CZ464299A3 - Gelatin encapsulation of solution dosing form of setraline - Google Patents
Gelatin encapsulation of solution dosing form of setraline Download PDFInfo
- Publication number
- CZ464299A3 CZ464299A3 CZ19994642A CZ464299A CZ464299A3 CZ 464299 A3 CZ464299 A3 CZ 464299A3 CZ 19994642 A CZ19994642 A CZ 19994642A CZ 464299 A CZ464299 A CZ 464299A CZ 464299 A3 CZ464299 A3 CZ 464299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sertraline
- dosage form
- mga
- oil
- vehicle
- Prior art date
Links
Abstract
Dávkovači formy sertralinu zapouzdřené s vodou nemísitelnýmvehikulemzkracují TnHX a/nebo snižují postranní účinky a/nebo snižují srážení sertralinu v prostředích využití obsahujících chloridové ionty, jakoje gastrointestinální trakt.Water-encapsulated sertraline dosage forms non-miscible particles reduce TnHX and / or reduce sideways effects and / or reduce sertraline precipitation in recovery environments containing chloride ions, such as the gastrointestinal tract.
Description
Želatinové zapouzdřené .roztokové dávkovači formy sertralinu
Vynález se týká zapouzdřené roztokové dávkovači formy sertralinu, která vykazuje vzhledem ke konvenčním bezprostředně uvolňovacím dávkovacím formám kratší dobu pro dosažení vrcholových krevních hladin po orálním dávkování a která také vykazuje snížené postranní účinky. Vynález se dále týká způsobu léčení psychiatrických a jiných namoci zahrnujícího podávání sertralinu v takovéto dávkovači formě savcům včetně lidského pacienta při potřebě takovéhoto léčení.
Oblast vynálezu
Sertralin je selektivní znovuvychytávací inhibitor serotoninu (SSRI), který je vhodný jako antidepresivní a anorektický prostředek, a při léčení obsasivně kompul živní cli poruch, posttraumatické stresové poruchy, úzkostných poruch a paniky. Sertralin je také vhodný pro léčení předčasné eja-kulace, chemických závislostí, premenstruální dysforické poruchy a obezity.
Sertralin se většinou běžně předepisuje pro léčení depresivních nemocí v obecném dávkovém rozmezí 50 - 200 mg na den. Sertralin má poločas eliminace 23 hodin a dávkuje se jednou denně. Absolutní orální biodostupnost sertralinu dávkovaného jako Zoloft " tablety je 54%ní. Tak je sertralin dobře absorbovaným léčivem a není zde obecně žádná motivace pokusit se zlepšit orální absorpci sertralinu. V případě známých orálních dávkovačích forem bezprostředního uvolňování sertralinu je známo, že T , to je doba, ΙΪ13.Χ ve které se dosáhne maximální koncentrace sertralinu v plasmě, je přibližně 6 až 7 hodin. - 2 - - 2 - • « · · • · · · • · · • · · • · · • · · * Μ •· ·· ·· • · · « · · • · · · · • * ··· ·Μ
Obecná řečeno, takovéto několikahodinové trvání vytváří dlouhou T . Bylo by užitečné mít dávkovači formy, které by byly dostupné, které by dodávaly sertralin způsobem, který působí že T je menší než T 7 hodin, typicky zjišťovaný pro běžně dostupné orální dávkovači formy bezprostředního uvolňování .
Zkrácení T může vést ke snížení začátku antidepre-max ť sivního působení. Zkrácený T by byl zvlášť užitečný při akutních indikacích jako je panika a předčasná ejakulace a také by mohl být užitečný při více chronických indikacích jako je deprese.
Pacienti jsou obecně zaváděni na sertralin pro deprese při dávkách 50 rag/den. Pacienti, kteří neodpovídají při 50mg dávce, dostávají vyšší dávky. Iniciace při dávkách větších než 50 mg je obecně nevhodná a nedává se, když je to možné, poněvadž se má obecně zato, že postranní účinky, jako je nausea, průjem a regurgitace jsou vážnější při vyšších dávkách. Když je to nutné, například vzhledem k toleranci na sertralinové postranní účinky vyskytlé u pacienta, mohou být dosaženy vyšší dávky pomalou titrací nahoru z nižších dávek. Dávkovači forma, která vede ke kratší T by mohla max zvýšit účinnost, zvláště při akutních indikacích a tak takováto dávkovači forma může vytvořit další výhodu účinnosti při nižší dávce než dávkovači forma, která vede k další T .
ITiclX Při dávkování nižších dávek mohou být určité postranní účinky tinální postranní účinky, zprostředkovány místním kon zlepšeny, například gastrointes které jsou částečně nebo hlavně taktem sertralinu se stěnami gastrointestinálního traktu. nu jí ΓΤ1 1 Ο.Λ. orální zlepšené dávkovači formy sertralinu, které umož dávkování sertralinu s relativně sníženými postranními účinky a zkrácenou T by umožnily širší tera-peutickou aplikaci sertralinové terapie a v souhlase s tím by vytvořily významné zlepšení v dávkovači šíři a výhodě.
Formulace léčiv v roztoku v měkkých želatinových nebo tvrdých želatinových tobolkách jsou známy a dobře se o nich ví ve stavu techniky. Tyto dávkovači formy zahrnují ve vodě rozpustnou měkkou nebo tvrdou želatinovou vnější schránku, která zapouzdřuje vehikulum, ve kterém je léčivo rozpuštěno a/nebo suspendováno. Popis, který následuje, se týká výhodnosti uvádět "měkké gely" jako zkratku pro měkké želatinové tobolky. Rozumí se, že se diskuse týká stejně všech typů želatinových tobolek bez ohledu na tvrdost, měkkost atd.
Bylo určeno, že kapacita tenkého střeva absorbovat sertralin je vysoká. Při humánní duodenální infuzi bylo určeno, že konstanta sertralinové vnitřní absorpční rychlosti (ARC) je větší než 0,025 min Poločas absorpce může být vypočten jako 0,693/ARC, což dává hodnotu menší než 27,7 min. Protože většina absorpčního procesu by byla vyšší o 3 absorpční poločasy, teoretická T „ pro intestinální dávkovaný sertralin je menší než 83 minut. Umožnění pro žaludeční vyprázdnění orálně dávkovaného roztoku, by měla být T pro orálně dáv-kovaný sertralin pod 1,5 hodiny. Tak by měl sertralin vykazovat velmi krátkou T max Dála bylo určeno, že dávkování vodného roztoku sertra-linu přímo do žaludku lidí vede k T 7 hodin, jak je de-monstrováno v příkladu 1. Tento výsledek by vedl někoho--3c závěru, že orální dávkování mčkkogelově zapouzdřených roztoků sertralinu by nemělo účinkovat na snížení T , ve vztahu k běžně známým dávkovacím formám tuhých tablet. Havíc v příkladu 1 je demonstrováno, že přímé dodání jakéhokoli vodného sertralinového roztoku do dvanáctníku vede k T 3,7 hodin, ΙΪ1&Χ - 4 - ·· Μ ··
• » · · * * * « · · · • * ··· · · · • ♦ · • · · · · · «« což je asi polovina T hodnoty zjištěné po žaludečním dávkování roztoku (7 hodin) ale stále mnohem delší než je teoretická T očekávaná od 0,693/ARC.
ítlclX
Velmi málo léčiv je formulováno jako roztoky v želati-nových tobolkách vlivem rozpustnostních omezení. Léčivo/ aby bylo kandidátem pro měkce gelové formulace, potřebuje být vysoce rozpustné a chemicky stabilní v měkce gelovém použitém vehikulu. Většina běžných měkce gelových rozpouštědel nebo vehikulů jsou s vodou nemísitelné triglyceridové rostlinné oleje jako je sezamový olej, kukuřičný olej a olivový olej, s vodou nemísitelné rafinované a syntetické a semi-syntetické oleje jako jsou triglycaridy známé jako Migly-oly , s vodou mísitelne alkoholy glycerin a propylenglykol a s vodou mísitelné polyethylenglykoly (PEG), které jsou kapalné při teplotě místnosti, jako je PEG- 400.
Volba měkkogalového vehikula pro příslušné léčivo je obecně založena na dosažení rozpuštění terapeutické dávky v objemu tohoto vehikula, který vyhovuje při rozumně rozměrné měkce želatinové tobolce (například 0,8 ml nebo méně). Například pro 50 mg dávku léčiva, která by se hodila Q,8ml měkkého gelu, by se vyžadovala rozpustnost alespoň 50 mg/-0,8 ml nebo 62,5 mg/ml.
Není však praktické ukládat léčivo v roztoku do měkkého gelu při nasycené rozpustnosti léčiva, protože měkce želatinové pouzdro obsahuje vodu, která sa může dostat do vehikula, což má za následek vysrážení léčiva, obecně zjišto-vaného jako krystalizace léčiva na vnitřním povrchu tobolko-vého pouzdra. Tak jako obecné pravidlo je žádoucí udržovat rozpuštěna léčivo na přibližně 75 % nasycení (nebo méně) v roztoku v měkce gelové tobolce. 50mg dávka diskutovaná výše by měla tudíž mít rozpustnost v měkce gelovém vehikulu 5 alespoň 62,5 mg/ral děleno 0,75/ tedy 83 mg/ml.
Toto rozpustnostní omezení je vážným omezením, které se zřídka odstraní a tudíž je to důvod, že velmi málo léčiv je formulováno jako roztoky v želatinových tobolkách.
Podstata vynálezu
Tento vynález vytváří zapouzdřená roztokové dávkovači formy sertralinu (1), které vykazují T , která je nižší ve vztahu k vykazované běžně známými bezprostředně uvol ňovacími sertralinovými tabletovými dávkovacími formami, které dodávají ekvivalentní přijímanou dávku (2) a/nebo které snižují jeden nebo více gastrointestinálních postranních účinku sertralinu a/nebo (3) které snižují ve vztahu ke srovnávací dávkové formě, vyrobené s vodou mísitelným vehikulem, srážení sertralinu v prostředí obsahujícím chloridové ionty, jako je žaludek, tenké střevo nebo in vitro zkušební kapalina, která simuluje takovéto prosředí.
Specifičtěji tento vynález vytváří dávkovači formu zahrnující želatinově zapouzdřenou kompozici obsahující sertra-lin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl ve s vodou nemísitelném vehikulu. Vehikulum je výhodně kapalné při teplotě místnosti, ačkoli polotuhá vehikula, která jsou kapalná nebo obsahují kapalná fáze při savčí tělesné teplotě, napři-C, jsou také akceptovatelná. Výhodná vehikula tohoto vynálezu mají rozpustnost sertralinu, která umožňuje požadované terapeutické dávkování, aby bylo rozpuštěno při 75%ním nasycení v 0,8 ml při teplotě místnosti. Jak je popsáno výše, pro dávkování 50 mg výhdné vehikulum bude mít rozpustnost sertralinu alespoň 83 mg/ml. Podobně pro lOmg nebo lOOmg dávku výhodnější vehikulum bude - 6 - mít rozpustnost sertralinu alespoň 15,7mgA/ml nebo alespoň 167mgA/ml.
Tak jsou výhodná vehikula ta s vodou neutišitelná vehikula, va kterých sertralin nebo jedna z jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, je dosti rozpustný, aby se vytvořila dávka lOmgA nebo větší při 75%ním nasycení, v 0,8ml rozpouštědla. Tak výhodná vehikula vykazují rozpustnost sertralinu asi 16,7 mgA/ml nebo větší. Také vhodná v tomto vynálezu jsou vehikula, ve kterých sertralin tvoří suspenzi, pokud 50 % začleněného sertralinu je v roztoku ve vehikulu při savčí tělesné teplotě.
Vynález je překvapující, poněvadž zapouzdřené roztokove dávkovači formy jsou typicky formulovány pro léčiva a vitamíny které mají extrém,ně nízkou rozpustnost ve vodě, například cyklosporin (6 mikrog/ml při 37 °C) a vitamin E (prakticky nerozpustný ve vodě). Je tudíž překvapující, že zapouzdřené roztoky sertralinu by byly hodnotné, poněvadž sertralin je považován za ve vodě rozpustnou sloučeninu. Rozpustnost sertra linhydrochloridu při pIí žaludku je asi 3 mg/ml.
To je výtečná rozpustnost léčiva ve vodě, která by obecně byla větší než dostatečná pro podporu rozpuštění a absorpce léčiv v dávkách stovek mg (viz Johnson a Sv/indell (1995), Pharmaceutical Research 13, 1795-1733, pro analýzu požadavků vodné rozpustnosti pro absorpci léčiva). Dále aspartat, acetat a laktatová sůl sertralinu mají vyšší rozpustnosti va vodě, přičemž laktat má nejvyšší rozpustnost z nich (125 mg/ml). Tak by nebyl žádný náklon k přípravě měkce želatinových formulací sertralinu nebo jeho solí, poněvadž sertralin není nízkorozpustné léčivo.
Bylo určeno, že rozjtoky určitých sertralinových solí * * · · · • · · · · * · · mohou tvořit špatně rozpustné gely v přítomnosti chloridového iontu. Například nasycený vodný roztok sertralinlaktatu (125 mg/ral) tvoří gel, kde koncentrace chloridového iontu překračuje asi 0,06 mol. Fyziologické koncentrace chloridu (0,15 M) vedou k tomu, že nasycený roztok sertralinlaktatu nebo sertralinacetatu se stává hustou pastovou tuhou látkou, která neteče. Toto zjištění chloridem vyvolaného sertralino-vého gelovatění bylo neočekávané. Dále, sertralin je báze, která má nižší rozpustnost při intestinální pl-l než při žaludeční pH. Navíc, rozpustnost sertralinu je závislá na chloridovém iontu, s nižší zjištěnou rozpustností v přítomnosti chloridu. Neočekávaná tvorba sertralinových gelů, jak se má zato, je usnadněna, když vodná koncentrace sertralinu je vysoká, například když se rozpustí vysokorozpustný aspartat, acetat a laktatové soli. I když neexistuje přání být vázán teorií, kdekoli v tomto popisu, má se zato, že měkce gelové formulace mohou zkrátit sertralinovou T interferencí s chloridem vyvola- max ným gelovatěním sertralinu in vivo nebo interferencí se srážením nízkosrozpustných sertralinových solí při intestinál-ním pH. Například měkce gelové vehikulum může působit při maskování sertralinu od prostředí obsahujícího chloridové ionty GI traktu až dokud nedosáhne tenkého střeva, kde se uvolní a rychle absorbuje, čímž se zkrátí T „ . * J max Dávkovači forma podle tohoto vynálezu je tedy tvrdo-gelová nebo měkce gelová tobolka obsahující roztok nebo suspenzi obsahující sertralin nebo farmaceuticky akceptovatelnou sůl sertralinu, rozpuštěnou ve s vodou nemísitelným vehi-kulem. "S vodou nemísitalný" znamená, že vehikulum, tvoří oddělenou fázi, když se přidá do vodného prostředí. - 3 ♦ · *« • * · · I · · · ··* ·♦· • · Příslušná s vodou nemísitelná fáze vytvořená vehikulem nebo název použitý k identifikaci táto fáze se nepovažuje za zvlášt důležitý. Tato fáze může být emulze, mikroemulze, nebo může jinak tvořit fázově oddělené kapičky ve vodném prostředí gastrointestinálního traktu.
Jak je dále diskutováno^popsáno, vehikulum může také tvořit ravcely ve vodném prostředí. Micely, protože mají polární zevnějšek a nepolární vnitřek, tvoří micelární roztoky a jsou ne zcela technicky popsány jako s vodou nemísitelné. Avšak, i když neexistuje přání se vázat teorií, má se zato, že nepolární hydrofobní vnitřek mícely působí k maskování sartralinu ve vodném GI traktu a že vzhledem k jejich hydrc-fobnímu vnitřku jsou micely operativně ekvivalentní nebo funkčně podobné jinak fázově separovaným, ve vodě nemísitel-ným vehikulům pro účely tohoto vynálezu. Tak jakékoli vahi-kulurn, které tvoří mrčely ve vodném prostředí, se považuje za "s vodou nemísitelné" pro účely tohoto vynálezu. Výraz "požívání" jak je zde použit, je v podstatě synonymní s "polykáním".
Množství sertralinu, zapouzdřeného jako roztok neabo suspenze, v tvrdých nebo měkkých želatinových tobolkách, je výhodně alespoň 10 mgA a může být tak vysoké, jako 300mgA nebo více. Množství obsažené v dávkovači formě je výhác(ně 10 mgA až formel může dvěma nebo dohromady, 150 mgA, výhodněji 10 mgA až 100 mgA. Dávkovači být jednotná nebo rozdělena, například tvořená více jednotkami (jako jsou tobolky, které vzaty tvoří dcivkovací formu), které jsou brány buá ve stejné době nebo v přibližně stejné době.
Sertralin může vynálezu ve formě své solí a také v bezvodé být pooužit v dávkovačích formách tohoto báze nebo farmaceuticky aceptovatelných stejně jako hydratovaných formách. - 9 - «· ·· • · · · I f · « I · Ψ • # · ««·· ·· t ·· • t · · • ♦ ♦ · ♦ • f ♦ · ·· • · · · • · · · ··· ·♦· • · ·♦ ·♦ Všechny takovéto formy mohou být použity v rozsahu tohoto vynálezu. Použitý sartralin je výhodně volná báze, hydro-cnlorid, aspartat/ acetat nebo laktat. Poslední tři soli jsou popsány v běžně postoupené přihlášce registrační číslo PC9337JTJ, což je PCT přihláška a ta se zde začleňuje odkazem ve svá celistvosti.
Odkaz na "sertralin" ve výrazech terapeutických množ ství v nárocích se vztahuje aktivnímu sertralinu, což je zdí ráčeno jako "mgA", to je aktivní sertralin, to je na solná, na hydratovaná volná báze, mající molekulovou hmotnost 306,2. "mgA" muže být snadno převedeno na ekvivalentní mhmotnost pro jakoukoli solnou nebo hydratovou formu,když je třeba. V dalším aspektu vynález vytváří způsob léčení nemoci přístupné léčení sertralinem, zahrnující podávání osobě při potřebě takovéhoto léčení, dávkovači formy obsahující zapouzdřený roztok nebo suspenzi terapeuticky účinného množství sertralinu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli ve s vodou nernísitelným vehikulem. Takovéto namoci zahrnují nemoci známé ve stavu techniky jako neraoce, které mohou být léčeny sertralinem včetně těch, které byly uvedeny výše.
Je cílem tohoto vynálezu vytvořit dávkovači formu sertralinu, která má kratší T než konvenční sertralinové man dávkovači formy, čímž se umožňuje rychlejší objevení sertralinu v krevním proudu a potenciálně rychlejší terapeutický účinek. Rychlejší terapeutický účinek je zvlášť. důležitý při akutních indikacích jako je ameliorace, paniky nebo předčasné ejakulace.
Dalším cílem tohoto vynálezu je vytvoření dávkovači formy sertralinu, která snižuje srážení sertralinu v zažíva cím prostředí obsahujícím chloridové ionty, jako je žaludek - 10 - - 10 -
* · · • · · «»· • · ·» lf ·· *·
• · · · t « I « « t • ♦ · ••«i ·· nebo tenké střevo nebo v in vitro simulovaných žaludečních tekutinách obsahujících chloridové ionty, ve vztahu k dávková cí formě identické k této dávkovači formě s výjimkou toho, že obsahuje s vodou neraísitelné vehikulum namísto s vodou nemísitelnšho vehikula.
Detailní diskuse
Požadovaná rozpustnost sertralinu nebo příslušné far maceuticky akceptovatelné soli v příslušném použitém vehiku-lu závisí na množství sertralinu požadovaného pro měkký gel. Tobolky tohoto vynálezu typicky mají objem 1,5 ml nebo menší. Výhodné tobolky tohoto vynálezu mají objem 1 ml nebo menší. VýH&nější tobolky mají objem 0,8 ml nebo menší. Více než 1 tobolka mohou být dávkovány současně k dosažení terapeutické dávky. Dávkovači forma tohoto vynálezku v jeho nejjednodušší formě může být připravena rozpuštěním terapeutického množství sertralinové báze nebo jedné z jeho solí, výhodně hydrochlo-ridu, aspartatu, acetatu nebo laktatové soli, ve vhodném vehikulu a zapouzdření tohoto roztoku v měkké nebo tvrdě želatinové tobolce konvenční metodologií.
Sertralinová vehikula tohoto vynálezu zahrnují rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, které tvoří neraísitelné kapičky mikroemulze nebo mycely, když jsou přidány do vody. Jednotlivá rozpouštědlová vehikula, ve kterých se rozpouštědlo rozpouští ve vodě jako molekulární monomery, nejsou vhodná jako vehikula v tomto vynálezu. Takováto jednoduchá s vodou mísitelná rozpouštědla jako je ethanol nebo PEG-400, která se rozpouštějí molekulárně ve vodě, nejsou vhodná. - 11 -
Avšak takováto s vodou mísitelná rozpouštědla mohou být obsazena v sertralinovém vehikulu (například k zvýšení rozpustnosti sertralinu) jako menší složky, například méně než asi 30 % celkového objemu vehikula. hrnují % «· ·· • · ·· • · · « • · • t · ♦ ♦ # · ♦ · ♦ • # ♦ • ♦ t ♦·· • • ♦ ♦ ♦ · • ·· ·· S vodou nemísitelná rozpouštědla tohoto vynálezu za-s vodou nemísitelné oleje včetně glyceridových rostlin ných olejů, jako je saflorový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej, ricinový olej, kokosový olej, bavlní-kový olej, sojový olej a podobně. Také zahrnují syntetické a semisyntetické středně řetězcové triglvceridově oleje jako jsou oleje prodávané pod ochrannou značkou Miglyol'1 (Kuls-
R
America, Piscataway, New Jersey) nebo Captex (Abitec Corp., Columbus, Ohio). Příklady triglyceridů kaprylové/kapr}nové 1? O tj kyseliny (Miglyol -810, Miglyol -312, Captex -300, Captex1'-355) a triglyceridy kaprylové/kaprinové/linoleové kyseliny (Miglyol -818). Také jsou zahrnuty dlouhoretezcove trigly-ceridové oleje jako je triolein a jiné směsně řetězcová triglyceridy, které jsou kapalné při teplotě místnosti. Je také zahrnut minerální olej. S vodou nemísitelná rozpouštědla také zahrnují raono-glyceridy a diglyceridy jako jsou ty, které jsou prodávány T-> pod ochrannými značkami Capmul"v (Abitec Corp., Columbus, Ohio) a Imwitor (Huls America, Piscataway, Ne;; Jersey). Příklady jsou monoolein (Capmul-GMO), mono a diglyceridy oktanové a děkanové kyseliny (Imwitor-742, Capmul-MCM) a monooktanoin (Imwitor-303) a podobně.
Mohou být také použity směsi mono-, di-, a/nebo triglyceridů.. Výhodné oleje jsou kapalné při teplotě místnosti. Výhodná mono-, di- a triglyceridy jsou ty, které mají průměr- - 12 - • ♦ · t f • · • « ···· ♦ ♦ • ♦ ♦ ·· ·· • · · · • · f · « t·· ♦ ·· ♦ · ·♦ ·* ný acylový řetězec o délce 4 až 18 uhlíků, výhodněji 6 až 14 atomů uhlíku.
Vhodná vehikula dále zahrnují různé kapalné estery krátkořetězcových kyselin a alkoholů, jako je propylenglykol-ester, kaprylové a/nebo kaprinové kyseliny (Miglyol-840, Captex-200). Mastné kyseliny, které jsou kapalné při teplotě místnosti nebo tělesné teplotě, jako je kyselina kaprylová, kaprjnová, laurová kyselina, kyselina olejová nebo kyselina linoleová, jsou také vhodné. Dále vhodná vehikula zahrnují polotuhá vehikula jako jsou vehikula prodávaná pod ochrannou značkou Gelucire . Příklady jsou PEG-32-glyceryllaurat (Gelucire 44/14) a gly-cerolestery mastných kyselin (Gelucire 33/01). Dále výhodná vehikula také zahrnují surfaktanty a emulgátory, které mají kapacitu rozpouštět sertralin. Tyto surfaktanty a emulgátory tvoří mlčely, když se smíchají s vodným mediem. Příklady jsou polysorbat-80, nonylfenoxypoly-oxvethyleny, dioktylsulfosukcinat sodný, PEG-S glycerylmono-oleat (Labrafil M-1944-CS), PEG-6 glyceryllinoleat (Labrafil M-2125-CS) a podobně.
Jak je popsáno výše, výhodná vehikula jsou ta, která mohou rozpustit sertralin nebo kteroukoli z jeho farmaceuticky akceptovatelných solí v koncentraci asi 16,7 mgA/ml nebo větší. Jak je uvedeno v příkladu 4, který je uveden dále, určitá zapouzdřovací vehikula mají vyšší kapacitu než jiná pro udržení sertralinu v roztoku po smísení formulace s prostředím obsahujícím chloridové ionty jako jsou simulované gastrointestinální obsahy. Výhodnější vehikula jsou ta, která inhibují srážení - 13 - ·· · » · * · · • · · · · * • · • · ♦ ··· • · · ·····« • · · · »·» ·#·· ·· ·· sertralinu v přítomnosti bučí. 0,1N HC1 nebo fosfátem pufrova-ného solného roztoku, pH 5,8, určeno jak je popsáno v příkladu 4. Tato zapouzdřovací vehikula jsou výhodnější, poněvadž minimalizují srážení nebo gelovatění sertralinu v prostředí použití, například při gastrointesfinálním průchodu, čímž se maximalizuje rychlost, se kterou se sertralin může objevit v krevním proudu po dávkování. Dokonce, když tato výhodná vehikula ne úplně nebo téměř úplně zabraňují srážení sertralinu, když se smíchají s modelovými fyziologickými tekutinami obsahujícími chloridová ionty, jakýkoli účinek na míru sertralinového srážení je výhodný.
In vivo, intestinální stěna má vysokou kapacitu pro rychlé absorbování sertralinu, vyjádřenou vysokou konstantou absorpční rychlosti (ARC). Jakákoli formulace, která pomáhá udržet sertralin v roztoku, dokonce dočasně, bude užitečná, poněvadž srážení a absorpce soutěží v dostupnosti rozpuštěného sertralinu. Výhodnější vehikula podle tohoto kriréria jsou rostlin né oleje jako je saflorový olej a olivový olej, středněře-tězcová triglyceridy, jako jsou kaorylové/kaprjnové triglyce-ridy, mono- a diglyceridv zahrnující středně řetězcové mono-a diglyceridy, acylované polyoly, jako je propylenglykol-dikaprylat/kaprat, mastné kyseliny jako je kyselina olejová a surfaktanty jako je polysorbat-80. nejvýhodnější vehikula,jak je znázorněno v příkladu 4, jsou ta, která inhibují srážení sertralinu v 0,1N HC1 a v fosfátem pufrováném solném roztoku, pH 5,3. Ta zahrnují středně řetězcové (to je 6 až 14 atomů uhlíku na řetězec) triglyceridy, jako jsou kaprylové/kaprinové triglyceridy, mono- a diglyceridy včetně středněřetězcových mono- a di- - 14 - - 14 - • 0 • · • 00 • 0 • 0 · • 00 · · • · • * • · 0 • • • 0 # 0 • · • 0 • 0 0 000 000 • · 0 • · 0 • • 000 00 00 » 0000 0 0 00 glyceridů, acylované polyoly jako je propylenglykol, di--kaprylat/kaprat, mastné kyseliny jako je kyselina olejová, a surfaktanty, jako je polysorbat-80. Nejvýhodnější vehikula mají kapacitu solubilizovat sertralinhydrochlorid v prostředí použití, čímž se minimalizuje srážení této soli ve fyziologických roztocích obsahujících chloridy, bez ohledu na to, zda sertralin byl původně dávkován jako volná báze, hyd-rochloridová sůl nebo jiná farmaceuticky akceptovatelná sůl. 'Mejvýhodnější vehikula vykazují rozpustnost hydrochloridově soli sertralinu větší než asi 0,1 mgA/ml (pro inhibici srážení sertralinu ve fyziologických tekutinách), navíc k vykázání rozpustnosti sertralinu větší než asi 16,7 mgA/ml pro jakoukoli formu sertralinu (pro umožnění dávkování 10 mgA nebo více v 0,3ml želatinové tobolce).
Tak vehikula, vhodná v tomto vynálezu, jsou s vodou nemísitelná a mohou být obecně řazena ve vzrůstajícím pořadí preference následovně: 1. vhodná s vodou nemísitelná vehikula, 2. výhodná - kategorie (1) - vehikula, ve kterých jakákoli forma sertralinu (to je volná báze nebo jakákoli adiční sůl s kyselinou) vykazuje rozpustnost alespoň 16,7 mgA/ml, 3. výhodnější - kategorie (2) - vehikula, která ve vztahu k s vodou rnísitelným vehikulům, snižují srážení jakékoli sertralinu v simulované žaludeční tekutině obsahující chloridové ionty, jako je 0,1N HC1 nebo v intestinální tekutině, která je simulována a obsahuje chloridové ionty, jako je 50 mil fosfátový pufr, pil 5,8, obsahující 0,15 M chloridu sodného, - vehikula, která ve vztahu snižují srážení jakékoli žaludeční tekutině obsahují nejvýhodnější - kategorie (2) k s vodou rnísitelným vehikulům formy sertralinu v simulované - 15 - • · ·» • · · f « · • · · · • ·· ·* · · • « • * · • « ··« ···· ·· ·« • · · · • · · · «· » · · ♦ • · ·· ·♦ c£ chloridové ionty, jako jo 0,1M HC1 a v simulované intestinální tekutině obsahující chloridová ionty, jako je 50mM fosfátový pufr, pí-I 5,8, obsahující 0,15M chloridu sodného. S vodou nemísitelná rozpouštědla mohou být smísena se surfaktanty a emulgátory, aby se vyvolala spontánní formace malých nebo mikroskopických kapiček vehikula, například mikroemulze, když sa s vodou nemísitelné rozpouštadlo/emul-gátorové vehikulum smíchá s vodou jako v gastrointestinálním traktu. Takovéto směsi zahrnují směsi triglyceridů nebo mono a diglyceridů s polysorbaty, například Capmul®-MCM a poly-sorbat-80 nebo směsi Miglyol^-812 a polysorbat-80 v poměrech od 99:1, resp. až 50:50. Dále vhodné směsi zahrnují směsi mono-, di- a triglyceridů s polysorbaty, například Capmul-MCM/Miglyol-812/polysorbat-80, ve kterých Capmul-MCM vytváří 40 až 80 % vehikula, se zbytkem, kterým je jakákoli kombinace íliglyclu-812 a polysorbatu-80. Dále vhodné směsi zahrnují rostlinný olej a surfak-tant, například olivový olej/polysorbat 80 v poměrech 99:1 až 50:50 nebo kukuřičný olej/Labrafil-M-2125-CS v poměrech 99:1 až 50:50. Polyethylenglykoly (typicky o průměrné moleku lové hmotnosti 200 až S00) a jiná s vodou mísitelná rozpouštědla jako glycerin, ethanol, propylenglykol, mohou být zahrnuta v množstvích až do 30 % vehikula, aby se optimalizovala rozpustnost sertralinu ve vehikulu nebo pro zvýšení viskozity vehikula k pomoci při plnění tobolky.
Roztoky sertralinu ve vehikulech výše popsaných typů jsou zapouzdřeny v měkce želatinových tobolkách nebo jsou zapouzdřeny v tvrdých želatinových tobolkách. Jestliže jsou zapouzdřeny v tvrdých želatinových tobolkách je výhodné, aby spára mezi dvěma kusy pouzdra byla utěsněna, například - 16 - ·· ·· • ·· ·· »· • · * ft · · ♦ · • · • f 1 • « · · • · • » * · • 1 · ··· Ml • • ♦ • ♦ · • ·· ··» ···♦ ·· • * proužkem želatiny k prevenci úniku. Zapouzdření v měkké želatině je dobře známé a je popsáno v "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" od L.Lachmana, H.Liebermana a J.Kani-ga, Lea and Febiger, vydavatel. Dávkovači formy tohoto vynálezu pro orální podávání vedou ke snížení Tm-,x o alespoň 0,5 hodiny, výhodně alespoň 1 hodinu, výhodněji alespoň 1,5 hodiny ve vztahu s bezprostředně uvolňovacími sertralinovými tabletami, například ZoloftP^ tabletami. K testování, zda dávkovači forma snižuje f může být provedena křížová klinická studie u 12 nebo více zdravých vyhladovělých lidských dobrovolníků. Jedna polovina skupiny obdrží testovanou sartralinovou dávkovou formu a jedna polovina skupiny obdrží bezprostředně uvolňovací setralinovou dávkovači formu (například Zoloft tablety) ve stejné dávce. Odebere se krev v příslušných dobách před a po dávce a krevní koncentrace sertralinu se určí příslušnou zkouškou jak je popsáno dále v příkladech.
Po vyraývací periodě alespoň 1 týden každá skupina obdrží alternativní dávkovači formu a sertralinové koncentrace v krvi se určí jako dříve. T (pro bezprostředně uvolňovací msix. dávkovou formu) minus ΐ (pro testovanou dávkovači formu)
ma>: L se určí pro každý subjekt, ryto rozdíly se pak zprůmšrují, čímž se získá průměrný T rozdíl. Jestliže je tato hodnota větší než 0,5 hodiny, pak je dávkovači forma dávkovači formou tohoto vynálezu. .Jestliže je tato hodnota větší než 1 hodina, pak je dávkovači forma výhodnou dávkovači formou tohoto vynálezu .
Pro objasnění je opatřena následující informace: 1. specifikace množství v procentech (¾) znamená hmotnostní procenta vztažená na celkovou hmotnost, pokud není stanoveno jinak, - 17 - - 17 - • · · · • · · I · · I • · · ···· »· Μ ·· ♦· ·· ř · · · · · • 9 · ♦ · • · · ··· ··· • · ♦ · |Μ <*·€· ·· ·· 2. "prostředí použití" znamená vodné prostředí gastrointes-tinálního traktu, 3. "mgA" se týká miligramů aktivního sertralinu, ekvivalentního volné bázi. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 se liší
Tento příklad demonstruje, že absorpce sertralinu , když je sertralin dávkován přímo do různých částí gastrointestinálního traktu. Zejména tento příklad demonstruje, že dodávání sertralinu přímo do duodena vede k rychlejšímu dosažení vrcholových hladin sertralinu v plasmě ve srovnání s obvyklejším orálním dávkováním do žaludku. To ukazuje, že T může být snížena změnou formulace sertralinu a není omezena na 6 až 7 hodin postabsorpčními metabolický-mi jevy. Tento příklad dála demonstruje, ša dodávka vodného
roztoku sertralinu přímo do žaludku nevede ke snížení T £ max ks dávkováním bezprostředně uvolňovacích tablet, dodávání sertralinu v zapouzdřeném roztoku, který ve vztahu Tak orální k běžně létám. nemá za následek snížení T ve vztahu max je s vodou mísitelný, známým bezprostředně uvolňovacím sertralinovým tab-
Dvě skupiny 5 dobrovolníků byly dávkovány 200 mg sertralinu nebo placeba rozdílnými čtyřcestnými křížovými režimy. Dávkování bylo pomocí (1) orálních tablet nebo (2) infuzí roztoku skrz nasoenterickou trubici do žaludku, duode- na neboilsoce]^ln£ oblasti tenkého střeva nebo (3) infuzí do příčného tračníku pomocí anální intubace. ežitostech skupina A obdr-ostřadně uvolňovací tablety Při čtyřech rozdílných příl čela (1) orální sertralinové bezpr olus roztok placeba infuzovaný do žaludku, nebo (2) orální placebo tablety plus roztok sertralinu infuzovaný do žaludku nebo (3) orální placebo tablety plus sertralin infuzovaný (4) orální do tenkého do tenkého střeva v ileocekálním spojení, nebo placebo tablety plus placebo roztok infuzovaný střeva v ileocekálním spojení. Při čtyřech rozdílných příležitostech skupina B obdržela (1) orální sertralinové bezprostředně uvolňovací tablety plus placebo roztok infuzovaný do duodena nebo (2) orální placebo tablety plus roztok sertralinu infuzovaný do duodena nebo (3) orální placebo tablety plus sertralin infuzovaný do příčného tračníku nebo (4) orální placebo tablety plus placebo roztok infuzovaný do příčného tračníku.
Orální dávka sertralinu byla podávána jako dvě lOOmg Zoloft tablety. Infuze byly podávány jako 2 rag/ml roztok rychlostí 20 ml za minutu po dobu 5 minut.
Vzorky krve byly odebírány před dávkováním a 0,5, 1, 1,5, 2, , 8, 10, 12, 1S, 24, 3o, 48, 72, 36, 120, 144, 132 a 240 hodin po dávkování. Koncentrace sertralinu v plasmě byly určovány extrakcí sertralinu ze základní lidské plasmy do metnyl-tec.butyletheru, načež následovala deri-vatizace k vytvoření trifluoracetvlového aduktu. Analýza byla provedena kapilární plynovou chromatografií s detektorem elektronového záchytu.
Celková systemická expozice sertralinu byla určena -19- -19- • » » « • · · • · • · • · • · • · · · • · • · • • · • · • · • · • • · · • · • Ml Ml • • · • · • • • · · · • · • · · ···· • · • · mčřením oblasti pod koncentrací sertralinu v plasmě proti časové křivce (AUC) pro každý subjekt v dané skupině a pak byla vypočtena střední AUC pro skupinu. C je nejvyšší ΪΤ10.Χ max koncentrace sertralinu v plasma dosažená v subjektu. je doba# ve litera byla dosažena C J max
Plasmové farmakokineticks údaje pro tento příklad jsou prezentovány v tabulce 1.
Tabulka 1-1 představuje zjištěné průměrné C , T a AUC oro různé dávkovači režimy. Infuze do žaludku dává C. . , T a AUC hodnoty/ které jsou podobné hodnotám
filclX ITIciX získaným po orálním dávkování tablet (skupina A). To indikuje, že technika infuze není samotná příčinou jakékoli podstatné zrněny v farmakokinetice sertralinu. Dále to ukazuje, že doba požadovaná pro desintegraci a rozpuštění sertralinových tablet není faktorem při vyvolání dlouhé (7hodinové) T .
Infuze do duodena dává hodnotv C „ a AUC, které jsou podobné hodnotám zjištěným po orálním dávkování tablet.
Avšak infuze do duodena (skupina B) poskytuje T , které ie překvapivě kratší než T zjištěné po orálním dávkování tablet nebo žaludeční infuzi vodného roztoku sertralinu.
To indikuje, že alterace metody orálního dávkování léčiva může vést k požadovanému snížení T
Tento příklad ukazuje, že maskování orální sertrali- nová dávky, dokud nevstoupí do duodena, může vést ke snížení T · To také demonstruje, že T , zjištěná při přímém duode-max max J c nálním dávkování (3,7 hodiny) je další než T teoreticky možná pro léčivo s intsstinální permeabilitou stejnou, jako ja vykazovaná sertralinem (viz popis).
Tabulka 1-1
Barmakokinetika 200 mg sertralinu dodávaného do různých částí gastrointestinálního traktu
Skupina A způsob dávkování C mas (ng/ml) T max (h) AUC o-trv. (ng.h/ml} orální tablety 33,3 7,0 1174,5 žaludeční infuze 35,6 7,0 323,1 ileocekální infuze 27,3 5,0 727,1
Skupina B způsob dávkování c raax T max AUC o-trv. (ng/ral) (h) (ng.h/ml) orální tablety 44,7 6,7 1153,4 duodenální infuze 43,8 3,7 1270,3 střevní infuze 10,3 4,4 179,4 - 21 -
«ΜΙ · » Příklad 2
Rozpustnosti sertralinová volné báze, sertralinhydro-chloridu a sertralinlaktatu byly určeny v řadě rozpouštědel, jak následuje. 75 mg sertralinove báze nebo soli bylo odváženo do odstředivkové zkumavky a bylo přidáno 250 mikrog rozpouštědla. Jestliže se celých 75 mg nerozpustilo, bylo přidáno rozpouštědlo v 250 mikrog přídavcích až se sertra-lin rozpustil. Koncentrace rozpuštěného sertralinu byla určena pomocí HPLC. Rozpuštěné sertralinove vzorky byly také uskladněny při teplotě 5 °C přes noc, a pak ohřátý na teplotu místnosti. Všechny rozpuštěná vzorky zůstaly v roztoku po tomto teplotním ošetření. Určené rozpustnosti jsou uvedeny v tabulce 2-1.
Jak je popsáno v části popisu "oblast vynálezu", výhodná vehikula pro 50 mg2\ dávku vykazují rozpustnost sertralinu větší než 83 mg/ml. Tak pro dávku 50 mgA jsou vhodné sertralin/vehikulum kombinace sertralinlaktat v Capmul-MCM, a sertralinová báze v Capmul-íICM saflorovém oleji nebo poly-sorbatu-80. Výhodná vehikula pro 10 mgA dávku vykazují rozpustnost sertralinu větší než 16,7 ragA/ml. Tak pro dávku 10 nai jsou vhodné kombinace sertralin/vehikulum sertralinlaktat nebo hvdrochlorid v Capmul-MCM a sertralinová báze v Cap-mul-riCM saflorovém oleji nebo polvsorbatu-80. PEG-40 není sertralinová vehikulum vhodné pro tento vynález, poněvadž je mísitelné s vodou. • φ
• · · • ·» · · • · · • · · · • · · * · Ml ·»·· - 22 - • · · ··· Ml • · ·· ··
Tabulka 2-1
Rozpustnosti sertralinu (jako báze nebo hydrochloridová sůl nebo laktatová sůl) ve vybraných vehikulech sůl nebo báze rozpust, v ΡΒΞ-400 (mgh/rnl) rozpust.v Capmul-ΐΌΊ (mg?s/ml) rozpust.v saflor. oleji (mgh/ml) rozpust.v polysorbat-80 (mgh/ml) volná báze 285<K<572 150<X<300 200<X<4QQ ^ 102 hydrochlorid 13<X<18 ~45 <9 <14 laktat ~ 23 97<X<193 <8 <12
Tento příklad demonstruje/ že polysorbat-80 je sertra-1inovým vehikulem, které zabraňuje sázení sertralinu v přítomnosti chloridového iontu. Gertralinová báze byla rozpuštěna v PEG-400 nebo polysorbatu-80. 1 ml tohoto testovaného roztoku byl přidán do 15 ml normálního solného roztoku (0,9 %
HaCl, pH 4,2) a byl živě míchán. Po 15 minutách a 2 hodinách byly odebrány alikvoty, zfiltrovánv a vyzkoušeny na sertralin pomocí HPLC.
Tabulka 3-1 demonstruje, že po přídavku PEG-400 roztoku sertralinu do solného roztoku se část sertralinu sráží. Když se přidá polysorbat-80 roztok sertralinu do roztoku ITaCl, žádné srážení se nevyskytuje. • · • · • · • · « · · • · · · · · • · · ·
Tabulka 3-1 Řadaní PEG-400 nebo pólysorbat-80 roztoku sertralinová báze do 0,9%ního MaCl vehikulum koncentrace ve vehikulu (mgA/ml) očekávaná koncentrace po zředění v sol .roztoloi (mgVrrd) zjištěná koncentrace po zíea.v sol.roztoku po 15 min. (ragA/ml) Z j ÍSCGRci koncentrace po zřeel.v sol.roztoku po 2 hod. (mcjA/;al) P3G-400 50 3,1 0,9 2,1 PEG-iOO 100 6,25 0,7 1,8 polysorbat-80 50 3,1 3,1 3,1 polysorfoat-80 100 5,25 5,25 6,25 Příklad 4
Tento příklad ilustruje in vitro zkušební metodologii pro výběr vhodnějších vehikul pro sertralin. Jak bylo dříve popsáno, výhodná vahikula jsou ta s vodou naraísitalná vehiku-la, která mohou rozpouštět sertralin nebo jednu z jeho solí v koncentraci dostataačné pro umožnění zapouzdření terapeutické dávky v tobolce rozměru, která může být snadno polknuta. Jak je znázorněno v tomto příkladu, výhodnější vehikula jsou ta, která snižují srážení sertralinu v přítomnosti (a) 0,111 kyseliny chlorovodíkové a/nebo (b) 50mM fosfátového pufru oři oíí 3,5 obsahujícího 0,5 mol chloridu sodného. - 24 - • · · · · · * • ·· · · ·· · ♦ · t · · · v · · ······ • · · · ······· · · ··
Roztok (a) jo simulovanou žaludeční tekutinou a roztok (b) ja simulovanou intestinální tekutinou. Rychlá absorpce sertralinu je usnadněna in vivo sníženou rychlostí srážení nízkorozpustných sertralinových solí a sníženou rychlostí tvorby nízkorozpustných sertralinových gelů.
Sertralinová báze byla rozpuštěna v následujících třech vehikulech v koncentraci 50 mg/ml: (1) polyathylen-glykol-400 (PEG-400), (2) Capmul-lIClí a (3) safiorový olej. PEG-400 ]2 mísitelný s vodným mediem# zatímco Capmul-MCM a soflorový olej nejsou. 1 r.il testovaného roztoku byl přidán do 10 nl (a) ο,ΐίϊ HC1 roztoku a (b) fosfátem pufro-vaneho solnano roztoku (PBS) pil 8/5 a byl živě míchán. Po 15 minutách a 2 nodinách byly odebrány alikvotní vzorky a pak byly odstředěny oddělení tuhých látek, stejně jako vodné a nevodne vrstvy. Alikvoťy vodné a nevodné vrstvy byly odebraný, zrilurovany a zkoušeny na sertralin pomocí HPLC. Experimentální design je schematizován v tabulce 4-1.
Tabulky a 4-j sumarizují výsledky z těchto výzkumů, výsledky indikují, koncentrace sertralinu v 15 minutách a 2 hodinacíi no jsou od sebe výrazně odlišné. Údaje v ucento tabulkách demonstrují, že přídavek PEG-400 rozboru sertralinu do buá 0,117 HC1 nebo fosfátem pufrovanano solueho roztoku vede k srážení velkého podílu sertralrnu· v případ a Capnul-MCM údaje demonstrují, že hlavní podíl (vetší nez 95 ¾ přidaného množství) sertralinu zůstává v roztoku. Audiz neexistuje v podstatě žádné srážení sertralinu. V případe saflorového oleje v přítomnosti 0,1N HC1 dochází u významnému., ale neúplnému (31%nímu) srážení sertralinu. Avsa#. malé nebo žádné srážení se zjistí, když rozbol', sertralinove báze v saflorovém oleji se přidá do fosfátem pufrovaného solného roztoku. - 25 - • · ► · · 1 ·· · ··< ···· ·«
Tyto výsledky demonstrují/ že s vodou raísitelná sortrali-nová vehikula jako je PEG-400 nemají schopnost udržovat sertra-lin v roztoku za fyziologických podmínek. S vodou neraísitel-ná vehikula tuto schopnost mají.
Capmul-liCM (mono- a diglyceridy, oktanové a děkanové kyseliny) mají schopnost udržovat sertralin v roztoku v přítomnosti simulované žaludeční tekutiny a v přítomnosti simulované intestinální tekutiny. Tak středně řetězcové mono-a diglyceridy jsou členy nejvýhodnější skupiny sertrali-nových zapouzdřovacích rozpouštědel. I když neexistuje přání být vázán teorií/ je pravděpodobné, Se tato nejvýhodnější skupina má schopnost rozpouštět hydrochloridovou sůl ssrtra-linu, čímž se udržuje rozpustnost sertralinu v přítomnosti simulované žaludeční tekutiny obsahující chloridy nebo simulovaná intestinální tekutiny bez ohledu na formu sertralinu původně dávkovanou.
Tabulka 4-4 představuje rovnovážnou rozpustnost sertra-linhydrochloridu v různých s vodou němísitsiných sertrali-nových rozpouštědlech vhodných pro použití v zapouzdřených sertralinových roztokových dávkovačích formách. Tabulka 4-4 demonstruje, že Capnul-říCM, Miglyol-810 (kaprylové/kapri-nové triglyceridy), Captax-200 (propylenglykolový dikaprylat/-kaprat) a olejová kyselina mají schopnost rozpouštět serera-linhydrochlorid ve větším podílu, než 0,1 mgA/ml, olivový olej a saflorový olej tuto schopnost nemají. tabulka 4-1
Blokové schéma srážecích studií sertralinovou bází
- 97 - «· • · * · ···· · · ·· ·· ► ♦ * ♦ » · · · ·« · ·t« • · ·* 'tabulka 4-1 (ookračcvání) sertralinovou bází
Bloková schéma srážecích studií
Tabulka 4-2 Výsledky z HPLC analýzy pro sertralin ve srážecích studiích/ 15 minut po přídavku roztoku sartralinové volné báze do roz-pouštěcího media počáteční koncentrace sartralin. volné báze v rozpoustací madium (10 ml) koncentrace sertralinu ve vodné vrstvě (mgA/ml) koncentrace sertralinu v nevadné vrstvě (mgA/ml) očekávaná koncentrace sertralinu va vodné vrstvě (mgA/ml) P33-400 50 mgA/ml (1 ml přidán do 10 ml rozpouštacího media) 0,11-1 HC1 0,5 W 4,55 fosfátem pufrovaný solný roztok pH 5,8 0,16 4,55 Capmul-IiGlí 50 mgA/rnl (1 ml přidán do 10 ml rozpouštacího media) 0,111 HC1 0,33 44 5,00 fosřatan pufrovaný solný roztok pH 5,8 0,18 43 5,0 saflorový olaj 50 mgft/iiíl (1 ml přidán do 10 ml rozpouštacího media) 0,111 HC1 0,43 4,8 5,0 fosfátem pufrovaný solný roztok pH 5,8 0,19 45 5,0
Tabulka 4-3 Výsledky z HPLC analýzy pro sertralin ve srážecích 120 minut po přídavku roztoku sertralinové volné bá rozpouštěcího media studií ze do ch / počáteční koncentrace sertralin. volné báze v rozpouštěcí medium (10 ml) koncentrace sertralinu ve vodné, vrstvě (mgA/ml) koncentrace sertralinu v nevadné vrstvě (mgA/ml) očekávaná koncentrace sertralinu ve vodné vrstvě (mgA/ml) PEG-400 50 mgA/ml (1 ml přidán do 10 ml rozpouštěcího media) 0,111 HG1 0,35 XX 4,55 fosfátem pufrovaný solný roztok 5,8 0,12 XX 4,55 Capmul-íiQ-1 50 mgA/ml (1 ml přidán do 10 ml rozpouštěcího media) 0,111 HC1 0,31 44,2 5,00 fosfatan pufrovaný solný roztok pH 5,0 0,16 48,6 5,00 saflorový olej 50 mgA/ml (1 ml přidán do 10 ml rozpouštěcího media) 0,1N HC1 0,48 3,2 5,00 fosfátem pufrovaný solný roztok pil 5,8 0,19 44,6 5,00 - 30 - ♦ · ♦♦ * · ♦ · ♦ t · • · ♦ * • ♦ · ···♦ «♦ ** »« ♦ · · 9 9 9 9 9 999 999 99 99
Tabulka 4-4
Rovnovážná rozpustnost sertralinová báze a hyárochloridu ve vybraných vehikulech vehikulum roztok volné báze v mgA/ml hydrochloridový roztok v mgA/ml Capmul-MCM >50 O ύ f 0 Miglyol-810 >50 42,0 Captex-200 >50 0,63 kyselina olejová >50 0,82 olivový olej >50 k 0,01 (pod detekč.hranici) saflorový olej >50 k0,01 (pcd detekč.hranici) HPLC zkouška pro sertralin
Reversní fázová vysokovýkonnostní kapalinová chroma-tografie (HPLC) byla použita k využita k vyhodnocení koncentrace sertralinu.
Podmínky HPLC
Mobilní fáze: na litr mobilní fáze: 270 ml tetrahydro- furanu, 230 ml nethanolu a 400 ml pufru. Pufr obsahoval 25 mm triethylaminťosfatu. Byl připraven přidáním 1,7 ml kyseliny fosforečné a 3,5 ml triethylaminu do 1 litru vody.
Hodnota pil konečné mobilní fáze byla nastavena na zjevnou pH hodnotu 8,0 + 0,1 triethylaminem. - 31 -
Průtoková rychlost mobilní fáze: 1/0 ml/min Kolona: Předsytič kolony: Waters Symmetry, C-18, 3,0.4,6 mm ochranná patrona umístěna za čerpadlem a před autovzorkovacem.
Ochranná kolona: Waters Symmetry, €-13, 3,0.4,5 mm ochranná patrona uložena za autovzorkovačarn a před analytickou kolonou.
Análytická kolona: Waters Symmetry, C-18, 250.4,6 mm Detekce: UV při 230 nm
Ohřívač kolony: 35 °C
Injekční objem: 20 rnikrolitrů
Rasponzní faktor pro standardní roztok byl použit k výpočtu koncentrace sertralinu ve vzorku.
Α„ . DP
Responzní faktor (RF) = ——- r-7 p R * ť kde
Ar = plocha píku u standardu WR = hmotnost pracovního standardu O. 'o = 0,992) • 9 · · 9 99 99 99 * 9 9 » 99 9 9 9 9 9 9 t t 1 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 999 9 9 9 9 9 9 9 9999 99 99 9 9999 99 99 P = čistotní faktor pracovního standardu v desetinách (například 99,2 DF = ředicí faktor 0 ·« I» · • · · ♦ · · * t · t » I I · · • · · · ♦ ♦·♦ ♦♦ ·· ·· ·· ·· • « ♦ · · ♦ • f I · « • ♦ ··· 9t4 • 9 · 9999 99 99 - 32 - Příklad 5
Roztoky sertralinové báze se připraví v Capmul-MCM v koncentraci 50 a 100 mgA/ral. Tyto roztoky se zapouzdří v měkké želatině v plnicím objemu 0,5 ml, čímž se získá jednotková dávka 25 a případně 50 mgA. Příklad 6
Roztok sertralinové báze se připraví v Capmul-MCM v koncentraci 125 mgA/ml. Roztok se zapouzdří ve měkké želatině v plnicím objemu 0,8 ml, čímž se získá jednotková dávka 100 mgA. Příklad 7
Roztoky sertralinové báze se připraví v saflorovém, sazamovém, olivovém nebo a 100 mgA/ml. Roztoky se cím objemu 0,5 ml, čímž kukuřičném oleji v koncentraci 50 zapouzdří ve měkké želatině v plni-se získá jednotková dávka 25 a 50mgA. Příklad 3
Roztoky sertralinové báze se připraví v saflorovém, sezamovém, olivovém nebo kukuřičném oleji v koncentraci 200 mgA/ml. Roztoky se zapouzdří v měkké želatina v plnicím objemu 0,5 ml, čímž se získá jednotková dávka 100 mgA. Příklad 9
Roztoky sertralinové báze se připraví v polysorbatu 80 v koncentracích 37,5 a 75 mgA/ml. Roztoky se zapouzdří ve měkké želatině v plnicím objemu 0,57 ml, čímž se získá jednotková dávka 25 a případně 50 mgA. - 33 - ·· ·· • · « « • · · • * · • 9 ♦ #··· ·* « ·· ·· · · • 9 * · · • · ··· ·**· ·· ·· • · « · • 9 · 9 • ··· ··· • · • 9 *· Příklad 10
Roztoky sartralinlaktatu se připraví v Capmul-iiCM v koncentraci 37/5 a 75 mgA/ml. Roztoky ss zapouzdří v měkké želatině v plnicím objemu 0,37 ml, čímž se získá jednotková dávka 25 a 50 mgA. Příklad 11
Roztok sertralinové báze se připraví v sařlorovém ole ji/PEG-400 (80/20 obj/obj) v koncentraci 62,5 ngA/ml. Roztok so zapouzdří v měkké želatině v plnicím objemu 0,Sral, čímž ss získá jednotková dávka 50 mgA. Podobně se zapouzdří 31,25 mgA/ml roztoku, čímž se získá dávka 25 mgA. Příklad 12
Roztok sertralinové báze se připraví v saflorovém oleji/polysorbat-30 (30/20 obj/obj) v koncentraci 62,5 mgA/-ml. Roztok, ss zapoouzdří v měkké želatině v plnicím objemu 0,3 ml, čímž se získá jednotková dávka 50 mgA. Podobně se zapouzdří 31,25 mgA/ml roztoku, čímž se získá dávka 25 mgA. Příklad 13
Roztok sertralinové báze se připraví v Capmul-MCM/poly sorbat-30 (30/2C obj/obj) v koncentraci £2,5 mgA/ml. Roztok se zapouzdří v měkké želatině v plnicím objemu 0,3 ml, čímž se získá jednotková dávka 50 mgA. Podobně se zapouzdří 31,25 mgA/ml roztoku, čímž se získá dávka 25 mgA. Příklad 14
Roztok sertralinové báze se připraví v Miglyol-810/-polysorbat-30 (30/20 obj/obj) v koncentraci 52,5 mgA/ml. 34 - 34 - ·· «# • 9 · · • · · • 9 9 9 • · · 9999 99 »» ·· ·· • · 9 9 9 « • 9 9 9 · • 9 999 #99 • · · • 9999 ·9 99
Roztok se zapouzdří v měkké želatině v plnicím objemu 0,8rnl, čímž se získá jednotková dávka 50 mgA. Podobně se zapouzdří 31,25 mgA/ml roztoku, čímž se získá dávka 25 mgA. Příklad 15
Roztok sertralinové báze se připraví v Capmul-IICM/-Miglyol-31Ci/polysorbat-80 (50/20/20 ob j/ob j/ob j ) v koncentraci 52,5 mgA/ml. Roztok se zapouzdří v měkké želatině v plnicím objemu 0,8 ml, čímž se získá jednotková dávka 50 mgA. Podobně se zapouzdří roztok 31,25 mgA/ml, čímž se získá dávkc 2 5 mgA. Příklad 15
Sertralinové roztoky z příkladů 5 až 15 se připraví v koncentraci 20 mgA/ml a 0,5 ml se zapouzdří v měkkých žela-tlnových tobolkách, čímž se získá dávka 10 mgA. Příklad 17 16 se zapouzdří spára mezi dvěma
Sertralinové roztoky z příkladů 5 až v tvrdých želatinových tobolkách a spojovací tobolkovými polovinami se utěsní želatinou.
Gelatin encapsulated sertraline dosage forms
The present invention relates to an encapsulated sertraline solution dosage form which, due to conventional immediate release dosage forms, has a shorter time to reach peak blood levels after oral dosing and which also exhibits reduced side effects. The invention further relates to a method of treating psychiatric and other disorders comprising administering sertraline in such a dosage form to a mammal, including a human patient, in need of such treatment.
Field of the Invention
Sertraline is a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) that is useful as an antidepressant and anorexic agent, and in the treatment of obsessively compulsive disorders, post-traumatic stress disorder, anxiety disorders and panic. Sertraline is also useful in the treatment of premature ejaculation, chemical dependence, premenstrual dysphoric disorder and obesity.
Generally, sertraline is prescribed for the treatment of depressive diseases in the general dose range of 50-200 mg per day. Sertraline has an elimination half-life of 23 hours and is dosed once daily. Absolute oral bioavailability of sertraline dosed as Zoloft " the tablet is 54%. Thus, sertraline is a well absorbed drug and there is generally no incentive to try to improve the oral absorption of sertraline. In the case of known oral dosage forms of immediate release of sertraline, it is known that T, that is, the time of ΙΪ13, in which the maximum plasma concentration of sertraline is reached is about 6 to 7 hours. - 2 - - 2 - • «· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Μ
Generally speaking, such a multi-hour duration creates a long T. It would be useful to have dosage forms available that would deliver sertraline in a manner that causes T to be less than T 7 hours, typically ascertained for commonly available immediate release dosage forms.
T shortening can lead to a reduction in the onset of antidepressant action. Truncated T would be particularly useful in acute indications such as panic and premature ejaculation, and could also be useful in more chronic indications such as depression.
Patients are generally introduced for sertraline for depression at doses of 50 rag / day. Patients who do not respond at the 50 mg dose receive higher doses. Initiation at doses greater than 50 mg is generally unsuitable and is not given when possible, since side effects such as nausea, diarrhea and regurgitation are generally believed to be more severe at higher doses. When necessary, for example, due to tolerance to sertraline side effects experienced by the patient, higher doses can be achieved by slow titration up from lower doses. A dosage form that results in a shorter T could increase the efficacy, especially in acute indications, and thus such a dosage form may provide additional efficacy at a lower dose than the dosage form resulting in a further T.
ITicX When dosing lower doses, certain side effects of the tin side effects, mediated by the local con, may be improved, for example, gastrointes that are partly or mainly sertraline with the gastrointestinal wall. jí1 1 Ο.Λ. oral improved dosage forms of sertraline that allow the administration of sertraline with relatively reduced side effects and truncated T would allow broader therapeutic application of sertraline therapy, and accordingly would create a significant improvement in dosage range and benefit.
Formulations of drugs in solution in soft gelatin or hard gelatin capsules are known and well known in the art. Such dosage forms include a water soluble soft or hard gelatin outer shell that encapsulates a vehicle in which the drug is dissolved and / or suspended. The description that follows refers to the convenience of providing " soft gels " as an abbreviation for soft gelatin capsules. It is understood that the discussion applies equally to all types of gelatin capsules regardless of hardness, softness, etc.
It has been determined that the capacity of the small intestine to absorb sertraline is high. In human duodenal infusion, the sertraline internal absorption rate (ARC) constant was determined to be greater than 0.025 min. The absorption half-life may be calculated as 0.693 / ARC, giving less than 27.7 min. Since most of the absorption process would be higher by 3 absorption half-lives, the theoretical T „for intestinal dosed sertraline is less than 83 minutes. Allowing for gastric emptying of an orally dosed solution should be T for orally dosed sertraline below 1.5 hours. Thus, sertraline should exhibit a very short T max. It has been determined that dosing an aqueous sertrain solution directly into the human stomach results in T 7 hours, as demonstrated in Example 1. This result would lead one to conclude that oral dosing of softgel-encapsulated sertraline solutions should not act to reduce T, relative to commonly known solid tablet dosage forms. Havic in Example 1 demonstrates that direct delivery of any aqueous sertraline solution to the duodenum results in T 3.7 hours, ΙΪ1 & Χ - 4 - ·· Μ ··
About half of the T value found after gastric dosing of the solution (7 hours) but still much longer than is the theoretical T expected from 0.693 / ARC.
ítlclX
Very few drugs are formulated as solutions in gelatin capsules due to solubility restrictions. The drug (to be a candidate for soft gel formulations) needs to be highly soluble and chemically stable in the soft gel vehicle used. Most conventional soft-gel solvents or vehicles are water-immiscible triglyceride vegetable oils such as sesame oil, corn oil and olive oil, water-immiscible refined and synthetic and semi-synthetic oils such as triglycarides known as Migly-ol, glycerol-miscible water-miscible alcohols and propylene glycol and water-miscible polyethylene glycols (PEG) that are liquid at room temperature such as PEG-400.
The choice of the soft-gel vehicle for the respective drug is generally based on achieving a dissolution of the therapeutic dose in the volume of the vehicle, which is satisfactory in a reasonably sized soft gelatin capsule (e.g., 0.8 ml or less). For example, for a 50 mg dose of drug that would fit a Q.8 ml soft gel, a solubility of at least 50 mg / -0.8 ml or 62.5 mg / ml would be required.
However, it is not practical to dispense the drug in solution into a soft gel at a saturated drug solubility, since the soft gelatin shell contains water that may enter the vehicle, resulting in the precipitation of the drug generally found as crystallization of the drug on the inner surface of the capsule shell. . As a general rule, it is desirable to keep the drug dissolved at about 75% saturation (or less) in solution in a soft gel capsule. Thus, the 50 mg dose discussed above should have a solubility in soft gel vehicle 5 of at least 62.5 mg / mL divided by 0.75 (i.e. 83 mg / mL).
This solubility restriction is a serious limitation that is rarely eliminated and hence the reason that very few drugs are formulated as solutions in gelatin capsules.
SUMMARY OF THE INVENTION
The present invention provides encapsulated sertraline (1) solution dosage forms that exhibit a T that is lower in relation to that of the currently known immediate release sertraline tablet dosage forms that deliver equivalent received dose (2) and / or that reduce one or more gastrointestinal side effects of sertraline and / or (3) which, in relation to a comparative dosage form made with a water miscible vehicle, reduce the precipitation of sertraline in a chloride ion containing medium such as a stomach, small intestine, or in vitro test fluid that simulates such a medium.
More specifically, the invention provides a dosage form comprising a gelatin-encapsulated sertrain-containing composition or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a water-immiscible vehicle. The vehicle is preferably liquid at room temperature, although semi-solid vehicles that are liquid or contain a liquid phase at mammalian body temperature, e.g., C, are also acceptable. Preferred vehicles of this invention have sertraline solubility that allows the desired therapeutic dosage to be dissolved at 75% saturation in 0.8 ml at room temperature. As described above, for dosing 50 mg of the preferred vehicle, the solubility of sertraline will be at least 83 mg / ml. Similarly, for a 10mg or 100mg dose, a more preferred vehicle will be a sertraline solubility of at least 15.7mgA / mL or at least 167mgA / mL.
Thus, vehicles with water-insoluble vehicles are preferred, in which sertraline or one of its pharmaceutically acceptable salts is quite soluble to produce a dose of 10mgA or greater at 75% saturation, in 0.8ml solvent. Such preferred vehicles exhibit sertraline solubility of about 16.7 mgA / ml or greater. Also useful in the present invention are vehicles in which sertraline forms a suspension when 50% of the sertraline incorporated is in solution in the vehicle at mammalian body temperature.
The invention is surprising since encapsulated solution dosage forms are typically formulated for drugs and vitamins having extremely low water solubility, for example cyclosporin (6 microg / ml at 37 ° C) and vitamin E (practically insoluble in water). It is therefore surprising that encapsulated sertraline solutions would be of value since sertraline is considered a water soluble compound. The solubility of sertra linhydrochloride in the stomach is about 3 mg / ml.
This is an excellent drug solubility in water that would generally be greater than sufficient to promote drug dissolution and absorption at hundreds of mg doses (see Johnson and Sv / indell (1995), Pharmaceutical Research 13, 1795-1733, for analysis of water solubility requirements for drug absorption). Further, aspartate, acetate, and sertraline lactate salt have higher solubilities in water, with lactate having the highest solubility therefrom (125 mg / ml). Thus, there would be no inclination to prepare soft gelatin formulations of sertraline or its salts, since sertraline is not a low solubility drug.
It was determined that some sertraline salts could form poorly soluble gels in the presence of chloride ion. For example, a saturated aqueous solution of sertraline lactate (125 mg / mL) forms a gel wherein the chloride ion concentration exceeds about 0.06 mol. Physiological chloride concentrations (0.15 M) result in a saturated solution of sertraline lactate or sertraline acetate becoming a thick paste solid that does not flow. This finding of chloride-induced sertraline gelling was unexpected. Further, sertraline is a base having lower intestinal solubility than gastric pH. In addition, the solubility of sertraline is dependent on the chloride ion, with lower solubility found in the presence of chloride. The unexpected formation of sertraline gels is believed to be facilitated when the aqueous concentration of sertraline is high, for example, when the highly soluble aspartate, acetate and lactate salts are dissolved. While there is no desire to be bound by theory, anywhere in this specification, it is believed that soft gel formulations may shorten sertraline T interference with sertraline gelling gel in vivo or interfering with the precipitation of low soluble sertraline salts at intestinal pH. For example, a soft gel vehicle may act to mask sertraline from an environment containing chloride ions of the GI tract until it reaches the small intestine, where it is released and rapidly absorbed, thereby shortening T1. Thus, the dosage form of the present invention is a hard-gel or soft-gel capsule containing a solution or suspension comprising sertraline or a pharmaceutically acceptable salt of sertraline dissolved in a water-immiscible vehicle. " Water immaterial " means that the vehicle forms a separate phase when added to the aqueous medium. The appropriate water-immiscible phase produced by the vehicle or the name used to identify this phase is not considered to be particularly important. This phase may be an emulsion, a microemulsion, or it may otherwise form phase-separated droplets in the aqueous environment of the gastrointestinal tract.
As discussed below, the vehicle may also form ravicles in an aqueous medium. Micelles, because they have a polar exterior and a non-polar interior, form micellar solutions and are not fully described as water-immiscible. However, while there is no desire to be bound by theory, it is believed that the nonpolar hydrophobic interior of the ball acts to mask sartralin in the aqueous GI tract and that due to its hydrophobic interior, the micelles are operatively equivalent or functionally similar to the otherwise phase-separated, water-immiscible for the purposes of this invention. Thus, any vahi-kulurn that forms the hamster in an aquatic environment is considered a " water immiscible " for purposes of this invention. &Quot; enjoy " as used herein is essentially synonymous with " swallowing ".
The amount of sertraline encapsulated as a solution or non-suspension in hard or soft gelatin capsules is preferably at least 10 mgA and may be as high as 300mgA or more. The amount contained in the dosage form is preferred (10 mgA to formel may be two or more, 150 mgA, more preferably 10 mgA to 100 mgA. The dispenser may be uniform or divided, for example, by a plurality of units (such as capsules that form a dyeing mold), which are taken either at the same time or at about the same time.
Sertraline can be used in the form of its salts and also anhydrous in dosage forms of this base or pharmaceutically acceptable as well as hydrated forms. - 9 - «· f f f f # # # # ♦ f f f f f f f f f f · · · · · · All such forms may be used within the scope of the present invention. The sartralin used is preferably a free base, hydrogen chloride, aspartate / acetate or lactate. The last three salts are described in commonly assigned application PC9337JTJ, a PCT application and incorporated herein by reference in its entirety.
Link to " sertraline " in terms of therapeutic amounts in the claims, the active sertraline, which is the wall ripped as " mgA ", is active sertraline, i.e., saline, hydrated free base having a molecular weight of 306.2. " mgA " can be easily converted to an equivalent weight for any salt or hydrate form when needed. In another aspect, the invention provides a method of treating a disease amenable to treatment with sertraline, comprising administering to a person in need of such treatment a dosage form comprising an encapsulated solution or suspension of a therapeutically effective amount of sertraline or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a water-refractory vehicle. Such effects include diseases known in the art as narcotics that can be treated with sertraline, including those listed above.
It is an object of the present invention to provide a dosage form of sertraline which has a shorter T than the conventional sertraline man dosage forms, thereby allowing for a faster appearance of sertraline in the blood stream and a potentially faster therapeutic effect. The faster the therapeutic effect is. important in acute indications such as amelioration, panic or premature ejaculation.
It is a further object of the present invention to provide a dosage form of sertraline that reduces sertraline precipitation in a chloride ion containing environment such as stomach - 10 - 10 -
Lf ·· ·
Or small intestine or in vitro simulated chloride ion-containing gastric fluids, in relation to dosage form identical to this dosage form, except that it contains with a water-immiscible vehicle instead of a water-immiscible vehicle.
Detailed discussion
The desired solubility of sertraline or the respective pharmaceutically acceptable salt in the particular vehicle used depends on the amount of sertraline required for the soft gel. Capsules of the invention typically have a volume of 1.5 ml or less. Preferred capsules of this invention have a volume of 1 ml or less. More preferred capsules have a volume of 0.8 ml or less. More than 1 capsule can be dosed simultaneously to achieve a therapeutic dose. The dosage form of this invention in its simplest form can be prepared by dissolving a therapeutic amount of sertraline base or one of its salts, preferably hydrochloride, aspartate, acetate or lactate salt, in a suitable vehicle and encapsulating the solution in a soft or hard gelatin capsule by conventional methodology.
Sertraline vehicles of the invention include solvents or solvent mixtures that form non-miscible droplets of microemulsion or mycel when added to water. Individual solvent vehicles in which the solvent is dissolved in water as molecular monomers are not suitable as vehicles in the present invention. Such simple water-miscible solvents such as ethanol or PEG-400 which dissolve molecularly in water are not suitable. - 11 -
However, such water-miscible solvents may be occupied in a sertraline vehicle (e.g., to increase sertraline solubility) as a minor component, for example, less than about 30% of the total vehicle volume. • • • • • • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · • of the present invention include water-immiscible oils including glyceride vegetable oils such as safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, castor oil, coconut oil, cottonseed oil, soybean oil, and the like. They also include synthetic and semi-synthetic mid-chain triglyceride oils such as those sold under the Miglyol ® trademark (Kuls-
R
America, Piscataway, New Jersey) or Captex (Abitec Corp., Columbus, Ohio). Examples of Caprylic / Carp Triglycerides New 1? O ie acids (Miglyol-810, Miglyol -312, Captex -300, Captex1'-355) and caprylic / capric / linoleic acid triglycerides (Miglyol -818). Also included are long chain triglyceride oils such as triolein and other mixed chain triglycerides that are liquid at room temperature. Mineral oil is also included. Water-immiscible solvents also include mono-glycerides and diglycerides such as those sold by T- > under the trademarks Capmul " (Abitec Corp., Columbus, Ohio) and Imwitor (Huls America, Piscataway, N.J.). Examples are monoolein (Capmul-GMO), octanoic and decanoic acid mono and diglycerides (Imwitor-742, Capmul-MCM) and monooctanoin (Imwitor-303) and the like.
Mixtures of mono-, di-, and / or triglycerides may also be used. Preferred oils are liquid at room temperature. Preferred mono-, di- and triglycerides are those having a diameter of - 12 - • ♦ · tf • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · An acyl chain having a length of 4 to 18 carbons, more preferably 6 to 14 carbon atoms, is present.
Suitable vehicles further include various liquid esters of short chain acids and alcohols such as propylene glycol ester, caprylic and / or capric acids (Miglyol-840, Captex-200). Fatty acids that are liquid at room temperature or body temperature, such as caprylic, capric, lauric, oleic or linoleic acid, are also suitable. Furthermore, suitable vehicles include semi-solid vehicles such as those marketed under the trademark Gelucire. Examples are PEG-32-glyceryllaurate (Gelucire 44/14) and glycerol esters of fatty acids (Gelucire 33/01). Further preferred vehicles also include surfactants and emulsifiers that have the capacity to dissolve sertraline. These surfactants and emulsifiers are silent when mixed with an aqueous medium. Examples are polysorbate-80, nonylphenoxypoly-oxvethylenes, sodium dioctylsulfosuccinate, PEG-S glyceryl mono-oleate (Labrafil M-1944-CS), PEG-6 glyceryllinoleat (Labrafil M-2125-CS) and the like.
As described above, preferred vehicles are those that can dissolve sertraline or any of its pharmaceutically acceptable salts at a concentration of about 16.7 mgA / ml or greater. As shown in Example 4, below, certain encapsulating vehicles have a higher capacity than others to maintain sertraline in solution after mixing the formulation with an environment containing chloride ions such as simulated gastrointestinal contents. More preferred vehicles are those that inhibit precipitation - 13 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Sertraline in the presence of beech. 0.1N HCl or phosphate buffered saline, pH 5.8, determined as described in Example 4. These encapsulation vehicles are preferred because they minimize the precipitation or gelling of sertraline in the environment of use, e.g., gastrointestinal passage, thereby maximizing speed with which sertraline may occur in the blood stream after dosing. Even when these preferred vehicles do not completely or nearly completely prevent the precipitation of sertraline when mixed with model physiological fluids containing chloride ions, any effect on sertraline clotting rates is preferred.
In vivo, the intestinal wall has a high capacity for rapid absorption of sertraline, expressed by high absorption rate constant (ARC). Any formulation that helps keep sertraline in solution, even temporarily, will be useful because precipitation and absorption compete for the availability of dissolved sertraline. More preferred vehicles according to this invention are vegetable oils such as safflower oil and olive oil, medium-chain triglycerides such as carbohydrate / capric triglycerides, mono- and diglycerides including medium-chain mono-and diglycerides, acylated polyols such as propylene glycol. dicaprylate / caprate, fatty acids such as oleic acid and surfactants such as polysorbate-80. the most preferred vehicles as shown in Example 4 are those which inhibit the precipitation of sertraline in 0.1 N HCl and in phosphate buffered saline, pH 5.3. These include medium-chain (i.e., 6 to 14 carbon atoms per chain) triglycerides such as caprylic / capric triglycerides, mono- and diglycerides including medium-chain mono- and di- - 14 - - 14 - • 0 • · • 00 • 0 • 0 · • 00 0 · 0 0 000 000 • 0 • 0 0 • 000 00 00 »0000 0 0 00 glycerides, acylated polyols such as propylene glycol, di-caprylate / caprate, fatty acids such as oleic acid, and surfactants such as polysorbate-80. Most preferred vehicles have the capacity to solubilize sertraline hydrochloride in an environment of use, thereby minimizing precipitation of this salt in chloride-containing physiological solutions, regardless of whether sertraline was originally dosed as the free base, the hydrochloride salt, or other pharmaceutically acceptable salt. Most preferred vehicles exhibit sertraline hydrochloride salt solubility greater than about 0.1 mgA / ml (to inhibit sertraline clotting in physiological fluids), in addition to showing sertraline solubility greater than about 16.7 mgA / ml for any form of sertraline (to allow for dosing of 10%). mgA or more in a 0.3 ml gelatin capsule).
Thus, vehicles useful in the present invention are immiscible with water and may generally be ranked in increasing order of preference as follows: 1. suitable water-immiscible vehicles, 2. preferred - category (1) - vehicles in which any form of sertraline (i.e. the free base or any acid addition salt) has a solubility of at least 16.7 mgA / ml, 3. more preferred - category (2) - vehicles which, in relation to water-borne vehicles, reduce the precipitation of any sertraline in the simulated chloride ion-containing gastric fluid, such as 0.1 N HCl or in an intestinal fluid that is simulated and contains chloride ions, such as 50 mil phosphate buffer, pH 5.8, containing 0.15 M sodium chloride, - vehicles which, in relation, reduce the precipitation of any gastric fluid they contain the most advantageous - category (2) with sertraline-formable water-borne vehicles - 15 - • · · • • · · £ £ £ «£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ chloride ions, such as 0.1M HCl, and in a simulated chloride ion-containing intestinal fluid, such as 50 mM phosphate buffer, pi-5.8, containing 0.15 M sodium chloride. Water-immiscible solvents may be mixed with surfactants and emulsifiers to induce spontaneous formation of small or microscopic droplets of vehicle, for example, a microemulsion, when the water-immiscible solvent / emulsifier vehicle is mixed with water as in the gastrointestinal tract. Such mixtures include mixtures of triglycerides or mono and diglycerides with polysorbates, for example Capmul®-MCM and poly-sorbat-80, or mixtures of Miglyol®-812 and polysorbate-80 in ratios of 99: 1, respectively. up to 50:50. Furthermore, suitable mixtures include mixtures of mono-, di- and triglycerides with polysorbates, for example Capmul-MCM / Miglyol-812 / polysorbate-80, in which Capmul-MCM produces 40 to 80% of the vehicle, with the residue being any combination of oligigluc-812 and polysorbate-80. Further suitable mixtures include vegetable oil and surfactant, for example olive oil / polysorbate 80 in ratios of 99: 1 to 50:50 or corn oil / Labrafil-M-2125-CS in ratios of 99: 1 to 50:50. Polyethylene glycols (typically average molecular weights of 200 to 800) and other water-miscible solvents such as glycerin, ethanol, propylene glycol may be included in amounts up to 30% of the vehicle to optimize the solubility of sertraline in the vehicle or to increase vehicle viscosity to aid when filling the capsule.
Sertraline solutions in the vehicles of the types described above are encapsulated in soft gelatin capsules or encapsulated in hard gelatin capsules. If they are encapsulated in hard gelatin capsules, it is preferable that the joint between the two pieces of the casing is sealed, for example - 1 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Gelatine strip to prevent leakage. Soft gelatin encapsulation is well known and described in " Theory and Practice of Industrial Pharmacy " by L.Lachman, H.Lieberman, and J.Kan ga, Lea and Febiger, publisher. Dosage forms of the invention for oral administration result in a decrease in Tm-xo of at least 0.5 hours, preferably of at least 1 hour, more preferably of at least 1.5 hours in relation to immediate release sertraline tablets, for example ZoloftP® tablets. To test whether the dosage form decreases f, a cross clinical study can be performed in 12 or more healthy starved human volunteers. One half of the group receives the test sartralin dosage form and one half of the group receives an immediate release setralin dosage form (e.g., Zoloft tablets) at the same dose. Blood is collected at appropriate times before and after dose and sertraline blood concentration is determined by appropriate assay as described below in the Examples.
After the digestion period of at least 1 week, each group receives an alternative dosage form and the sertraline concentration in the blood is determined as before. T (for immediate release msix. Dosage form) minus ΐ (for test dosage form)
ma >: L is determined for each subject, then the differences are then multiplied to obtain an average T difference. If this value is greater than 0.5 hour, then the dosage form is a dosage form of the invention. If this value is greater than 1 hour, the dosage form is a preferred dosage form of the invention.
For clarification, the following information is provided: 1. Percentage specification (¾) means weight percent based on total weight, unless otherwise stated, - 17 - - 17 - • · · · · · · · · · · · ··· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · " usage environment " means the aqueous environment of the gastrointestinal tract, 3. " mgA " refers to milligrams of active sertraline, equivalent free base. EXAMPLES Example 1 differs
This example demonstrates that sertraline absorption when sertraline is dosed directly into different parts of the gastrointestinal tract. In particular, this example demonstrates that the delivery of sertraline directly into the duodenum results in a faster peak plasma sertraline level compared to the more common oral dosing in the stomach. This indicates that T can be reduced by changing the sertraline formulation and is not limited to 6-7 hours by postabsorbent metabolic events. This example below demonstrates that water supply
Sertraline solution directly into the stomach does not result in a reduction of T max max by dosing the immediate release tablets, supplying sertraline in the encapsulated solution that in the So oral to normal relationship. does not result in a reduction of T in relation to max is miscible with water, a known immediate release sertraline
Two groups of 5 volunteers were dosed with 200 mg sertraline or placebo with different four-way cross regimens. Dosage was by (1) oral tablets or (2) infusion of the solution through the nasoenteric tube into the stomach, duodenum or small intestine region, or (3) by infusion into the transverse colon by anal intubation. Applications Group A Ordinary Release Tablets At four different oral sertraline foreheads (1), the placebo solution infused into the stomach, or (2) the oral placebo tablet plus the sertraline solution infused into the stomach or (3) the oral placebo tablet plus sertraline infused ( 4) oral into the small intestine in the ileocecal junction, or placebo tablets plus the placebo solution infused in the gut in the ileocecal junction. On four different occasions, Group B received (1) oral sertraline immediate release tablets plus a duodenal infused placebo solution, or (2) oral placebo tablets plus duodenal infused sertraline or (3) oral placebo tablets plus sertraline infused into the transverse colon or (4) ) an oral placebo tablet plus a placebo solution infused into the transverse colon.
The oral dose of sertraline was given as two 100 mg Zoloft tablets. Infusions were administered as a 2 rag / ml solution at a rate of 20 ml per minute for 5 minutes.
Blood samples were collected prior to dosing and 0.5, 1, 1.5, 2,, 8, 10, 12, 1S, 24, 30, 48, 72, 36, 120, 144, 132, and 240 hours post dosing. Plasma sertraline concentrations were determined by extraction of sertraline from basic human plasma into methyl tert-butyl ether followed by derivatization to form the trifluoroacetyl adduct. The analysis was performed by capillary gas chromatography with an electron capture detector.
The overall systemic exposure of sertraline was determined by -19- -19- • • »« • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · • by measuring the area below the sertraline plasma concentration versus time curve (AUC) for each subject in the group and then calculating mean AUC for the group. C is the highest ΪΤ10.Χ max concentration of sertraline in plasma achieved in the subject. the time is # in liters CJ has been reached max
Plasma pharmacokineticks data for this example are presented in Table 1.
Table 1-1 represents the mean C, T, and AUC of the various dosing regimens. Infusion into the stomach gives C.. , T and AUC values / which are similar to values
filclX ITIciX obtained after oral dosing of tablets (Group A). This indicates that the infusion technique alone is not the cause of any substantial variation in sertraline pharmacokinetics. Furthermore, it shows that the time required for disintegration and dissolution of sertraline tablets is not a factor in inducing long (7-hour) T.
Duodenal infusion gives C „and AUC values similar to those found after oral tablet dosing.
However, infusion into the duodenum (Group B) provides T which is surprisingly shorter than T found after oral dosing of tablets or gastric infusion of aqueous sertraline.
This indicates that altering the oral dosing method may result in a desired T reduction
This example shows that masking the oral sertraline dose until it enters the duodenum can lead to a decrease in T · This also demonstrates that the T, found at the direct duode-max max. T theoretically possible for a drug with intsstinal permeability the same as that exhibited by sertraline (see description).
Table 1-1
Barmakokinetics of 200 mg sertraline supplied to various parts of the gastrointestinal tract
Group A dosing method C max (ng / ml) T max (h) AUC o-dur. (ng.h / ml) oral tablets 33.3 7.0 1174.5 gastric infusion 35.6 7.0 323.1 ileocecal infusion 27.3 5.0 727.1
Group B Method of dosing c Raax T max AUC o-dur. (ng / ral) (h) (ng.h / ml) oral tablets 44.7 6.7 1153.4 duodenal infusion 43.8 3.7 1270.3 intestinal infusion 10.3 4.4 179.4 - 21 -
«ΜΙ ·» Example 2
The solubilities of sertraline free base, sertraline hydrochloride and sertraline lactate were determined in a number of solvents as follows. 75 mg of sertraline base or salt was weighed into a centrifuge tube and 250 µg of solvent was added. If the entire 75 mg did not dissolve, the solvent was added in 250 microg additions until the sertrain was dissolved. The concentration of dissolved sertraline was determined by HPLC. Dissolved sertraline samples were also stored at 5 ° C overnight, and then warmed to room temperature. All dissolved samples remained in solution after this temperature treatment. The determined solubilities are shown in Table 2-1.
As described in the specification section, the preferred 50 mg2 dose vehicles exhibit sertraline solubility greater than 83 mg / ml. Thus, for a dose of 50 mgA, sertraline / vehicle of the combination of sertraline lactate in Capmul-MCM, and the sertraline base in CapmulICM safflower oil or poly-sorbate-80 are suitable. Preferred vehicles for a 10 mgA dose exhibit sertraline solubility greater than 16.7 ragA / ml. Thus, for a dose of 10 nai, combinations of sertraline / sertraline lactate or hydrochloride in Capmul-MCM and sertraline base in Cap-mul-cM safflower oil or polvsorbate-80 are suitable. PEG-40 is not a sertraline vehicle suitable for the present invention because it is miscible with water. • φ
· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
Table 2-1
Solubility of sertraline (as base or hydrochloride salt or lactate salt) in selected vehicles salt or base dissolves in 400-400 (mgh / ml) solubilized in Capmul-ΐΌΊ (mg-s / ml) in safflower. oil (mgh / ml) soluble in polysorbate-80 (mgh / ml) free base 285 < K < 572 150 < X < 300 < X < 4QQ ^ 102 < X < 9 < 14 < laktat ~ 23 97 < X < 193 < 8 < 12
This example demonstrates that polysorbate-80 is a sertranine vehicle that prevents sertraline from betting in the presence of chloride ion. Gertraline base was dissolved in PEG-400 or polysorbate-80. 1 ml of this test solution was added to 15 ml of normal saline (0.9%)
HaCl, pH 4.2) and vigorously stirred. After 15 minutes and 2 hours, aliquots were removed, filtered and sertraline tested by HPLC.
Table 3-1 demonstrates that a portion of sertraline precipitates upon addition of the PEG-400 solution of sertraline to the saline solution. When the polysorbate-80 solution of sertraline is added to the ITaCl solution, no precipitation occurs. • · · · · · · · · · · · · ·
Table 3-1 Sorting PEG-400 or polysorbate-80 sertraline base solution in 0.9% MaCl vehicle concentration in vehicle (mgA / ml) expected concentration after dilution in saline (mgVrrd) detected concentration after dilution. solution for 15 min. (ragA / ml) Concentration after dilution in salt solution for 2 hours (mcjA /; al) P3G-400 50 3.1 0.9 2.1 PEG-100 100 6.25 0.7 1 , 8 polysorbate-80 50 3.1 3.1 3.1 polysorphonate-80 100 5.25 5.25 6.25 Example 4
This example illustrates an in vitro test methodology for selecting more suitable sertraline vehicles. As previously described, preferred vials are those water-based vehicles which can dissolve sertraline or one of its salts at a concentration sufficient to allow encapsulation of the therapeutic dose in a capsule of size that can be easily swallowed. As shown in this example, more preferred vehicles are those that reduce sertraline precipitation in the presence of (a) 0.111 hydrochloric acid and / or (b) 50 mM phosphate buffered oily 3.5 containing 0.5 mol sodium chloride. - 24 - • · · · · · · · · · · · · · · ······ · · · · ······· ·
Solution (a) with simulated gastric fluid and solution (b) is a simulated intestinal fluid. The rapid absorption of sertraline is facilitated in vivo by reduced precipitation rates of low-soluble sertraline salts and reduced rate of formation of low-soluble sertraline gels.
The sertraline base was dissolved in the following three vehicles at a concentration of 50 mg / ml: (1) polyathylene glycol-400 (PEG-400), (2) Capmul-ILIC1, and (3) sapphire oil. PEG-400] 2 miscible with aqueous medium while Capmul-MCM and chlorine oil are not. 1 .mu.l of the test solution was added to 10 .mu.l (.alpha.) .Mu.l of HCl solution and (b) phosphate buffered saline solution (PBS) was drunk 8/5 and vigorously stirred. After 15 minutes and 2 hours, aliquots were removed and centrifuged to remove solids as well as aqueous and non-aqueous layers. Aliquots of aqueous and non-aqueous layers were collected, refined and assayed for sertraline by HPLC. The experimental design is shown in Table 4-1.
Tables and 4-j summarize the results of these investigations, the results indicate that sertraline concentrations in 15 minutes and 2 hours are significantly different. The data in this table demonstrate that the addition of PEG-400 sertraline assay to either 0.117 HCl or phosphate buffered soluate results in precipitation of a large proportion of sertraline and the Cap-MCM data demonstrate that the major proportion (greater than 95 ¾ of the added amount) of sertraline remains in solution. There is essentially no sertraline precipitation. In the case of safflower oil in the presence of 0.1 N HCl, sertraline clotting is significant but incomplete (31%). Avsa #. little or no precipitation is found when broken, sertraline bases in safflower oil are added to phosphate buffered saline. - 25 - • ► 1 1 1 lt lt lt lt lt lt lt lt lt lt lt lt lt lt lt lt ···· · «
These results demonstrate that water-borne sortral vehicles such as PEG-400 do not have the ability to maintain sertral in solution under physiological conditions. Water-insoluble vehicles have this ability.
Capmul-liCM (mono- and diglycerides, octane and decanoic acids) have the ability to maintain sertraline in solution in the presence of simulated gastric fluid and in the presence of simulated intestinal fluid. Thus medium chain mono-and diglycerides are members of the most preferred group of sertraline encapsulating solvents. While there is no desire to be bound by theory / is likely, this most preferred group has the ability to dissolve the hydrochloride salt of the sulfate, thereby maintaining the solubility of sertraline in the presence of simulated chloride-containing gastric fluid or simulated intestinal fluids regardless of the sertraline form initially dosed.
Table 4-4 represents the equilibrium solubility of sertrain hydrochloride in various water-soluble sertraline solvents suitable for use in encapsulated sertraline solution dosage forms. Table 4-4 demonstrates that CapclinCM, Miglyol-810 (caprylic / capric triglycerides), Captax-200 (propylene glycol dicaprylate / caprate) and oleic acid have the ability to solubilize sererain hydrochloride in greater than 0.1% mgA / ml, olive oil and safflower oil do not have this ability. Table 4-1
Block diagram of clotting studies with sertraline base
- 97 - «· · · · · TABLE 4-1 (Continued) Sertraline Base
Block diagram of clotting studies
Table 4-2 Results from HPLC analysis for sertraline in clotting studies / 15 minutes after addition of sartralin free base solution to dissolution medium initial concentration of sartralin. free base in dissolving madium (10 ml) sertraline concentration in the aqueous layer (mgA / ml) sertraline concentration in the non-aqueous layer (mgA / ml) expected concentration of sertraline in the aqueous layer (mgA / ml) P33-400 50 mgA / ml (1 ml added to 10 ml of dissolution medium) 0.11-1 HCl 0.5 W 4.55 phosphate buffered saline pH 5.8 0.16 4.55 Capmul-IliGl 50 mgA / ml (1 ml added to 10 ml of solvent medium) ) 0.111 HCl 0.33 44 5.00 fossil buffered saline pH 5.8 0.18 43 5.0 safflower oil 50 mgft / l (1 ml added to 10 ml solvent medium) 0.111 HCl 0.43 4.8 5 Phosphate buffered saline pH 5.8 0.19 45 5.0
Table 4-3 Results from HPLC analysis for sertraline in clotting 120 minutes after addition of sertraline free base solution of the dilution medium from chimeric / initial sertraline. free base in dissolution medium (10 ml) concentration of sertraline in the aqueous layer (mgA / ml) concentration of sertraline in the non-aqueous layer (mgA / ml) expected concentration of sertraline in the aqueous layer (mgA / ml) PEG-400 50 mgA / ml (1 ml added to 10 ml of dissolving medium 0.111 HG1 0.35 XX 4.55 phosphate buffered saline 5.8 0.12 XX 4.55 Capmul-iQ-1 50 mgA / ml (1 ml added to 10 ml dissolution medium) 0.111 HCl 0.31 44.2 5.00 phosphate buffered saline pH 5.0 0.16 48.6 5.00 safflower oil 50 mgA / ml (1 ml added to 10 ml dissolution medium) 0.1N HCl 0, 48 3,2 5,00 phosphate buffered saline solution 5,8 0,19 44,6 5,00 - 30 - ♦ · ♦♦ * · ♦ · · · · • * • ♦ · ··· ♦ « ♦ ** »« ♦ · · 9 9 9 9 9 999 999 99 99
Table 4-4
Equilibrium solubility of sertraline base and hydrochloride in selected vehicles vehicle free base solution in mgA / ml hydrochloride solution in mgA / ml Capmul-MCM > 50 O f 0 Miglyol-810 > 50 42.0 Captex-200 > 63 oleic acid > 50 0.82 olive oil > 50 to 0.01 (under detection border) safflower oil > 50 k0.01 (pcd detection border) HPLC assay for sertraline
Reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) was used to be used to evaluate sertraline concentration.
HPLC conditions
Mobile phase: per liter of mobile phase: 270 ml of tetrahydrofuran, 230 ml of non-alcohol and 400 ml of buffer. The buffer contained 25 mm triethylamine phosphate. It was prepared by adding 1.7 ml of phosphoric acid and 3.5 ml of triethylamine to 1 liter of water.
The pH of the final mobile phase was adjusted to an apparent pH of 8.0 + 0.1 with triethylamine. - 31 -
Mobile Phase Flow Rate: 1/0 ml / min Column: Column Pre-Sieve: Waters Symmetry, C-18, 3.0.4.6 mm cartridge located behind the pump and in front of the auto-sampler.
Protective column: Waters Symmetry, € -13, 3.0.4.5 mm protective cartridge placed behind autosampler and in front of analytical column.
Analysis column: Waters Symmetry, C-18, 250.4.6 mm Detection: UV at 230 nm
Column Heater: 35 ° C
Injection volume: 20 microliters
The consistent factor for the standard solution was used to calculate the sertraline concentration in the sample.
Α '. DP
Response Factor (RF) = ——- r-7 p R * ť where
Ar = peak area of WR = weight of working standard O. 'o = 0,992) • 9 · 9 99 99 99 * 9 9 »99 9 9 9 9 9 9 tt 1 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 999 9 9 9 9 9 9 9 9999 99 99 9 9999 99 99 P = working standard purity factor in tenths (eg 99.2 DF = dilution factor 0 · «I» · · · · · · t · t »II · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · - 5
Sertraline base solutions were prepared in Capmul-MCM at 50 and 100 mgA / ral. These solutions are encapsulated in soft gelatin in a 0.5 ml filling volume to give a unit dose of 25 and optionally 50 mgA. Example 6
Sertraline base solution was prepared in Capmul-MCM at 125 mgA / ml. The solution is encapsulated in soft gelatin in a 0.8 ml filling volume to give a unit dose of 100 mgA. Example 7
Sertraline base solutions are prepared in safflower, carbon black, olive, or 100 mgA / ml. Solutions with a volume of 0.5 ml, thereby encapsulating the corn oil at a concentration of 50 in soft gelatin in a unit dose, yielding a unit dose of 25 and 50 mgA. Example 3
Sertraline base solutions are prepared in safflower, sesame, olive or corn oil at a concentration of 200 mgA / ml. The solutions are encapsulated in soft gelatin in a 0.5 ml filling volume to obtain a unit dose of 100 mgA. Example 9
Sertraline base solutions are prepared in polysorbate 80 at 37.5 and 75 mgA / ml. The solutions are encapsulated in soft gelatin in a 0.57 ml filling volume to give a unit dose of 25 and optionally 50 mgA. - 33 - ·· ·· • · «· · · 9 • 9 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 9 · 9 • ··· ··· • 9 * · Example 10
Sartralin lactate solutions are prepared in Capmul-iiCM at 37/5 and 75 mgA / ml. Ss solutions encapsulated in soft gelatin in a filling volume of 0.37 ml to give a unit dose of 25 and 50 mgA. Example 11
A sertraline base solution was prepared in a chlorine oil / PEG-400 (80/20 v / v) at a concentration of 62.5 ngA / ml. The solution is encapsulated in soft gelatin in a 0, Sral filling volume to give a unit dose of 50 mgA. Similarly, a 31.25 mgA / ml solution is encapsulated to give a dose of 25 mgA. Example 12
A sertraline base solution is prepared in safflower oil / polysorbate-30 (30/20 v / v) at a concentration of 62.5 mgA / ml. The solution is encapsulated in soft gelatin in a 0.3 ml filling volume to give a unit dose of 50 mgA. Similarly, a 31.25 mgA / ml solution is encapsulated to give a dose of 25 mgA. Example 13
A sertraline base solution is prepared in Capmul-MCM / poly sorbat-30 (30 / 2C v / v) at a concentration of 2,5 2.5 mgA / ml. The solution is encapsulated in soft gelatin in a 0.3 ml filling volume to give a unit dose of 50 mgA. Similarly, a 31.25 mgA / ml solution is encapsulated to give a dose of 25 mgA. Example 14
Sertraline base solution was prepared in Miglyol-810 / -polysorbat-30 (30/20 v / v) at a concentration of 52.5 mgA / ml. 34 - 34 - ·· 9 # 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 # 99 · 99 9999 · 9 99
The solution is encapsulated in soft gelatin in a 0.8 µl filling volume to give a unit dose of 50 mgA. Similarly, a 31.25 mgA / ml solution is encapsulated to give a dose of 25 mgA. Example 15
The sertraline base solution is prepared in Capmul-IICM / -Miglyol-31Ci / polysorbate-80 (50/20/20 both / ob) at a concentration of 52.5 mgA / ml. The solution is encapsulated in soft gelatin in a 0.8 ml filling volume to give a unit dose of 50 mgA. Similarly, a solution of 31.25 mgA / ml is encapsulated to give a dose of 25 mgA. Example 15
The sertraline solutions of Examples 5 to 15 were prepared at a concentration of 20 mgA / ml and 0.5 ml encapsulated in soft gelatin capsules to give a dose of 10 mgA. Example 17 16 encapsulates the gap between two
The sertraline solutions of Examples 5 to hard gelatin capsules and capsule sheaths were sealed with gelatin.
Claims (14)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994642A CZ464299A3 (en) | 1998-06-16 | 1998-06-16 | Gelatin encapsulation of solution dosing form of setraline |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994642A CZ464299A3 (en) | 1998-06-16 | 1998-06-16 | Gelatin encapsulation of solution dosing form of setraline |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ464299A3 true CZ464299A3 (en) | 2000-04-12 |
Family
ID=5468273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994642A CZ464299A3 (en) | 1998-06-16 | 1998-06-16 | Gelatin encapsulation of solution dosing form of setraline |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ464299A3 (en) |
-
1998
- 1998-06-16 CZ CZ19994642A patent/CZ464299A3/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Panigrahi et al. | Gelucire: A versatile polymer for modified release drug delivery system | |
| JP3276368B2 (en) | Two-phase release formulation for lipophilic drugs | |
| ES2496102T3 (en) | Solid oral dosage form containing seamless microcapsules | |
| CA2362277C (en) | Spontaneously dispersible n-benzoyl staurosporine compositions | |
| TW201114766A (en) | Pharmaceutical composition for a hepatitis C viral protease inhibitor | |
| KR19980703423A (en) | Azathioprine compositions for colon administration | |
| JP3585245B2 (en) | Sertraline gelatin encapsulated solution dosage form | |
| JPH0840936A (en) | Preparation for oral dosage drug | |
| CA2443461A1 (en) | Pharmaceutical formulations containing anti-inflammatory active ingredients and the use of said formulations | |
| CZ464299A3 (en) | Gelatin encapsulation of solution dosing form of setraline | |
| JP2022531685A (en) | Liquid oral preparation of methylnaltrexone | |
| US20030133974A1 (en) | Encapsulated solution dosage forms of sertraline | |
| MXPA99012099A (en) | Gelatine encapsulated solution dosage forms of sertraline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |