CZ32439U1 - Antibakteriální vícevrstevný povlak ortopedických implantátů z kovových biomateriálů - Google Patents

Description

Úřad průmyslového vlastnictví v zápisném řízení nezjišťuje, zda předmět užitného vzoru splňuje podmínky způsobilosti k ochraně podle § 1 zák. č. 478/1992 Sb.

CZ 32439 UI

Antibakteriální vícevrstevný povlak ortopedických implantátů z kovových biomateriálů

Oblast techniky

Technické řešení se týká oblasti endoprotetiky, konkrétně antibakteriálního vícevrstevného povlaku ortopedických implantátů z kovových biomateriálů jiných než titan nebo titanové slitiny.

Dosavadní stav techniky

V oblasti endoprotetiky zůstávají nevyřešena dvě základní témata spjatá přímo s designem a biomateriály. Prvním je pozdní aseptické uvolňování endoprotéz a opotřebení artikulaěních povrchů a druhým je infekce. K infekčním komplikacím dochází stále, přestože jsou rutinně aplikována základní preventivní opatření, jako jsou moderní operační sály, provozní opatření, profylaktické podávání antibiotik, standardizovaná operační technika apod. Dochází k nim na všech pracovištích, proto vznikla výzva k vývoji implantátu s primárně antibakteriálními vlastnostmi. Ačkoliv relativní riziko vzniku infekce ortopedického implantátu neboli kloubní náhrady není na všech klinikách a u všech pacientů stejné, odráží obecně hranici současných preventivních opatření. U primárních kloubních náhrad a vhodných pacientů se sice nejnižší četnost infekcí dostává pod 1 %, několikanásobně vyšší je však u reoperací a u rizikových skupin pacientů např. se systémovými autoimunitními nemocemi, maligními nádory, hepatopatií či nefropatií.

V prevenci se dlouhodobě uplatňuje princip masivního zadržování a likvidace solitérů, kteří pronikli přes nastavené preventivní bariéry. Tento princip je spolehlivý a efektivní u většiny primárních operací. Nelze na něj ovšem spoléhat u pacientů, kteří byli reoperováni několikrát, s rozsáhlým poškozením měkkých tkání a kosti v okolí endoprotézy a u pacientů, kteří mají z nějakého důvodu sníženou imunitní odpověď či v nádorových indikacích. Shoda panuje v tom, že zejména u těchto rizikových skupin pacientů je nutné vložit navíc do současného preventivního přístupu implantáty s primárně silným, širokospektrým a dlouhotrvajícím antibakteriálním povrchem, který by zabránil vzniku biofilmu na povrchu endoprotézy. Tímto krokem by se výrazně znesnadnil vznik infekce kloubní náhrady, jejíž patogeneze je z velké části podmíněná právě tvorbou biofilmu.

Aktuální znalosti o vzniku biofilmu na povrchu kloubních náhrad jsou shrnuty v několika publikacích. Předpokládá se, že krátce po vložení implantátu do těla pacienta se na jeho povrchu objevuje biologická vrstva tvořená proteiny krevní plazmy, krevními buňkami, případně buňkami z tkání poškozených operací, tzv. conditional film. V této vrstvě jsou také bakterie pocházející z kůže, z operačního prostředí, případně nástrojů používaných při operaci. Teprve následně, v řádech desítek hodin a dnů, se na povrchu endoprotézy utváří biofilm, který velmi pevně adheruje k povrchu implantátu. Zralý a prosperující biofilm není možné léčit jinak než vyjmutím kolonizované protézy z těla pacienta.

V literatuře lze nalézt velké množství publikací dokládajících antibakteriální působení nej různějších typů povrchových úprav biomateriálů používaných k výrobě ortopedických implantátů. Velmi zhruba a zjednodušeně se mohou upravené povrchové vrstvy rozdělit na antiadhezivní, antibakteriální a multifunkční. První princip antiadhezivní povrchové vrstvy by měl bránit v adhezi bakterií na povrch ortopedického implantátu. Druhý princip antibakteriální povrchové vrstvy spoléhá na přímé antibakteriální účinky, které jsou zprostředkovány přímým kontaktem (contact killing) nebo uvolňováním antibakteriálních látek. Multifunkční povrchové vrstvy by měly kombinovat několik antibakteriálně působících principů současně, přičemž se od nich očekává synergie časová, což znamená, že jednotlivé funkcionality na sebe přirozeně navazují (případně se překrývají), a/nebo efektu. Existuje celá řada antimikrobiálních látek zabraňující vzniku biofilmu. Nevýhoda většiny antimikrobiálních látek spočívá v rychlé adaptaci

- 1 CZ 32439 UI mikroorganismů na přítomnost antimikrobiální látky a vzniku rezistence. Jednou z možností je použití nanočástic stříbra, které se aplikují v nanovrstvě na povrch ošetřovaného materiálu. Předpokládá se, že se z takto upraveného povrchu uvolňují ionty Ag⁺, které působí baktericidně a současně brání adhezi bakterií. Nevýhody použití nanočástic stříbra na povrch ošetřovaných materiálů spočívají zejména vtom, že může snadno dojít kuvolnění nanočástic stříbra do prostředí bez dlouhodobějšího antimikrobiálního efektu a také v nesnadném uchycení samotných nanočástic do povrchové vrstvy. Do budoucna se očekává vývoj chytrých smart povrchů, které by měly obsahovat segment receptivní, rezervoár látek k specifické biologické intervenci, včetně antibakteriálních látek a část řídící, tedy regulační.

Úkolem technického řešení je proto vytvoření antibakteriálního vícevrstevného povlaku ortopedických implantátů z kovových biomateriálů jiných než titan nebo titanové slitiny, který by vykazoval antiadhezivní i antimikrobiální efekt pro patogenní bakterie tvořící biofilm, kde by byla nízká pravděpodobnost vzniku rezistence bakterií a kde by docházelo k postupnému uvolňování nanočástic stříbra do okolí ortopedického implantátu.

Podstata technického řešeni

Výše uvedené nedostatky odstraňuje antibakteriální vícevrstevný povlak ortopedických implantátů z kovových biomateriálů jiných než titan nebo titanové slitiny obsahující nanočástice stříbra podle tohoto technického řešení. Podstata technického řešení spočívá v tom, že antibakteriální vícevrstevný povlak je tvořen první vrstvou na bázi titanu nebo titanových slitin s tloušťkou 1 až 100 pm uspořádanou na vnějším povrchu ortopedického implantátu, na které je vytvořena druhá vrstva s tubulámí nanostrukturou s vnitřním průměrem nanotrubic 50 až 100 nm a délkou nanotrubic 100 až 1000 nm z oxidů titanu a třetí vrstvou navázanou na druhou vrstvu, kde třetí vrstva zahrnuje nanočástice stříbra o velikosti 20 až 90 nm navázanými na povrch nanotrubic pro postupné uvolňování nanočástic stříbra z antibakteriálního vícevrstevného povlaku. Antibakteriální vícevrstevný povlak se nanáší na povrch konvenčních kovových materiálů, jako jsou slitiny na bázi CoCrMo, austenitické korozivzdomé oceli atd. První vrstva je přirozenou a nedílnou součástí povrchu materiálu ortopedického implantátu. Nanotrubice z titanu nebo titanových slitin mají rovněž antibakteriální potenciál a účinek nanočástic stříbra významně potencují. Vytvořený antibakteriální vrstevnatý povlak splňuje vysoké nároky kladené na materiály ortopedických implantátů v dlouhodobém styku s tělem pacienta.

Takto vzniklý antibakteriální vícevrstevný povlak je na základě in vitro testů biokompatibilní, mechanicky odolný a dostatečně trvanlivý v běžných testovacích médiích. Po aplikaci základních sterilizačních postupů se nemění fúnkční ani materiálové charakteristiky antibakteriálního vícevrstevného povlaku. Antibakteriální efekt tohoto povrchového povlaku je okamžitý, pokrývá široké spektrum bakteriálních kmenů, zejména všechny hlavní původce infekcí ortopedických implantátů. Antibakteriální působení trvá díky postupnému uvolňování antibakteriální složky ve formě nanočástic stříbra v řádech týdnů a měsíců.

S výhodou je první vrstva na bázi titanu nebo titanových slitin (tvořena prvky: titan, zirkonium, niob a tantal). Tato první vrstva určená pro tzv. nanostrukturování, tedy navázání tubulámích nanostruktur je nanášena metodou PVD, tedy fyzikálním nanášením povlaků, jako jsou např. magnetronové naprašování či katodové obloukové napařování.

Perspektivně lze antibakteriální vícevrstevný povlak dále rozvíjet, protože ve druhé vrstvě je možné knanostříbru přidat další látky s antibakteriálními účinky, jako jsou např. různá antibiotika či chitosan. Také nanotrubice z oxidů titanu mohou sloužit i jako tzv. nanokontejnery pro uložení dalších biologicky užitečných molekul, jako jsou podporující buňky, lokální tkáňové homeostázy ale i výše zmiňovanou přídatnou látku s antibakteriálními účinky, čímž je antibakteriální efekt zesílen.

-2CZ 32439 UI

Výhody antibakteriálního vícevrstevného povlaku ortopedických implantátů z kovových biomateriálů jiných než titan a titanové slitiny podle tohoto technického řešení jsou zejména v účinné kombinaci antiadhezivního i antimikrobiálního efektu antibakteriálního vícevrstevného povlaku pro patogenní bakterie tvořící biofilm, kde je navíc nízká pravděpodobnost vzniku rezistence bakterií. Díky tomuto uspořádání je nízká pravděpodobnost vzniku klinicky významné argyrózy, tedy šedavého zbarvení kůže způsobené ukládáním solí stříbra. Jako další výhoda tohoto řešení spočívá v postupném řízeném uvolňování nanočástic stříbra do okolí ortopedického implantátu, tudíž antibakteriální efekt je prodloužen. Antibakteriální vícevrstevný povlak je vhodný použít i na povrchy s nízkou mechanickou zátěží, neboť se zvyšuje odolnost vůči tzv. „vlnám“ kloubní kapaliny, resp. tření měkkých tkání obklopujících kloub. Jsou možné i modifikace nabízející vyšší retenci antibakteriálních vrstevnatých povlaků k substrátu určených potenciálně k pokrytí fixačního povrchu ortopedického implantátu.

Příklad uskutečněni technického řešeni

Antibakteriální účinnost nanočástic stříbra na nanostrukturovaných površích ortopedických implantátů základních z kovových biomateriálů jiných než titan nebo titanové slitiny byla testována proti bakteriálním kmenům Escherichia coli CCM 3954 a Staphylococcus aureus CCM 3953. Testování proběhlo podle normy ISO 22196 - Measurement of antibacterial activity on plastics and other non-porous surfaces. Vzorky ortopedických implantátů byly nejprve sterilizovány v autoklávu a poté inokulovány bakteriální suspenzí naředěnou fyziologickým roztokem. Inkubace probíhala při teplotě 35 °C po dobu 24 hodin. Poté byl odečten počet CFU neboli colony forming unit a přepočten na CFU/cm². CFU se používá pro vyjádření počtu mikroorganismů ve vzorcích, označuje počet jednotek tvořících bakteriální kolonie. Antibakteriální aktivita vůči bakteriím Escherichia coli a Staphylococcus aureus byla u použité sonochemické redukce velmi vysoká.

Povrch ortopedických implantátů z konvenčních kovových materiálů, a to zejména slitin na bázi CoCrMo a austenitické korozivzdomé oceli je upraven na výslednou drsnost Ra 0,05 nebo nižší. Následně je pro úpravu povrchu ortopedických implantátů použita první vrstva s velmi dobrou adhezi k těmto materiálům a s možností jejího následného nanostrukturování. První vrstva určená pro nanostrukturování je nanášena metodou PVD, a to konkrétně magnetronovým naprašováním či katodovým obloukovým napařováním. Chemické složení první vrstvy je na bázi titanu nebo titanových slitin s prvky, jako je zirkonium, niob a tantal. Následně je povrch ortopedického implantátu s první vrstvou elektrochemicky kombinovaným potenciostaticko potenciodynamickým postupem upraven tak, že vznikne druhá vrstva, tedy souvislá tubulámí nanostruktura z oxidů titanu.

Na povrch nanotrubek je navázána třetí vrstva, tedy nanoěástice stříbra. K nanášení nanočástic stříbra na tubulámí nanostrukturované povrchy ortopedických implantátů ze všech základních kovových biomateriálů se používá sonochemická redukce pomocí glukózy. Při této metodě se aplikuje modifikace Tollensova procesu spočívající v redukci rozpustné stříbrné komplexní soli redukčními činidlem glukózou. Po smíchání 1 ml 0,25M AgNCh, 0,25M glukózy a 0,lM NFh je zahájena sonikace se současným přidáním 0,3 ml 0,2M NFh. Frekvence ultrazvuku je nastavena na hodnotu 20 kHz a intenzita na 200 W, doba sonikace je 5 minut. Při redukci dochází k tvorbě souvislé a homogenní třetí vrstvy nanočástic stříbra na povrchu nanotrubic v druhé vrstvě, aniž by docházelo k agregaci nanočástic stříbra na povrchu nanotrubic či v disperzi.

Příklad 1

Povrch ortopedického implantátu ze slitiny CoCrMo je mechanicky upraven na výslednou drsnost Ra 0,05 pm. Následně je na povrch ortopedického implantátu nanesena první vrstva na bázi titanové slitiny Ti39Nb tloušťky 10 pm, na které je vytvořena druhá se souvislou tubulámí

-3CZ 32439 Ul nanostrukturou a z oxidů titanu s vnitřním průměrem nanotrubic 60 nm a délkou nanotrubic 150 nm. Na povrch nanotrubek je navázána třetí vrstva, tedy nanoěástice stříbra o velikosti 35 nm.

Příklad 2

Povrch ortopedického implantátu z korozivzdomé oceli je mechanicky upraven na výslednou drsnost Ra 0,05 pm. Následně je na povrch ortopedického implantátu nanesena první vrstva na bázi titanu tloušťky 97 pm, na které je vytvořena druhá vrstva se souvislou tubulámí nanostrukturou z oxidů titanu s vnitřním průměrem nanotrubic 95 nm a délkou nanotrubic 970 nm. Na povrch nanotrubek je navázána třetí vrstva, tedy nanoěástice stříbra o velikosti 85 nm.

Průmyslová využitelnost

Antibakteriální vícevrstevný povlak ortopedických implantátů z kovových biomateriálů jiných než titan nebo titanové slitiny podle tohoto technického řešení lze využít zejména pro výrobu částí ortopedických implantátů, které nejsou v namáhaném kloubním spojení, ale představují potenciální ohnisko vzniku infekce, jako je například krček kyčelního kloubu, vybrané povrchy endoprotézy kolena, resp. velké segmenty tumorózních implantátů. Navržené úpravy tedy nejsou určeny kpovlakování spoje mezi hlavičkou a krčkem, ani artikulačních či fixačních povrchů kloubních náhrad.

Claims (3)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Antibakteriální vícevrstevný povlak ortopedických implantátů z kovových biomateriálů jiných než titan nebo titanové slitiny obsahující nanoěástice stříbra, vyznačující se tím, že je tvořen první vrstvou na bázi titanu nebo titanových slitin tloušťky 1 až 100 pm uspořádanou na vnějším povrchu ortopedického implantátu, na které je vytvořena druhá vrstva s tubulámí nanostrukturou s vnitřním průměrem nanotrubic 50 až 100 nm a délkou nanotrubic 100 až 1000 nm z oxidů titanu a třetí vrstvou navázanou na druhou vrstvu, přičemž třetí vrstva zahrnuje nanoěástice stříbra o velikosti 20 až 90 nm navázanými na povrch nanotrubic pro postupné uvolňování nanočástic stříbra z antibakteriálního vícevrstevného povlaku.
2. 2. Antibakteriální vícevrstevný povlak podle nároku 1, vyznačující se tím, že první vrstva je vytvořena z titanu nebo titanových slitin obsahující prvky: zirkonium, niob nebo tantal.
3. 3. Antibakteriální vícevrstevný povlak podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že třetí vrstva dále zahrnuje alespoň jednu další látku s antibakteriálními účinky.