CZ308398A3 - Process for preparing fluconazol - Google Patents
Process for preparing fluconazol Download PDFInfo
- Publication number
- CZ308398A3 CZ308398A3 CZ983083A CZ308398A CZ308398A3 CZ 308398 A3 CZ308398 A3 CZ 308398A3 CZ 983083 A CZ983083 A CZ 983083A CZ 308398 A CZ308398 A CZ 308398A CZ 308398 A3 CZ308398 A3 CZ 308398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- fluconazole
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Způsob přípravy flukonazoluProcess for the preparation of fluconazole
Oblast technikyTechnical field
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy flukonázolu, zejména přípravy •flukonazolu- vzorce.-I, který-má vynikající antifurigální. aktivitu, s. vysokým výtěžkem a čistotou, ájeho farmaceuticky přijatelných Solí nebo hydrátů, kde.se používá reakce v jedné nádobě při mírných reakčních podmínkách a v krátkém reakčním čase s použitím sloučeniny vzorce 2, vzorce 3 a vzorce 4, v přítomnosti báze.The present invention relates to a process for the preparation of fluconazole, in particular to the preparation of fluconazole of the formula I, which has excellent antifurigal properties. activity, with high yield and purity, of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates, wherein one-pot reactions are used under mild reaction conditions and in a short reaction time using a compound of Formula 2, Formula 3 and Formula 4, in the presence of a base.
Vzorec 1Formula 1
Vzorce 3Formulas 3
HZ O « * • ·« · · · ·HZ O «* · · · · · · · ·
Vzorec 4 0Formula 4 0
11+ r ch3—s 1 / \ lfyC CH3 11+ r ch 3 —s 1 H-CH 3
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Plukonazol vzorce 1 byl vyvinut v roce 1982 (U.K, Patentová přihláška 1982); Korejská Patentová přihláška No. 82-2493) a v klinické praxi se široce používá jako účinné antifungální činidlo.Pluconazole of formula 1 was developed in 1982 (U.K, Patent Application 1982); Korean Patent Application No. 82-2493) and is widely used in clinical practice as an effective antifungal agent.
U.K. Patentová přihláška No 2270521 (1993) popisuje způsob syntézy monohydrátu flukonazolu z bezvodého flukonazolu. Podle U.K. Patentu je obsah vody v bezvodém flukonazolu 0,1%, zatímco obsah vody v monohydrátu flukonazolu je 5,6 %.U.K. Patent Application No 2270521 (1993) describes a process for the synthesis of fluconazole monohydrate from anhydrous fluconazole. According to U.K. The patent has a water content of anhydrous fluconazole of 0.1% while a water content of fluconazole monohydrate of 5.6%.
Korejská Patentová přihláška No. 82-2493 popisuje způsob přípravy flukonazolu vzorce 1 založený na postupu uvedeném ve schématu 1.Korean Patent Application No. 82-2493 describes a process for preparing fluconazole of formula 1 based on the process outlined in Scheme 1.
Vzorec 1Formula 1
44% v\44% in \
Vzorec 3Formula 3
Výtěžek syntézy sloučeniny vzorce 5 ze sloučeniny vzorce 2 podle výše uvedené reakce je dost nízký (22 %). Výtěžek reakce Sloučeniny vzorce 5 se sloučeninou vzorce 3, kdy vzniká sloučenina vzorce 1, je 44 %, a celkový výtěžek je velmi nízký (9,6 %).The yield of the synthesis of the compound of formula 5 from the compound of formula 2 according to the above reaction is quite low (22%). The reaction yield of the compound of Formula 5 with the compound of Formula 3 to give the compound of Formula 1 is 44%, and the overall yield is very low (9.6%).
Korejská Patentová přihláška No. 94 6165 popisuje další způsob syntézy flukonazolu vzorce 1, založený na postupu uvedeném ve schématu 2.Korean Patent Application No. 94,6165 discloses another method for the synthesis of fluconazole of formula 1, based on the process outlined in Scheme 2.
·«· toto»· • tototo ·· · · i • · « • to ·*«Toto» tot tot tot tot tot tot tot i
Schéma 2Scheme 2
Vzorec 6Formula 6
OHOH
deaminace..deaminace ..
-.-:-:-:-►-.-: -: -: - ►
60,5% výtěžek60.5% yield
Vzorec IFormula I
Vzorec 7Formula 7
Podle schématu 2 reaguje sloučenina vzorce 5 še sloučeninou vzorce 6, a z íntermediátu vzorce 7. vzňiká flukónazol vzorce I s výtěžkem 60,5 %. Při použití výchozí sloučeniny vzorce 5, výtěžek ze sloučeniny vzorce 2 nepřesahuje 22 % (Korejská Patentová přihláška No. 82-2493). Celkový výtěžek tohoto postupu je nízkým 13,3 %, Pró deaminaci řeakčního Íntermediátu vzorce 7 še musí použít toxická agresivní kyselina a dusitan sodný. Navíc, se musí tato deaminace provádět při velmi nízké teplotě a v případě nedodržení této teploty hrozí nebezpečí výbuchu. Proto schéma 2 není vhodné pro průmyslovou výrobu ve velkém měřítku.According to Scheme 2, the compound of formula 5 is reacted with a compound of formula 6, and from the intermediate of formula 7, the fluconazole of formula I is obtained in a yield of 60.5%. Using the starting compound of Formula 5, the yield from the compound of Formula 2 does not exceed 22% (Korean Patent Application No. 82-2493). The overall yield of this process is low 13.3%. To deaminate the reactive intermediate of formula 7, toxic aggressive acid and sodium nitrite must be used. In addition, this deamination must be carried out at a very low temperature and there is a risk of explosion if this temperature is not observed. Therefore, Scheme 2 is not suitable for large-scale industrial production.
Mezinárodní neověřený patent No. 95-7895 popisuje způsob syntézy sloučeniny vzorce 1 podle schématu 3.International Unverified Patent No. 95-7895 describes a method for synthesizing a compound of Formula 1 according to Scheme 3.
• ·• ·
Vzorec 8Formula 8
+ HN+ HN
NN
Vzorec 3Formula 3
Vzorec IFormula I
Vzorec 10Formula 10
Celkový výtěžek podle schématu 3 je 27 % a také není uspokojivý. Ph přípravě sloučeniny vzorce 9 . še reakce musí navíc provádět při vysoké teplotě (140 - 160 °C), radikálová bromače nutná pro přípravu sloučeniny vzorce 10 je velmi nebezpečná a některá používaná činidla jsou dost toxická, což ztěžuje použití schématu 3 v průmyslové výrobě. .The overall yield according to Scheme 3 is 27% and also not satisfactory. Ph preparing the compound of formula 9. In addition, the reactions must be carried out at high temperature (140-160 ° C), the radical brominators required for the preparation of the compound of formula 10 are very dangerous and some of the reagents used are quite toxic, making it difficult to use Scheme 3 in industrial production. .
Mezinárodní, neověřený patent No. 96-20181 popisuje způsob syntézy sloučeniny vzorce I podle schématu 4, ··· ·*·««· -í • ······· «4 * · · ·««· ·· · ·International Patent Pending 96-20181 describes a method for synthesizing a compound of formula I according to Scheme 4, wherein the compound of formula I is as shown in Scheme 4.
Schéma 4Scheme 4
Vzorec' 8Formula '8
Vzorec 3Formula 3
Vzorec 11Formula 11
Vzorec 12Formula 12
Vzorec 13Formula 13
Vzorec 14Formula 14
Vzorec 1Formula 1
• · · « ·· • · · ·· · · fr • · · · ♦ ··*·· ·fr frfr· Fr fr fr fr fr fr fr fr fr frfr
Celkový výtěžek podle schématu 4 je také velmi nízký, 14,8 %. Oxidační činidlo KMnO4 používané pro přípravu sloučeniny vzorce 12 je dost nebezpečné vzhledem k razantní a exotermní reakci, a . odstranění vedlejšího produktu MnO2 vzniklého po oxidaci není snadné. Činidlo SO2ČI2 použité v konečném stupni syntézy sloučeniny, vzorce 13 je dost toxické a explozivní. Běžný způsob přípravy není tedy vhodný pro průmyslovou výrobu.The overall yield according to Scheme 4 is also very low, 14.8%. The oxidizing agent KMnO 4 used to prepare the compound of formula 12 is quite dangerous due to the vigorous and exothermic reaction, and. removing the by-product MnO 2 formed after oxidation is not easy. The SO 2 Cl 2 reagent used in the final step of the synthesis of the compound of Formula 13 is quite toxic and explosive. The conventional preparation process is therefore not suitable for industrial production.
Na rozdíl od běžného stavu techniky popisují Španělské patenty Nos. 8604939, 8605753 a 2049663 způsob přípravy sloučeniny vzorce 1 v jednom stupni podle schématu 5.Unlike the prior art, the Spanish patents Nos. 8604939, 8605753 and 2049663 to prepare a compound of Formula 1 in one step according to Scheme 5.
Schéma 5Scheme 5
Vzorec 1Formula 1
Vzorec 16Formula 16
Vzorec 15 kde Xje OCH3, ÓCH2CH3 nebo Cl; M je MgBr nebo Li.Wherein X is OCH 3, OCH 2 CH 3 or Cl; M is MgBr or Li.
V jednostupňovém způsobu přípravy podle schématu 5 se cílová sloučenina syntetizovala v relativně vysokém výtěžku (45 - 85 %). l-(halogenméthyl)-1,2,4triazol použitý pro syntézu sloučeniny vzorce 16 je drahé činidlo, syntéza tohoto činidla není snadná a výtěžek je dost nízký. Grignardovó činidlo nebo činidlo obsahující lithium použité pro tuto reakci je explozivně reaktivní a velmi citlivé k vodě a vzduchu, reakce se proto musí provádět v bezvodém prostředí. Aplikace schématu 5 jě velmi náročná v komerční výrobě.In the one-step preparation of Scheme 5, the target compound was synthesized in a relatively high yield (45-85%). The 1- (halomethyl) -1,2,4-triazole used to synthesize the compound of Formula 16 is an expensive reagent, the synthesis of this reagent is not easy and the yield is fairly low. The Grignard reagent or lithium-containing reagent used for this reaction is explosively reactive and very sensitive to water and air, so the reaction must be carried out in an anhydrous environment. The application of Scheme 5 is very demanding in commercial production.
Bauer et al. z Univerzity Illinois syntetizoval sloučeninu vzorce 1 podle schématu 6 (J. Heterocyclic Chem., 30, 1405, 1993),Bauer et al. from the University of Illinois synthesized the compound of formula 1 according to Scheme 6 (J. Heterocyclic Chem., 30, 1405, 1993),
(CH3)3$(O)I(CH3) 3 $ (o)
-—* Vzorec 1-— * Formula 1
KOH/t-BuOD reflux, 24 hod.KOH / t-BuOD reflux, 24 h.
• ♦ · 44 • ·· 4 4 * • 4 4 • *4 44 • · · ···• 44 · 44 • ··· 4 4 * • 4 4 • * 4 44 • · · ···
Vzorec 3Formula 3
Ve způsobu přípravy .podle schématu 6 Bauer et al. uvádí přípravu sloučeniny . vzorce 1 ve výtěžku 38 %, směs sloučeniny vzorce 2 a vzorce 3 se refluxovala 24 hodin v přítomnosti triměthylsulfoxoniumjodidu (vzorec 4) a hydroxidu draselného v 7butanólu. Na rozdíl od běžného; stavu techniky výše uvedený způsob přípravy zahrnuje jediiostupňovou reakcí prováděnou za mírných podmínek, bez použití průmyslově neaplikovatelnýeh činidel. Způsob přípravy podle schématu 6 s výtěžkem 38 % překonává do určité míry některé přobíémy běžných způsobů přípravy (např. nízký výtěžek a reakční podmínky). Nevýhoda schématu 6 však spočívá v tom, že reáktanty podléhají heterogenní .reakci, reakční doba se prodlužuje ňa 24 hodin a separace vedlejších.produktů a čištění, nejsou jednoduché. Pro, průmyslovou výrobu není-vhodná zejména separace a čištění cílové sloučeniny vzorce 1 na sloupci Silikagelu. Při testu výše uvedeného způsobu referenčního příkladu vynálezu a analýze finálního produktu pomocí HPLC (TSKgel, ODS-80TM sloupec (4,5 x 150 mm)) byl poměr relativní plochy flukonazolu (ŘT 4,65) v reakčním roztoku 23 %, zatímco většinové vedlejší produkty byly v reakčním roztoku přítomny v 73 %. V daných reakčních podmínkách tedy vznikalo mnoho vedlejších produktů.In the preparation method of Scheme 6, Bauer et al. describes the preparation of a compound. of formula 1 in 38% yield, a mixture of formula 2 and formula 3 was refluxed for 24 hours in the presence of trimethylsulfoxonium iodide (formula 4) and potassium hydroxide in 7-butanol. Unlike normal ; The above process involves a one-step reaction carried out under mild conditions without the use of non-industrially applicable reagents. The preparation method of Scheme 6 in 38% yield overcomes some of the problems of conventional preparation methods (e.g., low yield and reaction conditions) to some extent. However, the disadvantage of Scheme 6 is that the reactants undergo a heterogeneous reaction, the reaction time is extended to 24 hours, and the separation of the byproducts and purification are not simple. In particular, separation and purification of the target compound of formula 1 on a silica gel column is not suitable for industrial production. In the above test method of the reference example of the invention and analysis of the final product by HPLC (TSKgel, ODS-80 ™ column (4.5 x 150 mm)), the relative area ratio of fluconazole (RT 4.65) in the reaction solution was 23%, while most the products were present in the reaction solution at 73%. Thus, many by-products were formed under the reaction conditions.
Běžně způsoby syntézy flukonazolu vzorce 1 mají tedy několik obecně známých nevýhod: á) některá používaná reakční Činidla jsou dost nebezpečná nebo komplikovaná, b) v případě nehomogenního rozpuštění reaktantů v rozpouštědle dochází ke vzniku velkého množství vedlejších produktů a snížení výtěžku, c) způsob separace a čištění cílové sloučeniny není jednoduchý a jeho průmyslová aplikace je obtížná. Je proto.zapotřebí nový postup, který byumožnil snadnou přípravu sloučeniny vzorce 1 ve vysokém výtěžku.Thus, conventional processes for the synthesis of fluconazole of formula 1 have several generally known disadvantages: (a) some of the reagents used are quite dangerous or complicated; purification of the target compound is not easy and its industrial application is difficult. There is therefore a need for a new process which makes it easy to prepare the compound of formula 1 in high yield.
φφφ • φ ·φ • φφφ * φ φ · φφ φφφ φ · • • • • *
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Vynálezce a kol. prováděli intenzivní studie způsobu syntézy flukonazolu vzorce 1, aby překonali výše uvedené nedostatky a připravili flukonazol vzorce 1 snadno a ve velkém výtěžku a' čistotě. Předkládaný, vynález navrhuje použití vody nebo kosolventu obsahujícího vodu a organické rozpouštědlo pro zabezpečení homogennosti reakční směsi, kde jsou reaktanty zcela rozpuštěny za mírných podmínek, a použití snadno manipulovatelných reakčních činidel.The inventor et al. have conducted intensive studies of a process for the synthesis of fluconazole of formula 1 to overcome the above drawbacks, and to prepare fluconazole of formula 1 easily and in high yield and purity. The present invention proposes the use of water or a cosolvent containing water and an organic solvent to ensure the homogeneity of the reaction mixture, where the reactants are completely dissolved under mild conditions, and the use of easy to handle reagents.
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí snadného způsobu přípravy flukonazolu vzorce 1 š vysokým, výtěžkem a čistotou, homogenní reakcí· sě zcela . rozpuštěnými reaktanty.It is an object of the present invention to provide an easy process for the preparation of fluconazole of formula 1 with a high, yield and purity, homogeneous reaction completely. dissolved reactants.
Stručný popis obrázků.Brief description of the pictures.
Obr, la ukazuje výsledky HPLC analýzy reakčního roztoku před přídavkem sloučeniny vzorce 3· při běžném způsobu přípravy flukonazolu založeného na reakci in silu.Fig. 1a shows the results of HPLC analysis of the reaction solution prior to the addition of the compound of formula 3 in a conventional process for the preparation of fluconazole based on an in situ reaction.
Obr. lb ukazuje výsledky HPLC analýzy reakčního roztoku 1 hodinu po přídavku sloučeniny vzorce 3 při běžném způsobu přípravy flukonazolu založeného na reakci in šitu.Giant. 1b shows the results of HPLC analysis of the reaction solution 1 hour after the addition of the compound of formula 3 in a conventional in situ reaction-based process for the preparation of fluconazole.
Obr. 2 ukazuje výsledky HPLC analýzy reakce v jedné nádobě podle předkládaného vynálezu.Giant. 2 shows the results of a single vessel HPLC analysis of the present invention.
Obr. 3 ukazuje výsledky HPLC analýzy reakčního roztoku podle referenčního příkladu (J. Hctcrocyclic Chem. 30, 1405, 1993).Giant. 3 shows the results of HPLC analysis of the reaction solution according to Reference Example (J. Hrocrocyclic Chem. 30, 1405, 1993).
Detailní popis výhodného provedení.Detailed description of the preferred embodiment.
Předkládaný vynález se týká způsobu pří pravy flukonazolu vzorce 1 s použitím sloučeniny vzorce 3 a vzorce 4 a sloučeniny vzorce 2 jako výchozího materiálu, kdy se sloučeniny vzorce 3 a vzorce 4 přidávají ke sloučenině vzorce 2 do reakce v jedné nádobě. Reakce še provádí ve vodě nebo organickém rozpouštědle smíchaném s.vodou a kosolventu mísitelném s vodou.The present invention relates to a process for preparing fluconazole of formula 1 using a compound of formula 3 and formula 4 and a compound of formula 2 as a starting material, wherein the compounds of formula 3 and formula 4 are added to the compound of formula 2 in a single pot reaction. The reaction is carried out in water or an organic solvent mixed with water and a water miscible cosolvent.
4··4 ··
44
44
44
444 4444 >·444 4444> ·
444 4 ·444 4 ·
4 • 4 4· '4 • 4 4 ·
Vzorec 3Formula 3
ΝΝ
Vzorec 4 0 ch3—s+ r / \n ll3C C113 Formula 4 0 ch 3 —s + r / nl 3 C C11 3
Detailní vysvětlení vynálezu.Detailed explanation of the invention.
Reakce podle předkládaného vynálezu se provádí ve vodě nebo organickém rozpouštědle smíchaném s vodou a kosolventu mísitelném s vodou, aby se reaktanty zcela rozpustily. Uvedené réakcní podmínky, dodávají předkládanému vynálezu několikThe reaction of the present invention is carried out in water or an organic solvent mixed with water and a water miscible cosolvent to completely dissolve the reactants. These reaction conditions impart several to the present invention
4 Τ» w w .-Wl··,; -r- τ — • 4*4 4 · ♦ W: · 4 4 • 4 44 4 4 44 4 · 4 • 44 44 «4* • 44 44 444 4444 44 »· výhod: a) ve srovnání s reakcí prováděnou v přítomnosti běžného organického rozpouštědla jako /-butanolu (J. Heterocyclic Ghem. 30, 1405, 1993) vzrůstá výtěžek z 38 % na 70 % nebo více, b) reakční doba klesá z 24 hodin na 1 nebo 2 hodiny, c) omezení vedlejších produktů usnadňuje separaci a Čištění cílové sloučeniny.4 Τ »w w.-Wl · ·, ;; -r- τ - • 4 * 4 4 · ♦ W: · 4 4 • 4 44 4 4 44 4 · 4 • 44 44 «4 * • 44 44 444 4444 44» · advantages: a) compared to the reaction carried out in in the presence of a conventional organic solvent such as t-butanol (J. Heterocyclic Ghem. 30, 1405, 1993), the yield increases from 38% to 70% or more; b) reaction time decreases from 24 hours to 1 or 2 hours; facilitates separation and purification of the target compound.
Reaktanty použité ve způsobu výroby ílukonazolu podle předkládaného vynálezu jsou shodné s reaktanty používanými v Korejské Patentové přihlášce No. 822493. Předkládaný vynález,se však zcela liší v pořadí a způsobu přídavku reaktantů. Předkládaný vynález v systému .generuje nové reakční podmínky a jako výsledek byly pot vrženy, některé nečekané efekty jako reakční výtěžek atd. Protože se předkládaný vynález liší od běžných způsobů ve způsobu reakce, má se za to, že k pozoruhodnému syn ergickěmu efektu ve výtěžku může přispívat každý z rozdílných mechanismů. Schéma 7 ukazuje, způsob výroby podle předkládaného vynálezu (reakci v jedné nádobě) a mechanismus reakce in silu podle Korejské Patentové přihlášky No. 82- 2493. - -............- - Ί liThe reactants used in the process for the production of fluconazole according to the present invention are the same as those used in Korean Patent Application No. 5,950,549. However, the present invention differs completely in the order and method of addition of the reactants. The present invention generates new reaction conditions in the system and as a result sweats were thrown, some unexpected effects such as reaction yield, etc. Since the present invention differs from conventional methods in the reaction method, it is believed that to a remarkable syn ergic effect in yield can contribute to each of the different mechanisms. Scheme 7 shows the production method of the present invention (single-pot reaction) and the in-silo reaction mechanism of Korean Patent Application No. 5,940,549. 82- 2493. - -............- - Ί li
Schéma ΊScheme Ί
OO
IIII
CH2-S+(CH3)2 ii.CH 2 -S + (CH 3 ) 2 ii.
K-iK-i
Vzorec 2Formula 2
K2 K 2
AAND
AAA « · ♦ • 1 • ··AAA «· ♦ • 1 • ··
AAA AAAA ♦ A AA AAAA ·AAA AAAA AA A AA AAAA ·
A A *A »*A A * A
Vzorec Ϊ7Formula Ϊ7
reakční cesta 2 reakční ečsta l ,K2' *reaction path 2 of reaction part 1, K 2 '*
<!<!
Vzorec 5Formula 5
K3’K 3 '
HžO \«3 HNV J \ NHžO \ 3 3 HN V J \ N
X vX v
\ Vzorec 3\ Formula 3
XX
XX
XX
XX
XX
ΛΛ
Vzorec 3Formula 3
Vzorec 1 io φ φ φ φ φ φ φ φ φ * φφφ • φ φ φ φφφ ΦΦΦΦFormula 1 io φ φ φ φ φ φ φ φ φ * φφφ • φ φ φ φφφ ΦΦΦΦ
Podle schématu 7 oba vynálezy používají sloučeniny vzorce 2, vzorce 3 a vzorce 4, a proto se předpokládají dvě cesty reakčního mechanismu.According to Scheme 7, both inventions employ compounds of Formula 2, Formula 3 and Formula 4, and therefore two routes of the reaction mechanism are envisaged.
Ve způsobu výroby podle Korejské Patentové přihlášky No. 82-2493 se generovaný epoxidový intermediát vzorce 5 separátně isoluje a poté reaguje se sloučeninou vzorce 3 za vzniku fliikonažolu vzorce 1. Tento postup odpovídá mechanismu, kdy sloučenina vzorce 3 vstupuje do reakce in šitu po úplné přeměně výchozí látky na intermediální Sloučeninu. Ve srovnání s běžným způsobem separace intermediátu vykazuje reakce in šitu lepší výtěžek. Reakce in šitu se provádí tak, že se první stupeň dokončí bez druhého reakčního stupně nebo separace intermediátu. ihned poté následuje druhý stupeň. Takový způsob je způsob prvního stupně, ale pokud jde o reakční mechanismus, zahrnuje způsob druhého stupně.In the production method of Korean Patent Application No. 82-2493, the generated epoxide intermediate of formula 5 is separately isolated and then reacted with a compound of formula 3 to form fliiconazole of formula 1. This procedure corresponds to the mechanism whereby the compound of formula 3 enters the reaction in situ after complete conversion of the starting material to the intermediate compound. Compared to the conventional method of separating the intermediate, the in situ reaction shows a better yield. The in situ reaction is carried out such that the first step is completed without the second reaction step or intermediate separation. immediately followed by the second stage. Such a method is a first stage method, but as regards the reaction mechanism, it includes a second stage method.
• Naproti tomu se způsob výroby podle vynálezu zásadněliší od reakce in silu, protože reakce prvního stupně se provádí s přídavkem rěáktantů v počátečním stádiu bez ohledu na vznik intermediátu vzorce 5 a vzorce 17On the other hand, the process according to the invention is fundamentally different from the in-situ reaction, since the reaction of the first stage is carried out with the addition of the reactants at an early stage, irrespective of the formation of the intermediate of formula 5 and formula
Pro stanovení rozdílu ve výtěžcích mezi běžnou reakcí in šitu a reakčním mechanismem podle předkládaného vynálezu Se provedly následující testy.The following tests were performed to determine the difference in yields between the conventional in situ reaction and the reaction mechanism of the present invention.
Nejprve se nechaly podle běžného způsobu v přítomnosti báze reagovat sloučeniny vzorce 2 a vzorce 4. Podle IÍPLC analýzy výchozí sloučenina vzorce 2 zcela vymizela (viz Obr, la). Po přídavku sloučeniny vzorce 3 in šitu se směs nechala reagovat 1 hodinu. Reakční roztok se analyzoval pomocí HPLC. Výsledky analýzy jsou zobrazeny na Obr. 1b. Poté še nechaly reagovat v reakci v jedné nádobě sloučeniny vzorce 2, vzorce 3 a vzorce 4 a reakční roztok se analyzoval pomocí HPLC. Výsledky analýzy jsou zobrazeny na Obr. 2.First, compounds of formula 2 and formula 4 were reacted in the presence of a base according to a conventional method. According to HPLC analysis, the starting compound of formula 2 completely disappeared (see Fig. 1a). After addition of the compound of formula 3 in situ, the mixture was allowed to react for 1 hour. The reaction solution was analyzed by HPLC. The analysis results are shown in FIG. 1b. They were then reacted in a single pot reaction with compounds of Formula 2, Formula 3 and Formula 4 and the reaction solution was analyzed by HPLC. The analysis results are shown in FIG. 2.
1. Běžný způsob (reakce in šitu}1. Common method (reaction in situ)
a) Reakční roztok před přídavkem sloučeniny vzorce 3:(a) Reaction solution before addition of the compound of formula 3:
RT 1,3 (17 %, sloučenina vzorce 4),RT 1.3 (17%, compound of formula 4),
RT 3,89 (9,5 %, sloučenina vzorce 18),RT 3.89 (9.5%, compound of formula 18),
RT 6,28 (6 %, neznámá sloučenina),RT 6.28 (6%, unknown compound),
RT 10,57 .(7,3 %, neznámá sloučenina),RT 10.57 (7.3%, unknown compound),
RT 11,52 (56,5 %, sloučenina vzorce 5), další (3,7 %).RT 11.52 (56.5%, compound of formula 5), others (3.7%).
• · · · • · · • · · · ♦ flfl ··· · · flflfl flfl · · · • •fl ·· flflfl ···· flfl ··Flflfl flflfl flfl flflfl flfl flfl fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll fll
b) Reakční roztok 1 hodinu po přídavku sloučeniny vzorce 3;b) Reaction solution 1 hour after addition of the compound of formula 3;
RT 1,4 (15 %, sloučenina vzorce 4),RT 1.4 (15%, compound of formula 4),
RT 3,02 (4 %, regioisomer flukonazolu),RT 3.02 (4%, regioisomer of fluconazole),
RT 3,91 (22 %, sloučenina vzorce 18),RT 3.91 (22%, compound of formula 18),
RT 4,56 (17 %, sloučenina vzorce 1),RT 4.56 (17%, compound of formula 1),
RT: 6,32 (7,3%, neznámá sloučenina),RT: 6.32 (7.3%, unknown compound),
RT 10;62 (20 %, neznámá sloučenina), další (8 %).RT 10 ; 62 (20%, unknown compound), another (8%).
2. Způsob výroby podle předkládaného vynálezu (reakce v jedné nádobě):2. Production method according to the present invention (single pot reaction):
RT 1;4 (18,7 %, sloučenina vzorce 4),RT 1; 4 (18.7%, compound of formula 4),
RT 3,02 (14 %, regioisomer ílukOnazolu),RT 3.02 (14%, regioisomer of oleOzazole),
RT 3,91 (4,0 %, sloučenina vzorce 18),RT 3.91 (4.0%, compound of formula 18),
RT 4,56 (52 %, sloučenina vzorce 1),RT 4.56 (52%, compound of formula 1),
- RT 6,32 (7,3 %, neznámá sloučenina), . ...RT 6.32 (7.3%, unknown compound),. ...
další (11,3.%).another (11.3.%).
Jak ukazuje HPLC analýza výsledků, při reakci in šitu místo ÍlukOnazolu rychle vznikají vedlejší produkty vzorce 18 a neznámé sloučeniny, a kvantitativní analýza Stanovila .33,8% výtěžek flukonazolu. Naproti tomu reakce podle předkládaného vynálezu poskytuje jako hlavní produkt cílovou sloučeninu flukonazól vzorce 1 a kvantitativní analýza stanovila 88% výtěžek flukonazolu.As shown by HPLC analysis of the results, an in situ reaction in place of GluOzazole yields by-products of formula 18 and unknown compounds rapidly, and quantitative analysis determined a 33.8% yield of fluconazole. In contrast, the reaction of the present invention provides the target compound fluconazole of Formula 1 as the main product and quantitative analysis determined 88% yield of fluconazole.
Zásadní rozdíl ve výtěžcích spočívá v tom, že na roždí! od Korejské Patentové přihlášky No. 82-2493 reakční mechanismus podle předkládaného vynálezu nezahrnuje sloučeninu vzorce 5.The fundamental difference in yields lies in the fact that on the crop! from Korean Patent Application No. The 82-2493 reaction mechanism of the present invention does not include a compound of formula 5.
Reakční mechanismus podle předkládaného vynálezu se detailně vysvětluje níže.The reaction mechanism of the present invention is explained in detail below.
Obecně je reakce sulfoxonium ylidu a karbonýlóvé skupiny reakcí reversibilní a reakční rychlost je rychlá. Naproti tomu je nukleofilní substituce sloučeniny vzorce 17 a nukleofilů ireversibilní reakcí a reakční rychlost je ve srovnání s reakcí prvního stupně velmi pomalá. Proto je krokem určujícím, rychlost reakce nukleofilní substituce. Když je sloučenina vzorce 17 dostatečně stabilní a přítomna v reakci s dalšími • ·· • · ·· • · · * • · * • · · · · nukleofíly, určuje se relativní poměr konečného produktu rychlostí nukleofílní substituce.In general, the reaction of sulfoxonium ylide and the carbonyl group of reactions is reversible and the reaction rate is rapid. In contrast, nucleophilic substitution of compound 17 and nucleophiles is an irreversible reaction and the reaction rate is very slow compared to the first step reaction. Therefore, the rate determining reaction is a nucleophilic substitution. When the compound of Formula 17 is sufficiently stable and present in reaction with other nucleophiles, the relative ratio of the end product is determined by the rate of nucleophilic substitution.
Relativní poměr produktu z kroku určujícího rychlost reakce se určuje reakční rychlostí. Protože reakční rychlost reakční cesty 1 je relativně větší než reakční cesty 2, sloučenina vzorce 1 vzniká převážně reakČříí cestou 1.The relative ratio of the product from the reaction rate determining step is determined by the reaction rate. Since the reaction rate of reaction route 1 is relatively greater than reaction route 2, the compound of formula 1 is predominantly formed via reaction route 1.
Předpokládá se, že hlavním reakčním .mechanismem podle předkládaného vynálezu je nukleofílní substituce sloučeniny vzorce 17 á vzorce 3, zatímco mechanismus probíhající přes sloučeninu vzorce 5 je dodatečnou reakcí.It is believed that the main reaction mechanism of the present invention is the nucleophilic substitution of the compound of Formula 17 and Formula 3, while the mechanism through the compound of Formula 5 is an additional reaction.
Výtěžky způsobu uvedeného Bauerem et al. (J. Ileterocyclic Chem., 30, 1405, 1993) jsou relativně nizsí než ve způsobu podle předkládaného vynálezu.. Bauer et al. používá jako rozpouštědlo ABuOH a sloučenina vzorce 3 použitá v reakci je rozpustná ve vodě, ale ne tolik rozpustná v /-BuOI 1. Koncentrace sloučeniny vzorce 3 která může Vstupovat do reakce je tudíž nízká. Není pravděpodobně, že. sloučenina vzorce 17'přechází ná sloučeninu vzorce 1 přímou reakcí še sloučeninou vzorce 3. Pravděpodobněji sloučenina vzorce 17 přechází na sloučeninu vzorce 1 přeš stádium sloučeniny vzorce 5, která je relativně stabilnější než sloučenina vzorce 17. Pokles koncentrace sloučenin reagujících podle nejúčinnějsí cesty 1 však vede k Obecnéniu poklesu výtěžku.The yields of the method reported by Bauer et al. (J. Ileterocyclic Chem., 30, 1405, 1993) are relatively lower than in the method of the present invention. Bauer et al. using ABuOH as the solvent and the compound of formula 3 used in the reaction is water soluble but not so soluble in t -BuOI 1. The concentration of the compound of formula 3 that can enter the reaction is therefore low. Not likely that. the compound of formula 17 ' is converted to the compound of formula 1 by direct reaction with the compound of formula 3. More likely, the compound of formula 17 moves to the compound of formula 1 over a compound of formula 5 which is relatively more stable than the compound of formula 17. to the general decrease in yield.
Pro aktivaci reakční cesty 1 je tedy nutné použít rozpouštědla, které dostatečně rozpustí sloučeninu vzorce 3. V předkládaném vynálezu se používá homogenní reakční systém, .ve kterém je sloučenina vzorce 3 zcela rozpuštěna.Thus, to activate reaction route 1, it is necessary to use solvents that sufficiently dissolve the compound of formula 3. In the present invention, a homogeneous reaction system is used in which the compound of formula 3 is completely dissolved.
Pro uskutečnění homogenní reakce se v předkládaném vynálezu jako reakční rozpouštědlo používá voda nebo kosolverit obsahující vodu á organické rozpouštědlo. Používá se tedy organické rozpouštědlo mísitelné s vodou. Výhodný je na příklad ácetonotril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a jeden nebo více nižších alkoholů Ci až C4.In order to carry out a homogeneous reaction, water or cosolverite containing water and an organic solvent are used as reaction solvent in the present invention. Thus, a water-miscible organic solvent is used. Preferred are, for example, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and one or more C 1 -C 4 lower alcohols.
V případě použití těchto organických rozpouštědel nebo kosolvehtů smíchaných s vodou se ve srovnání s použitím vody jakožto jediného rozpouštědla dosahuje téměř shodných nebo o něco vyšších výtěžků při mírném snížení reakční teploty, a sloučenina vzorce 2 je snadno rozpustná. V případě použití kosolventu obsahujícího vodu a organické rozpouštědlo je výhodné udržet objemový poměr v rozmezí 1:0,1 až 1:10, výhodněji objemový poměr v rozmezí 1:0,1 až 1:1.When these organic solvents or cosolvehts are mixed with water, almost identical or slightly higher yields are obtained compared to using water as the sole solvent, with a slight decrease in the reaction temperature, and the compound of formula 2 is readily soluble. When using a cosolvent containing water and an organic solvent, it is preferable to maintain a volume ratio in the range of 1: 0.1 to 1:10, more preferably a volume ratio in the range of 1: 0.1 to 1: 1.
Í5 • ··* « to b toto ·« • toto «to to·· ·«··· ·· ··55 · «b b b b b b b b b b b b b b b
Ve způsobu výroby podle předkládaného vynálezu je výhodné použít 1 g sloučeniny vzorce 2 na 5 až 10 ml a reakční teplotu v rozmezí 50 °C až teplota refluxu.In the process of the present invention, it is preferred to use 1 g of the compound of formula 2 per 5 to 10 ml and a reaction temperature in the range of 50 ° C to reflux temperature.
Z reakěních činidel použitých ve způsobu výroby podle předkládaného vynálezu jé výhodný poměr sloučeniny vzorce 3 a vzorce 4 jeden až dva ekvivalenty vzhledem ke sloučenině vzorce 2. Ve způsobu výroby podle předkládaného vynálezu se používá běžný typ báze, na příklad hydroxid draselný a hydroxid sodný. Výhodný poměr báze je dva až čtyři ekvivalenty vzhledemke sloučenině vzorce 2.Of the reagents used in the process of the present invention, a preferred ratio of the compound of Formula 3 and Formula 4 is one to two equivalents relative to the compound of Formula 2. A conventional type of base such as potassium hydroxide and sodium hydroxide is used in the process of the present invention. A preferred base ratio is two to four equivalents relative to the compound of Formula 2.
Ve výše uvedeném způsobu se flukonazol připraví jako monohydrát. Předkládaný vynález zahrnuje způsob přípravy flukonazolu vzorce 1, jeho farmaceuticky přijatelné sole nebo hydrátu.In the above process, fluconazole is prepared as the monohydrate. The present invention includes a process for the preparation of fluconazole of formula 1, a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
Pro přípravu farmaceuticky přijatelné sole flukonazolu se používají běžně dostupné látky a její příprava se pro vádí,běžným způsobem.For the preparation of a pharmaceutically acceptable salt of fluconazole, commercially available substances are used and their preparation is carried out in a conventional manner.
Nebyl popsán žádný případ převedení bezvodého flukonazolu na monohydrát flukonazolu, připravený výše uvedeným způsobem, ale jeden případ případ převedení bezvodého flukonazolu na ria monohydrát flukonazolu še zveřejnil v U.K, Patentové přihlášce No. 270521(1993).No case of converting anhydrous fluconazole to fluconazole monohydrate, prepared as described above, has been described, but one case of converting anhydrous fluconazole to ria fluconazole monohydrate has been disclosed in U.K. 270521 (1993).
Monohydrát flukonazolu se podle předkládaného vynálezu rozpustí v alkoholovém rozpouštědle při vyšší teplotě (40 °C až teplota refluxu) a ochladí pod 5 qC. Bezvódý flukonazol se poté připraví buď precipitací a filtrací bezvodého flukonazolu, nebo odstraněním rozpouštědla ve vakuu.Fluconazole monohydrate of the present invention is dissolved in an alcoholic solvent at elevated temperature (40 ° C to reflux temperature) and cooled below 5 DEG C. q fluconazole anhydrous was prepared either after precipitation and filtration fluconazole anhydrous or by removing the solvent in vacuo.
Pro lepší porozumění předkládanému vynálezu se uvádějí následující příklady, které vynález ilustrují, ale nejsou chápány jako omezení rozsahu vynálezuFor a better understanding of the present invention, the following examples are provided to illustrate the invention but are not to be construed as limiting the scope of the invention
Příklady provedeni vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Referenční příklad: podle popisu v.odkazu J Heteróčyclic. Chem., 30, 1405, 1993.Reference example: as described in reference J Heterocyclic. Chem., 1993, 30, 1405.
Směs 2',4'-difluoť-2-(lH-C2,4-triazol:l-yl)acetofenOnu (5,0 g, 22,4 mmól), trimethylsulfoxoniunijodidu (6,0 g, 26,88 mmol), 1,2,4-triazolu (R86 g, 26,88 mmol) a hydroxidu draselného (3,55 g, 53,76 mmol) se refluxovala 24 hodin v /-butanolu (40 ml). Po ochlazení reakčního roztoku na teplotu místnosti še do řéákČníhó roztoku přidala voda do 70 ml a směs se míchala až do úplného rozpuštění látek. Oddělil se 1 • · · · · · • · · · ·· · «· ·· ml reakčního roztoku a naředil na 100 ml. Roztok se analyzoval pomocí HPLC (TSKgěl, ODS-80TM sloupec (4,5x150 mm)), výsledky jsou ukázány na Obr. 3. Obecný- způsob separace a čištění flukonazolu z reakčního roztoku byl vzhledem ke vzniklým vedlejším produktům obtížný. Separace se provedla na sloupci silikagelu a výsledný výtěžek, byl Shodný s uvedenou literaturou (38 %).A mixture of 2 ', 4'-difluoro-2- (1H-C2,4-triazol: 1-yl) acetophenone (5.0 g, 22.4 mmol), trimethylsulfoxonium iodide (6.0 g, 26.88 mmol), 1,2,4-triazole (R86 g, 26.88 mmol) and potassium hydroxide (3.55 g, 53.76 mmol) was refluxed in t-butanol (40 mL) for 24 h. After cooling the reaction solution to room temperature, water was added to 70 ml of the reaction solution, and the mixture was stirred until the substances were completely dissolved. Separate 1 ml of the reaction solution and dilute to 100 ml. The solution was analyzed by HPLC (TSKgel, ODS-80 ™ column (4.5x150 mm)), the results are shown in Figs. 3. The general method of separating and purifying fluconazole from the reaction solution was difficult due to the by-products formed. Separation was performed on a silica gel column and the resulting yield was consistent with the literature (38%).
HPLC analýza: RT 1,46 (10,79 %, trimethylsUlfoxoriiumjodid); RT 4,01 (1.0,76 %, 2-(2',4'-difluorfeiiyl)-2,3-dihydroxypropyl-lH-l,2,4-triazol), RT 4,6.7 (23,4 %, flukonazol), -RT 2,66 (4,09 %, neznámá sloučenina), RT 3,06 (8,31 %, neznámá sloučenina), RT 6,46.(12,98 %, neznámá sloučenina) a další (17 vedlejších produktů).HPLC analysis: RT 1.46 (10.79%, trimethylsulphorium iodide); RT 4.01 (1.0.76%, 2- (2 ', 4'-difluorophenyl) -2,3-dihydroxypropyl-1H-1,2,4-triazole), RT 4.6.7 (23.4%, fluconazole ), -RT 2.66 (4.09%, unknown compound), RT 3.06 (8.31%, unknown compound), RT 6.46 (12.98%, unknown compound) and others (17 secondary) products).
Příklad. 1Example. 1
Příprava monohydrátu flukonazolu.Preparation of fluconazole monohydrate.
Směs 2'/'-difiUor-2-(lH-l,2,4-triazol: l-yl)acetofenonu (5,0 g, 22,4 mmol), trimethylsulfoxoniumjodidu (6,0 g, 26,88 mmoíX 1,2,4-triažólu (1,86 g, 26,88 mmol) a hydroxidů draselného (3,55 .g, 53,76 mmol) se refluxovala 1 hodinu v kosolventu obsahujícím roztok hydroxidu draselného a isopropanolu (20 ml) v destilované vodě (20 ml). Z reakčního roztoku se odpařil isopropanol a reakční roztok se neutralizoval 10% roztokem HCl. Vodný roztok se extrahoval methylenchloridem (100 ml) a promyl nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Methylenchloridová vrstva se extrahovala 5% roztokem HCl (50 ml). Takto extrahovaný vodný roztok se promyl ethýlacetátem (50 ml) a po přídavku aktivního uhlí (1,0 g) se reakční roztok míchal 30 minut a· zfiltroval. Filtrát se ochladil pod 5 °C, neutralizoval vodným amoniakem a míchal 1 hodinu. Preeipitát se zfiltroval a promyl vodou. Filtrací získaná bílá pevná hmota se sušila 5 hodin ve vakuu.A mixture of 2 '/' - U DIFI chloro-2- (lH-l, 2,4-triazole: l-yl) acetophenone (5.0 g, 22.4 mmol), trimethylsulfoxonium iodide (6.0 g, 26.88 NH4X 1,2,4-triazole (1.86 g, 26.88 mmol) and potassium hydroxide (3.55 g, 53.76 mmol) was refluxed for 1 hour in a cosolvent containing a solution of potassium hydroxide and isopropanol (20 mL) in distilled water (20 mL), isopropanol was evaporated from the reaction solution, and the reaction solution was neutralized with 10% HCl solution, the aqueous solution was extracted with methylene chloride (100 mL) and washed with saturated sodium bicarbonate solution (50 mL). HCl solution (50 ml) The aqueous solution thus extracted was washed with ethyl acetate (50 ml) and after the addition of activated carbon (1.0 g) the reaction solution was stirred for 30 minutes and filtered The filtrate was cooled below 5 ° C, neutralized with aqueous ammonia The precipitate was filtered and washed with water, and the white solid obtained by filtration was dried under vacuum for 5 hours.
Prokázalo-se, že připravená bílá pevná látka je monohydrát flukonazolu (5,52 g; výtěžek 76 %) a shoduje se s látkou připravenou podle Korejské Patentové přihlášky No. 82-2493 a lf:K. Patentové přihlášky No. 2270521 (1-993) v IR (KBr), . 1H NMR a v obsahu vody (5,6 %).The white solid prepared was shown to be fluconazole monohydrate (5.52 g; yield 76%) and coincided with the compound prepared according to Korean Patent Application No. 5,960,549. 82-2493 and lf: K. Patent applications no. 2270521 (1-993) in IR (KBr); 1 H NMR and in water content (5.6%).
IH NMR (DMSO-dó, 300MHz): δ 8,3 (2H, s), 7,8 (2H, s), 7,1-7,24 (2H, m), 6,85 (1H, m), 6,35 (1H, s), 4,55 (2H, d), 4,73 (2H, d).1 H NMR (DMSO-d 6, 300MHz): δ 8.3 (2H, s), 7.8 (2H, s), 7.1-7.24 (2H, m), 6.85 (1H, m) 6.35 (1H, s), 4.55 (2H, d), 4.73 (2H, d).
teplota tání: 138-139 °C *44« · 4 • · · · 4 4 ·melting point: 138-139 ° C * 44 «· 4 · · · · 4 4 ·
V 4 · 4In 4 · 4
4 4 44 4444444 4«4 4 44 4444444 3 «
Příklad 2Example 2
Příprava monohydrátu flukonazolu.Preparation of fluconazole monohydrate.
Směs 2',4'-difluor-2-(lH-l,2,4-triazol.l-yl)acetofenonu (5,0 g, 22,4 mmol), třimethylsulfoxoniumjodidu (6,0 g, 26,88 mmol), 1,2,4-triazolu (1,86 g, 26,88 mmol) a hydroxidu sodného (2,2 g, 53,76 mmol) se refluxovala 1 hodinu v kosolventu obsahujícím roztok hydroxidu sodného a isoprópanolu (20 ml) v destilované vodě (20 ml). Reakce se dále prováděla Způsobem popsaným v příkladu 1..A mixture of 2 ', 4'-difluoro-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) acetophenone (5.0 g, 22.4 mmol), trimethylsulfoxonium iodide (6.0 g, 26.88 mmol) 1,2,4-triazole (1.86 g, 26.88 mmol) and sodium hydroxide (2.2 g, 53.76 mmol) were refluxed for 1 hour in a cosolvent containing a solution of sodium hydroxide and isopropanol (20 mL) in distilled water (20 ml). The reaction was further carried out as described in Example 1.
Prokázalo se, že připravená bílá pevná látka je monohydrát flukonazolu (5,37 g; výtěžek 74 %) á shoduje se s látkou .připravenou podle Korejské Patentové přihlášky No 82-2493 a U.K. Patentové přihlášky No. 2270521 (1993) v IR (KBr), IH NMR (DMSO-dó) a v obsahu vody (5,6 %).The white solid prepared was shown to be fluconazole monohydrate (5.37 g; yield 74%) and coincides with the substance prepared according to Korean Patent Application No 82-2493 and U.K. Patent applications no. 2270521 (1993) in IR (KBr), 1H NMR (DMSO-d6) and in the water content (5.6%).
Příklad 3Example 3
Příprava monohydrátu flukonazolu.Preparation of fluconazole monohydrate.
Směs 2',4'-difluor-2-(lH-l,2,4-triazol.l-y!)acetofenonu (5,0 g, 22,4 mmol), ťrirriěthylsulfoxoniumjodidu (6,0 g, 26,88 mmol), 1,2,4-triazolu (1,86 g, 26,88 mmol) a hydroxidu draselného (3,55 g, 53,76 mmol) se refluxovala 1' hodinu v kosolventu obsahujícím roztok hydroxidu draselného a organického rozpouštědla (20 ml, viz Tabulka 1) v destilované vodě (20 ml) Reakce se dále prováděla způsobem popsanýmA mixture of 2 ', 4'-difluoro-2- (1H-1,2,4-triazolyl) acetophenone (5.0 g, 22.4 mmol), triethylsulfoxonium iodide (6.0 g, 26.88 mmol) 1,2,4-triazole (1.86 g, 26.88 mmol) and potassium hydroxide (3.55 g, 53.76 mmol) were refluxed for 1 hour in a cosolvent containing a solution of potassium hydroxide and an organic solvent (20 mL) (see Table 1) in distilled water (20 ml) The reaction was further carried out as described
Prokázalo se, že připravená bílá pevná látka je monohydrát flukonazolu a shoduje se s látkou připravenou podle Korejské Patentové přihlášky No. 82-2493 a U.K: Patentové přihlášky No. 2270521 (1993) v lR.(KBr), IH NMR (DMSO-d6) a v obsahu vody (5,6 %).The prepared white solid has been shown to be fluconazole monohydrate and is consistent with that prepared according to Korean Patent Application No. 82-2493 and U.K: 2270521 (1993) in 1R (KBr), 1 H NMR (DMSO-d 6) and in the water content (5.6%).
Tabulka 1Table 1
• AA • A A AAA·• AA • A A AAA ·
Příklad 4Example 4
Příprava monohydrátu flukonazolu.Preparation of fluconazole monohydrate.
Směs 2',4'-difluor-2-(lH-l,2,4-triazol.l-yl)ace1ofcnonu (5,0 g, 22,4 mmol), triniethylsulfcxoniumjodidu (6,0 g, 26,88 mmol), 1,2,4-triazolu (1,86 g, 26,88 mmol) a hydroxidu draselného (3,55 g, 53,76 mmol) se refluxovala 1 hodinu v roztoku hydroxidu draselného vydestilované vodě (40 ml), Reakce se dále prováděla způsobem . popsaným v příkladů 1.A mixture of 2 ', 4'-difluoro-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) acetophenone (5.0 g, 22.4 mmol), triniethylsulfonium iodide (6.0 g, 26.88 mmol) 1,2,4-triazole (1.86 g, 26.88 mmol) and potassium hydroxide (3.55 g, 53.76 mmol) were refluxed for 1 hour in distilled water (40 mL) potassium hydroxide solution. was further carried out in a manner. as described in Examples 1.
Prokázalo se, že připravená bílá pévná látka je monohydrát flukonazolu (5,4 g; výtěžek 74,5 %) a shoduje se s látkou připravenou podle Korejské Patentové přihlášky No, 82-2493 a U K: Patentové přihlášky No. 2270521 (1993) v IR (KBr), IH NMR (DMSO-d6) a v obsahu vody (5,6 %).The prepared white excipient has been shown to be fluconazole monohydrate (5.4 g; 74.5% yield) and is consistent with that prepared according to Korean Patent Application No. 82-2493 and U K: 2270521 (1993) in IR (KBr), 1H NMR (DMSO-d6) and in water content (5.6%).
Příklad-5 ...........Příprava monohydrátu flukonazolu.Example-5 ........... Preparation of fluconazole monohydrate.
Směs 2',4'-difluor-2-(lH-l,2,4-triazol.l-yl)acetofenonu (5;0 g, 22,4 mmol), trimefhylsulfoxoniunijodidu (6,0 g, 26,88 mmol)5 1,2,4-triazolu (1,86 g,. 26,88 mmol) a hydroxidu draselného (3,55 g, 53^76 mmol) se míchala 2 hodiny při dané teplotě (viz Tabulka 2) v kosolventu obsahujícím roztok hydroxidu draselného a išopropanolu (20 mí), v destilované vodě (20 ml). Reakce se dále prováděla způsobem popsaným v příkladu 1.A mixture of 2 ', 4'-difluoro-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) acetophenone (5.0 g, 22.4 mmol), trimethylsulfoxonium iodide (6.0 g, 26.88 mmol) 15 5 1,2,4-triazole (1.86 g, 26.88 mmol) and potassium hydroxide (3.55 g, 53 → 76 mmol) were stirred for 2 hours at a given temperature (see Table 2) in a cosolvent containing solution of potassium hydroxide and isopropanol (20 ml) in distilled water (20 ml). The reaction was further carried out as described in Example 1.
Prokázalo se, žě připravená bílá pevná látka je monohydrát a shoduje se s látkou připravenou podle Korejské Patentové přihlášky No. 82-2493 a UK. Patentové přihlášky Nó. 2270521 (1993) v IR (KBr), IH NMR (DMSO-d6) a v obsahu vody (5,6%).The prepared white solid has been shown to be a monohydrate and coincides with the substance prepared according to Korean Patent Application No. 82-2493 and UK. Patent Application No. 2270521 (1993) in IR (KBr), 1H NMR (DMSO-d6) and in water content (5.6%).
Tabulka 2Table 2
v vv v
0 0 0 • 0 0 · • 00 0 0 • 0 0 · • 0
0 0 00 0 0
000 00*·000 00
Příklad 6Example 6
Příprava monohydrátu flukonazolu.Preparation of fluconazole monohydrate.
Směs 2',4'-dÍfluor-2-(lH-l,2,4-triazoLl-yl)acétofenonu (5,0 g, 22,4 mmol), trimethylsulfoxoniumjódidu'(ó,0 g, 26,88 mmol), 1,2,4-triažolu (1,86 g, 26,88 mmol) a hydroxidu draselného (3,55 g, 53,76 mmol) se refluxovala 1 hodinu v kosolventu (40 ml) obsahujícím roztok hydroxidu draselného a isopropanoíu v destilované vodě, směsný poměr viz Tabulka 3. Reakce se dále prováděla způsobem popsaným v příkladu 1.A mixture of 2 ', 4'-difluoro-2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) acetophenone (5.0 g, 22.4 mmol), trimethylsulfoxonium iodide (δ, 0 g, 26.88 mmol) 1,2,4-triazole (1.86 g, 26.88 mmol) and potassium hydroxide (3.55 g, 53.76 mmol) was refluxed for 1 hour in a cosolvent (40 mL) containing a solution of potassium hydroxide and isopropanol in distilled water, mixing ratio see Table 3. The reaction was further carried out as described in Example 1.
Prokázalo se, že připravená bílá pevná látka je monohydrát flukonazolu a shoduje se s látkou připravenou podle Korejské Patentové přihlášky No. 82-2493 á U K. Patentové přihlášky No. 2270521 (1993) v IR (KBr), IH NMR (DMSO-d6) a v obsahu vody (5,6 %).The prepared white solid has been shown to be fluconazole monohydrate and is consistent with that prepared according to Korean Patent Application No. No. 82-2493, U.S. Pat. 2270521 (1993) in IR (KBr), 1H NMR (DMSO-d6) and in water content (5.6%).
Tabulka, 3Table 3
Příklad 7Example 7
Příprava bezvodého flukonazolu.Preparation of anhydrous fluconazole.
Monohydrát flukonazolu (5,0 g, 15,42 mmol) připravený podle příkladu 1 se zcela rozpustil v horkém isopropanoíu (25 ml), ochladil pod 5 °C a míchal 1 hodinu. Vzniklý precipitát se zfíltroyal a sušil za sníženého tlaku.Fluconazole monohydrate (5.0 g, 15.42 mmol) prepared according to Example 1 was completely dissolved in hot isopropanol (25 mL), cooled below 5 ° C and stirred for 1 hour. The precipitate formed was filtered and dried under reduced pressure.
Prokázalo se, že připravená pevná látká je bezvodý flukonazol (4,5 g, výtěžek 95 %) a shoduje se s látkou připravenou podle Korejské Patentové přihlášky No. 822493 a U:K. Patentové přihlášky No. 2270521 (1993) v obsahu vody (0,1 % nebo méně).The prepared solid was shown to be anhydrous fluconazole (4.5 g, 95% yield) and was consistent with the material prepared according to Korean Patent Application No. 822493 and U: K. Patent applications no. 2270521 (1993) in a water content (0.1% or less).
teplota tání: 138 °C φ *melting point: 138 ° C φ *
Způsob přípravy flukonazólu podle předkládaného vynálezu je vhodný pro výrobu flukonazólu ve velkém měřítku, protože reakce vykazuje zlepšený výtěžek v kratším Čase (I až 2 hodiny) při použití vody nebo organického rozpouštědla mísitelného s vodou nebo kosolventu obsahujícího vodu jako reakčního rozpouštědla, kde reaktanty reagují v homogenní reakci za mírných podmínek se snadno manipulovatelnými reakčními činidly.The process for preparing fluconazole according to the present invention is suitable for large-scale production of fluconazole because the reaction shows improved yield in a shorter time (1-2 hours) using water or a water-miscible organic solvent or water-containing cosolvent as the reaction solvent, a homogeneous reaction under mild conditions with easy to handle reagents.
Průmyslová využitelnostIndustrial applicability
Způsob přípravy flukonazólu podle předkládaného vynalezu je vhodný pro výrobu flukonazólu ve velkém měřítku, protože reakce vykazuje zlepšený .výtěžek vThe process for the preparation of the fluconazole according to the present invention is suitable for the large-scale production of fluconazole because the reaction shows an improved yield in the
A · kratším 'čase (1 až 2 hodiny.) při použití vody nebo organického rozpouštědla mísitelného s vodou nebo kosolventu7 obsahujícího vodu jako reakčního rozpouštědla,, kde reaktanty reagují v homogenní reakci za mírriých podmínek se snadno manipulovatelnými reakčními.činidly. .In a shorter time (1-2 hours) using water or a water-miscible organic solvent or a co-solvent 7 containing water as the reaction solvent, where the reactants react in a homogeneous reaction under moderate conditions with easily manipulated reagents. .
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970002700A KR100194945B1 (en) | 1997-01-29 | 1997-01-29 | Method for producing fluconazole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ308398A3 true CZ308398A3 (en) | 1999-03-17 |
Family
ID=19495904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983083A CZ308398A3 (en) | 1997-01-29 | 1998-01-24 | Process for preparing fluconazol |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1001947A1 (en) |
| KR (1) | KR100194945B1 (en) |
| AU (1) | AU5882398A (en) |
| CZ (1) | CZ308398A3 (en) |
| HU (1) | HUP0000726A3 (en) |
| PL (1) | PL329117A1 (en) |
| SK (1) | SK133298A3 (en) |
| WO (1) | WO1998032744A1 (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100341688B1 (en) * | 1999-04-16 | 2002-06-24 | 윤재승 | Process for the Preparation of Fluconazole |
| DE60114889T2 (en) * | 2001-03-23 | 2006-07-20 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T. | PROCESS FOR THE PREPARATION OF FLUCONAZOLE AND CRYSTAL MODIFICATIONS THEREOF |
| BR102013027313B1 (en) * | 2013-10-23 | 2019-06-18 | Iharabras S.A. Indústrias Químicas | A process for the selective preparation of (1H-1,2,4-triazol-1-yl) |
| BR112018009915A2 (en) * | 2015-11-17 | 2018-11-13 | Dow Agrosciences Llc | 4 - ((6- (2- (2,4-difluorphenyl) -1,1-difluoro-2-hydroxy-3- (1h-1,2,4-triazol-1-yl) propyl) pyridin-3-one il) oxy) benzonitrile and preparation processes |
| WO2017087643A1 (en) * | 2015-11-17 | 2017-05-26 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | 4-((6-2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation |
| CN106749055A (en) * | 2016-12-19 | 2017-05-31 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | A kind of preparation method of Fluconazole |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0069442B1 (en) * | 1981-06-06 | 1985-02-20 | Pfizer Limited | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2106032C (en) * | 1993-09-13 | 1995-11-07 | Gamini Weeratunga | Methods for the manufacture of fluconazole and forms thereof, intermediates useful in the manufacture thereof, and combinations comprising fluconazole |
| CA2139079C (en) * | 1994-12-23 | 1996-05-28 | K.S. Keshava Murthy | Commercial process for the manufacture of fluconazole and intermediates useful in the manufacture thereof |
-
1997
- 1997-01-29 KR KR1019970002700A patent/KR100194945B1/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-24 HU HU0000726A patent/HUP0000726A3/en unknown
- 1998-01-24 SK SK1332-98A patent/SK133298A3/en unknown
- 1998-01-24 AU AU58823/98A patent/AU5882398A/en not_active Abandoned
- 1998-01-24 EP EP98902274A patent/EP1001947A1/en not_active Withdrawn
- 1998-01-24 CZ CZ983083A patent/CZ308398A3/en unknown
- 1998-01-24 PL PL98329117A patent/PL329117A1/en unknown
- 1998-01-24 WO PCT/KR1998/000018 patent/WO1998032744A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100194945B1 (en) | 1999-06-15 |
| KR19980066917A (en) | 1998-10-15 |
| AU5882398A (en) | 1998-08-18 |
| WO1998032744A1 (en) | 1998-07-30 |
| PL329117A1 (en) | 1999-03-15 |
| HUP0000726A3 (en) | 2002-02-28 |
| EP1001947A1 (en) | 2000-05-24 |
| SK133298A3 (en) | 1999-04-13 |
| HUP0000726A2 (en) | 2000-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MXPA00003041A (en) | PROCEDURE FOR OBTAINING TRIAZOLINTIONA DERIVATIVES. | |
| EP1709005B1 (en) | High purity butoconazole nitrate with specified particle size and a process for preparation thereof | |
| EP0595111B2 (en) | Carbazolone derivatives and process for preparing the same | |
| CZ308398A3 (en) | Process for preparing fluconazol | |
| NO323314B1 (en) | Process for the preparation of pyrimidone derivatives with antifungal activity | |
| CZ292481B6 (en) | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| CA2119995A1 (en) | Processes for the preparation of 1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol derivatives | |
| Zhang et al. | Easy One‐Pot Synthesis of 1‐Monosubstituted Aliphatic 1, 2, 3‐Triazoles from Aliphatic Halides, Sodium Azide and Propiolic Acid by a Click Cycloaddition/Decarboxylation Process | |
| EP0967210B1 (en) | Process for preparing biologically active derivatives of 1,2,4-triazol and intermediaries useful in this process | |
| CZ298472B6 (en) | Process for preparing substituted alkylamine or salt thereof | |
| WO2012032540A1 (en) | Process for preparation of fluorinated triazole compound | |
| MXPA04011458A (en) | Method for the production of 1,2,4-triazolylmethyl-oxiranes. | |
| Chernyshev et al. | Acyl and sulfonyl derivatives of 3, 5-diamino-1-R-1, 2, 4-triazoles | |
| JPS6119633B2 (en) | ||
| CN110790750A (en) | Phthalimide selective androgen receptor degradation agent and preparation method and application thereof | |
| CS216348B1 (en) | Derivatives of the 4-/3-iodpropargyloxy/pyrimidine | |
| WO2007003280A1 (en) | A process for the preparation of losartan derivatives by chlorination and reduction of the respective 1h-imidazole-5-carbaldehydes | |
| SK12392003A3 (en) | Process for preparing fluconazole and its crystal modifications | |
| RU2231526C2 (en) | Method for preparing 3,5-diamino-6-(2,3-dichloro)-1,2,4-triazine | |
| JP2961538B2 (en) | Synthetic intermediates and production methods of imidazolone and imidazolidinone derivatives | |
| Moderhack et al. | Tetrazolium N-aminides: complementary studies on synthesis and properties | |
| KR100341688B1 (en) | Process for the Preparation of Fluconazole | |
| WO2019240671A1 (en) | Manufacturing method for benznidazole production and the industrial scaling thereof | |
| JPH01168674A (en) | Production of 1,3-dialkylpyrazole-4-carboxylic acid derivative | |
| HU187289B (en) | Process for preparing 4-//2-amino-ethyl/-thiomethyl/-5-methyl-imidazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |