CZ33134U1

CZ33134U1 - High voltage AC power supply for electroporation purposes

Info

Publication number: CZ33134U1
Application number: CZ2019-36329U
Authority: CZ
Inventors: Zdeněk Stárek; Martin Pešl; Jiří Wolf; Guido Caluori; Dalibor Červinka; Jan Martiš; Veronika Novotná
Original assignee: Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně
Priority date: 2019-06-21
Filing date: 2019-06-21
Publication date: 2019-08-20

Description

Vysokonapěťový střídavý zdroj pro účely elektroporaceHigh voltage AC power supply for electroporation purposes

Oblast technikyTechnical field

Technické řešení se týká vysokonapěťového střídavého zdroje pro účely elektroporace.The technical solution relates to a high voltage AC power supply for electroporation purposes.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Katetrová ablace srdečních arytmií je standardním terapeutickým přístupem pro pacienty trpícími poruchami rytmu rezistentními na léky. Jejím principem je vznik tepla v okolí elektrody, která je v kontaktu s vodivou tkání, kde následné zvýšení teploty indukuje okamžitou, zároveň však lokalizovanou buněčnou nekrózu. V procesu hojení následně vzniká elektricky nevodivá jizva, která brání patologickému šíření vzruchu.Catheter ablation of cardiac arrhythmias is a standard therapeutic approach for patients suffering from drug-resistant rhythm disorders. Its principle is the generation of heat in the vicinity of the electrode, which is in contact with the conductive tissue, where subsequent temperature increase induces immediate, but also localized cell necrosis. In the healing process, an electrically non-conductive scar then emerges, which prevents the pathological spread of the excitement.

Nejrozšířenější technikou je radiofirekvenční ablace, ve zkratce „RFA“, jejíž přínosy jsou vzhledem k povaze léčby limitovány riziky a omezenou účinností. Příklady rizik zahrnují poškození okolních struktur, např. jícnu, frenického nervu či koronárních cév, a vznik takzvaných „popů“, rapidně vznikajících expanzí páry při přehřátí myokardu v místě kontaktu hrotu katetru s tkání vedoucí k poškození myokardu až s možností protržení stěny srdeční. Limity účinnosti spočívají v relativně časté recidivě arytmií, která je dána obnovením vedení srdečních vzruchů při hojení ablačních lézí, což je způsobeno nedostatečnou velikostí a hloubkou ablačních lézí.The most widespread technique is radio frequency ablation, abbreviated as “RFA”, whose benefits are limited by risks and limited efficacy due to the nature of the treatment. Examples of risks include damage to surrounding structures such as the esophagus, the phrenic nerve or coronary arteries, and the formation of so-called "pop", rapidly expanding steam expansion when the myocardium overheats at the point of catheter tip contact with the tissue leading to myocardial damage. The limits of efficacy are the relatively frequent recurrence of arrhythmias, which is due to the restoration of cardiac conduction in the healing of ablational lesions, due to insufficient size and depth of the ablational lesions.

Vhodnou alternativou překonávající výše zmíněné limity jsou netermální metody ablací, kterými se lze vyhnout komplikacím typických pro standardní ablační terapie. Technika ireverzibilní elektroporace, ve zkratce „IRE“, je známa již více než třicet let a v současnosti je používána pro likvidaci některých druhů nádorů. Obecně lze elektroporaci vyvolat jak stejnosměrnými (DC), tak střídavými (AC) krátkými vysokonapěťovými pulzy.Non-thermal ablation methods that avoid the complications typical of standard ablation therapies are a good alternative to overcoming the above-mentioned limits. The irreversible electroporation technique, abbreviated as "IRE", has been known for over thirty years and is currently being used to kill some types of tumors. Generally, electroporation can be induced by both direct (DC) and alternating (AC) short high voltage pulses.

V současnosti existují generátory s vysokým výkonem, které umožňují zajistit dostatečnou intenzitu elektrického pole pro vyvolání tvorby pórů buněčných membrán uvnitř tkáně po dostatečně dlouhou dobu potřebnou k vyvolání řízené remodelace a tvorbu jizev, používané v onkologické terapii. Generátory s vysokým výkonem, které by byly určeny pro specifickou terapii srdečních arytmií, jsou zatím komerčně nedostupné. Přímé využití stávajících generátorů DC IRE v oblasti kardiologie není možné vzhledem k řadě potenciálních rizik. Závažným rizikem je vznik elektrolytického plynu při aplikaci DC IRE pomocí stejnosměrného proudu v podobě bublin s následným rizikem embolizace do mozku. Současně může dojít k nekróze buněk v důsledku změn pH v oblasti aplikace DC IRE. Účinek DC IRE impulzů vyvolává život ohrožující fibrilaci komor. DC pulzy spouští kontrakce kosterního svalstva, což je pro pacienta velmi nepříjemné a bolestivé a výkony s použitím DC IRE je nutno provádět v celkové anestezii, což komplikuje a prodražuje ablační výkon. Řešením by mohlo být zkracování délky pulzů či snižování hodnoty napětí, nicméně tím se snižuje účinnost terapie. Pokles efektu lze kompenzovat prodloužením doby aplikace (zvýšení počtu aplikovaných pulzů). To však současné IRE generátory umožňují pouze v úzkém rozmezí. Experimentálně bylo však prokázáno, že aplikace jakýchkoliv DC pulzů v oblasti myokardu je riziková.Currently, there are high power generators that allow to provide sufficient electric field strength to induce cell membrane pore formation within tissue for a period of time sufficient to induce controlled remodeling and scar formation used in cancer therapy. High-power generators for specific cardiac arrhythmia therapy are currently not commercially available. Direct use of existing DC IRE generators in cardiology is not possible due to a number of potential risks. A serious risk is the formation of electrolytic gas when DC IRE is applied by means of direct current in the form of bubbles with the consequent risk of embolization into the brain. At the same time, cell necrosis may occur due to pH changes in the DC IRE application area. The effect of DC IRE pulses causes life-threatening ventricular fibrillation. DC pulses trigger skeletal muscle contractions, which is very uncomfortable and painful for the patient, and DC IRE procedures should be performed under general anesthesia, which complicates and increases the cost of ablation. Reducing the pulse length or reducing the voltage value could be the solution, but this reduces the effectiveness of the therapy. The decrease in the effect can be compensated by prolonging the application time (increasing the number of pulses applied). However, the current IRE generators only allow this within a narrow range. However, it has been shown experimentally that the application of any DC pulses in the myocardial area is risky.

V případě aplikování sekvence AC pulzů je nežádoucí reakce srdce výrazně nižší. I v případně chyby v synchronizaci aplikačního AC pulzu a EKG signálu a při přivedení pulzu v nejméně vhodném okamžiku, je sice reakce zachytitelná na EKG signálu, ale nevede k život ohrožující komorové fibrilaci. Tato okolnost výrazně zvyšuje bezpečnost zákroku a snižuje nároky na přesnost a spolehlivost synchronizace s EKG signálem oproti DC IRE.When applying an AC pulse sequence, the undesirable heart reaction is significantly lower. Even in the event of errors in the synchronization of the application AC pulse and the ECG signal and in the application of the pulse at the least convenient time, the reaction is detectable on the ECG signal but does not lead to life-threatening ventricular fibrillation. This fact significantly increases the safety of the procedure and reduces the demands on accuracy and reliability of ECG signal synchronization compared to DC IRE.

Prvním komerčně dostupným zařízením pro ablaci pomocí DC IRE je od roku 2009 zařízení NanoKnife od americké firmy AngioDynamics. NanoKnife je schválen obecně pro chirurgickouThe first commercially available DC IRE ablation device since 2009 is the NanoKnife from AngioDynamics. NanoKnife is generally approved for surgery

- 1 CZ 33134 U1 ablaci měkkých tkání, nikoli však pro terapii určité specifické diagnózy. Zařízení využívá pulzy vysokého stejnosměrného napětí o nízké energii v bipolámí konfiguraci, tzn., že elektrický proud prochází mezi dvěma elektrodami zanořenými do ablované tkáně. Stejnosměrné elektrické pole, které vzniká mezi aplikačními elektrodami, podněcuje vytvoření nanopórů v buněčné membráně. Tímto je narušena homeostáza buněk, a ty pak umírají buněčnou smrtí. NanoKnife umožňuje použití až šesti elektrod, minimálně však dvou. Nevýhodou tohoto zařízení je využití stejnosměrného proudu. Jak je uvedeno výše, je nutné, aby byl pacient v celkové anestezii, a navíc mu musí být podávány také svalové relaxanty, aby nedošlo k nežádoucím spazmům kosterních svalů a souvisejícím pohybům těla při zákroku. Dále je nutné aplikační pulzy synchronizovat s EKG signálem, aby nedošlo k aplikaci pulzu ve vulnerabilní fázi cyklu komor, což by vedlo k jejich fibrilaci.Soft tissue ablation, but not for the treatment of a specific diagnosis. The device utilizes high-voltage, low-energy pulses in a bipolar configuration, i.e., an electrical current passes between two electrodes immersed in the ablated tissue. The DC field generated between the application electrodes stimulates the formation of nanopores in the cell membrane. This disrupts the homeostasis of cells, and they then die by cell death. NanoKnife allows the use of up to six electrodes, but at least two. The disadvantage of this device is the use of direct current. As mentioned above, the patient must be under general anesthesia and must also be administered muscle relaxants to avoid unwanted skeletal muscle spasm and associated body movement during surgery. Furthermore, it is necessary to synchronize the application pulses with the ECG signal in order to avoid the pulse being applied in the vulnerable phase of the ventricular cycle, which would lead to their fibrillation.

V následujících letech se začalo zvažovat použití střídavého napětí, kde odpadá nutnost anestezie, svalové relaxace a případně i synchronizace s EKG signálem. Patentový dokument US 2010/0023004 se týká systému a metod pro ablaci srdeční tkáně pomocí elektroporace. Generátor má na výstupu napětí 200 až 700 V a vytváří pulzy dlouhé 50 až 200 ps, s mezerami mezi pulzy v rozsahu 100 až 400 ps. Tyto pulzy a mezery tvoří shluky. Shluky mají délku 200 až 1000 ms a mezery mezi shluky jsou dlouhé okolo 1 s. Dohromady pak tvoří sekvencí dlouhou 2 až 6 s. Nevýhodou však je, že aplikační elektrody jsou připojeny přímo na výstup tranzistorového H-mostu. V případě selhání tranzistoru nebo řídicích obvodů se na aplikační elektrodě může objevit plné stejnosměrné napájecí napětí 750 V, což je pro pacienta nebezpečné a pro zdravotnický přístroj nepřípustné.In the following years it was considered to use AC voltage, which eliminates the need for anesthesia, muscle relaxation and possibly even synchronization with the ECG signal. US 2010/0023004 relates to a system and methods for ablation of cardiac tissue by electroporation. The generator outputs a voltage of 200 to 700 V and generates pulses of 50 to 200 ps long, with spacing between pulses in the range of 100 to 400 ps. These pulses and gaps form clusters. The clusters are 200 to 1000 ms long and the spacing between clusters is about 1 s long. Together they form a sequence of 2 to 6 s. However, the disadvantage is that the application electrodes are connected directly to the output of the transistor H-bridge. In the event of a transistor or control circuit failure, a full DC 750 V supply voltage may appear on the application electrode, which is dangerous to the patient and unacceptable to the medical device.

Patentová přihláška US 2012/0310237 AI se týká systémů a metod pro vysokonapěťovou ablaci. Konkrétně pro minimálně invazivní terapii atriální fibrilace za použití bipolámích kleští s elektrodami i monopolámího aplikátoru. Týká se spíše aplikátoru pulzu než systému, který pulzy dodává. Maximální aplikované napětí v jedné z konfigurací je 3000 V. Zmínka o systému využívající střídavé napětí, je jen ve smyslu potenciální ochrany proti vzniku ventrikulámí tachykardie nebo fibrilace při aplikaci vysokonapěťových pulzů.US patent application 2012/0310237 A1 relates to systems and methods for high voltage ablation. Specifically, for minimally invasive therapy of atrial fibrillation using bipolar electrode forceps as well as a monopolar applicator. It concerns the pulse applicator rather than the system that supplies the pulses. The maximum applied voltage in one of the configurations is 3000 V. The mention of an AC voltage system is only in the sense of potential protection against ventricular tachycardia or fibrillation when applying high voltage pulses.

Patentová přihláška US 2015/0201991 AI se zabývá ablaci myokardu pomocí nanosekundových elektrických pulzních polí. Zařízení je určeno pro léčení atriálních i ventrikulámích arytmií. Napěťové pulzy mají délku 1 až 1000 ns s amplitudou 1 až 100 kV. Dokument nijak nespecifikuje zařízení produkující pulzy takto extrémních parametrů, ani nereflektuje řadu bezpečnostních rizik.US patent application 2015/0201991 A1 deals with myocardial ablation using nanosecond electric pulse fields. The device is designed for the treatment of atrial and ventricular arrhythmias. The voltage pulses have a length of 1 to 1000 ns with an amplitude of 1 to 100 kV. The document does not specify devices producing pulses of such extreme parameters, nor does it reflect a number of security risks.

Patentová přihláška US 2016/0331441 AI popisuje asymetrický vlnový průběh pro krátké sekvence střídavého proudu AC ireverzibilní elektroporaci na srdci. Uvádí, že tento typ vlny lze použít jak pro AC, tak pro DC elektroporaci. Předmětem dokumentuje vysokonapěťový střídavý zdroj, který na výstupu tvoří sekvenci skládající se z kladných a záporných proudových pulzů. Sekvence není detailně popsána a ani průběh asymetrické vlny není číselně specifikován. Je popsán tak, že se skládá z první pozitivní fáze a první negativní fáze. Každá z těchto fází má daný proud a čas tak, že první proud je větší než druhý a druhý čas je větší než první. Tento asymetrický průběh je konfigurován pro ireverzibilní elektroporaci cílové tkáně. Z textu dokumentu nevyplývá, že by průběhy měly vysokofrekvenční charakter, tj. ve stovkách kHz.US patent application 2016/0331441 A1 describes an asymmetric waveform for short AC sequences of irreversible electroporation at the heart. It states that this type of wave can be used for both AC and DC electroporation. The subject documents high voltage AC power supply, which at the output forms a sequence consisting of positive and negative current pulses. The sequence is not described in detail and the waveform of the asymmetric wave is not numerically specified. It is described as consisting of a first positive phase and a first negative phase. Each of these phases has a given current and time such that the first current is greater than the second and the second time is greater than the first. This asymmetric waveform is configured to irreversibly target electroporation. The text of the document does not imply that the waveforms are of high frequency character, ie in hundreds of kHz.

Patentová přihláška US 2017/0035499 AI se týká srdeční pulzní ablace. Je popsána metoda, která zahrnuje dodání série bipolámích pulzů o nejméně 60 pulzech. Každý bipolámí pulz je tvořen jedním kladným a jedním záporným pulzem, kdy každý z nich má 1 až 15 ps a napětí v rozmezí 300 až 4000 V. Záporný pulz navazuje na kladný buď ihned, nebo do 5 ps. Mezi jednotlivými bipolámími pulzy jsou mezery dlouhé 5 až 800 ps. Pulz je aplikován 70 až 100 ms po vlně R EKG signálu. Zařízení tedy umožňuje také analýzu EKG signálu. Při aplikaci takto dlouhých sekvencí pulzů však může dojít ke změně Ph na rozhraní elektrody a tkáně způsobené elektrolýzou.US patent application 2017/0035499 A1 relates to cardiac pulse ablation. A method is described which comprises delivering a series of bipolar pulses of at least 60 pulses. Each bipolar pulse consists of one positive and one negative pulse, each of which has 1 to 15 ps and a voltage in the range of 300 to 4000 V. The negative pulse follows the positive either immediately or within 5 ps. There are 5 to 800 ps long gaps between bipolar pulses. The pulse is applied 70 to 100 ms after the ECG R wave. The device thus also enables ECG signal analysis. However, applying such long pulse sequences may change the Ph at the electrode / tissue interface caused by electrolysis.

-2CZ 33134 U1-2GB 33134 U1

Nejnovějším příspěvkem v této oblasti je článek „Ablation of atrial fibrillation with pulsed electric fields: An ultra-rapid, tissue-selective modality for cardiac ablation“, kde autoři provedli klinickou studii nového endokardiálního a epikardiálního ablačního systému využívající pulzní elektrické pole, ve zkratce „PEF“. Systém pro tuto ablaci sestává z jednoúčelového generátoru vysokonapěťových pulzu a katetrů. První katetr obsahuje 5 sektorů, kdy každý má 4 oddělené elektrody sloužící k aplikaci pulzů. Tento katetr slouží pro endokardiální ablaci. Druhý katetr použitý pro epikardiální ablaci má formu pružné smyčky s elektrodami, kdy vždy dvě elektrody jsou aktivní a cyklicky se střídají. Generátor produkuje blíže nespecifikované bipolámí milisekundové pulzy. Jediným nastavitelným parametrem pulzů je jejich napětí v rozsahu 900 až 2500 V, ostatní vlastnosti pulzu jsou pevně dány. Nevýhodou je však nutnost celkové anestezie a svalové relaxace.The latest article in this area is the article "Ablation of atrial fibrillation with pulsed electric fields: An ultra-rapid, tissue-selective modality for cardiac ablation", where the authors conducted a clinical study of a new endocardial and epicardial ablation system using a pulsed electric field. PEF ". The system for this ablation consists of a dedicated high voltage pulse generator and catheters. The first catheter contains 5 sectors, each with 4 separate electrodes for pulse delivery. This catheter is used for endocardial ablation. The second catheter used for epicardial ablation is in the form of a flexible loop with electrodes, with two electrodes always active and cyclically alternating. The generator produces unspecified bipolar millisecond pulses. The only adjustable parameter of the pulses is their voltage in the range of 900 to 2500 V, the other properties of the pulses are fixed. The disadvantage, however, is the need for general anesthesia and muscle relaxation.

Cílem technického řešení je představit snadno realizovatelný a bezpečný vysokonapěťový střídavý zdroj pro účely elektroporace, odstraňující výše uvedené nedostatky současného stavu techniky.The aim of the technical solution is to present an easy-to-implement and safe high-voltage AC power supply for electroporation purposes, eliminating the above-mentioned drawbacks of the prior art.

Podstata technického řešeníThe essence of the technical solution

Výše zmíněné nedostatky odstraňuje do značné míry vysokonapěťový střídavý zdroj pro účely elektroporace, obsahující řídící jednotku propojenou s ovládací jednotkou, stejnosměrným zdrojem, a výkonovým měničem, kde výkonový měnič je na vstupu propojen se stejnosměrným zdrojem a na výstupu s aplikačními elektrodami, jehož podstata spočívá v tom, že dále obsahuje impulzní transformátor umístěný mezi výkonovým měničem a aplikační elektrodou, a EKG snímací elektrodu propojenou s EKG monitorem propojeným s blokem analýzy EKG a synchronizace pulzů propojeným s řídící jednotkou.The aforementioned drawbacks are largely overcome by a high voltage AC source for electroporation, comprising a control unit coupled to a control unit, a DC power source, and a power converter, wherein the power converter is connected to a DC source at the input and to an application electrode output. further comprising a pulse transformer located between the power converter and the application electrode, and an ECG sensing electrode coupled to an ECG monitor coupled to the ECG analysis block and pulse synchronization coupled to the control unit.

Ve výhodném provedení jsou aplikačními elektrodami alespoň dva katetry s jednou kontaktní ploškou, nebo alespoň jeden katetr s více kontaktními ploškami, nebo katetr v kombinaci s velkoplošnou kontaktní elektrodou pro umístění do kontaktu s povrchem těla pacienta.In a preferred embodiment, the delivery electrodes are at least two catheters with a single contact pad, or at least one catheter with multiple contact pads, or a catheter in combination with a large area contact electrode to be placed in contact with a patient's body surface.

V jiném výhodném provedení je impulzní transformátor výhodně ve formě výměnného modulu umožňujícího jeho záměnu za jiný typ transformátoru s jiným poměrem mezi velikostí výstupního napětí a proudu.In another preferred embodiment, the pulse transformer is preferably in the form of a replaceable module allowing it to be replaced with another type of transformer with a different ratio between the output voltage and the current.

V jiném výhodném provedení je napájení impulzního transformátoru provedeno pomocí výkonového měniče obsahujícího H-můstek z tranzistorů MOSFET, napájeného stejnosměrným zdrojem.In another preferred embodiment, the power supply of the pulse transformer is provided by a power converter comprising an H-bridge of MOSFETs powered by a DC power supply.

V jiném výhodném provedení je stejnosměrný zdroj napájen usměrněným síťovým napětím, přičemž je jím proměnný stejnosměrný zdroj napětí.In another preferred embodiment, the DC power supply is powered by a rectified mains voltage and is a variable DC power supply.

V jiném výhodném provedení dále obsahuje proudový snímač umístěný na výstupu vysokonapěťového střídavého zdroje.In another preferred embodiment, it further comprises a current sensor disposed at the output of the high voltage AC power source.

V jiném výhodném provedení je řídicí jednotka určena pro ovládání výkonového měniče, čímž umožňují nastavení všech parametrů jím vytvořeného pulzu.In another preferred embodiment, the control unit is designed to control the power converter, thereby enabling adjustment of all parameters of the pulse generated by it.

Objasnění výkresůClarification of drawings

Technické řešení bude dále přiblíženo pomocí obrázků, kde obr. 1 představuje blokové schéma vysokonapěťového střídavého zdroje pro účely elektroporace podle technického řešení, obr. 2 představuje blokové schéma příkladného provedení vysokonapěťového střídavého zdroje podle technického řešení, obr. 3 představuje časový průběh výstupního napětí vysokonapěťového1 is a block diagram of a high voltage AC power supply for electroporation purposes according to the present invention; FIG. 2 is a block diagram of an exemplary embodiment of a high voltage AC power supply according to the present invention; FIG.

-3 CZ 33134 U1 střídavého zdroje podle technického řešení, obr. 4 představuje proudovou odezvu měřenou během aplikace vysokonapěťového střídavého zdroje podle technického řešení, obr. 5 představuje synchronizaci aplikace pulzů AC IRE se signálem EKG, obr. 6 představuje elektrogram před AC IRE ablací, a obr. 7 představuje elektrogram po AC IRE ablaci.Fig. 4 represents the AC IRE pulse application with the ECG signal; Fig. 6 represents the electrogram before the AC IRE ablation; Fig. 4 shows the current response measured during application of the high-voltage AC power source according to the invention; and Fig. 7 represents an electrogram after AC IRE ablation.

Příklad uskutečnění technického řešeníExample of technical solution implementation

Vysokonapěťový střídavý zdroj pro účely elektroporace podle technického řešení je zobrazen na obr. 1 a obsahuje řídící jednotku 8 propojenou s ovládací jednotku 9, stejnosměrným zdrojem 10, a výkonovým měničem 11, přičemž měnič 11 je propojen jak se stejnosměrným zdrojem 10, tak s primárním vinutím izolačního impulzního transformátoru 12 s ferritovým jádrem, jehož sekundární vinutí je připojeno k aplikačním elektrodám, sloužícím k přivedení elektroporačního pulzu do tkáně. Mohou jimi být například alespoň dva katetry 15 s jednou kontaktní ploškou, nebo jeden nebo více katetrů 15 s více kontaktními ploškami, nebo katetr 15 v kombinaci s velkoplošnou kontaktní elektrodou 16 pro umístění do kontaktu s povrchem těla pacienta 17.The high voltage AC power source for electroporation according to the invention is shown in Fig. 1 and comprises a control unit 8 connected to a control unit 9, a DC power supply 10, and a power converter 11, the converter 11 being connected to both the DC power supply 10 and the primary winding. a ferrite core insulating pulse transformer 12, the secondary winding of which is coupled to application electrodes for delivering an electroporation pulse to the tissue. For example, they may be at least two catheters 15 with a single contact pad, or one or more catheters 15 with multiple contact pads, or a catheter 15 in combination with a large area contact electrode 16 to be placed in contact with the body surface of a patient 17.

Ovládací jednotka 9 obsahuje ovládací prvky pro nastavení parametrů pulzů, jako jsou napětí, frekvence, délka pulzu, délka mezery mezí pulzy a jejich počet. Obsahuje též displeje, zobrazující tyto nastavované parametry.The control unit 9 comprises controls for setting the pulse parameters such as voltage, frequency, pulse length, pulse interval gap length and number thereof. It also contains displays showing these settings.

Ve výhodném provedení vysokonapěťový střídavý zdroj podle technického řešení obsahuje EKG snímací elektrodu 5 propojenou s EKG monitorem 6 propojeným s blokem 7 analýzy EKG a synchronizace pulzů propojeným s řídící jednotkou 8.In a preferred embodiment, the high voltage AC power source according to the invention comprises an ECG sensing electrode 5 connected to an ECG monitor 6 connected to an ECG analysis block 7 and pulse synchronization connected to the control unit 8.

EKG snímacími elektrodou 5 je standartní nalepovací elektroda využívající měřící zesilovač či EKG monitor běžné konstrukce.The ECG sensing electrode 5 is a standard stick electrode using a measuring amplifier or ECG monitor of conventional construction.

Blok 7 analýzy EKG a synchronizace pulzů může být realizován pomocí PC vybaveného měřicími kartami. Prostředí PC umožňuje snadné posouzení průběhu EKG a stanovení vhodného okamžiku aplikace elektroporačního pulzu.Block 7 of ECG analysis and pulse synchronization can be implemented using a PC equipped with measurement cards. The PC environment makes it easy to assess the ECG and determine the appropriate time for the electroporation pulse.

Řídicí jednotka 8 obsahuje řídicí a ochranné obvody, které ovládají výkonový měnič 11, čímž zajišťují realizování pulzů požadovaných parametrů. Řídicí jednotka 8 je výhodně spojena s externím monitorem EKG, tj. prostřednictvím bloku analýzy EKG a synchronizace pulzů 7, z důvodu zajištění funkce synchronizace elektroporačního pulzu se signálem EKG. Řídicí jednotka 8 je tímto blokem 7 analýzy EKG a synchronizace pulzů spouštěna. V případě, že není využívána synchronizace s EKG, pracují její řídicí obvody autonomně a produkují pulzy s konstantní periodou nastavenou na ovládacím panelu.The control unit 8 comprises control and protective circuits which control the power converter 11, thereby ensuring the implementation of pulses of the required parameters. The control unit 8 is preferably connected to an external ECG monitor, i.e., through an ECG analysis block and pulse synchronization 7, to provide an electroporation pulse synchronization function with the ECG signal. The control unit 8 is triggered by this ECG analysis block 7. In the absence of ECG synchronization, its control circuits operate autonomously and produce pulses with a constant period set on the control panel.

Stejnosměrný zdroj 10 je napájen ze sítě a výhodně jím může být proměnný stejnosměrný zdroj napětí, díky němuž je umožněno nastavení velikosti amplitudy napětí výstupních pulzů.The DC power supply 10 is powered from the mains and preferably may be a variable DC power supply, which makes it possible to adjust the magnitude of the voltage of the output pulses.

Výkonový měnič 11 obsahuje akumulační kondenzátor a čtveřici výkonových tranzistorů, výhodně typu MOSFET, zapojených do H-mostu, v jehož úhlopříčce je zapojeno primární vinutí výstupního impulzního transformátoru 12.The power converter 11 comprises an accumulator capacitor and four power transistors, preferably of the MOSFET type, connected to the H-bridge, the diagonal of which is connected to the primary winding of the output pulse transformer 12.

Výstupní impulzní transformátor 12 zajišťuje změnu velikosti výstupního napětí pulzů na požadovanou hodnotu a též galvanické oddělení výstupního střídavého napětí od stejnosměrného zdroje. Jeho primární vinutí je zapojeno k výkonovému měniči 11 a sekundární vinutí je připojeno na výstup vysokonapěťového střídavého zdroje podle technického řešení např. do katetru 15 a kontaktních elektrod 16. Vinutí transformátoru 12 má s ohledem na bezpečnost vícenásobnou izolaci mezi primární a sekundární částí. Tato izolační vrstva může být vytvořena například z 1 mm silné vrstvy izolačního plastu. Vinutí je vzhledem k přítomnosti vysoké frekvence navinuto na ferritovém jádru. Díky přítomnosti tohoto transformátoru 12 je v případěThe output pulse transformer 12 provides a change in the magnitude of the pulse output voltage to a desired value, as well as galvanic separation of the AC output voltage from the DC source. Its primary winding is connected to the power converter 11 and the secondary winding is connected to the output of a high voltage AC power source according to the invention, for example, to a catheter 15 and contact electrodes 16. The winding of the transformer 12 has multiple insulation between the primary and secondary parts. This insulating layer can be formed, for example, from a 1 mm thick insulating plastic layer. Due to the high frequency, the winding is wound on a ferrite core. Due to the presence of this transformer 12 is in the case

-4CZ 33134 U1 poškození tranzistorů ve výkonovém měniči 11 vyloučena možnost trvalého připojení stejnosměrného napětí na jeho výstup. Pokud by totiž došlo ke zkratu tranzistoru či závadě řídicích obvodů vedoucí k jeho trvalému sepnutí, naroste během několika mikrosekund magnetizační proud transformátoru 12 natolik, že se tranzistory samočinně nevratně přeruší a krátce na to tak odpojí primární vinutí transformátoru 12 od akumulačního kondenzátoru měniče a od stejnosměrného zdroje 10. Tuto vlastnost vysokonapěťového střídavého zdroje nelze zaručit v případě, kdyby na výstupu transformátor 12 přítomen nebyl.-4GB 33134 U1 damage to the transistors in the power converter 11 eliminates the possibility of permanently connecting the DC voltage to its output. If the transistor is short-circuited or the control circuit fails to switch on permanently, the magnetizing current of the transformer 12 increases within a few microseconds so that the transistors automatically break irreversibly and shortly thereafter disconnects the transformer primary winding from the converter storage capacitor and DC This property of the high voltage AC source cannot be guaranteed if the transformer 12 is not present at the output.

Sekundární vinutí transformátoru 12 je připojeno k aplikačním elektrodám sloužícím k aplikaci pulzů do tkáně. Konfigurace aplikačních elektrod může být bipolámí nebo unipolámí. V případě bipolámího provedení, jsou elektrody tvořeny například dvěma katetry 15, nebo dvěma či více kontaktními ploškami obsaženými v jednom katetru 15. V případě unipolámího provedení aplikačních elektrod je jedna aplikační elektroda tvořena například katetrem 15 a velkoplošnou kontaktní elektrodou 16 umístěnou na povrchu těla pacienta 17.The secondary winding of the transformer 12 is connected to application electrodes serving to apply pulses to the tissue. The configuration of the application electrodes may be bipolar or unipolar. In the case of a bipolar embodiment, the electrodes comprise, for example, two catheters 15, or two or more contact pads contained in one catheter 15. In the case of a unipolar application electrode, one application electrode is comprised, for example, of catheter 15 and a large contact electrode 16 disposed on the body surface. .

Transformátor 12 je proveden výhodně ve formě výměnného modulu, umožňujícího jeho záměnu za jiný typ, provedením a rozměry naprosto stejný a o stejném výkonu, ale s rozdílným počtem sekundárních závitů. Tím lze s minimálním servisním zásahem do vysokonapěťového střídavého zdroje snadno získat pulzy s jiným poměrem proudu a napětí, dle požadavků dané aplikační elektrody. Výstupní střídavé napětí bude například l,5krát vyšší a proud l,5krát nižší. K napájení transformátoru 12 je využíván výkonový měnič 11 napájený ze stejnosměrného zdroje 10.The transformer 12 is preferably in the form of a replaceable module allowing it to be replaced with another type, design and dimensions of exactly the same and of the same power, but with a different number of secondary turns. Thus, pulses with different current / voltage ratios can be easily obtained with minimum service intervention to the high voltage AC power source, as required by the application electrode. For example, the AC output voltage will be 1.5 times higher and the current will be 1.5 times lower. To power the transformer 12, a power converter 11 powered from a DC power supply 10 is used.

Ve výhodném provedení představeném na obr. 2, sekundární vinutí transformátoru 12 je opatřeno proudovým snímačem 13 vyvedeným na zobrazovací zařízení 14. Proudový snímač 13 je galvanicky oddělen a má velkou šířku pásma. Umožňuje tak zobrazit průběh proudu elektroporačního pulzu do aplikačních elektrod, prostřednictvím zobrazovacího zařízení 14, tvořeného například osciloskopem. Jelikož je amplituda střídavého napětí v průběhu pulzu téměř konstantní, lze z velikosti a tvaru proudové odezvy posoudit kvalitu aplikační elektrody s tkání, a tak posoudit úspěšnost aplikace pulzů.In the preferred embodiment shown in Fig. 2, the secondary winding of the transformer 12 is provided with a current sensor 13 led to a display device 14. The current sensor 13 is galvanically isolated and has a large bandwidth. Thus, it is possible to display the waveform of the electroporation pulse to the application electrodes by means of a display device 14, for example an oscilloscope. Since the amplitude of the AC voltage during the pulse is almost constant, the quality and application of the tissue electrode can be judged from the magnitude and shape of the current response to assess the success rate of the pulses.

Vysokonapěťový střídavý zdroj podle technického řešení generuje pulzy buď autonomně, nebo na základě synchronizačního signálu získaného měřením a analýzou signálů EKG.The high voltage AC power source according to the invention generates pulses either autonomously or based on a synchronization signal obtained by measuring and analyzing ECG signals.

Obvykle jsou řídící jednotkou 8 aplikovány desítky až stovky mikrosekund dlouhé pulzy střídavého napětí o frekvenci stovek kHz a o variabilní velikosti řádově stovek voltů, které jsou vzájemně odděleny mezerami o délce desetin až jednotek sekund, viz obr. 3, kde 1 je perioda vysokofrekvenčního napětí, 2 je amplituda napětí, 3 je doba pulzu, 4 je doba mezery mezi pulzy, t představuje čas.Usually, the control unit 8 applies tens to hundreds of microseconds of alternating voltage pulses of hundreds of kHz and variable magnitude of the order of hundreds of volts, separated by spaces of tenths to units of seconds, see Fig. 3, where 1 is the high-frequency voltage period. is the voltage amplitude, 3 is the pulse time, 4 is the pulse gap time, t is the time.

Pro různé typy využívaných aplikačních elektrod je výhodná určitá kombinace napěťového a proudového rozsahu.A certain combination of voltage and current ranges is preferred for the various types of application electrodes utilized.

Příprava k aplikaci pulzů probíhá obdobně jako u běžné rádio frekvenční katétrová ablace, zkratka „RFA“.Preparation for pulses administration is similar to conventional radio frequency catheter ablation, abbreviation “RFA”.

- Cestou tříselné žíly eventuálně tříselné tepny jsou v lokální anestezii zavedeny katetry 15 do srdečních dutin.- Through the inguinal vein or inguinal artery, catheters 15 are inserted into the heart cavities under local anesthesia.

- Po umístění diagnostických katetrů 15 je provedena diagnostika arytmie.- Arrhythmia diagnosis is performed after placement of diagnostic catheters 15.

- Poté je ablační katetr 15, či v případě bipolámí konfigurace katetry 15, umístěny na vhodné místo ablace, kde později proběhne aplikace AC IRE. Typický průběh pulzuje možné vidět na obr. 4.Thereafter, the ablation catheter 15, or in the case of a bipolar catheter configuration 15, is placed at a suitable ablation site for later application of AC IRE. A typical pulse waveform can be seen in Figure 4.

-5 CZ 33134 U1-5 GB 33134 U1

- Pomocí intrakardiálního EKG, eventuálně s pomocí fluoroskopie či anatomického 3D mapovacího systému se ověří kontakt tkáně a katetrem T5. Kardiostimulace o stále frekvenci v rozsahu 80 až 120 pulzů/min umožňuje bezpečněji cílit aplikaci pulzu mimo refraktemí periodu, což znamená během 150 ms od QRS komplexu.- Tissue contact with the T5 catheter is verified by intracardiac ECG, possibly using fluoroscopy or an anatomical 3D mapping system. Pacing at a constant frequency in the range of 80 to 120 pulses / min allows you to more securely target pulse delivery outside the refractory period, which means within 150 ms of the QRS complex.

- Bloky 5 až 7 provedou detekci a analýzu EKG signálu v reálném čase. Na obr. 5 lze vidět synchronizovaný AC IRE pulz s EKG signálem. Průměrné zpoždění mezi QRS komplexem a aplikačním pulzem je 75 ms. Obdélníkový signál je získaný z kontrolní LED.- Blocks 5-7 perform real-time ECG signal detection and analysis. Fig. 5 shows a synchronized AC IRE pulse with an ECG signal. The average delay between the QRS complex and the application pulse is 75 ms. The rectangular signal is obtained from the control LED.

- Následně se změří impedance mezi hrotem ablačního katetru 15 a jeho referencí před a po aplikaci pulzu, což umožní hodnocení jeho výsledného efektu.Subsequently, the impedance between the tip of the ablation catheter 15 and its reference before and after the pulse application is measured, allowing evaluation of its resulting effect.

- Poté se spustí série pulzů, a to automaticky a synchronizované dle EKG, dle přednastavených hodnot. Pro nej lepší možný výsledek jsou aplikovány desítky až stovky pulzů, např. 60, o šířce 10 až 150 ps, s odstupy závislými na srdečním rytmu nebo stimulaci (pacing) a s frekvencí střídavého pulzu 70 až 450 kHz. Účinné rozmezí energie pulzuje v řádu desítek J.- Then a series of pulses is started, automatically and synchronized according to the ECG according to the preset values. For the best possible result, tens to hundreds of pulses are applied, e.g. 60, with a width of 10 to 150 ps, with cardiac rhythm or pacing spacing and an alternating pulse frequency of 70 to 450 kHz. The effective energy range pulses in the order of tens of J.

- V průběhu pulzů se měří proud katetrem 15 za pomoci proudového čidla 13 a jeho hodnota se odečte na zobrazovacím zařízení 14. Ze zobrazeného průběhu proudu lze usuzovat na úspěšnost aplikace pulzu. Příliš malý proud signalizuje přerušení vodičů katetru 15.During the pulses, the current through the catheter 15 is measured with the aid of the current sensor 13 and its value is read on the display device 14. From the displayed current waveform, the success of the pulse application can be inferred. Too little current indicates an open in the catheter conductors 15.

Kontrolní měření impedance s poklesem 15 až 20 % je považováno za známku účinné aplikace, obdobně jako u RFA. V následném období pak pacient krom sebemonitorace využije kontinuálního 24h EKG Holterovského monitorování, či smyčkových EKG nahrávačů. Za úspěšnou může být ablace považována při absenci rekurence arytmie po vysazení antiarytmicky působících léků po zaslepeném období, což je u RFA po cca 6 až 12 týdnech.A control impedance measurement with a 15-20% drop is considered to be an effective application, similar to RFA. In the following period, the patient will use continuous 24h ECG Holter monitoring or loop ECG recorders in addition to self-monitoring. Ablation may be considered successful in the absence of arrhythmia recurrence after discontinuation of antiarrhythmic drugs after a blinded period, which is about 6 to 12 weeks in RFA.

Vysokonapěťový střídavý zdroj podle technického řešení je vhodný pro arytmologickou/kardiologickou aplikací IRE, jelikož bifázické impulzy, odpovídající krátkým sekvencím střídavého proudu (AC), generované speciálním AC generátorem IRE jsou výhodnější než DC pulzy. Rovněž zde nedochází k elektrolýze a tvorbě bublin, aplikace AC IRE nevyvolává fibrilaci srdečních komor a indukce kontrakcí kosterních svalů je nižší než v případě DC IRE.The high voltage AC power source of the present invention is suitable for arrhythmic / cardiological IRE applications, since biphasic pulses corresponding to short AC sequences generated by a special AC IRE generator are more advantageous than DC pulses. Also, there is no electrolysis and bubble formation, the application of AC IRE does not induce ventricular fibrillation, and the induction of skeletal muscle contractions is lower than that of DC IRE.

Vysokonapěťový střídavý zdroj podle technického řešení poskytuje dostatečnou energii k účinné IRE ablaci myokardu, viz obr. 6 a 7.The high voltage AC power source of the present invention provides sufficient energy to efficiently IRE myocardial ablation, see Figures 6 and 7.

Obr. 6 představuje elektrogram před AC IRE ablaci, kde záznamy 1 až 2 jsou záznamy povrchového EKG; signály 3 až 7 jsou intrakardiální signály z ostia plicní žíly, signály 8 až 9 jsou intrakardiální signály z pravé komory, záznam 10 je invazivní měření krevního tlaku a detail 11 je detail sinového potenciálu z plicní žíly snímané cirkulámím katetremGiant. 6 is an electrogram prior to AC IRE ablation, wherein records 1-2 are surface ECG records; signals 3 to 7 are intracardial signals from the pulmonary vein ostia, signals 8 to 9 are intracardial signals from the right ventricle, record 10 is an invasive blood pressure measurement, and detail 11 is a detail of the sinus potential from the pulmonary vein sensed by a circular catheter

Obr. 7 představuje elektrogram po AC IRE ablaci, kde záznamy 1 až 2 jsou záznamy povrchového EKG, signály 3 až 7 jsou intrakardiální signály z ostia plicní žíly; signály 8 až 9 jsou intrakardiální signály z pravé komory, záznam 10 je invazivní měření krevního tlaku a detail H je detail vymizení síňového potenciálu z plicní žíly po aplikaci energie, což bylo snímáno cirkulámím katétrem.Giant. 7 is an electrogram after AC IRE ablation, wherein records 1-2 are surface ECG records, signals 3-7 are intracardial signals from the lung vein ostia; signals 8-9 are intracardial signals from the right ventricle, record 10 is an invasive measurement of blood pressure, and detail H is a detail of the disappearance of the atrial potential from the pulmonary vein upon application of energy as sensed by the circulating catheter.

Funkčnost vysokonapěťového střídavého zdroje podle technického řešení je patrna z porovnání detailů 11 na obr. 5 a 6. Nežádoucí síňový potenciál z plicní žíly snímaný cirkulámím katetrem před zákrokem je na obr. 5 v signálech 3 až 7 jasně patrný, přičemž na obr. 6, tedy po zákroku, již patrný není.The functionality of the high voltage AC power source according to the invention is evident from a comparison of details 11 in Figures 5 and 6. The undesirable atrial potential from the pulmonary vein sensed by the circulatory catheter prior to surgery is clearly seen in Figures 5 to 7 in FIGS. that is, after the procedure is no longer apparent.

Velkým přínosem vysokonapěťového střídavého zdroje podle technického řešení je mimořádná variabilita nastavení parametrů elektroporačních pulzů:A great benefit of the high-voltage AC power source according to the technical solution is the extraordinary variability of the setting of the parameters of electroporation pulses:

-6CZ 33134 U1 napětí až j ednotky tisíc V, frekvence desítky až stovky kHz, délky pulzů desítky až stovky ps, délky mezer mezi pulzy stovky ms až jednotky s nebo na základě EKG signálu, výstupní proudy desítky A.-6GB 33134 U1 voltage up to a thousand V unit, frequency tens to hundreds of kHz, pulse lengths of tens to hundreds of ps, pulse spacing of hundreds of ms to units with or based on ECG signal, output currents of tens A.

Výhodou představeného technického řešení je, že přítomnost impulzního transformátoru na technického řešení vysokonapěťový střídavý zdroj podle technického řešení jednak podstatně zvyšuje provozní bezpečnost zdroje z pohledu ochrany před nebezpečným dotykovým napětím, ale hlavně z principu neumožňuje nekontrolovatelné dlouhodobé či trvalé přenesení stejnosměrného napětí ze stejnosměrného napájecího zdroje přímo na výstup, v případě poruchy výkonových tranzistorů měniče, čímž významně snižuje riziko pro pacienta.The advantage of the presented technical solution is that the presence of a pulse transformer on the technical solution high voltage AC power supply according to the technical solution significantly increases the operational safety of the power supply from the point of view of protection against dangerous contact voltage. per output, in the event of failure of the drive's power transistors, significantly reducing the risk to the patient.

Vysokonapěťový střídavý zdroj podle technického řešení je rovněž vybaven galvanicky odděleným proudovým čidlem 13 výstupního proudu do katetru 15, které je připojeno k zobrazovacímu zařízení 14 nebo k libovolné měřicí kartě. Jelikož má pulz konstantní střídavé napětí, lze z velikostí proudové odezvy posoudit kvalitu kontaktu aplikační elektrody s tkání i během aplikace pulzu. Velikost amplitudy proudu a její časová změna v průběhu aplikace pulzu může odhalit závady vysokonapěťového střídavého zdroje nebo aplikačních elektrod, což je pro operatéra důležitá informace.The high voltage AC power source according to the invention is also provided with a galvanically isolated current sensor 13 of the output current to the catheter 15, which is connected to a display device 14 or to any measurement card. Since the pulse has a constant alternating voltage, the quality of the contact electrode contact with the tissue can be assessed from the magnitude of the current response even during the pulse application. The magnitude of the current amplitude and its temporal variation during pulse application may reveal defects in the high voltage AC power supply or application electrodes, which is important information for the surgeon.

Vysokonapěťový střídavý zdroj podle technického řešení je zamýšlen jako základní prvek elektrolyziologické laboratoře, v rámci kardiologických pracovišť.The high-voltage AC power source according to the invention is intended as an essential element of the electrolysiology laboratory, in the context of cardiology workplaces.

NÁROKY NA OCHRANUPROTECTION REQUIREMENTS

Claims

A high voltage AC source for electroporation, comprising a control unit (8) coupled to a control unit (9), a DC power supply (10), and a power converter (11), wherein the power converter (11) is coupled to a DC source (10). and at the output with at least one application electrode, further comprising a pulse transformer (12) located between the power converter (11) and the application electrode, and an ECG sensing electrode (5) coupled to the ECG monitor (6) coupled to the block (7) ECG analysis and pulse synchronization linked to the control unit (8).

The high voltage AC power supply according to claim 1, characterized in that the application electrodes are at least two catheters (15) with a single contact pad, or at least one catheter (15) with multiple contact pads, or a catheter (15) in combination with a large area contact electrode. (16) for placing in contact with a patient's body surface (17).

High-voltage AC power supply according to either of Claims 1 and 2, characterized in that the pulse transformer (12) is preferably in the form of a replaceable module allowing it to be exchanged for another type of transformer with a different ratio between output voltage and current.

High-voltage AC power supply according to one of claims 1 to 3, characterized in that the supply of the pulse transformer (12) is effected by means of a power converter (11) comprising an H-bridge of MOSFETs fed by a DC power supply (10).

A high voltage AC power supply as claimed in any one of claims 1 to 4, characterized in that the DC power supply (10) is supplied by a rectified mains voltage, wherein it is a variable DC power supply.

-7 GB 33134 U1

The high voltage AC power supply as claimed in any one of claims 1 to 5, further comprising a current sensor (13) located at the output of the high voltage AC power supply.

High-voltage AC power supply according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the control unit (8) is designed to control the power converter (11), thereby enabling adjustment of all parameters of the pulse generated by it.