 g of potassium carbonate are heated under stirring for 18 hours under reflux. After distilling off the xthanol, the residue is dissolved in 800 ml of water and adjusted by addition of 2N hydrochloric acid to pH 4, whereby the product crystallized out

Ausbeute: 38 g (92 % der Theorie), Yield: 38 g (92% of theory),

Schmelzpunkt: 132-134°C (Isopropanol) Ber.: C 63,14 Я 6,62 N 9,20 Gef.: 63,02 6,48 9,38Melting point: 132-134 ° C (isopropanol) Calc .: C 63.14 Я 6.62 N 9.20 Found: 63.02 6.48 9.38

Beispiel BExample B 2-(1,4-Dioxa-8-aza-splro£4,5_7decan-8-vl)-5-nltro-benzoesäure2- (1,4-dioxa-8-aza-splro £ 4,5_7decan-8-vl) -5-nltro-benzoic acid

20,1 g (0,1 Mol) 2-Chlor-5-nitro-benzoesäure werden in 200 ml Äthanol mit 42,9 g (0,3 Mol) 1,4-Dioxa-8-aza-spiro/3,57decan 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Abdampfrückstand in Wasser aufgenommen und mit 2N Salzsäure auf pH 5,2 eingestellt, dabei fällt das Produkt aus. Nach Extraktion mit Chloroform und Trocknung über Natriumsulfat, kristallisiert nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels die Verbindung aus. Ausbeute:. 12 g (39 % der Theorie),20.1 g (0.1 mol) of 2-chloro-5-nitrobenzoic acid in 200 ml of ethanol with 42.9 g (0.3 mol) of 1,4-dioxa-8-aza-spiro / 3,57decane Heated to reflux for 8 hours. After distilling off the solvent, the evaporation residue is taken up in water and adjusted to pH 5.2 with 2N hydrochloric acid, during which the product precipitates. After extraction with chloroform and drying over sodium sulfate, crystallized after distilling off the solvent, the compound. Yield:. 12 g (39% of theory),

Schmelzpunkt: 155°C (Äthanol).Melting point: 155 ° C (ethanol).

Ber.: C 54,54 H 5,23 N 9,09 Gef.: 54,20 5,13 8,97Calc .: C 54.54 H 5.23 N 9.09 F: 54.20 5.13 8.97

лглг

Analog den Beispielen A und B wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds were prepared analogously to Examples A and B:

2-(2-Methyl-piperidino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 9Э * der Theorie/ Schmelzpunkt: 1£4 C.2- (2-Methyl-piperidino) -5-nitro-benzoic acid Yield: 9% of theory / m.p.

2-(3-Methyl-piperidino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 161°C.2- (3-Methyl-piperidino) -5-nitro-benzoic acid Yield: 85% of theory, m.p .: 161 ° C.

2-(4-Methyl-piperidino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 155°C2- (4-Methyl-piperidino) -5-nitro-benzoic acid Yield: 85% of theory, m.p .: 155 ° C

2- (a-Äthyl-e-methyl-piperidino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: <20°C.2- (a-ethyl-e-methyl-piperidino) -5-nitro-benzoic acid Yield: 76% of theory, m.p .: <20 ° C.

2-i3,5~D±raethyl-piperi£3ino)-5-nitro-ben2oes2ure Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 172°C.2-i3.5 ~ D ± ethyl-piperi-3-amino) -5-nitro-benzoic acid. Yield: 65% of theory, m.p .: 172 ° C.

2-(4-Methoxy-piperidino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute! 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 14Q C.2- (4-methoxy-piperidino) -5-nitro-benzoic acid Yield! 68% of theory, melting point: 14Q C.

5-Nitro-2-(4-phenyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 196°C.5-nitro-2- (4-phenyl-piperidino) -benzoic acid Yield: 88% of theory, m.p .: 196 ° C.

2- (4-A'thoxycarbonyl-piperiäino) -5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 160°C. 2- (4-A'thoxycarbonyl-piperiäino) -5-nitro-benzoic acid Yield: 82% of theory, m.p .: 160 ° C.

5-Nitro-2-thiomorpholino-benzoesäure Ausbeute; 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 235°C.5-nitro-2-thiomorpholino-benzoic acid Yield; 80 % of theory, melting point: 235 ° C.

S-Nitro-2-(1,2,4,S-tetrahydro-S-benzazepino)-benzoesäure Ausbeute: 68 % der Theorie, Schmelzpunkt: 222°C.S-Nitro-2- (1,2,4, S-tetrahydro-S-benzazepino) benzoic acid Yield: 68% of theory, m.p .: 222 ° C.

S-Nitro-2-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolino)-benzoesäure Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1950C.S-nitro-2- (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolino) benzoic acid yield: 70% of theory, Melting point: 195 0 C.

лчлч

- to . - to.

5-Nitro-2-(4-phenyl-piperazino)-benzoesäure Ausbeute: 88 ft der Theorie, Schmelzpunkt: 196°C.5-Nitro-2- (4-phenyl-piperazino) -benzoic acid Yield: 88 ft of theory, m.p .: 196 ° C.

5-Nitro-2- (4-pyridyl- (2)-piperazines) -benzoesäure Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1920C.5-nitro-2- (4-pyridyl (2) -piperazines) benzoic acid yield: 66% of theory, Melting point: 192 0 C.

2-(trans-3,5-Dimethylpiperidino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 132°c.2- (trans-3,5-dimethylpiperidino) -5-nitrobenzoic acid Yield: 63% of theory, m.p .: 132 ° C.

2-(3,3,5,5-Tetramethyl-piperidino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: 138°C.2- (3,3,5,5-tetramethyl-piperidino) -5-nitro-benzoic acid. Yield: 98% of theory, m.p .: 138 ° C.

2-{3,5-Dimethyl-morpholino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164°C.2- {3,5-dimethyl-morpholino) -5-nitro-benzoic acid Yield: 75% of theory, m.p .: 164 ° C.

2-(3,5-Dimethyl-thiomqrpholino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 118°C,2- (3,5-dimethylthiomorpholine) -5-nitro-benzoic acid. Yield: 70% of theory, m.p .: 118 ° C,

2-(З-Ага-Ьісусіо/з ,2,27nonan-3-yl)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: 221°C.2- (З-Ага-Ьісусіо / з , 2, 27nonan-3-yl) -5-nitro-benzoic acid Yield: 72% of theory, m.p .: 221 ° C.

S-Nitro-2-nonamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 127°C.S-Nitro-2-nonamethyleniminobenzoic acid Yield: 80% of theory, m.p .: 127 ° C.

S-Nitro^-decamethylenimino'-benzoesäure Ausbeute: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: 128°C.S-Nitro -decamethylenimino-benzoic acid Yield: 92% of theory, m.p .: 128 ° C.

S-Nitro-Z-undecamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 91 % der Theorie, Schmel2punkt: 120°C.S-nitro-Z-undecamethyleneiminobenzoic acid Yield: 91% of theory, melting point: 120 ° C.

5-Nitro-2-dodecamethylenimino-Ьenzoesäure Ausbeute: 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: 115°C.5-nitro-2-dodecamethyleneimino-benzoic acid Yield: 95% of theory, m.p .: 115 ° C.

2-(N-Methyl-N-phenylamino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1150C.2- (N-methyl-N-phenylamino) -5-nitro-benzoic acid Yield: 10% of theory, Melting point: 115 0 C.

2-(N-Äthyl-N-cyclohexylamino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 74°C.2- (N-ethyl-N-cyclohexylamino) -5-nitro-benzoic acid. Yield: 78% of theory, m.p .: 74 ° C.

2-(N-Butyl-N-cyclohexylamino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: B4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 56°C.2- (N-butyl-N-cyclohexylamino) -5-nitro-benzoic acid. Yield: B4% of theory, m.p .: 56 ° C.

2-{N-Cyclohexyl-N-isobutylamino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute': 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: K. 200C.2- {N-cyclohexyl-N-isobutylamino) -5-nitro-benzoic acid yield ': 63% of theory, Melting point: 20 0 C. K.

2-(Decahydro-3-benzazepin-3-yl)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: <20°C.2- (Decahydro-3-benzazepin-3-yl) -5-nitrobenzoic acid Yield: 98 % of theory, m.p .: <20 ° C.

2-(Octahydro-isoindol-2-yl)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 128°C.2- (octahydro-isoindol-2-yl) -5-nitro-benzoic acid. Yield: 80% of theory, m.p .: 128 ° C.

2-(4-1sopropyl-piperidino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 142°C..2- (4-1-propyl-piperidino) -5-nitro-benzoic acid. Yield: 79% of theory, m.p .: 142 ° C.

2-{4-tert.Butyl-piperidino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 57 % der Theorie, Schmelzpunkt: 136°c.2- {4-tert-Butyl-piperidino) -5-nitro-benzoic acid Yield: 57% of theory, m.p .: 136 ° C.

2-(1 ^-Dioxa-e-aza-spiro^i^undecan-e-yl) -5-nitro-benzoesSure Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 135°C.2- (1 ^ -dioxa-e-aza-spiro ^ 1-undecane-e-yl) -5-nitro-benzoic acid. Yield: 75% of theory, m.p .: 135 ° C.

2,4-Dipiρeridino-5-nitro-Ьeήzoesäure2,4-Dipiρeridino-5-nitro-Ьeήzoesäure

Ausbeute: 31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 152°C.Yield: 31% of theory, melting point: 152 ° C.

4-Chlor-2-piρeriäiпo-5-пitro-Ьeпzoesäure Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 133°C.4-Chloro-2-pyreripi-5-pitro-пeplzoic acid Yield: 18% of theory, m.p .: 133 ° C.

5-Nitro-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoesäure Ausbeute; 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 215°C.5-nitro-2- (1,2,3,6-tetrahydro-pyridino) -benzoic acid Yield; 58% of theory, melting point: 215 ° C.

2-(N-Methyl-N-benzylamino)-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 123-126°C.2- (N-methyl-N-benzylamino) -5-nitro-benzoic acid Yield: 93% of theory, m.p .: 123-126 ° C.

-У --У -

4-(4-Chlorphenyl)-plperazino7-5-nltro-ben2oesäure-hydrochlo-4- (4-chlorophenyl) -plperazino7-5-nltro-ben2oesäure-hydrochlorides

ridrid

Z-Ci-Carbäthoxy-piperazlnoj-S-nitro-benzoesMure Ausbeute: 23,1 t der Theorie, Schmelzpunkt: 155-156°C.Z-Ci-Carbethoxy-piperazol-5-S-nitrobenzoic acid Mure Yield: 23.1 t of theory, m.p .: 155-156 ° C.

2-^?-(2-Puroyl)-piperazino7-5-nitro-benzoesäure Ausbeute: 64,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 20O-205°C.2 - ^ - (2-Puroyl) -piperazino-7-5-nitro-benzoic acid. Yield: 64.8% of theory, m.p .: 20O-205 ° C.

2-(4-Benzyl-piperazino)-5-nitro-benzoesäure-hydrochlorid Ausbeute: 86,6 % der. Theorie, Schmelzpunkt: 142-145°C.2- (4-Benzyl-piperazino) -5-nitro-benzoic acid hydrochloride. Yield: 86.6% of. Theory, mp: 142-145 ° C.

Z-Hexamethylenimino-S-nltro-benzoesäurenitrilZ-hexamethyleneimino-S-nltro benzoesäurenitril

18,4 g (0,11 Mol) 2-Chlor-S-nitro-benzoesäurenitril werden in 250 ml Äthanol mit 22,4 g (0,21 Mol) Hexamethylenimin 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird durch Zugäbe von 500 ml Wasser das Produkt ölig ausgefällt. Die Fällung wird in Chloroform aufgenommen. Nach Trocknung mit Natriumsulfat und Abdestillation des Chloroforms wird der Abdampfrückstand aus Äthanol umkristallisiert18.4 g (0.11 mol) of 2-chloro-S-nitro-benzoesäurenitril be in 250 ml of ethanol with 22.4 g (0.21 mol) of hexamethyleneimine heated to reflux for 4 hours. After cooling, the product is oily precipitated by adding 500 ml of water. The precipitate is taken up in chloroform. After drying with sodium sulfate and distilling off the chloroform, the evaporation residue is recrystallized from ethanol

Ausbeute: 19,7 g (73 % der Theorie), Yield: 19.7 g (73% of theory),

Schmelzpunkt: 70°C.Melting point: 70 ° C.

Eer.: C 63,65 H 6,16 H 17,13E: C 63.65 H 6,16 H 17,13

Gef.: 63,80 6,07 17,05Gef .: 63.80 6.07 17.05

-tr-tr

Herstellung der Endprodukte der allgemeinen Formel Ia:Preparation of the end products of general formula Ia:

,beispiel 1 Example 1

5-AmInO-S- (decahydro- isochlnolin-2-vl) -benzoesäure5-Amino-S- (decahydro-isoquinoline-2-vinyl) -benzoic acid

In 2SO ml Dimethylformamid werden 36 g (0,118 Mol) 2-(Decahydroisochinulln-2-yl)-5-nitro-benzoesäure gelöst und bei einem jWasserstoffdruck von 5 bar mit 10%iger Palladiumkohle als Katailysator bei Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstofflaufnanme wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Jithanol umkristallisiert.In 2SO ml of dimethylformamide, 36 g (0.118 mol) of 2- (Decahydroisochinulln-2-yl) -5-nitro-benzoic acid are dissolved and hydrogenated at room temperature with hydrogen of 5 bar with 10% palladium carbon as Katailysator at room temperature. After completion of Wasserstoffaufaufnanme the catalyst is filtered off, the solvent is distilled off in vacuo and the residue recrystallized from ethanol.

Ausbeute: 31,2 g (96 % der Theorie), Schmelzpunkt: 252°C.Yield: 31.2 g (96% of theory), m.p .: 252 ° C.

Ber.: C 70,04 H 8,08 N 10,20Calc .: C 70.04 H 8.08 N 10.20

Gef.: 70,09 7,85 10,12Gef .: 70.09 7.85 10.12

Beispiel 2Example 2 S-Amlno-2-i1,4-dloxa-8-aza-spiro/4,57decan-8-yl)-benzoesäureS-Amlno-2-i1,4-dloxa-8-aza-spiro / 4,57decan-8-yl) benzoic acid

12 g (0,039 Hol) 2-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro^4,57decan-S-yl)-5-nitro-benzoesäure werden inj 100 ml Dimethylformamid bei einem wasserstoffdruck von 5 bar'bei Raumtemperatur mit 10%iger Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 9 g (83 % äer Theorie), Schmelzpunkt: 2O9°C12 g (0.039 l) of 2- (1,4-dioxa-8-aza-spiro ^ 4,57decane-S-yl) -5-nitrobenzoic acid are dissolved in 100 ml of dimethylformamide at a hydrogen pressure of 5 bar 'at room temperature Hydrogenated 10% palladium carbon as a catalyst. After completion of the hydrogen uptake, the catalyst is filtered off, the solvent is distilled off and recrystallized from ethanol. Yield: 9 g (83% of theory), m.p .: 2O9 ° C

Ber.: C 60,42 H 6,52 N 10,07 Gef.: 60,18 6,58 10,12 Calc .: C 60.42 H 6.52 N 10.07 Found: 60.18 6.58 10.12

1313

- Уі - - Уі -

Analog den Beispielen 1 und 2 wurden folaende Verbindungen hergestellt:Folanende compounds were prepared analogously to Examples 1 and 2:

S-Amino-^-pyrrolidino-benzoesäure Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2O8°C.S-Amino - ^ - pyrrolidino-benzoic acid Yield: 79% of theory, m.p .: 2O8 ° C.

S-Amino-2-(2-methyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 24O°C.S-Amino-2- (2-methyl-piperidino) -benzoic acid Yield: 84% of theory, m.p .: 24O ° C.

5-АШІПО-2-(3-methyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 192°C.5-АШІПО-2- (3-methyl-piperidino) -benzoic acid Yield: 75% of theory, m.p .: 192 ° C.

S-Amino-2-(4-methyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 215°C.S-Amino-2- (4-methylpiperidino) benzoic acid Yield: 88% of theory, m.p .: 215 ° C.

5-Amino-2-O-äthyl-e-methyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 59 % der Theorie, Schmelzpunkt: 219°C.5-Amino-2-O-ethyl-e-methyl-piperidino) benzoic acid Yield: 59% of theory, m.p .: 219 ° C.

5-Amino-2-(eis-3,5-dimethyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 87 * der Theorie, Schmelzpunkt: 234°C.5-Amino-2- (Ice-3,5-dimethyl-piperidino) -benzoic acid Yield: 87% of theory, m.p .: 234 ° C.

5-Amino-2-(4-methoxy-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2280C.5-Amino-2- (4-methoxy-piperidino) benzoic acid yield: 80% of theory, Melting point: 228 0 C.

5-Amino-2-heptamethylenimino-benzoesSure Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: 214°c.5-Amino-2-heptamethyleneiminobenzoic acid. Yield: 64% of theory, m.p .: 214 ° C.

S-Amino-2- (4-phenyl-piperidin'oi-benzoesäure Ausbeute; 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 275°C.S-Amino-2- (4-phenyl-piperidin'oi-benzoic acid yield; 76% of theory, m.p .: 275 ° C.

5-Araino-2-(4-äthoxycarbonyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2O3°C.5-Araino-2- (4-ethoxycarbonyl-piperidino) -benzoic acid Yield: 85% of theory, m.p .: 2O3 ° C.

S-Amino-2-t.hiomorpholino-benzoesäure Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 193OC.S-amino-2-t.hiomorpholino-benzoic acid yield: 76% of theory, Melting point: 193 O C.

Б-Атіпо-г-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepino)-benzoesäure Ausbeute; 86 t der Theorie, Schmelzpunkt: 258°C.Б-Атіпо-г- (1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepino) benzoic acid Yield; 86 t of theory, melting point: 258 ° C.

5-АІПІПО-2- (1,2,3,4-tetrahydro-lsochinolino) -benzoesäure Ausbeute: 66 % der Theorie« Schmelzpunkt: 22O°C.5-АІПІПО-2- (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolino) -benzoic acid Yield: 66% of theory. Melting point: 22O ° C.

5-Amino-2-(4-phenyl-piperazino)-benzoesäure Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 255°C.5-Amino-2- (4-phenyl-piperazino) -benzoic acid Yield: 83% of theory, m.p .: 255 ° C.

5-Amino-2- ί 4-pyridyl- (2) -piperazino) -benzoesäure Ausbeute; 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 248°C.5-amino-2-4-pyridyl- (2) -piperazino) -benzoic acid Yield; 80% of theory, melting point: 248 ° C.

S-Ainino-2- (trans-3,5-dimethyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 89 % der Theorie, Schmelzpunkt: 156°C.S-Aino-2- (trans-3,5-dimethyl-piperidino) -benzoic acid Yield: 89% of theory, m.p .: 156 ° C.

5-АШІПО-2-(3,3,5,5-tetramethyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 20°C.·5-АШІПО-2- (3,3,5,5-tetramethyl-piperidino) benzoic acid Yield: 98% of theory, m.p .: <20 ° C.

S-Amino-2- ί 3,5-dimethyl-morpholino) -benzoesäure Ausbeute: 83 % der Theorie, Schmelzpunkt: 255°C.S-amino-2- ί 3,5-dimethyl-morpholino) benzoic acid Yield: 83% of theory, m.p .: 255 ° C.

5-Amino-2- ί 3,5-dimethyl-thiomorpholine) -benzoesäure Ausbeute: 50 % der Theorie. Schmelzpunkt: 233°C.5-amino-2-ί 3,5-dimethyl-thiomorpholine) benzoic acid. Yield: 50% of theory. Melting point: 233 ° C.

5-АШІПО-2- ί 3-aza-bicyclo/3,2,27nonan-3-yl) -benzoesäure Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 288°C.5-АШІПО-2- ί 3-aza-bicyclo / 3,2,27nonan-3-yl) benzoic acid. Yield: 86% of theory, m.p .: 288 ° C.

S-Amino-2-осtamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 191°C.S-Amino-2-o-tamethyleniminobenzoic acid Yield: 88% of theory, m.p .: 191 ° C.

5-Amino-2-nonamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 212°C.5-Amino-2-nonamethyleniminobenzoic acid Yield: 80% of theory, m.p .: 212 ° C.

S-Amino^-decamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2O2°C.S-Amino ^ -decamethyleneiminobenzoic acid Yield: 52% of theory, m.p .: 2O2 ° C.

a«a '

э-Атіпо-2-undecamethylenimino-benzoesäure *-»beutet 93 t der Theorie, Schmelzpunkt: 242°c,э-Атіпо-2-undecamethyleneimino-benzoic acid * - »means 93 t of theory, melting point: 242 ° c,

Ib-Amino-Z-dodecamethylenimino-benzoesSureIb-amino-Z-dodecamethyleneimino-benzoesSure

5-АШІПО-2- (N-methyl-N-phenylamino) -benzoesäure Ausbeute: 47 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1S4°C.5-АШІПО-2- (N-methyl-N-phenylamino) benzoic acid Yield: 47% of theory, m.p .: 1S4 ° C.

5-АШІПО-2- (N-äthyl-N-cyclohexylamino) -benzoesäure Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 160°c.5-АШІПО-2- (N-ethyl-N-cyclohexylamino) benzoic acid Yield: 66% of theory, m.p .: 160 ° C.

5-АШІПО-2-(N-butyl-N-cyclohexylamino)-benzoesäure Ausbeute: .48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140°C.5-АШІПО-2- (N-butyl-N-cyclohexylamino) benzoic acid Yield: .48% of theory, m.p .: 140 ° C.

5-АГПІПО-2- (N-cyclohexyl-N-isobutylamino) -benzoesäure Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: ^200C..5-АГПІПО-2- (N-cyclohexyl-N-isobutylamino) -benzoic acid Yield: 62% of theory, Melting point: 20 ^ 0 C ..

5-А1ПІПО-2- (decahydro- З-Ьепгагеріп-З-уі) -benzoesäure Ausbeute: 54 S der Theorie, Schmelzpunkt: 2O4°c.5-А1ПІПО-2- (decahydro- З-Ьепгагеріп-З-уі) -benzoic acid Yield: 54 S of theory, m.p .: 2O4 ° C.

S-Amino^-ioctahydro-isoindol-a-yl)-benzoesäure Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 228°c*S-amino-2-octahydro-isoindol-a-yl) -benzoic acid Yield: 43% of theory, m.p .: 228 ° c *

г-(4-isopropyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 231°C.г- (4-isopropyl-piperidino) -benzoic acid Yield: 50% of theory, m.p .: 231 ° C.

5-АШІПО-2-(4-tert.butyl-piperiflino)-benzoesäure Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 276°C.5-АШІПО-2- (4-tert-butyl-piperiflino) benzoic acid Yield: 81% of theory, m.p .: 276 ° C.

5-АЛЗІЛО-2- (1,4-dioxa-S-aza-spiro/4 , Ö^undecan-ß-yl) -benzoesäure Ausbeute: 49 % der Theorie, Schmelzpunkt: 235°C.5-АЛЗІЛО-2- (1,4-dioxa-S-aza-spiro / 4, Ö ^ undecan-β-yl) benzoic acid. Yield: 49% of theory, m.p .: 235 ° C.

5-Amino-2-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridino)-benzoesäure Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 232°C.5-Amino-2- (1,2,3,6-tetrahydropyridino) benzoic acid Yield: 51% of theory, m.p .: 232 ° C.

- 2Λ- 2Λ

-μ--μ-

54Airi±no-2-{4-methyl-piperaz±iio)-benzoesäure-hydrochlorid Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 20°C.54Airino-2- (4-methyl-piperaz ± iio) -benzoic acid hydrochloride Yield: 90% of theory, m.p .: <20 ° C.

S-Amino^-iN-methyl-N-benzylaraino)-benzoesäure Ausbeute! 95 * der Theorie, Schmelzpunkt: <-20°C.S-Amino ^ -i-N-methyl-N-benzylaraino) benzoic acid Yield! 95 * of the theory, melting point: <-20 ° C.

l5-Amino-2-^4-(4-chlor-phenyl)-piperazino7benzoesäure-hydrochlorid !Ausbeute: 80,5 % der Theorie., Schmelzpunkt: 3O5°C (Zersetzung). 1 5-Amino-2- ^ 4- (4-chloro-phenyl) -piperazino-7benzoic acid hydrochloride Yield: 80.5% of theory, m.p .: 305 ° C (decomposition).

5-Агаітю-2- (4-carbSthoxy-piperazino)-benzoesäure Äusbeutei £7,5 * äer Theorie, Schmelzpunkt: 195-197°C.5-Агаітю-2- (4-carb-s-thoxy-piperazino) -benzoic acid compound, 7.5% of theory, m.p .: 195-197 ° C.

l5-Amino-2-/;4-i2-furoyl)-piperazino7benzoesäure !Ausbeute: 97 * der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C. 1 5-amino-2- / ; 4-i2-furoyl) -piperazino7benzoesäure yield: 97 * theory, Melting point: <20 0 C.

5-Amino-2-(4-benzyl-piperazino)-benzoesäure-hydrochlorid .Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2OO-21O°C.5-Amino-2- (4-benzyl-piperazino) -benzoic acid hydrochloride. Yield: 80% of theory, m.p .: 200-120 ° C.

Beispiel 3Example 3

5-СЫОГ-2- (decahydro-isochinolin-a-yl) -benzoesäure 5-СЫОГ-2- (decahydro-isoquinolin-a-yl) benzoic acid

In 55 ml halbkonzentrierter Salzsäure werden 10 g (0,0365 Mol) .5-Amino-2-{decahydro-isochiriolin-2-yl)-benzoesäure gelöst und .bei 0°C mit einer Lösung von 2,7 g (0,039 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser bei tropfenweiser Zugabe diazotiert. NacH abgeschlossener Zugabe wird 15 Minuten nachgerührt und anschließend die Diazoniumsalzlösung in eine Suspension von 4 g Kupferpulver in 40 ml konz. Salzsäure eingetropft. Nach Rühren über Nacht entsteht eine tiefgrüne homogene Lösung, die nach Verdünnen mit 100 ml Wasser mit Chloroform erschöpfend extrahiert wird. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird der Chloroformabdampfrückstand über eine Kieselsäule mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester/Methanol = 9,5 : 0,5 chromatographisch gereinigt.In 55 ml of half-concentrated hydrochloric acid, 10 g (0.0365 mol) of .5-amino-2- {decahydro-isochiriolin-2-yl) -benzoic acid are dissolved and treated at 0 ° C with a solution of 2.7 g (0.039 mol ) Sodium nitrite in 10 ml of water diazotized with dropwise addition. After completion of the addition is stirred for 15 minutes and then the diazonium salt in a suspension of 4 g of copper powder in 40 ml of conc. Hydrochloric acid dripped. After stirring overnight, a deep green homogeneous solution is obtained which, after dilution with 100 ml of water, is extracted exhaustively with chloroform. After drying over sodium sulfate, the chloroformabdampfrückstand over a silica column with a mixture of ethyl acetate / methanol = 9.5: 0.5 is purified by chromatography.

ігіг

Ausbeute: 4,8 g (45 % der Theorie), Schmelzpunkt: 138°C.Yield: 4.8 g (45% of theory), m.p .: 138 ° C.

Ber.: C 65,41 H 6,85 N 4,76 Cl 12,06 Gef.: 65,51 7,07 4,89 12,32Calc .: C 65.41 H 6.85 N 4.76 Cl 12.06 Found: 65.51 7.07 4.89 12.32

Beispiel 4Example 4

5-СЫОГ-2- (1,4-dloxa-8-aza-splro/3, Sjdecan-S-yl) -benzoesäure5-СЫОГ-2- (1,4-dloxa-8-aza-splro / 3, sjdecan-S-yl) benzoic acid

8,5 g (0,031 Mol) S-Amino-2- (1 H-dioxa-e-aza-spiro^Sjäecan-8-yl)-benzoesäure werden in 28 ml halbkonzentrierter Salzsäure gelöst und bei 00C mit einer Lösung von 2,4 g (0,034 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser diazotiert. Die Diazoniumsalzlösung wird unter Rühren zu einer Suspension von 3 g Kupferpulver in 3 ml konzentrierter Salzsäure zugetropft. Nach beendeter stickstoff entwicklung wird zwei Stunden nachgerührt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird das Losungsmittel abdestilliert. Beim Digerieren des Abdampfrückstandes mit Petroläther werden 6,1 g (66 % der Ausbeute) erhalten8.5 g (0.031 mol) of S-amino-2- (1 H-dioxa-e-aza-spiro ^ Sjäecan-8-yl) benzoic acid are dissolved in 28 ml of half-concentrated hydrochloric acid and at 0 0 C with a solution of 2.4 g (0.034 mol) of sodium nitrite diazotized in 10 ml of water. The diazonium salt solution is added dropwise with stirring to a suspension of 3 g of copper powder in 3 ml of concentrated hydrochloric acid. After completion of the nitrogen evolution is stirred for two hours, diluted with water and extracted with chloroform. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off. Upon digestion of the evaporation residue with petroleum ether, 6.1 g (66% of the yield) are obtained

Schmelzpunkt: 180°C Melting point: 180 ° C

Ber.: C 56,47 H 5,42 N 4,71 Gef.: 56,11 5,37 4,83 Calc .: C 56.47 H 5.42 N 4.71 V .: 56.11 5.37 4.83

Analog den Beispielen 3 und 4 wurden folgende Verbindungen hergestellt:Analogously to Examples 3 and 4, the following compounds were prepared:

5-chlor-2-pyrrolidino-benzoesäure5-chloro-2-pyrrolidino-benzoic acid

Ausbeute: 30% der Theorie, Schmelzpunkt: 164°C.Yield: 30% of theory, melting point: 164 ° C.

5-Chlor-2-(2-methyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 74.4 der Theorie, Schmelzpunkt: 124°c.5-Chloro-2- (2-methyl-piperidino) -benzoic acid Yield: 74.4 of theory, m.p .: 124 ° C.

5-Chlor-2-(3-methyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 47 % der Theorie, Schmelzpunkt: 165°C.5-Chloro-2- (3-methylpiperidino) benzoic acid Yield: 47% of theory, m.p .: 165 ° C.

_ гг. _ гг.

5-СЫог-г- (4-methyl-pIperidino) -benzoesäure Ausbeute: 52 % äer Theorie, Schmelzpunkt: 1O7°C.5-СЫог-г- (4-methyl-pIperidino) benzoic acid Yield: 52% of theory, m.p .: 1037 ° C.

2- (З-ХЫіуі-б-теіЬуі-рірегіаіпо) -5-chlor-benzoesäure Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: <20°c.2- (З-ХЫіуі-б-теіЬуі-рірегіаіпо) -5-chloro-benzoic acid Yield: 73% of theory, m.p .: <20 ° c.

S-chlor-2-(cis-3,5-dimethyl-pIperiaino)-benzoesäure Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 167°C.S-chloro-2- (cis-3,5-dimethyl-piperiaino) -benzoic acid Yield: 46 % of theory, m.p .: 167 ° C.

S-chlor-2- (trans-3, 5-dimethyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 132°C.S-chloro-2- (trans-3,5-dimethyl-piperidino) benzoic acid Yield: 63% of theory, m.p .: 132 ° C.

S-chlor-2-(4-methoxy-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 136°C.S-chloro-2- (4-methoxy-piperidino) benzoic acid Yield: 63% of theory, m.p .: 136 ° C.

S-chlor-2-heptamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: ^200C.S-chloro-2-heptamethyleneimino-benzoic acid yield: 58% of theory, Melting point: 20 ^ 0 C.

S-Chlor-2-(4-phenyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 217°C.S-Chloro-2- (4-phenyl-piperidino) benzoic acid Yield: 51% of theory, m.p .: 217 ° C.

5-Chlor-2-(4-äthoxycarbonyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 97 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.5-chloro-2- (4-ethoxycarbonyl-piperidino) benzoic acid yield: 97% of theory, Melting point: <20 0 C.

S-Chlor-Z-hexamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 34 * der Theorie, Schmelzpunkt: 113°C.S-chloro-Z-hexamethyleneiminobenzoic acid Yield: 34% of theory, m.p .: 113 ° C.

S-Chlor^-thiomorphollno-benzoesäure Ausbeute: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1600C.S-chloro ^ -thiomorphollno-benzoic acid Yield: 16% of theory, Melting point: 160 0 C.

5-СЫОГ-2- (1,2,4,S-tetrahydro-S-benzazepino) -benzoesäure Ausbeute: 59 * der Theorie, Schmelzpunkt: 174°c.5-СЫОГ-2- (1,2,4, S-tetrahydro-S-benzazepino) benzoic acid Yield: 59% of theory, m.p .: 174 ° C.

5-СЫОГ-2- (1,2,3,4-tetrahydro-isochinolino) -benzoesäure Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 182°C.5-СЫОГ-2- (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolino) benzoic acid Yield: 50% of theory, m.p .: 182 ° C.

-уз --us -

5-Chlor-2-(4-phenyl-piperaaino)-benzoesäure Ausbeute: 42 * der Theorie, Schmelzpunkt: 154°C.5-chloro-2- (4-phenyl-piperaino) -benzoic acid Yield: 42% of theory, m.p .: 154 ° C.

5-Chlor-2-(4-pyridyl-(2)-piperazine)-benzoesäure5-chloro-2- (4-pyridyl (2) -piperazines) benzoic acid

Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: 168°C.Yield: 45% of theory, melting point: 168 ° C.

S-Brom-S- (2-methyl-piperidino) -benzoesäureS-bromo-S- (2-methylpiperidino) benzoic acid

Ausbeute: 31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 168°C.Yield: 31% of theory, melting point: 168 ° C.

5-Chlor-2-(3,3,5,5-tetramethyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: <* 20°C.5-Chloro-2- (3,3,5,5-tetramethylpiperidino) benzoic acid Yield: 62% of theory, m.p .: <* 20 ° C.

S-Brom-2- (4-methoxy-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 138°C.S-Bromo-2- (4-methoxy-piperidino) -benzoic acid Yield: 48% of theory, m.p .: 138 ° C.

5-Chlor-2- (3,5-dimethylmorpholino)-benzoesäure Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 174°C.5-Chloro-2- (3,5-dimethylmorpholino) benzoic acid. Yield: 50% of theory, m.p .: 174 ° C.

5-Chlor-2-(3,5-dimethyl-thiomorpholine)-benzoesäure Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 134°C.5-Chloro-2- (3,5-dimethylthiomorpholine) benzoic acid Yield: 18% of theory, m.p .: 134 ° C.

5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoesaure5-bromo-2-heptamethyleneimino-benzoic acid

Ausbeute: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 104°C.Yield: 15% of theory, melting point: 104 ° C.

/ 5-Chlor-2-ί З-ага-Ьісусіо/3,2, gJnonan-S-yl)-benzoesäure Ausbeute: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 199°C./ 5-Chloro-2-ί З-ага-Ьісусіо / 3,2, g-nonan-S-yl) -benzoic acid Yield: 16% of theory, m.p .: 199 ° C.

S-Chlor^-octamethylenimino- benzoesäure Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt! 84°C.S-Chloro-octamethyleneiminobenzoic acid Yield: 70 % of theory, melting point! 84 ° C.

S-Chlor-^-nonamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 30 S der Theorie, Schmelzpunkt: 78°C.S-Chloro - ^ - nonamethyleniminobenzoic acid Yield: 30 S of theory, m.p .: 78 ° C.

b-Chlor^-decamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 7O°C.b-Chloro -decamethyleneiminobenzoic acid Yield: 65 % of theory, m.p .: 7O ° C.

2?2?

- 06 -- 06 -

S-Chlor-^-undecamethylenimino-benzoesSure Ausbeute: 41 % der Theorie/ Schmelzpunkt: 41°C»S-chloro - ^ - undecamethyleniminobenzoic acid yield: 41% of theory / melting point: 41 ° C »

5-Chlor-2-dodecainethyleniinino-benzoe säure Ausbeute: 36 % der Theorie, Schmelzpunkt: 40°C.5-Chloro-2-dodeca-ethylene-amino-benzoic acid Yield: 36% of theory, m.p .: 40 ° C.

5-Chlor-2-(N-phenyl-N-methylamino)-benzoesäure Ausbeute: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164°C.5-Chloro-2- (N-phenyl-N-methylamino) -benzoic acid Yield: 27% of theory, m.p .: 164 ° C.

2-{N-Äthyl-N-cyclohexylamino)-5-chlor-benzoesäure Ausbeute: 24 % der Theorie, Schmelzpunkt: 152 C.2- {N-ethyl-N-cyclohexylamino) -5-chloro-benzoic acid. Yield: 24% of theory, m.p .: 152 ° C.

2~(N-Butyl-N-cyclohexylamino)-5-chlor-benzoesäure Ausbeute: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt; 145°C. 2 ~ (N-butyl-N-cyclohexylamino) -5-chloro-benzoic acid Yield: 16% of theory, mp; 145 ° C.

5-Chlor-2-(N-cyclohexyl-N-isobutylamino)-benzoesäure Ausbeute: 22 % der Theorie, Schmelzpunkt: 131°C5-Chloro-2- (N-cyclohexyl-N-isobutylamino) -benzoic acid Yield: 22% of theory, m.p .: 131 ° C

5-Chlor-2-(аесаЬуаго-З-Ьепгагеріп-З-уі)-benzoesäure Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 153°C.5-Chloro-2- (аесаЬуаго-З-Ьепгагеріп-З-уі) -benzoic acid Yield: 70% of theory, m.p .: 153 ° C.

5-Brom-2-{аесапуаго-З-Ьепгагеріп-З-уі)-benzoesäure Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: 154°C.5-Bromo-2- {аесапуаго-З-Ьепгагеріп-З-уі) -benzoic acid Yield: 54% of theory, m.p .: 154 ° C.

5-Chlor--2~ (octahydro-isoindol-2-yl) -benzoesäure Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164°C.5-Chloro-2 ~ (octahydroisoindol-2-yl) benzoic acid Yield: 33% of theory, m.p .: 164 ° C.

5-вroIn-2-octamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 94°C.5-povro-2-octamethyleneiminobenzoic acid Yield: 48% of theory, m.p .: 94 ° C.

S-Chlor-2-(4-isopropyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 172°C.S-Chloro-2- (4-isopropyl-piperidino) -benzoic acid Yield: 43% of theory, m.p .: 172 ° C.

S-Chlor-2-(4-tert.butyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 161°C.S-Chloro-2- (4-tert-butylpiperidino) benzoic acid Yield: 35% of theory, m.p .: 161 ° C.

S-Chlor-2-(1,4-dloxa-8-aza-spi-rp/i,£7undecan-8-yl)-benzoesäure Ausbeute: 42 % der Theorie, !Schmelzpunkt: 163°C.S-Chloro-2- (1,4-dioxa-8-aza-spi-rp / i, £ 7undecan-8-yl) -benzoic acid. Yield: 42 % of theory, m.p .: 163 ° C.

5-Chlor-2- [1,2,3,6-tetrahydro-pyridino) -benzoesäure Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 173°C.5-Chloro-2- [1,2,3,6-tetrahydropyridino] benzoic acid Yield: 73% of theory, m.p .: 173 ° C.

Б-Спіог-З- (4-methyl-piperazino) -benzoesäure-hydrochlorid Ausbeute! 75 ί der Theorie, Schmelzpunkt: 132°C (Zera.).Б-Спіог-З- (4-methyl-piperazino) -benzoic acid hydrochloride Yield! 75 ί of theory, melting point: 132 ° C (Zera.).

-S- (N-methyl-N-benzylamino) -benzoesäure Ausbeute: 18,2 * der Theorie, "Schmelzpunkt: 156-157°C.-S- (N-methyl-N-benzylamino) -benzoic acid Yield: 18.2 * of theory, "Melting point: 156-157 ° C.

'5-СЫОГ-2-/4- (4-chlor-phenyl) -piperazino^benzoesäure Ausbeute: 30,5 % der Theorie,, Schmelzpunkt: 228-23O°C.'5-СЫОГ-2- / 4- (4-chlorophenyl) -piperazino ^ benzoic acid Yield: 30.5% of theory, m.p .: 228-23O ° C.

.2-(4-Carbäthoxy-piperazino)-5-chlor-benzoesäure Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 129-13O°C..2- (4-Carbethoxy-piperazino) -5-chloro-benzoic acid Yield: 52% of theory, m.p .: 129-13O ° C.

5-Chlor-2-/3-(2-furoyl J-piperazino/benzoesäure Ausbeute: 33,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2OO-2O2°C.5-Chloro-2- / 3- (2-furoyl-1-piperazino / benzoic acid Yield: 33.1% of theory, m.p .: 2OO-2O2 ° C.

2- (4-Benzyl-piperazino)-5-chlor-benzOesäure-hydrochlorid Ausbeute: 42,8 * der Theorie, Schmelzpunkt: 23O-232°C (Zers.).2- (4-Benzyl-piperazino) -5-chloro-benzoic acid hydrochloride Yield: 42.8% of theory, m.p .: 23o-232 ° C (dec.).

S-Amino^-hexamethylenimlno-benzoe säuren! trilS-amino ^ -hexamethyleniminobenzoic acids! tril

21,4 g (0,087 Mol) г-НехатеЫіуіепітіпо-Б-пі^о-ЬепгоеБаигепіігіі werden in- 200 ml Dioxan und 500 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 5 bar in Gegenwart von 10%iger Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels werden 20 g (100 % der Theorie) erhalten. ^Schmelzpunkt: <20°0.21.4 g (0.087 mol) of г-НехатеЫіуіепітіпо-Б-пі ^ о-ЬепгоеБаигепіігіі are dissolved in 200 ml of dioxane and 500 ml of methanol and hydrogenated at room temperature and a hydrogen pressure of 5 bar in the presence of 10% palladium carbon catalyst. After filtering off the catalyst and distilling off the solvent, 20 g (100% of theory) are obtained. ^ Melting point: <20 ° 0.

S-Chlor-a-hexamethvlenlmino-benzoesäurenltrilS-chloro-a-hexamethvlenlmino-benzoesäurenltril

20 g (0,092 Mol) S-Amino-2-hexamethylenimino-benzoesäurenitril werden in 90 ml halbkonzentrierter Salzsäure gelost und bei O0C mit einer Lösung von 6,5 g (0,094 Mol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser bei tropfenweiser Zugabe diazotiert. Nach beendeter Zugabe wird 15 Minuten nachgerührt. Die Diazoniumsalzlösung wird unter Rühren zu einer Lösung von Kupfer- (I) -chlorid in konzentrierter Salzsäure, die auf 70°C erwärmt wird, zugetropft. Nach abgeschlossener Stickstoffentwicklung wird mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdestillieren des Chloroforms wird der Abdampfrückstand über eine Kieselgelsä'ule chromatographisch gereinigt. Als Fließmittel wird Toluol verwendet.20 g (0.092 mol) of S-amino-2-hexamethylenimino-benzoesäurenitril are dissolved in 90 ml of half-concentrated hydrochloric acid and diazotized at 0 0 C with a solution of 6.5 g (0.094 mol) of sodium nitrite in 30 ml of water with dropwise addition. After the addition is stirred for 15 minutes. The diazonium salt solution is added dropwise with stirring to a solution of copper (I) chloride in concentrated hydrochloric acid, which is heated to 70 ° C. After completion of nitrogen evolution is extracted with chloroform. After drying over sodium sulfate and distilling off the chloroform, the evaporation residue is purified by chromatography over a silica gel column. As a flow agent toluene is used.

Ausbeute: 5 g (23 % der Theorie), Schmelzpunkt: < 20°C.Yield: 5 g (23% of theory), mp: <20 ° C.

5-Chlor-2-hexamethylenimlno-benzoesäure5-chloro-2-hexamethylenimlno-benzoic acid

5 g (0,021 Mol) S-chlor^-hexamethylenimino-benzoesäurenitril werden in 32 g Kalilauge und 20 ml Wasser 8 Stunden auf 170°C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird in Hasser gelöst. Durch Ansäuern auf pH 5 wird das Amid quantitativ ausgefällt, welches anschließend mit halbkonzentrierter Salzsäure hydrolysiert wird. Ausbeute.· 3,6 g (67,4 « der Theorie), Schmelzpunkt: 113°C.5 g (0.021 mol) of S-chloro-hexamethylenimino-benzoic acid nitrile are heated to 170 ° C. in 32 g of potassium hydroxide solution and 20 ml of water for 8 hours. The cooled melt is dissolved in haters. By acidification to pH 5, the amide is precipitated quantitatively, which is then hydrolyzed with half-concentrated hydrochloric acid. Yield: 3.6 g (67.4 "of theory), m.p .: 113 ° C.

Analog den Beispielen 5 bis 7 wurden folgende Verbindungen hergestellt:Analogously to Examples 5 to 7, the following compounds were prepared:

2-Morpholino-5-nitro-benzoesäurenitril Ausbeute: 7Ö % der Theorie, Schmelzpunkt: 138 C.2-morpholino-5-nitro-benzoic acid nitrile Yield: 7% of theory, melting point: 138 ° C.

isis

5-Amlno-.2-morphol±no-benzoesäurenitril Ausbeute: i6ß % der Theorie, "Schmelzpunkt: "142°C.5-Amino-.2-morphol-n-benzoic acid nitrile. Yield: 16% of theory, mp: 142 ° C.

5-Chlor-2-morphollno-benzoesäurenitril !Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 57°C.5-Chloro-2-morpholino-benzoic acid nitrile Yield: 20% of theory, m.p .: 57 ° C.

5-Chlor-2~rmorpholino-benzamid5-chloro-2 ~ rmorpholino-benzamide

ausbeute: 9B % der Theorie, Schmelzpunkt: 28O°C.Yield: 9B% of theory, melting point: 28O ° C.

S-Chlor-S-morpholino-benzoesäureS-chloro-S-morpholino-benzoic acid

Ausbeute: BO % der Theorie, Schmelzpunkt: 157°C.Yield: BO% of theory, melting point: 157 ° C.

.Beispiel 8 :5-Cyano-2-octamethyleniniino-benzoesäure Example 8 : 5-Cyano-2-octamethyleniniinobenzoic acid

.26,2 g {0,1 Mol) 5-Amino-2-octamethylenimino-benzoesaure werden in 38 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, mit 280 ml Wasser'verdünnt und bei O0C mit einer Lösung von 7,6 g (0,11 Mol) Navtriumnitrit in 30 ml wasser bei tropfenweiser Zugabe diazotiert..26.2 g {0.1 mol) of 5-amino-2-octamethyleneimino-benzoic acid are dissolved in 38 ml of concentrated hydrochloric acid, diluted with 280 ml of water and dissolved at 0 ° C. with a solution of 7.6 g (0, 11 moles) of the nitrate of Navtrium in 30 ml of water diazotized dropwise.

Nach halbstündigem Nachrühren wird die Lösung mit Natriumkarbomat auf pH 7 gestellt. Zu der Diazoniumsalzlösung wird anschließend eine Lösung von Trinatrium-tetracyano-kupfer-(I)-Komplex bei 0°C zugetropftAfter half an hour of stirring, the solution is adjusted to pH 7 with sodium carbonate. To the diazonium salt solution is then added dropwise a solution of trisodium tetracyano copper (I) complex at 0 ° C

Diese Kupfer-(I)-Komplex-Lösung wird wie folgt erhalten: 32 g (o,128 Mol) Kupfersulfat x 5 H2O und 8,7 g Natriumchlorid in 100 ml Wasser werden mit einer Natriumhydrogensulfitlösung, bestehend aus 6,6 g (0,0635 Mol) Natriumhydrogensulfit, 4,4 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser zum Kupfer-(I)-Chlorid reduziert. Das ausgefallene Kupfer-(Ij-Chlorid wird abgesaugt, in 50 ml wasser suspendiert und in einer Lösung von 17 g (0,346 Mol) Natriumcyanid in 30 ml Wasser gelöst.This copper (I) complex solution is obtained as follows: 32 g (o, 128 moles) of copper sulfate x 5 H 2 O and 8.7 g of sodium chloride in 100 ml of water are treated with a sodium bisulfite solution consisting of 6.6 g (0.0635 mol) of sodium hydrogen sulfite, 4.4 g of sodium hydroxide in 50 ml of water to the copper (I) chloride reduced. The precipitated copper (Ij chloride is filtered off, suspended in 50 ml of water and dissolved in a solution of 17 g (0.346 mol) of sodium cyanide in 30 ml of water.

Nach abgeschlossener Stickstoffentwicklung wird das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 700C erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit 2N Salzsäure pH 5,5 eingestellt und mit Chloroform extra-After completion of the evolution of nitrogen, the reaction mixture is heated to 70 0 C for one hour. After cooling, it is adjusted to pH 5.5 with 2N hydrochloric acid and extracted with chloroform.

30hiert. Die Chloroformphasen werden über Natriumsulfat getrocknet30hiert. The chloroform phases are dried over sodium sulfate

-jK --jK -

und nach Abdestillieren des Chloroforms wird das erhaltene Rohprodukt Über eine Kieselgelsäule mit Essigsäureäthylester als Fließmittel gereinigtand after distilling off the chloroform, the crude product obtained is purified over a silica gel column with ethyl acetate as eluant

Ausbeute: 9 g (30 % der Theorie), Schmelzpunkt: ^ 20 C. Yield: 9 g (30% of theory), m.p .: 20 C.

Ber.: C 70,56 H 7,40 N 10,28 Gef.s 70,38 7,20 10,10Calcd .: C 70.56 H 7.40 N 10.28 Fe.s 70.38 7.20 10.10

Beispiel 9 2-Heptamethylenimino-S-hydroxy-benzoesäureExample 9 2-Heptamethyleneimino-S-hydroxy-benzoic acid

TO 26,7 g (0,107 Mol) S-Amino^-heptamethylenimino-benzdesäure werden in 19O ml 3N Schwefelsäure gelöst und bei 0°C mit einer Lösung von 8,3 g (0,12 Mol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser bei tropfenweiser Zugabe diazotiert. Nach halbstündigem Nachrühren werden 2 g feingepulverter Harnstoff zugesetzt. Bei guter Rührung wird die DiazoniumsalzlÖsung zu 320 ml 50%iger Schwefelsäure, die auf 900C erwärmt ist, zugetropft. Nach beendeter . Stickstoffentwicklung wird bei Raumtemperatur mit Ammoniak auf pff 4 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Der nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdestillieren des Chloroforms gewonnene Trockenrückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Chloroform als Laufmittel gereitiigt.TO 26.7 g (0.107 mol) of S-amino ^ -heptamethylenimino-benzoic acid are dissolved in 19O ml of 3N sulfuric acid and at 0 ° C with a solution of 8.3 g (0.12 mol) of sodium nitrite in 30 ml of water with dropwise Addition diazotized. After half an hour of stirring 2 g finely powdered urea are added. With good stirring, the Diazoniumsalzlössung is added dropwise to 320 ml of 50% sulfuric acid, which is heated to 90 0 C. After finished. Nitrogen evolution is adjusted to pff 4 with ammonia at room temperature and extracted with chloroform. The dry residue obtained after drying over sodium sulfate and distilling off the chloroform is purified over a silica gel column with chloroform as the eluent.

Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 8 g (30 % der TheorieJ erhaltenRecrystallization from isopropanol gives 8 g (30% of theory)

Schmelzpunkt: 199°C. Melting point: 199 ° C.

Ber.: C 67,45 H 7,68 N 5,61 Gef.: 66,87 7,71 5,65Calc .: C, 67.45, H, 7.68, N, 5.61, F, 66.87, 7.71, 5.65

Analog Beispiel 9 wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds were prepared analogously to Example 9:

2-Hexamethylenimine-5-hydroxy-benzoesäure Ausbeute: 24 % der Theorie, Schmelzpunkt: 214°C.2-hexamethyleneimine-5-hydroxy-benzoic acid Yield: 24% of theory, m.p .: 214 ° C.

5-Hydroxy-2-octamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2O8°C.5-Hydroxy-2-octamethyleneiminobenzoic acid Yield: 27% of theory, m.p .: 2O8 ° C.

-se--se-

5-Hydroxy-2-(4-tert.butyl-piperidlno)-benzoesäure Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 24O°C.5-Hydroxy-2- (4-tert-butylpiperidino) benzoic acid Yield: 33% of theory, m.p .: 24O ° C.

5-Hydroxy-2-(cis-3,5-dimethyl-piperidino)-benzoesäure Ausbeute: 67,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 248-25O0C.5-Hydroxy-2- (cis-3,5-dimethyl-piperidino) -benzoic acid Yield: 67.4% of theory, m.p .: 248-25O 0 C.

Beispiel 10Example 10 S-Methoxy^-octamethylenlmino-bengoesäureS-methoxy-^ -octamethylenlmino bengoesäure

3,2 g (12,2 mMol) S-Hydroxy-2-octamethylenimino-benzoesäure werden in 20 ml absolutem Dimethylformamid mit 0,6 g (25 mMol) Natriumhydroxid versetzt und auf 50°C erwärmt, dabei fällt zum Teil das Natriumsalz aus. Nach Zugabe von 5,2 g (36,6 mMol) Methyljodid in 3 ml absolutem Dimethylformamid wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Dimethylformainids wird der rohe S-Methoxy^-octamethylenimino-benzoesäure-methylester über eine Kieselgelsaule mit Chloroform als Laufmittel gereinigt..3.2 g (12.2 mmol) of S-hydroxy-2-octamethylenimino-benzoic acid are added in 20 ml of absolute dimethylformamide with 0.6 g (25 mmol) of sodium hydroxide and heated to 50 ° C, thereby partially precipitating the sodium salt , After addition of 5.2 g (36.6 mmol) of methyl iodide in 3 ml of absolute dimethylformamide is stirred for 5 hours at room temperature. After distilling off the Dimethylformainids the crude methyl S-methoxy ^ -octamethylenimino-benzoate is purified over a silica gel column with chloroform as eluant.

Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: (200C. Dieser Ester wird mit Natronlauge bei BO0C hydrolysiert. Nach dem Ansäuern auf pH 5,2 wird mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und der Abdampfrückstand mit Petrol-Mther digeriert.Yield: 90% of theory, melting point: (20 ° C.) This ester is hydrolyzed with sodium hydroxide solution at BO 0 C. After acidification to pH 5.2, the mixture is extracted with chloroform, dried on sodium sulfate and the evaporation residue is digested with petroleum ether.

Ausbeute: 85 % der Theorie, Schmelzpunkt: 84°C.Yield: 85% of theory, melting point: 84 ° C.

Ber.: C 69,28 H 8,35 N 5,04 Gef.: 69,12 8,29 4,95Calc .: C 69.28 H 8,35 N 5,04 Found: 69.12 8,29 4,95

.25 Analog Beispiel 10 wurden folgende Verbindungen hergestellt:.25 The following compounds were prepared analogously to Example 10:

г-Нехате^уіепітіпо-й-те^оху- benzoesäure Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 141°C.г-Нехате ^ уіепітіпо-й-те ^ оху- benzoic acid Yield: 88% of theory, m.p .: 141 ° C.

2-Heptamethylenimino-5-methoxy-benzoesäure Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 120°c-2-heptamethyleneimino-5-methoxy-benzoic acid. Yield: 30% of theory, melting point: 120 ° C.

-SÄ --SÄ -

2-Heptamethylenimino-5-isoproρyloxy-Ьenzoesäure Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 120°C.2-heptamethyleneimino-5-isopropyl-ω-benzoic acid. Yield: 78% of theory, melting point: 120 ° C.

S-Äthoxy-2-octamethylenimino-benzoesSure Ausbeutet 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 20°C.S-Ethoxy-2-octamethyleneiminobenzoic acid Exploits 87% of theory, m.p .: <20 ° C.

S-Isopropyloxy^-octamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 78°C.S-isopropyloxy-octamethyleneiminobenzoic acid Yield: 60% of theory, m.p .: 78 ° C.

5-Butyl- £2}-oxy-2-octamethylenimino-benzoesäure Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 20°C.5-butyl-2'-oxy-2-octamethyleneiminobenzoic acid. Yield: 48% of theory, m.p .: <20 ° C.

5-Methoxy-2- (4-tert.butyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 22 % der Theorie, Schmelzpunkt: 156°C.5-Methoxy-2- (4-tert-butyl-piperidino) benzoic acid Yield: 22% of theory, m.p .: 156 ° C.

5-Methoxy-2- (3,5-cis-dimethyl-piperidino) -benzoesäure Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 124°C.5-Methoxy-2- (3,5-cis-dimethyl-piperidino) -benzoic acid Yield: 90% of theory, m.p .: 124 ° C.

5-Hexyloxy-2-piperidino-benzoesäure Ausbeute: 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 72°C.5-Hexyloxy-2-piperidinobenzoic acid Yield: 73% of theory, m.p .: 72 ° C.

5-Benzyloxy-2-piperidino-benzoesSure Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 188°C.5-Benzyloxy-2-piperidino-benzoic acid. Yield: 41% of theory, m.p .: 188 ° C.

Claims (9)

ErfindungsacspruchErfindungsacspruch •ί. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Ami.no-benzoesäure-Derlvaten der allgemeinen Formel• ί. Process for the preparation of novel 2-amino-benzoic acid derivatives of the general formula in derin the R- ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Amino-, Cyan- oder Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, R is a fluorine, chlorine or bromine atom, an amino , cyano or hydroxy group, an alkoxy group optionally substituted by a phenyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy group having 4 to 6 carbon atoms, R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom, eine N-AlJcyl-cyclohexylaminogruppe, in der der Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine N-Alkyl-phenylamino- oder N-Alkyl-benzylaminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine cyclische Alkyleniminogruppe mit 6 bis 7 2 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe substituierte Piperidinogruppe, eine durch 2, 3 oder 4 Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils Ί bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, eine in 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, Pyridyl-, Benzyl- oder Furoylgruppe substituierte Piperazinogruppe, eine gesättigte oder teilweise ungesättigteR 2 and R 3 together with the intervening nitrogen atom, an N-AlJcyl-cyclohexylaminogruppe in which the alkyl moiety may contain from 2 to 4 carbon atoms, an N-alkyl-phenylamino or N-alkyl-benzylamino group, wherein the alkyl moiety each 1 to 3 carbon atoms may contain a cyclic Alkyleniminogruppe having 6 to 7 2 carbon atoms, a substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having a total of 2 to 4 carbon atoms or a phenyl, piperidino group, a by 2, 3 or 4 alkyl groups each having 1 to 3 carbon atoms substituted piperidino group, one optionally substituted by one or two alkyl groups each having Ί to 3 carbon atoms morpholino or thiomorpholino, one in the 4-position by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 4 carbon atoms, a phenyl, Halogenp henyl, pyridyl, benzyl or furoyl substituted piperazino group, a saturated or partially unsaturated Slsl Aza-bicycloalkylgruppe mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine 1, -l-Dioxa-ö-aza-spiro-alkangruppe mit insgesamt 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Pyrrolidino- oder Tetrahydro -pyridinogruppe undAza-bicycloalkyl group having 8 to 10 carbon atoms, a 1, -l-Dioxa-ö-aza-spiro-alkane group having a total of 6 to 8 carbon atoms, a pyrrolidino or tetrahydro-pyridino group and W eine Carboxyl-, Aminocarbonyl-, Cyano- oder Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn w die Carboxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daßW is a carboxyl, aminocarbonyl, cyano or carbalkoxy group having a total of 2 to 4 carbon atoms, as well as their acid addition salts with inorganic or organic acids or bases, if w represents the carboxyl group, characterized in that a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R- eine Aminogruppe darstellt, eine Nitroverbindung der allgemeinen Formela) for the preparation of compounds of the general formula I in which R- represents an amino group, a nitro compound of the general formula O9NO 9 N in derin the R2, R3 und W wie eingangs definiert sind, reduziert wird oderR 2 , R 3 and W are as defined above, is reduced or b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R- eine Hydroxygruppe, eine Cyangruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formelb) for the preparation of compounds of the general formula I in which R- represents a hydroxy group, a cyano group, a fluorine, chlorine or bromine atom, a compound of the general formula 34
-94- 34
-94- in derin the R2, R3 und W wie eingangs definiert sind, mit einem Nitrit in ein Diazoniumsalz übergeführt wird und das so erhaltene Diazoniumsalz anschließend in Gegenwart von Schwefelsäure, in Gegenwart von Kupfer oder in Gegenwart eines entsprechenden Kupfer-(I)-Salzes durch Erwärmen in die entsprechende Verbindung übergeführt wird oderR 2 , R 3 and W are as defined above, is converted with a nitrite in a diazonium salt and the resulting diazonium salt then in the presence of sulfuric acid, in the presence of copper or in the presence of a corresponding copper (I) salt by heating in the corresponding connection is transferred or c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der H. eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formelc) for the preparation of compounds of general formula I 1 in which H. represents an optionally substituted by a phenyl group alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy group having 4 to 6 carbon atoms, a hydroxy compound of the general formula ,(Ib), (Ib) in derin the R~/ R3 und W wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR ~ / R 3 and W are as defined above, with a compound of the general formula Z - R1' ,(III)Z - R 1 ', (III) in derin the R-' eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z eine nukleophile Austrittsgruppe oder zusammen mit dem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R^' eine Diazogruppe bedeuten, alkyliert und erforderlichenfalls anschließend hydrolysiert wirdR 'is an optionally substituted by a phenyl group alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkyl group having 4 to 6 carbon atoms and Z is a nucleophilic leaving group or together with the adjacent hydrogen atom of the radical R ^' a diazo group, alkylated and, if necessary, then hydrolyzed -35- 4.5.1981-35- 4.5.1981 Aussehe id ungsaiime ld ung aus AP О 07 D/222 59 163 / 12Aus idhe id ungsaiime ld from AP О 07 D / 222 59 163/12 und geaünsohtenfalla anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der W eine Cyano-, Amtnooarbonyl- oder Alkoayoarbonylgruppe darstellt, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formal I, in der W die Carboxylgruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, nenn W die Carboxylgruppe darstellt, übergeführt wird.and finally, a compound of the general formula 1 in which W represents a cyano, office-carbonyl or alkoayoarbonyl group is subsequently converted by hydrolysis into a corresponding compound of the general formula I in which W represents the carboxyl group, and / or a product obtained Compound of general formula I in their acid addition salts with inorganic or organic acids or bases, where W represents the carboxyl group, is converted. 2. Verfahren nach Punkt 1a, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen ZHischen O und 50 0C durchgeführt «ird,2. The method of item 1a, characterized in that the reduction in a solvent and at temperatures ZHischen O and 50 0 C performed "ird, 3· Verfahren oacb Punkt 1a und S, gekennzeichnet dadurch, daß die Eeduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, mit nascierendem Wasserstoff oder mit einem Metallsalz durchgeführt «ird,3 * Method oacb point 1a and S, characterized in that the reduction is carried out with catalytically excited hydrogen, nascent hydrogen or with a metal salt, 4. Verfahren nach Funkt 1b, gekennzeichnet dadurch, daß das Diazoniumsalz in einem Lösungsmittel bei niederen Temperattren, z. B. bei Temperaturen zwischen —10 und 5 0C, hergestellt «ird,4. The method according to item 1b, characterized in that the diazonium salt in a solvent at low temperatures, eg. B. at temperatures between -10 and 5 0 C, ird, 5. Verfahren nach Funkt 1b und 4, gekennzeichnet dadurch, daß das hergestellte Diazoniumsalz, z. B. das Fluoroborat, das Hydrosmfat in Gegenwart von Scbnefelsäure oder in Gegenwart eines entsprechenden Kupfer-(I)-Salzes «ie Kupfer-CO-chloria/Salzsäuie, Kupfer-(I)—bromid/Brom- «asserstoffeäure oder Irinatrium-Kupfer-CD-tetracyanid bei pE 7, durch Ernärmen in die entsprechende Verbindung übergeführt »ird.5. The method according to item 1b and 4, characterized in that the diazonium salt prepared, for. For example, the fluoroborate, the hydrosulfate in the presence of sulfuric acid or in the presence of a corresponding copper (I) salt, ie copper-CO-chloria / hydrochloric acid, copper- (I) -bromide / bromine-acid or irinatrium-copper CD-tetracyanide at pE 7, by digestion into the appropriate compound converted »ird. -36- 4-.5.1981-36- 4 -5.1981 Ausaeheidungsanmeldung айв AP О 07 D/222 59 163 / 12Exemption application: AP О 07 D / 222 59 163/12 6« Verfahren nach Funkt 5» gekennzeichnet dadurch, daß das Diazoniumaalz auf Temperaturen zwischen 15 und 90 0C erhitzt wird.6 "Process according to item 5", characterized in that the diazonium salt is heated to temperatures between 15 and 90 0 C. 7. Verfahren nach Funkt Ю, gekennzeichnet dadurch, daß die Alkylierung in einem löeungemittel und bei Temperaturen zwlBchen O und 100 0O, vorzugsvieiee jedoch bei Temperaturen zviiachen 15 und 70 0O, durchgeführt nlrd. 7. The method according Funct Ю, characterized in that the alkylation in a löeungemittel and at temperatures zwlBchen O 100 0 O, but at temperatures vorzugsvieiee zviiachen 15 and 70 0 O performed nlrd. 8. Verfahren nach Punkt 1л und 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Alkylierung mit einem Diazoalkan durchgeführt wird.8. The method according to item 1l and 6, characterized in that the alkylation is carried out with a diazoalkane. 9. Verfahren nach Funkt 1c und 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Alkylierung in Gegenwart einer Base mit einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfonsäureeater durchgeführt viird.9. The method according to item 1c and 6, characterized in that the alkylation carried out in the presence of a base with an alkyl halide or Alkylsulfonsäureeater viird.
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