CZ64492A3 - Piperazine derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical preparation in which said derivatives are comprised - Google Patents

Description

Piperazinové deriváty, způsoby výroby a farmaceutická prostředky s jejich obsahem

Oblast vynálezu

Vynález tvoří piperazinové deriváty, způsoby jsjicn výroby, jejich užití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem, ílové sloučeniny působí na centrální nervový systém vazbou na

5-HT receptory (jak je úplněji vysvětleno níže) a tak sa mohou použít jako láky pro léčení lidí a ostatnícn savců.

Podstata vynálezu

Nové sloučeniny podle vynálezu jsou sloučenin#, vzorce A

a její» farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučenina Λ je 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-/4-(2^methoxyf snyl)pioerazinyl//-2-f enylbutyryl/-lH-azepin.

V související U!< přihlášce č. 9303925.1 se popisují sloučeniny mající obecný vzorec, který obsahuje nové sloučeniny podle tonoto vynálezu. Sloučeniny této související přihlášky mají obecný vzorec

a jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

R¹

Ve vzorci I je celé číslo 1 nebo 2, ja vodík nebo nižší alkyl, je aryl nebo dusík obsahující neteroarylový zbytek, je vodík nebo nižší alkyl, je arylový zbytek, alkylový zbytek, obsahující 4 až 3 atomů unlíku nebo arylový (nižší)’ 3lkylový zbytek, je -COR¹⁰, -CQ2R^á, -C3ÍIR⁵R⁹, -QC37R^Ó, -!!R⁴C3R⁶, -3C0NHR¹¹, -MHCO₂R⁶, -,‘JR⁴-33,'IHR^á/-C3!!HQR^á,

,12 nebo

R¹³

5

R a R jsou každý vodík nebo nižší alkyl, □ · 7 3

R je -CHR R , cykloalkyl sa 3 až 12 atomy uhlíku nebo aryl(nižší)alkylová skuoina, kde a R^ jsou každý vodík nebo nižší alkyl, ^⁹ je vodík, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku jiná než terciární alkylová skupina, cykloalkylové skuoina se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkyl(nižsí)alkylová skupina, arylová skupina, aryl(nižší)alkylová skupina nebo

8-azaspiro/4,5/deka-7,9-dion-3-yl(nižší)skupina, s výhradou, žs když ja arylová nabo aralkylová skupina,

R na ní fůry lává skupina substituovaná v ortopoloze halogenu, nitroskuoinou, trifluoralkylovou skupinou, kyanoskupinou, kysalinpu sulfonovou, sulfonamidoskupinou, karboxyskupinou, karbalkoxyskupinou, karboxya.nilinoskupinou nebp 4-karboxylaminobsnzosulfonamidoskupinou a že 9 když 3 ja vodík, alkylová skupina, arylová nabo aryl5 7 3 (nižší)alkylová skupina 3 ja vodík nabo -CH3 8 , nabo 5 9 a 3 spolu s atomem dusíku, ka kterému jsou připojeny, znamená azatidinový, pyrrolidinový, piparidinový, hsxahydroazsoinový, morfolinový nabo piperazinový kruh, ktarý můža být popřípadě substituovaný nižší alkylovou, arylovou nabo aryl(nižší)alkylovou skupinou, o

ja cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, nabo 2,3-dihydro/l,4/banzodioxinylová skupina, popřípadě substituovaná nižší alkylovou, nižší alkoxyskuoinou, nabo halogenem nabo, když iP ja alkylový zbytak, obsahující 4 až 3 atomů uhlíku, R^ můža taká být arylová skupina,

3^ ja cykloalky lová skupina sa 3 až 12 atomy uhlíku, arylová nabo aryKnižší)alkylová skupina,

1? ]_3 “ a 3 jsou každý nižší alkylová skupina nabo spolu s atomam uhlíku, ka ktarámu jsou oba připojeny, znamanají cykloalkylovou skupinu sa 4’ až- š 3tomy uhlíku, ’ znamená vodík, halogan, nižší alkylovou nebo nižší allylovou skupinu,

X ja CO nebo SO^·

Sloučeniny podlá naší související přihlášky sa mohou vyrobit radou metod za známých výchozích materiálů nabo výchozí materiály sa mohou připravit konvenčními metodami, Některá z obj evených metod jsou uváděny níža.

V jedna metode pro výrobu amidu vzorce I, ve které X 5 9 znamena -COUR R amin vzorce II

HHR⁵R⁹ (II) ,,59 ve kterém R a R mají svrchu definovaný význam, se acyluje kyselinou vzorce III

- fy_yl-(CH_?)_nCR²R³C03H (III)

3 ve které R, R , R a R mají svrchu definovaný význam, nebo s jeho acylujícím derivátem. Příklady acylujících derivátů zahrnují halogenidy kyselin, například chloridy kyselin, azidy, anhydridy, imidazolidy, například získaná z karbonyldiimidazolu, aktivovaná estery nebo O-acylmocoviny získaná z karbodiimidu, jako je dialkylkarbodiimid, zejména dicyklohexykarbodiimid. Výhodně se amin acyluje s kyselinou v přítomnosti vazebního činidla takového jako 1,1 -karbonyldiimidazol, iso-butylchloroformát nebo difenylfosfinylchlorid.

Alternativní metoda výroby .sloučenin vzorce I je tvořena alkylací piperazinu vzorce IV „ι-u ;iti rt \ / (IV) ve kterém R a R¹ mají svrchu definovaný význam, s alkylačním činidlem poskytujícím skupinu

-(CH₂)_nC3²rPx (V) ve kterém n, R~, R a X mají svrchu definovaný význam.

Alkylační činidlo může být například sloučenina vzorce VI Z-CH₂CR²R³X (VI)

3 kde R , R a X mají svrchu definovaný význam a

Z je odstěpitelná skupina, taková jako halogen nebo alkylová nebo aryl-sulfonyloxyskupina. Alternativně alkylační činidlo může být nenasycená sloučenina vzorce ch₂ = CR³X (VII) ve která R³ a X mají svrchu definovaný·význam, a sloučenina vzorce VII je uvedena do reakce s piperazinem vzorce IV prostředky Michaelovy reakce. Reakce se může uskutečnit za zvýšení teploty v přítomnosti alkoholu. Může se užít malé množství katalyzátoru v reakci, kde X znamená -C3íIR⁵r\

Sloučenina podle vynálezu vzorce A se může vyrobit analogický:.! způsobem s použitím vhodncýh výchozích materiálů. Výhodná metoda výroby sloučeniny A je tvořena uvedením do reakce sloučeniny vzorce

Kde X je odstěpitelná skupina, takpvá jako halogen, s anionem amidu vzorce

Anion se může připravit reagováním amidu se silnou zásadou, například diisopropylamidem lithia.

Svrchu popsaný způsob se může provést k poskytnutí sloučeniny podle vynálezu ve formě volná baze nebo addiční sole s kyselinou. Když je sloučenina podle vynálezu získána jako adiční sůl s kyselinou, volná baze se může získat alkalizací roztoku adiční sole s kyselinou. Naopak, když produkt způsobu je volná baze, adiční sůl s kyselinou, zejména farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, se může získat rozpuštěním volné baze ve vhodném organickém rozpouštědle a působením na tento roztok kyselinou, v souhlase s běžnými postupy pro přípravu addičních solí s kyselinami ze zásaditých sloučenin.

Příklady adičnícn solí s·kyselinami, jsou takové, která byly vytvořeny z anorganických a organických kyselin, jako jsou kyseliny sírová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, vinná, fumarová, maleinová, 'citrónová, octová, mravenčí, methansulfonová, ρ-toluensulfonová, štavelová a jantarová.

Sloučeniny podle vynálezu obsahující asymetrický atom uhlíku, takže sloučeniny mohou existovat v různých steroisometrických formách.Sloučeniny mohou být například racemáty nebo opticky aktivní formy. Opticky aktivní formy se mohou získat rozdělením racemátů nebo asymetrickou syntézou. Například rozdělení se může uskutečnit vytvářením diastereoisomerických solí racemických baží s opticky aktivní kyselinou, napříkladdibsnzoyl-L-tarterovou kyselinou, oddělením dia?

stereoisomerických solí a jejich přeměněním na opticky aktivní baze nebo jiné soli.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají farmakologický účinek. Zejména, oůsobí na centrální nervový systém vázáním na 5-HT receptory. V-e farmakologických testech se ukázalo, že sloučeniny se zejména váží na receptory 5-HT-^ typu. Sloučeniny se selektivně váží na receptory typu 5-HT-^ v mnohem větším rozsahu než se váží na ostatní receptory jako jsou alfa^-receptory. Ve farmakologických testech mají účinek jako

5-HT|^ antagonisté. Farmakologická testování sloučenin ukazuje, že 53 mohou užít k léčení poruch CHS jako ja úzkost u savců, zejména lidí. Mohou být rovněž užitečné jako antidepresivní látky, nypotensiva a činidla k regulaci cyklů spánku a bdění, chování při krmení a/nebo sexuálních funkcí.

Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na 5-UT|^ receptorovou vazebnou aktivitu na potkarvním hipoohampálním membránovém homogenátu metodou 3. S. Alexander a M. 0. 'Jood, 3. Pharm. Pharmacol, 1933, 43, 333-391.

Výsledky Indikují, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnější než další sloučeniny vzorce I včetně příbuzná sloučeniny 2,3,4,5,7-hexahydro-1-/3-/1-/4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2-fenylpropionyl/-lH-azepinu (sloučenina 3) popsanáv příkladu 34 z naší související .přihlášky. Sloučenina 3 byla jednou z nejúčinnějších sloučenin objevených v související přihlášce. Výsledky jsou uvedeny níže, ve kterých sloučenina C je isomer popsaný v níže uvedeném příkladu 2(a).

^IC53 (^n,l) sloučenina A 3 sloučenina 3 9 sloučenina C 1

Sloučeniny byly rovněž testovány na 5HT·^ receptorovou antagostickou aktivitu v testech zahrnujících antigonismus 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralového (8-OH DPAT) syndromu u potkanů. Výsledky jsou uvedeny níže.

MEO (mg/kg, s.c.) sloučenina Λ 3,03 sloučenina 3 0,3

Sloučeniny byly taká testovány pro potenciální anxiolytickou aktivitu, testovním postupem měřícím myší explorativní aktivitu v dvouoddílové krabici s osvětlenou a tmavou částí, založeném na postupu 3. Costalla a dalších, Meuropharmacology, 1937, 26, 195 - 200 a J. U. Crawleye a dalších, Pharmac. 3iobhem. 3ehav., 1930, 13, 167 - 170. Výsledky jsou uvedeny níže:

MEO (mg/kg, s.c.) sloučenina A 0,03 sloučenina 3 1

Vynález rovněž poskytuje farmaceutické přípravky obsanující sloučeninu vzorce A, nebo. její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Jakýkoli vhodný nosič známý v oboru se může užít oři přípravě farmaceutických přípravků. V takovém přípravku, nosič je obecně pevný nebo kapalný nebo směs pevněno a kapalněno nosiče.

Pevné formy přípravků zahrnují prášky, granule, tablety, kapsle, například tvrdá a měkká želatinová kapsle, čípky a oesary. Pevný nosič může být například jedna nebo více látek, která mohou taká působit jako aromatizující činidla, lubrikan cia, solubilizátory, suspendující činidla, plnidla, kluzná látky, pomocné kompresivní látky, vazebná činidla nebo disintegrační činidla, může taká být enkapsulačním materiálem.

LI prášků nosič je jemně dělená pevná látka, která je ve směsi s jemně dělenou aktivní složkou. U tablet je aktivní složka smíšena s nosičem majícím kompresivní vlastnosti ve vhodných poměrech a stlačena na žádaný tvar a velikost. Prášky a tablety výhodně obsahují do 99 %, například od 0,03 do 99 %, výhodná od 1 do 30 % aktivní složky. Vhodné pevná nosiče zahrnují například fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastek, cukry, laktosu, dextrin, škrob, želatinu, celulosu, methylcelulosu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, polyvinylpyrrolidon, nízkotající vosky a iontomšničová pryskyřice.

Pojem přípravek” je zamýšlen zahrnovat zpracování aktivní složky s enkapsulačním materiálem, jako nosičem k poskytnutí kapsle, ve která aktivní složk3, s nebo bez dalších nosičů, je obklopena nosičem, který je tak ve -spojení s ní. Podobně jsou zahrnuty léčivé kapsule.

Kapalná formy přípravků zahrnují například roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry a natlakovaná přípravky. Aktivní složka například může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči jako je voda, organická rozpouštědlo, směs obou nebo farmaceuticky přijatelné oleje·nebo tuky. Kapalný nosič může obsahovat ostatní vhodné farmaceutická přídavná látky, taková jako solubilizátory, emulsifikátory, pufry, konzervační látky, sladidla, aromatizující látky, suspendující činidla, zahuštovadla, barviva, regulátory viskosity, stabilizátory nebo osmoregulátory.

Vhodná příklady kapalných nosičů pro orální a parenterální aplikaci zanrnují 7odu (zejména obsahující přidá tne látky jako svrchu uvedené, například deriváty celulosy, výhodně roztok sodné soli karboxymethylcelulosy), alkoholy, například glycerol a glykoly, a jejich deriváty, a oleje, například frakcionovaný kokosový olej a arašidový olej. Pro parenterální aplikaci nosičem může být taká olejový ester, takový jako ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní hepatní nosiče jsou užívány v sterilní kapalné formě přípravků pro parenterální aplikaci.

Kapalné farmaceutické přípravky, která jsou sterilními roztoky nebo suspenzemi se mohou užít například pro intramuskulární, intrapsritoneální nebo subkutánní injekci. Sterilní roztoky mohou být rovněž aplikovány intravenosná. Když je sloučenina aktivní po orální aplikaci, může být aplikována orálně buď v kapalné nebo pevná formě přípravku.

Výhoodně farmaceutický přípravek je v jednotková dávková formě, například jako tablety nebo kapsle. V taková formě je přípravek rozdělen do jednotková dávky obsahující přiměřená množství aktivní složky; jednotková dávková formy mohou být balené přípravky, například balené prášky, lahvičky, ampulky, předem naplněné stříkačky nebo taštičky obsahující kapalinu. Sednotková dávková forma může být například samotná kapsle nebo tableta, nebo může být vhodný počet jakéhokoliv takového přípravku v zabalená formě. Množství aktivní složky v jednotková dávce přípravku se může učinit nebo upravit od 3,5 mg nebo méně do 753 mg nebo více, podle určitých potřeb a aktivity aktivní složky.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují vynález:

Příklad 1

2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2-fenylbutyryl/-lH-azepin ml 1,5 !l butyllithia v hexanu (7,5 mmol) se po kapkách přidá v průběhu více než 5 minut, při zachování teoloty pod 3 °3, k míchanému roztoku 1,43 g, 6,3 mmol 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-fenylacetyl-lH-azepinu a 2 ml, 1,4 g, 14 mmol diisopropylaminu v 16 ml bezvodého toluenu pod argonem. Směs se 1 hodinu míchá při 0°C a přidá se po kapkách roztok 1,73 g,

6,3 mmol čerstvě chromatografováného l-(2-chlorsthyl)-4-(2-methoxyfenyl)piperazinu ve 4 ml bezvodého roluenu. Směs se míchá při 0 °C až 23 °C 13 hodin a přidá se 53 ml vody. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje 2 x 53 ml ethylacetátu Sloučená organická fáze se ve vakuu koncentrují. 2,91 g surového produktu se chromatografuje na oxidu křemičitém elucí ethylacetátem, čímž vznikne 3,15 g výsledná sloučeniny jako volná baze. Produkt se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu a roztok sa okyselí etherovým roztokem chlorovodíku. Produkt se shromáždí k poskytnutí 0,36 g dihydrochloridu výsledná sloučeniny jako 3,75 % hydrátu, teploty tání 175 až 173 ^0|3. Analýza pro C_2?H_3?íl₃0₂.2HCL. 0,75 H₂0 vypočteno 3 62,1, H 7,3, II 3,05 % nalezeno 3 62,35, H 7,3, II 7,75 °s.

Příklad 2

Rozdělaní 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-/4-(2-methoxyfenyl)oiperazinyl//-2-fenylbutyryl/-lH-azepinu

a) 12,1 g 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-/4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2-fenylbutyryl/-lH-azepinu se rozpustí v

2,5 objemech, to je 33 ml ethylacetátu a přidá se roztok monohydrátu dibenzoy1-L-tarterová kyseliny (1 mol ekv.) v ethylacetátu (2,5 objemů). Z počátku vytvořený olej se znovu rozpustí přidáním minimálního množství (3,6 ml) acetonitrilu. Po 3 dnech se filtrací získá 6,2 g krystalů, která mají optickou čistotu 23 % jak usuzováno podle chirálni H.P. L.C. Rekrystalizaci nejprve za směsi ethylacetátu a acetonitrilu (3 : 10, 13 objemů), která poskytne vzorek optické čistoty 34 % a podruhé z metnanolu (7,5 objemů) poskytne orvý enanciomer (isomer I) produktu jako 2,1 g dibenzoyl-L-tartrátu, teploty tání 147 až 150 °C, /alfa/^ = -26° (1 % v MeO.-l).

Analýza pro ₂7¹¹37^N3⁰2’^C10^H14⁰2’^H2³ vypočteno 0 66,6, H 6,6, tl 5,2 % nalezeno C 66,7, H 6,7, II 5,1 ^?s, s optickou čistotou 77,4 <3. Vzorek byl přeměněn na 1,1 g volná baze isomeru (I), /alfa/^ = +53° (1 % v CHCl-j) a z toho se získá obvyklým způsobem chlorovodíková sůl jako 0,65 g bezbarvého prášku, teploty tání 131 až 134 °C, /alfa/íp = +35°, (1 % v MeOH).

Analýza pro 0₉γΗ^₇ΙΙ^0₂,2HC1 0,25.H₂0 vypočteno C 63,2, H 7,7, fl 3,2 -s nalezeno C 63,1, H 7,3, H 7,9 %, s optickou Čistotou 97,6 %.

b) Druhý enantiomer (isomer IT) sa vytvoří podobným zoůsobem z racemátů z příkladu 1 a monohydrátu dibenzoyl-O-tartarové kyseliny. Isomer II dibenzoy1-0-tartarát, teplota tání.141 až 142 °C. /aKa/g⁵ = +25° (1 % v MeOH).

Analýza pro ^c27^:137^ř*3³2’13 ^H14 %·^α>^{25 :}'*?³ vypočteno 0 67,3, H 6,5, H 5,2 % nalezeno 0 67,3, H 6,7, i! 5,2

Isomer II baze: /alfa/g° = -62^a (l°á roztok v CHCl^).

Isomer II hydrochlorid, teolota tání 131 až 134 /alfa/^⁶ = -36° (1 % v MeOH).

Analýza pro vypočteno nalezeno s optickou i ^27^37^3^2’ - HCl. 1,75 H ₂ 3 C 60,05, H 7,9, il 7,3 %

60,2, H 7,7, ,Ί 7,75 %, istotou 93,2 %.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROK Y __L_.1

   1. Piperazinové deriváty, a to 2,3,4,5,á,7-hexahydro-1-/4-/1-(2-metnoxy f enyl )piperazinyl//-2- feny Idu ty ryl/-l!l-azepin neoo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, která je enantiomer 2,3,4,5,á,7-hexahydro-l-/4-/l-/4-(2-metnoxyf2nyl)piperaziny1//-2-feny1butyryl/-lH-azepinu, ve kterém volná baze má /alfa/“³ = +53° (1 h v CNClj) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1, která je enantiomer 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-/4-/l-/4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl//-2-fenylbutyryl/-lH-azepinu, ve kterém volná baze má /alfa/^ = -62° (1 % v CHOl^) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. 4. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

   a) acetyluje amin vzorce s kyselinou vzorce nebo s jejím acylujícím deriváte ji nebo

   b) alkyluje oioerazin vzorce nebo

   c) uvede se do reakce sloučenina vzorce

   Ιό va kterem X js odštěpitelná skupina, s anionen amidu vzorce nebo se

   d) přemění baze podle nároku 1 na svou.farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, nebo se

   e) přemění farmaceuticky přijatelně adiční soli s kyselinou podle nároku 1 na volnou bázi nebo se

   f) rozdělí racemická sloučenina oodle nároku 1.
5. 5. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m, že sestává ze sloučeniny podle nároku 1 ve' spojení s facmaceuticky ořijatelným nosičem.
6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 a 3 pro použití jako farmaceutická látka.
7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 a 3 pro použití jako auxiolytikům, antideoresionu, hypotensivum nebo činidlo pro regulaci cyklů probuzení a spánku, krmového chování a/nebo sexuálních funkcí.