CZ477899A3

CZ477899A3 - 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine maleate addition salt

Info

Publication number: CZ477899A3
Application number: CZ19994778A
Authority: CZ
Inventors: Sommer Michael Bech; Ole Nielsen
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 1998-07-01
Filing date: 1998-07-01
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Maleátováadiční sůl 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l-methyl-l, 2,3,6-tetrahydropyridinu, farmaceutické prostředky obsahujících kyselou adiční sůl a použití takových látek k léčbě poruch, způsobených špatnýmfungováním acetylcholinového (AcCH) nebo muskarinového systému.5- (2-Ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1-maleate-salt salt 2,3,6-tetrahydropyridine, pharmaceutical compositions containing an acid addition salt and the use of such substances to treat disorders caused by poor functioning acetylcholine (AcCH) or muscarinic system.

Description

5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridinmaleátová adiční sůl5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine maleate addition salt

Oblast technikyTechnical field

Předkládaný vynález se týká adiční soli kyseliny maleinové a 5-(2-ethyl-2iZ-tetrazol-5-yl)-1-methyl-l, 2,3, 6tetrahydropyridinu, farmaceutických prostředků obsahujících kyselou adiční sůl, a jejich použití k léčbě onemocnění nebo poruch, způsobených špatnou funkcí cholinergního nebo muskarinového systému.The present invention relates to a maleic acid addition salt of 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, pharmaceutical compositions containing an acid addition salt, and their use in the treatment of diseases or disorders caused by malfunctioning of the cholinergic or muscarinic system.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Patent US 4 866 077 předkládá sérii piperidinových a tetrahydropyridinových sloučenin, substituovaných v poloze 5 skupinou 1,2,3-triazolu nebo tetrazolovou skupinou. Tyto sloučeniny mají vysokou afinitu k centrálním acetylcholinovým receptorům, včetně muskarinových Ml receptorů, a jsou považovány za vhodné pro léčbu poruch, zahrnujících špatnou funkci cholinergního systému, např. Alzheimerovy choroby, senilní demence a poruch učení nebo funkce paměti.U.S. Patent 4,866,077 discloses a series of piperidine and tetrahydropyridine compounds substituted at the 5-position by a 1,2,3-triazole or tetrazole group. These compounds have a high affinity for central acetylcholine receptors, including muscarinic M1 receptors, and are considered useful for the treatment of disorders involving malfunctioning of the cholinergic system, eg, Alzheimer's disease, senile dementia and learning or memory function disorders.

Vztah struktury a aktivity byl u těchto sloučenin popsán Moltzenem se spoluautory v Med. Chem. 37, 4085-4099, 1994. Bylo popsáno, že sloučenina 5 - (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)1-methyl-l,2,3,6 -tetrahydropyridin, mající vzorecThe structure-activity relationship of these compounds has been described by Moltzen et al. In Med. Chem. 37, 4085-4099, 1994. Compound 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) 1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine having the formula

• · 0 · 9 9 • · · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 ·· ·· 99 9 která je předmětem zde předkládaného vynálezu, působí jako částečný agonista na muskarinových Ml receptorech a jako antagonista na muskarinových M2 a M3 receptorech (Subtypes of Muscarinic Receptors, The sixth International Symposium, 9.-12. listopadu 1994, Fort Lauderdale). Ligandy na muskarinových receptorech s tímto farmakologickým profilem jsou považovány za zvláště zajímavé pro léčbu Alzheimerovy choroby.The subject matter of the present invention acts as a partial agonist at muscarinic M1s. receptors and as an antagonist at muscarinic M2 and M3 receptors (Subtypes of Muscarinic Receptors, The Sixth International Symposium, 9-12 November 1994, Fort Lauderdale). Ligands at muscarinic receptors with this pharmacological profile are considered to be of particular interest for the treatment of Alzheimer's disease.

Dále bylo prokázáno, že 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin může být vhodný k léčbě traumatického poškození mozku (TBI, traumatic brain injury) a psychóz či jiných schizofreniformních onemocnění (WO97/17074 a současně platná přihláška PTC, nárokující prioritu z DK 620/97).Furthermore, it has been shown that 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine may be useful in the treatment of traumatic brain injury (TBI) and psychoses or other schizophreniform diseases (WO97 / 17074 and a current PTC application claiming priority from DK 620/97).

Traumatické poškození mozku (TBI) může být vyvoláno rozličnými fyzikálními a neurologickými stavy nebo chorobami, jako jsou stavy spojené s poraněním mozku nebo míchy, například vyvolané fyzikálními silami, působícími na zátylek nebo páteř, ischemie, mrtvice, zástava dýchání, zástava srdce, mozková trombóza nebo embolie, neurologické obtíže působené AIDS, krvácení do mozku, encefalomyelitida, hydrocefalus, pooperační události, mozkové infekce, otřesy nebo zvýšený nitrolebeční tlak.Traumatic brain injury (TBI) can be caused by a variety of physical and neurological conditions or diseases, such as those associated with brain or spinal cord injury, e.g. or embolism, AIDS-related neurological disorders, cerebral hemorrhage, encephalomyelitis, hydrocephalus, post-operative events, cerebral infections, concussions or increased intracranial pressure.

Psychózy zahrnují všechny formy psychóz, jako jsou organické psychózy, léky indukované psychózy, psychózy související s Alzheimerovou chorobou a psychózy či příbuzné stavy spojené s jinými duševními poruchami, jako je paranoidní porucha osobnosti a podobně.Psychoses include all forms of psychoses such as organic psychoses, drug-induced psychoses, Alzheimer's-related psychoses and psychoses or related conditions associated with other mental disorders such as paranoid personality disorder and the like.

• · • · · · • · · ·• · · · · · · · · · · ·

Výrazy schizofrenie a schizofreniformní onemocnění zahrnují všechny typy takových poruch, například katatonickou, roztroušenou, paranoidní, nediferencovanou a reziduální schizofrenii a všechny stavy spojené s takovými chorobami, včetně jejich positivních i negativních příznaků.The terms schizophrenia and schizophreniform diseases include all types of such disorders, for example, catatonic, multiple, paranoid, undifferentiated and residual schizophrenia, and all conditions associated with such diseases, including their positive and negative symptoms.

Naneštěstí je volná báze 5-(2-ethyl-2K-tetrazol-5-yl)1-methyl-l,2,3,β-tetrahydropyridin kapalinou a jako taková není vhodná k výrobě pevných farmaceutických prostředků, jako jsou tablety nebo kapsle. Vzhledem k tomu, že podání pevné entity je upřednostňovanou a nejvhodnější metodou podávání farmaceutika, je vysoce žádoucí pevná forma 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu a vhodně pak farmaceuticky přijatelná sůl této látky, kterou by bylo možné smísit s různými adjuvantními látkami či ředícími látkami a formovat do tablet nebo plnit do kapslí.Unfortunately, the free base of 5- (2-ethyl-2K-tetrazol-5-yl) 1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine is a liquid and as such is not suitable for the production of solid pharmaceutical compositions such as tablets or capsules. Because administration of a solid entity is the preferred and most suitable method of administration of a pharmaceutical, the solid form of 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine is highly desirable and suitably a pharmaceutically acceptable salt thereof which may be mixed with various adjuvants or diluents and formed into tablets or filled into capsules.

Adiční sůl kyseliny oxalové a 5-(2-ethyl-22í-tetrazol5-yl)-1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu je specificky předložena v patentu US 4 866 077. Ovšem i když adiční sole kyseliny oxalové mohou být zvláště vhodné pro účely krystalizace a vyčištění, nejsou vzhledem k toxicitě kyseliny oxalové vhodné pro přípravu léčiv (farmaceutik).The oxalic acid addition salt and 5- (2-ethyl-1H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine is specifically disclosed in U.S. Patent 4,866,077. are particularly suitable for crystallization and purification purposes, because of the toxicity of oxalic acid they are not suitable for the preparation of pharmaceuticals.

Farmaceuticky přijatelná sůl 5-(2ⁱ-ethyl-2íf-tetrazol-5-yl)-1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, tartarát, byl popsán Moltzenem se spoluautory v J. Med. Chem. 37, 40854099, 1994. Bohužel je obtížné tartarát vysrážet a rekrystalizovat při výrobě ve velkém měřítku. Proto se tartarát nehodí ke komerční výrobě pevných farmaceutických přípravků.A pharmaceutically acceptable salt of 5- ^(2-ethyl-and 2H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-l, 2,3,6-tetrahydropyridine, tartrate, has been described Moltzenem et al in J. Med. Chem. 37, 40854099, 1994. Unfortunately, tartrate is difficult to precipitate and recrystallize in large-scale production. Therefore, tartrate is not suitable for commercial production of solid pharmaceutical preparations.

Nyní. bylo překvapivě zjištěno, že vysrážení a rekrystalizace odpovídající adiční sole kyseliny maleinové probíhá hladce i ve velkých množstvích.Now. surprisingly, it has been found that the precipitation and recrystallization of the corresponding maleic acid addition salt proceeds smoothly even in large quantities.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí pevné, farmaceuticky přijatelné formy 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, vhodné pro výrobu pevných farmaceutických entit ve velkém množství, například tablet nebo kapslí.It is an object of the present invention to provide a solid, pharmaceutically acceptable form of 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine suitable for the production of solid pharmaceutical entities in large quantities, such as tablets or capsules.

Podle předkládaného vynálezu byly navrženy adiční sůl kyseliny maleinové a 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu a farmaceutické prostředky, obsahující uvedenou kyselou adiční sůl.According to the present invention, a maleic acid addition salt of 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and pharmaceutical compositions comprising said acid addition salt have been proposed.

Adiční sůl kyseliny maleinové podle vynálezu může být získána působením kyseliny maleinové na 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin nebo jeho sůl v inerním rozpouštědle, následně pak vysrážením, isolací. a podle volby rekrystalizací známými postupy a pokud je to žádoucí, i mikronizací krystalického produktu mletím za sucha či za vlhka či jiným vhodným postupem, nebo přípravou částic postupem emulsifikace rozpustidlem.The maleic acid addition salt of the invention can be obtained by treating maleic acid with 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine or a salt thereof in an inert solvent, followed by then by precipitation, isolation. and optionally recrystallization by known methods and, if desired, micronizing the crystalline product by dry or wet grinding or other suitable process, or by preparing the particles by a solvent emulsification process.

Vysrážení maleátové sole se provádí v inertním aprotickém rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu (THF).The precipitation of the maleate salt is carried out in an inert aprotic solvent, preferably tetrahydrofuran (THF).

Adiční sůl kyseliny maleinové podle vynálezu může být podávána jakoukoli vhodnou cestou, například orálně či parenterálně, a látky mohou být přítomné v jakékoli formě • · · · • · · · vhodné pro takové podání, například ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů či roztoků nebo disperzí pro injikaci. Maleát podle vynálezu se výhodně a s ohledem na účel předkládaného vynálezu podává ve formě pevné farmaceutické entity, vhodně jako tableta či kapsle.The maleic acid addition salt of the invention may be administered by any suitable route, for example, orally or parenterally, and the substances may be present in any form suitable for such administration, for example in the form of tablets, capsules, powders, syrups or syrups. solutions or dispersions for injection. The maleate of the invention is preferably and for the purpose of the present invention administered in the form of a solid pharmaceutical entity, suitably as a tablet or capsule.

Postupy výroby pevných farmaceutických přípravků jsou v oboru dobře známé. Tablety tedy mohou být připraveny smísením aktivních přísad s běžnými adjuvantními činidly a/nebo ředícími látkami a následným lisováním směsi ve vhodném tabletovacím přístroji. Příklady adjuvantních činidel či ředících látek zahrnují: kukuřičný škrob, laktózu, talek, stearát hořečnatý, želatinu, gumy a podobně. Za předpokladu slučitelnosti s aktivními složkami lze použít také jakékoli jiné adjuvantní činidlo nebo přídavná barviva, příchutě, konzervační látky a podobně.Methods for making solid pharmaceutical preparations are well known in the art. Thus, tablets may be prepared by mixing the active ingredients with conventional adjuvants and / or diluents and subsequently compressing the mixture in a suitable tabletting machine. Examples of adjuvants or diluents include: corn starch, lactose, talc, magnesium stearate, gelatin, gums and the like. Any other adjuvant or additional colorants, flavors, preservatives and the like may also be used, provided that they are compatible with the active ingredients.

Sloučenina podle vynálezu se nejvhodněji podává orálně (ústy) v dávkovačích formách jako jsou tablety nebo kapsle, obsahující aktivní činidlo v množství od asi 10 μg/den/kg do 15 mg/den/kg tělesné hmotnosti, lépe v množství od 25 μg/den/kg do 10 mg/den/kg tělesné hmotnosti a nejlépe v množství 4-5 mg/den/kg tělesné hmotnosti. Vhodná denní dávka pak činí 500 μg až 1000 mg/den, lépe 1,0 až 500 mg/den a nejlépe 300-400 mg/den.The compound of the invention is most conveniently administered orally (orally) in dosage forms such as tablets or capsules containing the active agent in an amount of from about 10 µg / day / kg to 15 mg / day / kg body weight, preferably from 25 µg / day. / kg to 10 mg / day / kg body weight, preferably 4-5 mg / day / kg body weight. A suitable daily dose is then 500 µg to 1000 mg / day, preferably 1.0 to 500 mg / day, and most preferably 300-400 mg / day.

Adiční sůl kyseliny maleinové podle vynálezu je snadno rozpustná ve vodě, alkoholu a jiných polárních rozpouštědlech a může být, pokud je to žádoucí, použita k přípravě roztoků pro injikaci.The maleic acid addition salt of the invention is readily soluble in water, alcohol and other polar solvents and can be used, if desired, to prepare solutions for injection.

Roztoky pro injikaci mohou být připraveny rozpuštěnímSolutions for injection may be prepared by dissolution

99 » 9 9 4 » 9 9 4 » 9 9 4 ► 9 9 499 9 9 4 9 9 4 9 9 4 9 9 4

99 • 9 aktivního činidla a možných přídavných látek v části vehikula, s výhodou sterilní vody, úpravou roztoku na požadovaný objem, sterilizací roztoku a plněním do vhodných ampulek či lahviček. Přidáno může být jakékoli vhodné přídavné činidlo, které se v oboru běžně používá, jako jsou činidla ovlivňující tonus, konzervační látky, antioxidační činidla a podobně.99 of the active agent and possible additives in a portion of the vehicle, preferably sterile water, adjusting the solution to the desired volume, sterilizing the solution, and filling into suitable vials or vials. Any suitable adjunct agent commonly used in the art, such as tone modifying agents, preservatives, antioxidants, and the like can be added.

Vynález bude dokreslen následujícími příklady. Tyto příklady by neměly být brány jako omezující vynález.The invention will be illustrated by the following examples. These examples should not be construed as limiting the invention.

-(2-ethyl-2tf-tetrazol-5-yl)-1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin, oxalátová výchozí látka, může být připravena tak, jak je popsáno v patentu US 4 866 077.- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, oxalate starting material, can be prepared as described in U.S. Patent 4,866,077.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

Maleát 5- (2-ethyl-2JT-tetrazol-5-yl) -1-methyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridinu5- (2-Ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine maleate

Oxalát 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-methyl-l, 2,3, 6-tetrahydropyridinu (5,6 kg) byl suspendován v demineralizované vodě (22 1). Přidán byl octan ethylnatý (17 1) a za stálého ochlazování a míchání ochlazený roztok (15-20°C) hydroxidu draselného (2,8 kg) v demineralizované vodě (12,5 1). Hodnota pH byla upravena na 10 přidáním vodného hydroxidu draselného. Vodná vrstva byla dále extrahována octanem ethylnatým (2 x 11 1) . Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem sodným (3,8 kg) a odpařovány ve vakuu, dokud nebylo dosaženo teploty nádoby 75 až 80°C. Zbytek byl rozpuštěn v5- (2-Ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine oxalate (5.6 kg) was suspended in demineralized water (22 L). Ethyl acetate (17 L) was added and a cooled solution (15-20 ° C) of potassium hydroxide (2.8 kg) in demineralized water (12.5 L) was added while cooling and stirring. The pH was adjusted to 10 by addition of aqueous potassium hydroxide. The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (2 x 11 L). The combined organic extracts were dried with sodium sulfate (3.8 kg) and evaporated in vacuo until the vessel temperature was 75-80 ° C. The residue was dissolved in

4 44 4

4 4 • · •444 4 • · • 44

4 4 4 44 4 4 4

4 tetrahydrofuranu (11 1) a za míchání byl přidán roztok kyseliny maleinové (2,4 kg) v tetrahydrofuranu (11 i). Roztok byl ochlazen na přibližně 15°C a míchán po dobu nejméně 1 hodiny.4 tetrahydrofuran (11 L) and a solution of maleic acid (2.4 kg) in tetrahydrofuran (11 L) was added with stirring. The solution was cooled to approximately 15 ° C and stirred for at least 1 hour.

Sraženina byla isolována na nuči (filtru) a promyta tetrahydrofuranem (2 x 2 1) . Vlhký filtrační koláč byl rekrystalizován z tetrahydrofuranu (13 1). Rekrystalizační materiál byl isolován na nuči (filtru), promyt 5 litry tetrahydrofuranu a konečně přes noc vysušen ve vakuu při teplotě 65°C. Výtěžek činil 5,0 kg (83 %) monomaleátu, bod tání 116°C.The precipitate was collected on a suction filter and washed with tetrahydrofuran (2 x 2 L). The wet filter cake was recrystallized from tetrahydrofuran (13 L). The recrystallization material was collected on a suction filter, washed with 5 liters of tetrahydrofuran and finally dried under vacuum at 65 ° C overnight. The yield was 5.0 kg (83%) of monomaleate, melting point 116 ° C.

Příklad 2Example 2

Maleát 5- (2-ethyl-2íf-tetrazol-5-yl) -1-methyl-l, 2,3, 6-tetrahydropyridinu5- (2-Ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine maleate

Uvolnění volné báze: dusíkem pročištěný reaktor byl naplněn 62-64 kg oxalátu 5-(2-ethyl-227-tetrazol-5-yl)-1methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, vody a toluenu. Poté byly přidávány ve vodě rozpuštěné pecičky hydroxidu draselného až do dosaženi hodnoty pH vyšší než 12, přičemž byla směs míchána a ochlazována na telotu nižší než 10°C. Po oddělení vrstev byla vodná vrstva opětovně extrahována toluenem a následně odstraněna.Free base release: The nitrogen purged reactor was charged with 62-64 kg of 5- (2-ethyl-227-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine oxalate, water and toluene. Potassium hydroxide pellets dissolved in water were then added until a pH of greater than 12 was reached, the mixture was stirred and cooled to less than 10 ° C on calf. After separation of the layers, the aqueous layer was re-extracted with toluene and subsequently removed.

Spojené organické fáze byly promyty vodou. Toluen byl oddestilován ve vakuu při teplotě nepřevyšující 50°C.The combined organic phases were washed with water. The toluene was distilled off under vacuum at a temperature not exceeding 50 ° C.

Srážení: Zbytek byl opět rozpuštěn přidáním tetrahydrofuranu a kyseliny maleinové (26,5-27,5 kg) při •0 00 «· 0 0Precipitation: The residue was redissolved by the addition of tetrahydrofuran and maleic acid (26.5-27.5 kg) at.

0 · 00 · 0

0 0 · · « ·0 0 · · · ·

0 00 0

0 0 0· · zahřívání k varu pod zpětným chladičem. Teplota reakční směsi byla upravena přibližně na 50°C. Roztok byl ponechán slabě protřepávat a samovolně chladnout ke krystalizaci. Řídká směs byla ochlazena na teplotu nižší než 20°C a isolována. Produkt byl promyt tetrahydrofuranem a vysušen ve vakuu k získání monomaleátu 5- (2-ethyl-2íř-tetrazol-5-yl) -1-methyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridinu.0 0 0 · · heating to reflux. The temperature of the reaction mixture was adjusted to approximately 50 ° C. The solution was allowed to shake gently and spontaneously cooled to crystallize. The slurry was cooled to less than 20 ° C and isolated. The product was washed with tetrahydrofuran and dried in vacuo to give 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine monomaleate.

Rekrystalizace: Reaktor byl naplněn maleátem 5-(2-ethyl2#-tetrazol-5-yl)-1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu a tetrahydrofuranem. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem a poté ponechán krystalizovat⁽¹⁾ . Produkt byl isolován, několikrát promyt tetrahydrofuranem a vysušen ve vakuu.Recrystallization: The reactor was charged with 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine maleate and tetrahydrofuran. The solution was heated to reflux and then allowed to crystallize ⁽¹⁾ . The product was isolated, washed several times with tetrahydrofuran and dried in vacuo.

⁽¹⁾ Pokud je to potřebné, může být roztok zaočkován maleátem 5- (2-ethyl-2Jf-tetrazol-5-yl) -1-methyl-l, 2,3, 6-tetrahydropyridinu z předchozí vsádky. ⁽¹⁾ If necessary, the solution can be seeded with 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine maleate from the previous batch.

Zastupuje:Represented by:

Claims

PATENT CLAIMS

A maleate addition salt of 2-ethyl-5- (1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl) -2H-tetrazole.

Maleate addition salt according to claim 1, characterized in that it is a monomaleate addition salt.

3. A pharmaceutical composition comprising the maleate addition salt of claims 1 to 2 together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or at least one pharmaceutically acceptable diluent.

A method of treating disorders or diseases caused by malfunction of the acetylcholine (AcCh) or muscarinic system, comprising administering to a subject suffering from such a disorder a therapeutically effective amount of a maleate addition salt according to claims 1 to 2.

The method of claim 4, wherein Alzheimer's disease, traumatic brain injury or psychotic disorders are treated.

Use of a maleic acid addition salt according to claims 1 to 2 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of a disorder or disease caused by malfunction of the acetylcholine (AcCh) or muscarinic system.

Use of a maleic acid addition salt according to claim 5, characterized in that the disease or disorder is Alzheimer's disease, traumatic brain damage or psychotic disorders.

·· ·· * »

4 99 99

A process for the preparation of a maleic acid addition salt according to claims 1 to 2, characterized in that the acid addition salt is precipitated from a solution of 2-ethyl-5- (1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl) - 2H-tetrazole, tetrahydrofuran and maleic acid.