CZ303950B6

CZ303950B6 - Process for preparing 1-(pyridin-4-yl)piperazine and 1,1-dialkyl-1-ium derivatives thereof

Info

Publication number: CZ303950B6
Application number: CZ20110810A
Authority: CZ
Inventors: Pazdera@Pavel; Zberovská@Barbora; Chmielová@Marcela; Sevcík@Richard; Procházková@Markéta
Original assignee: Masarykova Univerzita
Priority date: 2011-12-12
Filing date: 2011-12-12
Publication date: 2013-07-10
Also published as: CZ2011810A3

Abstract

The present invention relates to a novel, economically and environmentally advantageous process for preparing 1-(pyridin-4-yl)piperazine and its 1,1-dialkyl-1-ium derivatives, the preparation process comprising a step in which 4-chloropyridine or 4-cyanopyridine, protonized or quaternized onto a pyridine nitrogen atom by benzyl is brought into reaction with piperazine in water or in a lower alcohol containing 1 to 3 carbon atoms, under catalysis by a d-metal or cerium, in a positively charged complex or in the form of a compound.

Description

Oblast techniky:Technical field:

Vynález se týká nového způsobu přípravy 1 -(pyridin—4-yl)piperazinu a jeho 1,1-dialkyl-l-ium derivátů.The present invention relates to a novel process for the preparation of 1- (pyridin-4-yl) piperazine and 1,1-dialkyl-1-ium derivatives thereof.

Dosavadní stav techniky l-(Pyridin-4-yl)piperazin (PyPi) patří do skupiny 4-N,N-dialkylanalogů 4-N,N-dimethylaminopyridinu (DMAP). DMAP a jeho analoga, jako je například 4-pyrrolidinopyridin (PPy), jsou laboratorně, ale v současnosti také technologicky využívanými katalyzátory - aktivátory elektrofilních reagentů, zejména acylačních činidel, především při výrobě chemických a farmaceutických specialit. Příklady jejich použití jsou popsány v přehledových pracích (Ramiah Murugan, R., Scriven, E. F. V.: Aldrichchimica Acta, 2003, 36 (1), 21; Berry, D. J., DiGiovanna, Ch. V., Metrick, Stephanie S., R.: ARKIVOC, 2001, 201; Goldberg, Yu.: Phase transfer catalysis - Selected problems and application. Kapitola 7. Gordon and Breach Science Publisher, Amsterdam, 1992; Hofle, G., Steglich, W., Vorbrueggen, H.: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1978, 17, 569.).BACKGROUND OF THE INVENTION 1- (Pyridin-4-yl) piperazine (PyPi) belongs to the group of 4-N, N-dialkylanalogues of 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP). DMAP and its analogues, such as 4-pyrrolidinopyridine (PPy), are laboratory, but currently also technologically used catalysts - activators of electrophilic reagents, especially acylating agents, especially in the production of chemical and pharmaceutical specialties. Examples of their use are described in review papers (Ramiah Murugan, R., Scriven, EFV: Aldrichchimica Acta, 2003, 36 (1), 21; Berry, DJ, DiGiovanna, Ch. V., Metrick, Stephanie S., R. : ARKIVOC, 2001, 201; Goldberg, Yu .: Phase transfer catalysis - Selected problems and application Chapter 7. Gordon and Breach Science Publisher, Amsterdam, 1992, Hofle, G., Steglich, W., Vorbrueggen, H .: Angew Chem. Int. Ed. Engl. 1978, 17, 569.).

Kromě toho je PyPi především významným farmaceutickým meziproduktem pro výrobu léčiv, jeho strukturní motiv se objevuje v léčivech nebo potenciálních léčivech ze skupiny substituovaných disulfonamidů tlumících nebo potlačujících bolest vyvolanou bradykininovými receptory 1 (Melanie Reich, Schunk, S., Ruth Jostock, Sabině Hees, Aachen (DE); Germann, T., Engels, F.-M. (Gruenenthal, GmbH.): US 2010/0 152 158 Al.), v CXC-chemokinových receptorových ligandech v 3,4-d i substituovaných cyklobuten-l,2-dionech (Taveras, A., CynthiaJ. Aki, Bond, R. W., Chao, J., Dwyer, M., Ferreira, M. A., Chao, J., Yu, Y., Baldwin, J. J., Kaiser, B., Li, G., Merritt, J. R. Biju, P. J., Nelson Jr., Β. H., Laura L. Rokosz (Schering Corporation): US 2004/0 106 794 Al.), jako léčiva pro profylaxi nebo léčbu různých chorob vyvolaných abnormální produkcí TNF-alfa, nemocí léčitelných IL-10, jako jsou akutní i chronická zánětlivá onemocnění, alergická a autoimunní onemocnění (Adachi, K., Aoki, Y., Hanano, T., Morimoto, H., Hisadome, M. (Mitsubishi Pharma Corp.): US 6 455 528 (2002)., v 2,3-dihydro-3-[4-(substituovaných)piperazinyl]-lH-isoindol-l-onech k léčbě hypertenze (Demerson, C. A., Jirkovský, I. L. (American Home Products Corp.): US 4 355 031 (1982).), u CCR5 antagonistů k léčbě HIV-1 (Liu, Y., Zhou, E., Yu, K., Zhu, J., Zhang, Y., Xie, X., Li, J., Jiang, H.: Molecules 2008, 13, 2426.), v hybridních a isosterických analozích 1 -acety 1-4-dimethylpiperazinium jodidu (ADMP) a 1-feny 1-4-dimethylpiperazinium jodidu (DMPP) s účinkem na centrální nikotinové cholinergní receptory (nAChRs), které sehrávají významnou roli při neurodegenerativních onemocněních, jako je např. Parkinsonova nebo Alzheimerova choroba (Dina Manetti, Bartolini, A., Borea, P. A., Christina Bellucci, Silvia Dei, Carla Ghelardini, Gualtieri, F., Maria Novella Romanelli, Šeřena Scapecchi, Elisabetta Teodoři, Katia Varani: Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 457.), v mí-opioidních receptorových agonistech s piperazinovým strukturním motivem (Komoto, T., Okada, T., Sáto, S., Niino, Y., Oka, T., Sakamoto, T.: Chem. Pharm. Bull. 2001,49, 1314.), v indolových kompozicích pro léčbu nefritidy (Taniguchi, N., Shirouchi, Y. (Nippon Shinyaku Co.): WO 01/043 746 (2001).), v piperazinových strukturních kompozicích pro rozpouštění krevních sraženin při srdečních nebo mozkových mrtvicích (Hosaka, Y., Miyazaki, Y., Matsusue, T., Mukaihira, T.: Mochida Pharmaceutical Co.: WO 99/33 805 (1999).), v 4arylpiperazinech s pozitivní allosterickou modulací metabotropních glutamátových receptorů 5 (mGiuR5) při léčbě schizofrenních pacientů (Xiong, H., Brugel, T. A., Balestra, M., Brown, D. G., Brush, K. A., Hightower, C., Hinkley, L., Valerie Hoesch, Kang, J., Koether, G. M., McCauley Jr., J. P., McLaren, F. M.; Laura M. Panko, Simpson, T. R., Smith, R. W., Woods, J. M., Brockel, B., Chhajlani, V., Gadient, R. A. Spear, N., Linda A. Sygowski, Zhang, M., King,In addition, PyPi is primarily an important pharmaceutical intermediate for the manufacture of drugs, its structural motif appears in drugs or potential drugs from the group of substituted disulfonamides suppressing or suppressing pain caused by bradykinin 1 receptors (Melanie Reich, Schunk, S., Ruth Jostock, Sabina Hees, Aachen (DE); Germann, T., Engels, F.-M. (Gruenenthal, GmbH.): US 2010/0 152 158 A1.), In CXC-chemokine receptor ligands in 3,4-di substituted cyclobuten-1, 2-dione (Taveras, A., Cynthia, J. Aki, Bond, RW, Chao, J., Dwyer, M., Ferreira, MA, Chao, J., Yu, Y., Baldwin, JJ, Kaiser, B., Li, G., Merritt, JR Biju, PJ, Nelson Jr., H. H., Laura L. Rokosz (Schering Corporation): US 2004/0 106 794 A1), as a medicament for the prophylaxis or treatment of various diseases caused by abnormal production of TNF-alpha, diseases treatable by IL-10, such as acute and chronic inflammatory diseases, allergic and autoimmune Disease (Adachi, K., Aoki, Y., Hanano, T., Morimoto, H., Hisadome, M. (Mitsubishi Pharma Corp.): US 6,455,528 (2002)., in 2,3-dihydro-3. [4- (substituted) piperazinyl] -1H-isoindol-1-ones for the treatment of hypertension (Demerson, CA, Jirkovsky, IL (American Home Products Corp.): US 4,355,031 (1982)), for CCR5 antagonists to treatment of HIV-1 (Liu, Y., Zhou, E., Yu, K., Zhu, J., Zhang, Y., Xie, X., Li, J., Jiang, H., Molecules 2008, 13, 2426.), in hybrid and isosteric analogues of 1-acetyl 1-4-dimethylpiperazinium iodide (ADMP) and 1-phenyl 1-4-dimethylpiperazinium iodide (DMPP) with an effect on central nicotinic cholinergic receptors (nAChRs), which play an important role in neurodegenerative diseases such as Parkinson's or Alzheimer's (Dina Manetti, Bartolini, A., Borea, PA, Christina Bellucci, Silvia Dei, Carla Ghelardini, Gualtieri, F., Maria Novella Romanelli, Serena Scapecchi, Elisabetta Theodors, Katia Varani : Bioorg. Copper. Chem. 1999, 7, 457.), in mu-opioid receptor agonists with a piperazine structural motif (Komoto, T., Okada, T., Sato, S., Niino, Y., Oka, T., Sakamoto, T .: Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 1314.), in indole compositions for the treatment of nephritis (Taniguchi, N., Shirouchi, Y. (Nippon Shinyaku Co.): WO 01/043 746 (2001).), In piperazine structures. compositions for dissolving blood clots in heart or brain strokes (Hosaka, Y., Miyazaki, Y., Matsusue, T., Mukaihira, T .: Mochida Pharmaceutical Co., WO 99/33 805 (1999)), in 4arylpiperazines with positive allosteric modulation of metabotropic glutamate 5 receptors (mGiuR5) in the treatment of schizophrenic patients (Xiong, H., Brugel, TA, Balestra, M., Brown, DG, Brush, KA, Hightower, C., Hinkley, L., Valerie Hoesch, Kang, J., Koether, GM, McCauley, Jr., JP, McLaren, FM, Laura M. Panko, Simpson, TR, Smith, RW, Woods, JM, Brockel, B., Chhajlani, V., Gadient, RA Spear , N., A. Sygowski, Zhang, M., King,

- 1 CZ 303950 B6- 1 GB 303950 B6

Megan M.; Arora, J., Nathalie Breysse, Julie M. Wilson, Isaac, M., Slassi, A.: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2010, vol. 20, 7381).Megan M .; Arora, J., Nathalie Breysse, Julie M. Wilson, Isaac, M., Slassi, A., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2010, vol. 20, 7381).

Vedle toho je l-(pyridin-4-yl)piperazinový motiv součástí ligandů využívajících v homogenní katalýze (Schneider, R., Hosseini, M. W. Planeix, J.-M., De Cian, A., Fischer, J.: Chem. Commun. 1998, 1625.) k tvorbě supramolekulámích komplexů.In addition, the 1- (pyridin-4-yl) piperazine motif is part of ligands utilizing in homogeneous catalysis (Schneider, R., Hosseini, MW, Planeix, J.-M., De Cian, A., Fischer, J .: Chem. Commun. 1998, 1625.) to form supramolecular complexes.

l,l-Dimethyl-4-(pyridin-4-yl)piperazin-l-iová sůl byla s úspěchem použita při depolymerizaci Nylonu-6 na kaprolaktam v iontových kapalinách (Yamamoto, S., Kamimura, A.: Chemistry Letters 2009, 38, 1016.).1,1-Dimethyl-4- (pyridin-4-yl) piperazin-1-one salt has been successfully used in the depolymerization of Nylon-6 to caprolactam in ionic liquids (Yamamoto, S., Kamimura, A .: Chemistry Letters 2009, 38, 1016.).

Zavedení sekundární dialkylaminové skupiny do polohy 4 v pyridinu není obecně snadné (Chemistry of Heterocyclic Compounds: A Series of Monographs. (A. Weissberger, E. C. Taylor, eds.), vol. 14. Pyridine and Its Derivatives. (R. A. Abramovich, ed.). Supplement, Part 2. Μ. M. Boudakain, Halopyridines. Part 3 C. S. Giam, Aminopyridines, J. Wiley & Sons, Inc., 1974; H. Vorbrůggen, Advances in Amination of Nitrogen Heterocycles v Advances in Heterocyclic Chemistry (A. R. Katritzky, ed.), Vol 49, Academie Press, 1990, 118-184.), a pro piperazinovou skupinu je situace velmi často komplikovaná vznikem 1,4—bis—(pyridin—4—yl)piperazinového produktu. Proto se velmi často používá k syntéze monochráněný piperazin, např. Ι-benzyl-, 1-terc-butyloxykarbonyl- nebo 1-ethoxykarbonylpiperazin, kdy chránící skupina je v posledním syntetickém stupni odstraněna. Tento postup je ale ekonomicky i environmentálně oproti přímé reakci nesubstituovaného piperazinu s 4-X-pyridinovým prekurzorem nevýhodný.The introduction of a secondary dialkylamino group at the 4-position in pyridine is generally not easy (Pyramid and Its Derivatives, A. Weissberger, EC Taylor, eds.). (RA Abramovich, ed. Supplement, Part 2. M. M. Boudakain, Halopyridines, Part 3 CS Giam, Aminopyridines, J. Wiley & Sons, Inc., 1974. H. Vorbrugen, Advances in Amination of Nitrogen Heterocycles in Advances in Heterocyclic Chemistry (AR) Katritzky, eds., Vol 49, Academic Press, 1990, 118-184.), And for the piperazine group, the situation is very often complicated by the formation of the 1,4-bis- (pyridin-4-yl) piperazine product. Therefore, a monoprotected piperazine, such as Ι-benzyl-, 1-tert-butyloxycarbonyl- or 1-ethoxycarbonylpiperazine, is very often used for synthesis where the protecting group is removed in the last synthetic step. However, this process is economically and environmentally disadvantageous compared to the direct reaction of unsubstituted piperazine with a 4-X-pyridine precursor.

Proto za seriózní nelze považovat informaci, že PyPi lze připravit z 4-chlorpyridinu reakcí s piperazinem za varu v xylenu (Demerson, C. A., Jirkovský, I. L. (American Home Products Corp.): US 4 355 031 (1982).), nebo v dimethylformamidu při teplotě 45 °C (Liu, Y., Zhou E., Yu, K., Zhu, J., Zhang, Y., Xie, X., Li, J., Jiang, H.: Molecules 2008, 13, 2426.), nebo dokonce aromatickou nukleofilní substitucí bromu v 4-brompyridinu (Komoto T., Okada, T., Sáto, S., Niino, Y., Oka, T., Sakamoto, T.: Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 1314; Adachi, K., Aoki, Y., Hanano, T., Morimoto, H., Hisadome, M. (Mitsubishi Pharma Corp.): US 6 455 528 (2002).).Therefore, it is not considered serious that PyPi can be prepared from 4-chloropyridine by reaction with piperazine while boiling in xylene (Demerson, CA, Jirkovsky, IL): US 4,355,031 (1982). dimethylformamide at 45 ° C (Liu, Y., Zhou E., Yu, K., Zhu, J., Zhang, Y., Xie, X., Li, J., Jiang, H., Molecules 2008, 13 , 2426.) or even by aromatic nucleophilic substitution of bromine in 4-bromopyridine (Komoto T., Okada, T., Sato, S., Niino, Y., Oka, T., Sakamoto, T .: Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 1314. Adachi, K., Aoki, Y., Hanano, T., Morimoto, H., Hisadome, M. (Mitsubishi Pharma Corp.): US 6,455,528 (2002).

Autoři (Schneider, R., Hosseini, M. W., Planeix, J.-M., De Cian, A., Fischer, J.: Chem. Commun. 1998, 1625.) použili postup Kauffmanna a Boettchera (Kauffmann, T., Boettcher, F.-P.: Chem. Ber., 1962, 88, 1528.) popsaný pro jiné sekundární aminy než piperazin, pro syntézu PyPi, a to tak, že pod refluxem v diethyletheru v inertní atmosféře dusíku ponechali reagovat 4-chlorpyridin, fenyllithium a piperazin v poměru 1:2,2:2,5 a získali PyPi ve výtěžku 22 % vedle 1,4-bis-(pyridin-4-yl)piperazinového produktu s výtěžkem 20 %. Nevýhody uvedeného postupu jsou zřejmé.The authors (Schneider, R., Hosseini, MW, Planeix, J.-M., De Cian, A., Fischer, J .: Chem. Commun. 1998, 1625.) used the procedure of Kauffmann and Boettcher (Kauffmann, T., Boettcher, F.-P .: Chem. Ber., 1962, 88, 1528.) described for secondary amines other than piperazine, for the synthesis of PyPi, by reacting 4-chloropyridine under reflux in diethyl ether under an inert nitrogen atmosphere. phenyllithium and piperazine in a ratio of 1: 2.2: 2.5 and obtained PyPi in 22% yield in addition to the 1,4-bis- (pyridin-4-yl) piperazine product in 20% yield. The disadvantages of this procedure are obvious.

Proto většina popsaných postupů vychází z výše uvedeného monochráněného piperazinu a 4-halogenpyridinu, přičemž proces výměny halogenu je katalyzován d-kovem nebo jeho komplexem v reakčním prostředí (podmínky homogenní katalýzy). Manetti a spoluprac. (Dina Manetti, Bartolini, A., Borea, P. A., Cristina Bellucci, Silvia Dei, Carla Ghelardini, Gualtieri, F., Maria Novella Romanelli, Šeřena Scapecchi, Elisabetta Teodoři, Katia Varani: Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 457.) vyšli z 4-brompyridinu, který reagoval ve vodě s 1-benzylpiperazinem v přítomnosti síranu měďnatého při teplotě 140 °C. Stejným způsobem připravili l-methyl-4(pyridin-4-yl)piperazin, reakcí 1-methylpiperazinu s 4-brompyridinem. Benzylová chránící skupina pak byla z intermediálního l-benzyl-4-(pyridin-4-yl)piperazinu, získán v 98 % výtěžku, odstraněna hydrogenací s využitím mravenčanu amonného jako zdroje vodíku v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí v methanolu, výtěžek l-(pyridin-4-yl)piperazinu je 67%. Jiná popsaná metoda debenzylace l-benzyl-4-(pyridin-4-yl)piperazinu používá navíc přítomnosti benzylaminu (Taveras, A. G., Jianhua, C., Biju, P. J., Yu, Y., Fine, J. S., Hipkin, W., Aki, C. J., Merritt, J. R., Li, G., Baldwin, J. J., Lai, G,. Wu, Mi., Hecker, E. A. (Pharmacopeia Inc., Schering Corp.): WO 2004/033 440.), nebo jako hydrogenační činidlo byl použit vodík (Bergbreiter, D. E., Osburn, P. L. Li., C.: Organic Letters 2002, 4, 737). Tuto autoři udávají, že l-benzyl-4- 7 CZ 303950 B6 (pyridin-4-yl)piperazin připravili reakcí 1-benzylpiperazinu s 4-chlorpyridinem 18h varem v xylenu s celkovým výtěžkem 30 %.Therefore, most of the processes described are based on the above-mentioned mono-protected piperazine and 4-halopyridine, wherein the halogen exchange process is catalyzed by d-metal or a complex thereof in the reaction medium (homogeneous catalysis conditions). Manetti and collaborator. (Dina Manetti, Bartolini, A., Borea, PA, Cristina Bellucci, Silvia Dei, Carla Ghelardini, Gualtieri, F., Maria Novella Romanelli, Serena Scapecchi, Elisabetta Theodors, Katia Varani: Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 457.) started from 4-bromopyridine, which was reacted in water with 1-benzylpiperazine in the presence of copper sulfate at 140 ° C. In the same way they prepared 1-methyl-4 (pyridin-4-yl) piperazine, by reacting 1-methylpiperazine with 4-bromopyridine. The benzyl protecting group was then removed from the intermediate 1-benzyl-4- (pyridin-4-yl) piperazine, obtained in 98% yield, by hydrogenation using ammonium formate as the hydrogen source in the presence of 10% palladium on charcoal in methanol, yield 1 - (pyridin-4-yl) piperazine is 67%. Another method described for debenzylation of 1-benzyl-4- (pyridin-4-yl) piperazine uses, in addition, the presence of benzylamine (Taveras, AG, Jianhua, C., Biju, PJ, Yu, Y., Fine, JS, Hipkin, W. Aki, CJ, Merritt, JR, Li, G., Baldwin, JJ, Lai, G., Wu, Mi, Hecker, EA (Pharmacopeia Inc., Schering Corp.): WO 2004/033 440.), or as hydrogenation reagent was used hydrogen (Bergbreiter, DE, Osburn, PL Li., C .: Organic Letters 2002, 4, 737). These authors reported that 1-benzyl-piperazine was prepared by reacting 1-benzylpiperazine with 4-chloropyridine for 18h by boiling in xylene with a total yield of 30%.

l-terc_Butyloxykarbonylpiperazin ponechali autoři (Xiong, H., Brugel, T. A., Balestra, M., Brown, D. G., Brush, K. A., Hightower, C., Hinkley, L., Valerie Hoesch, Kang, J., Koether, G. M., McCauley Jr., J. P., McLaren, F. M.; Laura M. Panko, Simpson, T. R., Smith, R. W., Woods, J. M., Brockel, B., Chhajlani, V., Gadient, R. A., Spear, N., Linda A. Sygowski, Zhang, M., King, Megan M.; Arora, J., Nathalie Breysse, Julie M. Wilson, Isaac, M., Slassi, A.: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2010, vol. 20, 7381.) reagovat za podmínek zkřížené Buchwaldovy-Hartwigovy kopulace s 4-brom- nebo 4-jodpyridinem v přítomnosti Pd(PPh₃)₂Cl₂ katalyzátoru, reakční doba, teplota a výtěžek produktu nejsou uvedeny. 1-tercButyloxykarbonyl-4-(pyridin-4-yl)piperazin pak byl zbaven chránící 1-terc-butyloxykarbonylové skupiny reakcí s chlorovodíkem v dioxanu. Reakční doba, teplota a výtěžek PyPi nejsou rovněž uvedeny.1-tert-Butyloxycarbonylpiperazine was retained by the authors (Xiong, H., Brugel, TA, Balestra, M., Brown, DG, Brush, KA, Hightower, C., Hinkley, L., Valerie Hoesch, Kang, J., Koether, GM, McCauley Jr., JP, McLaren, FM, Laura M. Panko, Simpson, TR, Smith, RW, Woods, JM, Brockel, B., Chhajlani, V., Gadient, RA, Spear, N., Linda A. Sygowski , Zhang, M., King, Megan M .; Arora, J., Nathalie Breysse, Julie M. Wilson, Isaac, M., Slassi, A .: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2010, vol. 20, 7381.) under cross-over Buchwald-Hartwig coupling conditions with 4-bromo- or 4-iodopyridine in the presence of Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ catalyst, reaction time, temperature and product yield are not shown. The 1- tert -butyloxycarbonyl-4- (pyridin-4-yl) piperazine was then deprotected of the 1-tert-butyloxycarbonyl group by treatment with hydrogen chloride in dioxane. The reaction time, temperature and yield of PyPi are also not shown.

Zkřížená Buchwaldova-Hartwigova kopulace byla použita k syntéze 1 -methy 1-4-(pyridin^tyl)piperazinu ve výtěžku 97 %, kdy reagoval 1-methylpiperazin s 4-brompyridinem v dimethoxyethanu v přítomnosti katalytického množství octanu paladnatého a ligandu 2—(2,4,6—i— Pr₃C6H₂)-C6H4-PCy₂ a terc-butylalkoholátu sodného jako báze (Yamamoto, S., Kamimura, A.: Chemistry Letters 2009, 38, 1016.).Cross-Buchwald-Hartwig coupling was used to synthesize 1-methyl 1-4- (pyridin-4-yl) piperazine in 97% yield when 1-methylpiperazine was reacted with 4-bromopyridine in dimethoxyethane in the presence of a catalytic amount of palladium acetate and ligand 2- (2 , 4,6-Pr i ₂ C 6 H ₃₎ -C6H4-PCy ₂ and sodium t-butylalkoholátu as base (Yamamoto, S., Kamimura, a .: Chemistry Letters, 2009, 38, 1016.).

l-Methyl^ř-(pyridin-4-yl)piperazin byl také připraven dvoustupňovou syntézou, kdy nejprve reagoval 1-methylpiperazin s n-butyllithiem v inertní atmosféře ve směsi n-hexan-tetrahydrofuran při teplotě 0 až 20 °C po dobu 15 min a následně pak s 4-kyanopyridinem v přítomnosti fluoridu česného jako Lewisovy kyseliny při teplotě 65 °C po dobu 90 min, výtěžek produktu v reakční směsi stanovený chromatograficky byl 44 % (Penney, J. M.: Tetrahedron Letters 2004, 45, 2667).1-Methyl-4- (pyridin-4-yl) piperazine was also prepared by a two-step synthesis by first reacting 1-methylpiperazine with n-butyllithium in an inert atmosphere in a mixture of n-hexane-tetrahydrofuran at 0 to 20 ° C for 15 hours. min followed by 4-cyanopyridine in the presence of cesium fluoride such as Lewis acid at 65 ° C for 90 min, the product yield in the reaction mixture determined by chromatography was 44% (Penney, JM: Tetrahedron Letters 2004, 45, 2667).

Z literatury jsou známy další metody pro zavedení primárních nebo sekundárních aminů do polohy 4 pyridinu, ale žádná z nich nebyla použita pro syntézu PyPi. Jsou to reakce 1,4'-bipyridinium dichloridu se sekundárními aminy nebo formamidy těchto sekundárních aminů při teplotách přes 150 °C, případně za vysokého tlaku (Scriven, E. F. V., Huckstep, L. M. (Reilly Tar & Chem Corp.): EP0074837 (1983); Lín, J. (Anhui Kelian Ind.): CN 101033212 (2007); Vorbriiggen, H. (Schering AG): US 4 140 853 (1979).), reakce z 4-chlorpyridin N-oxidu za mírnějších podmínek (Katritzky, A. R.: J. Chem. Soc. 1956, 2404; Liveris, M., Miller, J.: J. Chem. Soc. 1963, 3486; Essery, J. M., Schofiled, K.: J. Chem. Soc. 1960, 4953.), postup z 1(3-amino-3-oxopropyl)-4-kyanopyridinium chloridu (Nummy, L. J. (Nepera Chemical Co.): US 4 672 121 (1987), proces vycházející z l-[2-(2-pyridyl)ethyl]-4-kyanopyridinium chloridu hydrochloridu Bailey, T. D., McGill, Ch. K. (Reilly Tar & Chem Corp.): US 4 158 093 (1979).), postup z l-(3-amino-3-oxopropyl)-4-kyanopyridinium chloridu nebo z 4-kyano-l-(3methoxy-3_oxopropyl)pyridinium chloridu (Nummy, L. J. (Nepera Chemical Co.): US 4 672 121 (1987); Hopper, Ch. R., Murugan, R., Huckstep, M. L., Balasubramanian, M., Calvin, J. R., Scriven, E. F. (Reilly Industry lne.): EP 1 422 222 (2004); Hopper, Ch. R., Murugan, R., Huckstep, M. L., Scriven, E. F. (Reilly Industry lne.): EP 1 424 327 (2004).). Aktivující skupina na atomu dusíku pyridinu je pak odstraněna reduktivně (1-oxid), nebo eliminací působením silné báze v případě l-(3-amino-3-oxopropyl), l-(3-methoxy-3-oxopropyl) nebo v případě 1—[2—(2—pyridyl)ethyl] skupiny. To zatěžuje ekonomiku a zvyšuje environmentální impakt uvedených procesů.Other methods for introducing primary or secondary amines at the 4-position of pyridine are known in the literature, but none have been used to synthesize PyPi. These are reactions of 1,4'-bipyridinium dichloride with secondary amines or formamides of these secondary amines at temperatures above 150 ° C, optionally under high pressure (Scriven, EFV, Huckstep, LM (Reilly Tar & Chem Corp.): EP0074837 (1983) Lin, J. (Anhui Kelian Ind.): CN 101033212 (2007); Vorbriiggen, H. (Schering AG): US 4,140,853 (1979).), Reaction from 4-chloropyridine N-oxide under milder conditions (Katritzky) , AR: J. Chem. Soc., 1956, 2404; Liveris, M., Miller, J., J. Chem. Soc., 1963, 3486; Essery, JM, Schofiled, K., J. Chem. Soc., 1960, 4953.), Procedure from 1- (3-amino-3-oxopropyl) -4-cyanopyridinium chloride (Nummy, LJ (Nepera Chemical Co.): US 4,672,121 (1987), a process starting from 1- [2- (2 (pyridyl) ethyl] -4-cyanopyridinium chloride hydrochloride Bailey, TD, McGill, Ch.C. (Reilly Tar & Chem Corp.): US 4,158,093 (1979)., Procedure of 1- (3-amino-3). -oxopropyl) -4-cyanopyridinium chloride or from 4-cyano-1- (3methoxy-3-oxopropyl) pyridinium chloride (Nummy, LJ (Nepera) Chemical Co.): U.S. Pat. No. 4,672,121 (1987); Hopper, Ch. R., Murugan, R., Huckstep, M. L., Balasubramanian, M., Calvin, J. R., Scriven, E. F. (Reilly Industry Inc.): EP 1 422 222 (2004); Hopper, Ch. R., Murugan, R., Huckstep, M. L., Scriven, E. F. (Reilly Industry Inc): EP 1 424 327 (2004). The activating group on the pyridine nitrogen atom is then removed reductively (1-oxide) or by elimination with a strong base for 1- (3-amino-3-oxopropyl), 1- (3-methoxy-3-oxopropyl) or 1 - [2- (2-pyridyl) ethyl] groups. This puts a strain on the economy and increases the environmental impact of these processes.

l,l-di-Methyl-4-(pyridin-4-yl)piperaziniová sůl byla připravena kvarternizací l-methyl-4(pyridin-4-yl)piperazinu methyl jodidem v dichlormethanu ve výtěžku pouhých 18 %, zřejmě vedle produktů kvartemizovaných na atomu dusíku pyridinové části molekuly, což ale autoři neuvádějí (Yamamoto, S., Kamimura, A.: Chemistry Letters 2009, 38, 1016.).1,1-di-Methyl-4- (pyridin-4-yl) piperazinium salt was prepared by quaternizing 1-methyl-4 (pyridin-4-yl) piperazine with methyl iodide in dichloromethane in a yield of only 18%, apparently alongside the products quaternized to the nitrogen atom of the pyridine moiety, which is not reported by the authors (Yamamoto, S., Kamimura, A., Chemistry Letters 2009, 38, 1016).

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob přípravy 1-(pyridin—4-yl)piperazinu a jeho 1,1 —dialkyl—1 — ium derivátů obecného vzorce IThe present invention provides a process for the preparation of 1- (pyridin-4-yl) piperazine and its 1,1-dialkyl-1-ium derivatives of formula I

R—N⁺ R = N ⁺

/ \ ₊.R/ \ ₊ .R

N N. 2 \_/ RN. N. 2

Φ, kde R^l a R² jsou stejné ajsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík a C1-C4 n-alkyl, nebo R² není přítomen a R¹ je vodík,Φ wherein R ¹ and R ² are the same and are selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 n-alkyl, or R ² is absent and R ¹ is hydrogen,

R³ je vybrán ze skupiny zahrnující benzyl a vodík, nebo R³ není přítomen, přičemž je-li R² přítomen, nese dusík, na němž je vázán, kladný náboj, a je-li R³ přítomen, nese dusík, na němž je vázán, kladný náboj, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje krok, v němžR ³ is selected from the group consisting of benzyl and hydrogen, or R ³ is absent and, when R ² is present, carries the nitrogen to which it is attached, positively charged, and when R ³ is present carries the nitrogen in which it is present bound, a positive charge, the essence of which comprises the step in which

4-chlorpyridin nebo 4-kyanopyridin, protonizovaný nebo kvartemizovaný na atomu dusíku pyridinu benzylem, se ponechá reagovat s piperazinem ve vodě nebo v nižším alkoholu C1-C3, za katalýzy kovem vybraným ze skupiny, zahrnující d-kovy a cer, v kladně nabitém komplexu nebo ve formě sloučeniny.The 4-chloropyridine or 4-cyanopyridine, protonated or quaternized on the pyridine nitrogen atom with benzyl, is reacted with piperazine in water or a C1-C3 lower alcohol, catalysed by a metal selected from the group consisting of d-metals and cerium, in a positively charged complex or in the form of a compound.

S výhodou je při reakci s piperazinem 4-chlorpyridin nebo 4-kyanopyridin na dusíkovém atomu pyridinu kvartem i zován benzylem. Výhodněji se při reakci s piperazinem použije l-benzyl-4kyanopyridin-l-ium, a to ve formě chloridu, bromidu, jodidu, benzensulfonátu, nebo 4—tosylátu, s výhodou chloridu.Preferably, 4-chloropyridine or 4-cyanopyridine on the pyridine nitrogen atom is quaternized with benzyl when reacted with piperazine. More preferably, 1-benzyl-4-cyanopyridin-1-ium is used in the reaction with piperazine in the form of chloride, bromide, iodide, benzenesulfonate, or 4-tosylate, preferably chloride.

Vhodné d-kovy a vhodné ligandy pro kladně nabité komplexy jsou popsány v PV 2011-799 ((Pazdera, P., Zberovská, B., Němečková, D., Datinská, V., Šimbera, J. (Masarykova univerzita): Katalyzátor pro chemické syntézy na bázi komplexu d-kovu a způsob jeho přípravy, datum podání 8.12.2011).Suitable d-metals and suitable ligands for positively charged complexes are described in PV 2011-799 ((Pazdera, P., Zberovska, B., Nemeckova, D., Datinska, V., Simbera, J. (Masaryk University): Catalyst) for chemical syntheses based on d-metal complex and method of its preparation, filing date 8.12.2011).

S výhodou je vhodným kovem zlato Au(l), rhodium Rh(I), železo Fe(IIl) nebo Fe(II), nikl Ni(II), kobalt Co(II) nebo Co(lII), měď Cu(ll) nebo Cu(I), nebo cer Ce(III).Preferably, the suitable metal is gold Au (I), rhodium Rh (I), iron Fe (IIl) or Fe (II), nickel Ni (II), cobalt Co (II) or Co (II), copper Cu (II) or Cu (I), or cerium Ce (III).

S výhodou se katalýza provádí jodidem měďným, bromidem měďným, kyanidem měďným, nebo thiokyanatanem měďným.Preferably, the catalysis is carried out with cuprous iodide, cuprous bromide, cuprous cyanide, or cuprous thiocyanate.

Ve výhodném provedení vynálezu je kov v kladně nabitém komplexu imobilizován na slabě kyselém polyakrylátovém katexu, jakje popsáno v PV 2011-799.In a preferred embodiment of the invention, the metal in the positively charged complex is immobilized on a weakly acidic polyacrylate cation exchange resin as described in PV 2011-799.

V dalším reakčním krokuje pak možno, je-li to požadováno, dále kvartemizovat vzniklý produkt na atomu dusíku N-l piperazinu (tj. atomu dusíku, na němž není vázán pyridin), tedy zavést skupiny R¹ a R². Tuto kvarternizaci lze s výhodou provádět tak, že se 1-benzyl—4-(piperazin-lyl)pyridiniová sůl, s výhodou chloridu, kvarternizuje na atomu dusíku N-l piperazinové části molekuly činidlem vybraným ze skupiny zahrnující C|-C4-n-alkyl halogenid, C|-C4-n-alkyl benzensulfonát, a C|-C₄-n-alkyl 4-tosylát, v rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, acetonitril, nitromethan, a jejich binární směsi, při teplotách 30 °C až teplotách varu použitého rozpouštědla.The further reaction steps may then, if desired, the resulting product further at quarternized nitrogen atom of piperazine Nl (i.e. the nitrogen atom which is not bound pyridine), thus introduce the group ^R1 and ^R2. This quaternization can be advantageously carried out by quaternizing the 1-benzyl-4- (piperazin-1-yl) pyridinium salt, preferably chloride, at the nitrogen atom of the N1 piperazine moiety with an agent selected from the group consisting of C1-C4-n-alkyl halide C | -C 4 n-alkyl benzene sulfonate, and C | -C ₄ -N-alkyl 4-tosylate, in a solvent selected from methanol, ethanol, acetonitrile, nitromethane, and their binary mixtures, at temperatures of 30 ° C to the boiling points of the solvent used.

-4CZ 303950 B6-4GB 303950 B6

V dalším reakčním kroku je také možno, je-li produkt kvartemizovaný na atomu dusíku pyridinu a je-li to požadováno, odstranit skupinu R³.In the next reaction step, it is also possible, if the product is quaternized on the pyridine nitrogen atom and, if desired, to remove the R ³ group.

V jednom výhodném provedení lze skupinu R³, kterou je benzyl, odstranit z l-benzyl-4(piperazin-l-yl)pyridin-l-iové nebo 4-(l-benzylpyridinium-4-yi)-l,l-dialkylpiperazin-liové soli hydrogenolýzou na 5 až 20 hmotn. % palládiovém katalyzátoru na aktivním uhlí, případně v přítomnosti benzylaminu nebo dibenzylaminu ve vodném, methanolovém, vodné methanolovém roztoku, nebo v roztoku ethylacetátu nebo v roztoku kyseliny octové.In one preferred embodiment, the R ³ group, which is benzyl, can be removed from 1-benzyl-4- (piperazin-1-yl) pyridin-1-yl or 4- (1-benzylpyridinium-4-yl) -1,1-dialkylpiperazine % lithium salts by hydrogenolysis to 5 to 20 wt. % palladium catalyst on activated carbon, optionally in the presence of benzylamine or dibenzylamine in aqueous, methanolic, aqueous methanolic solution, or in ethyl acetate or acetic acid solution.

V jiném výhodném provedení lze skupinu R³, kterou je benzyl, odstranit hydrogenolýzou činidlem vybraným ze skupiny zahrnující vodík při tlaku 101325 až 1013250 Pa (1 až 10 atm), hydrazin, mravenčan amonný, a formamid, při teplotě 20 až 70 °C.In another preferred embodiment, R ³ , which is benzyl, can be removed by hydrogenolysis with an agent selected from hydrogen at 1 to 10 atm, hydrazine, ammonium formate, and formamide at 20 to 70 ° C.

V dalším výhodném provedení lze skupinu R³, kterou je benzyl, odstranit z l-benzyl-4(piperazin-l-yl)pyridin-l-iové nebo 4Ji-benzylpyridinium-4-yl)-l,l-dialkylpiperazin-liové soli oxidačně v bazickém prostředí. Tato oxidace se s výhodou provádí ve vodném, methanolovém, nebo vodné methanolovém roztoku činidlem vybraným ze skupiny zahrnující chlornan sodný, chloritan sodný, a peroxid sodný, nebo v prostředí 10 až 40 hmotn. % vodného, methanolového, nebo vodné methanolového roztoku hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného činidlem vybraným ze skupiny zahrnující peroxid vodíku, vzduch a kyslík.In another preferred embodiment, the R ³ group, which is benzyl, can be removed from the 1-benzyl-4- (piperazin-1-yl) pyridin-1-one or 4 H -benzylpyridinium-4-yl) -1,1-dialkylpiperazinium salts oxidation in basic environment. The oxidation is preferably carried out in an aqueous, methanolic or aqueous methanolic solution with an agent selected from the group consisting of sodium hypochlorite, sodium chlorite, and sodium peroxide, or in an environment of 10 to 40 wt. % aqueous, methanolic, or aqueous methanolic sodium hydroxide or potassium hydroxide solution with an agent selected from the group consisting of hydrogen peroxide, air and oxygen.

Uvedené další reakční kroky je možno provádět a kombinovat podle toho, jaký výsledný produkt obecného vzorce I je požadován.Said further reaction steps may be carried out and combined depending on the desired product of formula (I).

V případě, že produkt obecného vzorce I nese kladný náboj, je s výhodou jeho protiontem anion vybraný ze skupiny zahrnující chloridový, bromidový, jodidový, benzensulfonový, nebo 4tosylátový anion.When the product of formula (I) carries a positive charge, its counterion is preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, benzenesulfone, or 4-tosylate anion.

Předmětem vynálezu je nový, ekonomicky i environmentálně výhodný, způsob výroby 1(pyridin-4-yl)piperazinu a jeho 1,1—dialkyl—1—ium derivátů, zejména 1,1 -dialky 1-4-(pyridin—4yl)piperazin-l-ionových solí, kde alkylem jsou dva stejné ze skupiny methyl, ethyl, n-propyl, nebo n-butyl. Oproti z literatury známým postupům je l-(pyrid-4-yl)piperazin podle vynálezu připraven jednak Buchwaldovou-Hartwigovou C-N kopulací mezi uhlíkem C-4 v molekule 4-chlorpyridinu a dusíkem piperazinu v roztoku nižšího alkoholu (methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol) za varu, kdy je jako katalyzátor výhodně použita levná měďná sloučenina, jodid, bromid, kyanid, apod., nebo s výhodou recyklace komplexu Cu(I) imobilizovaného na slabě kyselém polyakrylátovém katexu, podle přihlášky vynálezu PV 2011-799.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a new, economically and environmentally advantageous process for the preparation of 1 (pyridin-4-yl) piperazine and its 1,1-dialkyl-1-ium derivatives, in particular 1,1-dialkyl 1-4- (pyridin-4-yl) piperazine -1-ionic salts wherein alkyl is two of the same from methyl, ethyl, n-propyl, or n-butyl. In contrast to known methods, the 1- (pyrid-4-yl) piperazine of the present invention is prepared by Buchwald-Hartwig CN coupling between C-4 carbon in 4-chloropyridine and piperazine nitrogen in a lower alcohol solution (methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol) ) boiling, wherein a low-cost copper compound, iodide, bromide, cyanide, or the like, or, preferably, recycling of a Cu (I) complex immobilized on a weakly acidic polyacrylate cation exchanger, according to PV 2011-799, is preferably used as the catalyst.

Dále pak vynález zahrnuje nový způsob výroby l-(pyrid-4-yl)piperazinu aromatickou nukleofílní substitucí aktivované kyanové skupiny v molekule 1-benzyl—4-kyanopyridin-l-iové soli (chlorid, bromid, jodid, benzensulfonát, nebo tosylát) piperazinem ve vodném roztoku nebo v roztoku nižšího alkoholu (methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol) při teplotě 20 až 80 °C, kdy lze jako katalyzátor použít kov ze skupiny zlato Au(l), rhodium Rh(I), železo Fe(Ill), nebo Fe(II), nikl Ni(II), kobalt Co(ll) nebo Co(lII), měď Cu(II) nebo Cu(l), nebo cer Ce(lII), imobilizovaný na slabě kyselém polyakrylátovém katexu, podle PV 2011-799.Furthermore, the invention includes a novel process for the preparation of 1- (pyrid-4-yl) piperazine by aromatic nucleophilic substitution of an activated cyano group in the 1-benzyl-4-cyanopyridin-1-one salt (chloride, bromide, iodide, benzenesulfonate, or tosylate) molecule with piperazine. in an aqueous solution or in a solution of a lower alcohol (methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol) at a temperature of 20 to 80 ° C, where a metal from the group of gold Au (1), rhodium Rh (I), iron Fe (III) , or Fe (II), nickel Ni (II), cobalt Co (II) or Co (II), copper Cu (II) or Cu (I), or cerium Ce (II), immobilized on a weakly acidic polyacrylate cation exchanger, according to PV 2011-799.

[ntermediámí l-benzyl-4-(piperazin-l-yl)pyridiniová sůl může pak být převedena na cílový l-(pyrid-4-yl)piperazin například hydrogenolýzou na 5 až 20% palládiovém katalyzátoru na aktivním uhlí, případně v přítomnosti benzylaminu nebo dibenzylaminu ve vodném, methanolovém, vodné methanolovém roztoku, nebo v roztoku ethylacetátu nebo v roztoku kyseliny octové. K. hydrogenolýze lze také použít vodík při tlaku 101325 až 1013250 Pa (1 až 10 atm), nebo hydrazin, mravenčan amonný, nebo formamid, při teplotě 20 až 70 °C.The [non-intermediate 1-benzyl-4- (piperazin-1-yl) pyridinium salt can then be converted to the target 1- (pyrid-4-yl) piperazine, for example, by hydrogenolysis on a 5-20% palladium catalyst on charcoal, optionally in the presence of benzylamine or dibenzylamine in aqueous, methanolic, aqueous methanolic solution, or in ethyl acetate or acetic acid solution. Hydrogenolysis can also use hydrogen at a pressure of 1 to 10 atm, or hydrazine, ammonium formate, or formamide, at a temperature of 20 to 70 ° C.

Nebo se benzylová skupina z l-benzyl-4-(piperazin-l-yl)pyridiniové soli může odstranit oxidačně v bazickém prostředí ve vodném, v methanolovém, nebo vodné methanolovém roztoku.Alternatively, the benzyl group of the 1-benzyl-4- (piperazin-1-yl) pyridinium salt can be removed by oxidation in a basic medium in an aqueous, methanol, or aqueous methanol solution.

- 5 CZ 303950 B6 činidly chlornanem sodným, chloritanem sodným, nebo peroxidem sodným, nebo v prostředí 10 až 40% vodného, methanolového, nebo vodné methanolového roztoku hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, činidly peroxidem vodíku, vzduchem, nebo kyslíkem, při teplotě 20 až 60 °C.Sodium hypochlorite, sodium chlorite, or sodium peroxide reagents, or 10 to 40% aqueous, methanolic or aqueous methanolic sodium hydroxide or potassium hydroxide solutions, hydrogen peroxide, air, or oxygen reagents at 20 to 40% 60 ° C.

l,l-Dialkyl-4-(pyridin-4-yl)piperazin-l-iové soli mohou být podle vynálezu připraveny z íntermediární l-benzyl-4-(piperazin-l-yl)pyridiniové soli kvartemizací alkylačním činidlem na atomu dusíku N-l piperazinového skeletu, buď alkyl halogenidem, alkylbenzensulfonátem, nebo alkyl-4-tosylátem, kde alkylem je buď methyl, ethyl, n-propyl, nebo n-butyl, v prostředí methanolu, ethanolu, acetonitrilu, nebo nitromethanu, nebo v jejich binárních směsích, při teplotách 30 °C až teplotách varu použitého rozpouštědla.The 1,1-dialkyl-4- (pyridin-4-yl) piperazin-1-one salts can be prepared from the intermediate 1-benzyl-4- (piperazin-1-yl) pyridinium salt by quaternization with an alkylating agent on a nitrogen atom N1 according to the invention a piperazine skeleton, either alkyl halide, alkylbenzenesulfonate, or alkyl 4-tosylate, wherein the alkyl is either methyl, ethyl, n-propyl, or n-butyl, in methanol, ethanol, acetonitrile, or nitromethane, or in binary mixtures thereof, at temperatures from 30 ° C to the boiling points of the solvent used.

Benzylová skupina z připravené 4-(l-benzyipyridiniunw4-yl)-l,l-dialky lpiperazin-1-iové soli je odstraněna hydrogenolýzou, nebo oxidativně, shora popsaným způsobem.The benzyl group of the prepared 4- (1-benzylpyridin-4-yl) -1,1-dialkylpiperazin-1-one salt is removed by hydrogenolysis, or oxidatively, as described above.

Výhodou řešení podle vynálezu je nová ekonomicky výhodná metoda výroby 1-(pyrid—4-yl)piperazinu a l,l-dialkyl-4-(pyridin-4-yl)piperazin-l-iových solí ve vysokém výtěžku as nízkou environmentální zátěží. Výhodou postupu vycházejícího z l-benzyl-4-kyanopyridinium chloridu je jeho řádově nižší cena ve srovnání s výchozím 4-halogenpyridin-l-ium chloridem, kde halogenem je brom, nebo jód, používaných při Buchwaldově-Hartwigově C-N kopulaci. Řešení podle vynálezu splňuje kritéria tzv. „zelené“, resp. udržitelné chemie.An advantage of the present invention is a new economically advantageous method of producing 1- (pyrid-4-yl) piperazine and 1,1-dialkyl-4- (pyridin-4-yl) piperazin-1-ion salts in high yield and low environmental burden. An advantage of the process starting from 1-benzyl-4-cyanopyridinium chloride is its order of magnitude lower compared to the starting 4-halopyridin-1-ium chloride, wherein the halogen is bromine or iodine used in the Buchwald-Hartwig C-N coupling. The solution according to the invention fulfills the criteria of the so-called "green" resp. sustainable chemistry.

Předmět vynálezu je objasněn následujícími příklady provedení, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezen.The invention is illustrated by the following examples without limiting the scope of the invention.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

4-Chlorpyridin-l-ium chlorid (150 g, 1 mol) se za horka rozpustí v 1000 ml isopropylalkoholu při teplotě 60 °C, k roztoku se přidá 215 g (2,5 mol) piperazinu, a katalyzátor. Ten byl připraven podle přihlášky vynálezu PV 2011-799 tak, že slabě kyselý polyakrylátový katex makroporézního typu v ionizované Na⁺ formě, o minimální celkové kapacitě 4,5 mol/litr a sypné hmotnosti 750 g/litr, byl v množství 7,5 g míchán ve 30 ml vody, do které bylo přisypáváno 5,0 g (25 mmol) monohydrátu octanu měďnatého, po dobu 30 min. Poté byla vodná fáze slita a tuhá promyta dvakrát 30 ml vody. Pak byla pryskyřice míchána 30 min v roztoku 25 ml vody, který obsahoval 3,0 g (43 mmol) hydroxylamonium chloridu při teplotě 50 °C až modrá barva pryskyřice přešla na bílou. Poté byl roztok slit, tuhý zbytek promyt dvakrát 25 ml vody, dvakrát 25 ml methanolu a použit do reakce.4-Chloropyridin-1-ium chloride (150 g, 1 mol) was dissolved in hot in 1000 ml of isopropanol at 60 ° C, 215 g (2.5 mol) of piperazine were added, and the catalyst was added. This was prepared according to the application of the invention PV 2011-799 such that the weakly acidic polyacrylate cation exchanger of the macroporous type in ionized Na ⁺ form, with a minimum total capacity of 4.5 mol / liter and a bulk density of 750 g / liter, was in an amount of 7.5 g. stirred in 30 ml of water to which 5.0 g (25 mmol) of copper acetate monohydrate was added, for 30 min. Then the aqueous phase was decanted and the solid was washed twice with 30 ml of water. The resin was then stirred for 30 min in a solution of 25 mL of water containing 3.0 g (43 mmol) of hydroxylammonium chloride at 50 ° C until the blue color of the resin turned white. Then the solution was discarded, the solid residue was washed twice with 25 ml of water, twice with 25 ml of methanol and used for the reaction.

Reakční směs byla refluxována po dobu 13 h, průběh reakce byl sledován tenkovrstvou chromatografií na silikagelových deskách, vyvíjení desek bylo provedeno methanolem, detekce skvrn ninhydrinem. Po doreagování a zchlazení reakční směsi na teplotu 5 až 10°C byl vyloučený piperazin-l,4-dium dichlorid odfiltrován společně s katalyzátorem, filtrát zfiltrován s přídavkem aktivního uhlí, a rozpouštědlo oddestilováno ve vakuu do sucha. Odparek surového 1-(pyrid—4yl)-piperazinu byl překrystalován z 1 litru n-heptanu s přídavkem silikagelu. Výtěžek reakce byl 115 g (70 %) l-(pyrid-4-yl)-piperazinu, teplota tání 139,5 až 140,0 °C, literatura (Ratouis, R., Boissier, J. R„ Dumont, C.: J. Med. Chem. 1965, 8, 104.) 140 °C (heptan), literatura (Komoto, T., Okada, T„ Sáto, S„ Niino, Y., Oka, T„ Sakamoto, T.: Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 1314.) 138 až 139 °C (rozpouštědlo neuvedeno). Čistota produktu stanovená plynovou chromatografií byla 99,1 %.The reaction mixture was refluxed for 13 h, the progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography on silica gel plates, the plates were developed with methanol, spot detection with ninhydrin. After reaction and cooling of the reaction mixture to 5-10 ° C, the precipitated piperazine-1,4-dium dichloride was filtered off together with the catalyst, the filtrate was filtered with the addition of activated carbon, and the solvent was distilled off in vacuo to dryness. The crude 1- (pyrid-4-yl) -piperazine residue was recrystallized from 1 liter of n-heptane with the addition of silica gel. The yield of the reaction was 115 g (70%) of 1- (pyrid-4-yl) -piperazine, mp 139.5-140.0 ° C, literature (Ratouis, R., Boissier, J.R. Dumont, C. Chem. 1965, 8, 104. 140 ° C (heptane), literature (Komoto, T., Okada, T. Sato, S. Niino, Y., Oka, T. Sakamoto, T. Chem. Pharm. Bull., 2001, 49, 1314.) 138-139 ° C (solvent not shown). The purity of the product by gas chromatography was 99.1%.

-6CZ 303950 B6-6GB 303950 B6

Zbytky nerozpuštěné v n-heptanu při rekrystalizaci surového produktu byly povařeny v krystal izačním n-heptanovém matečném louhu, filtrovány a filtrát byl zahuštěn na 1/3 původního objemu a ponechán krystalovat při teplotě 5 až 10°C přes noc. Bylo získáno dalších 25 g (15,3 %) l-(pyrid-4-yl)-piperazinu, teplota tání 137,5 až 139,0 °C, čistota stanovená plynovou chromatografií byla 97,8 %.Residues undissolved in n-heptane upon recrystallization of the crude product were boiled in crystallizing n-heptane mother liquor, filtered, and the filtrate was concentrated to 1/3 of the original volume and left to crystallize at 5-10 ° C overnight. An additional 25 g (15.3%) of 1- (pyrid-4-yl) -piperazine was obtained, m.p. 137.5-139.0 ° C, the purity determined by gas chromatography was 97.8%.

'H-NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃) δ/ppm: 8,10-8,08 (2H, m, Py-H), 6,52-6,50 (2H, m, Py-H), 3,15-3,12 (4H, m, CH₂), 2,85-2,82 (4H, m, CH₂), 2,69 (NH).1 H-NMR spectrum (300 MHz, CDCl ₃ ) δ / ppm: 8.10-8.08 (2H, m, Py-H), 6.52-6.50 (2H, m, Py-H), 3.15 to 3.12 (4H, m, _CH2), 2.85-2.82 (4H, m, _CH2), 2.69 (NH).

Příklad 2 l-Benzyl-4-kyanopyridinium chlorid (23,0 g, 0,10 mol) byl míchán 10 min ve 150 ml methanolu společně s piperazinem (10 g, 0,12 mol) a katalyzátorem při teplotě místnosti. Katalyzátor byl připraven podle přihlášky vynálezu PV 2011-799 tak, že slabě kyselý polyakrylátový katex makroporézního typu v ionizované Na⁺ formě, o minimální celkové kapacitě 4,5 mol/litr a sypné hmotnosti 750 g/litr, byl v množství 7,5 g míchán ve 30 ml vody, do které bylo přisypáváno 9,3 g (25 mmol) heptahydrátu chloridu čeřitého, po dobu 30 min. Poté byla vodná fáze slita a tuhá promyta dvakrát 30 ml vody, dvakrát 30 ml methanolu a použita v reakci. Po ukončení reakce byl katalyzátor, odfiltrován, methanolový filtrát okyselen na cca pH 1 až 2 methanolovým 2M roztokem chlorovodíku, v roztoku rozmíchán 1 g aktivního uhlí, směs ochlazena na teplotu 5 až 10 °C a po 10 minutách zfiltrována. Methanolový roztok byl vakuově zahuštěn na objem 80 ml a zahřát k varu. Do vařícího roztoku byl přidán aceton (60 ml) a roztok ponechán krystalovat při teplotě 10 °C přes noc. Bílé krystaly byly odsáty, promyty směsí methanol aceton (1:1) a vysušeny ve vakuu do konstantní hmotnosti. 4-(l-Benzylpyridinium-4-yl)piperazin-l-ium dichlorid byl získán ve výtěžku 26,1 g (80 %), teplota tání 292 až 293 °C.Example 2 1-Benzyl-4-cyanopyridinium chloride (23.0 g, 0.10 mol) was stirred for 10 min in 150 mL methanol together with piperazine (10 g, 0.12 mol) and catalyst at room temperature. The catalyst was prepared according to the application of the invention PV 2011-799 such that the weakly acidic polyacrylate cation exchanger of the macroporous type in ionized Na ⁺ form with a minimum total capacity of 4.5 mol / liter and a bulk density of 750 g / liter was 7.5 g. was stirred in 30 ml of water to which 9.3 g (25 mmol) of cerium chloride heptahydrate was added, for 30 min. Then the aqueous phase was decanted and solid washed twice with 30 ml of water, twice with 30 ml of methanol and used in the reaction. After completion of the reaction, the catalyst was filtered off, the methanol filtrate was acidified to about pH 1-2 with methanolic 2M hydrogen chloride solution, 1 g of activated carbon was stirred in the solution, cooled to 5-10 ° C and filtered after 10 minutes. The methanol solution was concentrated to 80 ml in vacuo and heated to boiling. Acetone (60 mL) was added to the boiling solution and the solution was allowed to crystallize at 10 ° C overnight. The white crystals were aspirated, washed with methanol acetone (1: 1) and dried under vacuum to constant weight. 4- (1-Benzylpyridinium-4-yl) piperazin-1-ium dichloride was obtained in a yield of 26.1 g (80%), mp 292-293 ° C.

Příklad 3Example 3

4-(l-Benzylpyridinium^t-yl)piperazin-l-ium dichlorid (3,26 g, 10 mmol) byl rozpuštěn při teplotě varu v methanolu (25 ml) a po rozpuštění byl přidán bezvodý uhličitan draselný (2,10 g, 15 mmol) a suspenze míchána pod refluxem 15 min, poté byl přidán methyljodid (4,26 g, 30 mmol) a nitromethan (25 ml). Suspenze byla míchána po dobu 5 h, pak filtrována, pevný zbytek byl vyvařen s 30 ml methanolu a opět zfiltrován. Filtráty byly spojeny, byl přidán 2M methanolový roztok chlorovodíku (20 ml) a objem směsi methanolu s nitromethanem byl vakuově zredukován na 50 ml a ponechán krystalovat při teplotě 5 až 10 °C přes noc. Bylo připraveno 2,9 g (82 %) 4-(l-benzylpyridin-l-ium-4-yl)-l,l-dimethylpiperazin-l-ium dichloridu. Bílá krystalická látka, teplota tání 280 až 281 °C.4- (1-Benzylpyridinium-4-yl) piperazin-1-ium dichloride (3.26 g, 10 mmol) was dissolved at boiling point in methanol (25 mL) and after dissolution anhydrous potassium carbonate (2.10 g) was added. , 15 mmol) and the suspension stirred at reflux for 15 min, then methyl iodide (4.26 g, 30 mmol) and nitromethane (25 mL) were added. The suspension was stirred for 5 h, then filtered, the solid residue was boiled with 30 ml of methanol and filtered again. The filtrates were combined, 2M methanolic hydrogen chloride solution (20 ml) was added and the volume of the methanol / nitromethane mixture was reduced to 50 ml in vacuo and allowed to crystallize at 5-10 ° C overnight. 2.9 g (82%) of 4- (1-benzylpyridin-1-ium-4-yl) -1,1-dimethylpiperazin-1-ium dichloride were prepared. White crystalline solid, m.p. 280-281 ° C.

'H-NMR spektrum (300 MHz, D₂O) δ/ ppm: 8,29-8,27 (m, 2H, Py-H), 7,40-7,38 (m, 5H, Ar-H), 7,20-7,24 (m, 2H, Py-H), 5,38 (s, 2H, CH₂-N⁺), 3,76-3,74 (m, 4H, 2x CH₂), 3,64-3,62 (m, 4H, 2x CH₂), 3,32 (s, 6H, 2x CH₃).1 H-NMR spectrum (300 MHz, D ₂ O) δ / ppm: 8.29-8.27 (m, 2H, Py-H), 7.40-7.38 (m, 5H, Ar-H) , 7.20-7.24 (m, 2H, Py-H), 5.38 (s, 2H, _CH2 -N ^+), 3.76-3.74 (m, 4H, 2x CH ₂₎ 3.64 to 3.62 (m, 4H, 2 _CH2), 3.32 (s, 6H, 2 _CH3).

Příklad 4Example 4

4-(1-Benzylpyndinium-4-yl)piperazin-l-ium dichlorid (3,26 g, 10 mmol) reagoval ve stejné proceduře, jak je popsána v příkladu 3, s tím rozdílem, že místo methyljodidu byl použitý n-butylbromid (4,11 g, 30 mmol), který reagoval po dobu 10 h, další postup a zpracování reakční směsi je ve shodě s postupem uvedeným v příkladu 4.4- (1-Benzylpyndinium-4-yl) piperazin-1-ium dichloride (3.26 g, 10 mmol) was reacted in the same procedure as described in Example 3 except that n-butyl bromide was used instead of methyl iodide. (4.11 g, 30 mmol), which was reacted for 10 h, further work-up and work-up of the reaction mixture were as described in Example 4.

Bylo připraveno 2,9 g (82 %) 4-(l-benzylpyridin-l-ium-4-yl)-l,l-di-n-butylpiperazin-l-ium dichloridu. Bílá krystalická látka, teplota tání 272 až 273 °C.2.9 g (82%) of 4- (1-benzylpyridin-1-ium-4-yl) -1,1-di-n-butylpiperazin-1-ium dichloride were prepared. White crystalline solid, m.p. 272-273 ° C.

-7CZ 303950 B6 'H-NMR spektrum (300 MHz, D₂O) δ/ ppm: 8,28-8,27 (m, 2H, Py-H), 7,39-7,37 (m, 5H, Ar-H), 7,24-7,20 (m, 2H, Py-H), 5,36 (s, 2H, CH₂-N⁺), 3,76-3,74 (m, 4H, 2x CH2), 3,64-3,62 (m, 4H, 2x CH2), 3,25 (t, 4H, CH2-N⁺, J=7 ,11 Hz), 1,57-1,14 (m, 8H, 4x CH2), 0,94 (t, 6H, 2xCH₃, J=7,12 Hz).-7C 303950 B6 1 H-NMR spectrum (300 MHz, D ₂ O) δ / ppm: 8.28-8.27 (m, 2H, Py-H), 7.39-7.37 (m, 5H, Ar-H), 7.24-7.20 (m, 2H, Py-H), 5.36 (s, 2H, _CH2 -N ^+), 3.76-3.74 (m, 4H, 2x CH 2), 3.64-3.62 (m, 4H, 2 × CH 2), 3.25 (t, 4H, CH 2 -N ⁺ , J = 7.11 Hz), 1.57-1.14 (m, 8H, 4xCH 2), 0.94 (t, 6H, 2xCH ₃ , J = 7.12 Hz).

Příklad 5Example 5

4-(l-Benzylpyridinium^t-yl)piperazin-l-ium dichlorid (3,26 g, 10 mmol), mravenčan amonný (1,26 g, 20 mmol) a 250 mg 10% palladia na aktivním uhlí bylo refluxováno v 25 ml methanolu po dobu 3 h. Poté byl roztok filtrován, přidán hydroxid sodný (0,40 g, 10 mmol), směs míchána do jeho rozpuštění při teplotě 40 °C, po ochlazení na teplotu místnosti byl chlorid sodný odsát, methanol vakuově odpařen do sucha a odparek překrystalován z n-hexanu.4- (1-Benzylpyridinium-4-yl) piperazin-1-ium dichloride (3.26 g, 10 mmol), ammonium formate (1.26 g, 20 mmol) and 250 mg of 10% palladium on charcoal were refluxed in 25 ml of methanol for 3 h. Then the solution was filtered, sodium hydroxide (0.40 g, 10 mmol) was added, the mixture was stirred to dissolve at 40 ° C, after cooling to room temperature sodium chloride was aspirated, the methanol was evaporated in vacuo. to dryness and the residue recrystallized from n-hexane.

Byl připraven 1—(pyrid—4—yl)piperazin jako bílá krystalická látka ve výtěžku 1,39 g (85%), teplota tání 140 °C.1- (pyrid-4-yl) piperazine was prepared as a white crystalline solid in a yield of 1.39 g (85%), m.p. 140 ° C.

Příklad 6 l-(Pyrid-4-yl)piperazin byl připraven postupem uvedeným v příkladu 5 s tím rozdílem, že místo mravenčanu amonného byl jako zdroj vodíku použit 80% hydrazin hydrát (2 ml) v přebytku za refluxu. Reakční směs byla zpracována postupem uvedeným v přikladu 6. Byl připraven l-(pyrid-4-yl)piperazin jako bílá krystalická látka ve výtěžku 1,31 g (80 %), teplota tání 139,5 až 140 °C.Example 6 1- (Pyrid-4-yl) piperazine was prepared as in Example 5 except that 80% hydrazine hydrate (2 mL) was used in excess at reflux under hydrogen instead of ammonium formate. The reaction mixture was worked up as in Example 6. 1- (pyrid-4-yl) piperazine was prepared as a white crystalline solid in a yield of 1.31 g (80%), mp 139.5-140 ° C.

Příklad 7Example 7

4-(l-Benzylpyridin-l-ium-4-yl)-l,l-dimethylpiperazin-l-ium dichlorid (3,54 g, 10 mmol) byl rozpuštěn ve 25 ml vody, k roztoku byl přikapán 15% roztok chlornanu sodného (10,0g, 20 mmol) při teplotě 40 až 50 °C v průběhu 1 h a pak míchán další 1 h. Poté byl roztok filtrován s aktivním uhlím a voda odpařena do sucha ve vakuu. Pevný zbytek byl povařen s 15 ml methanolu, nerozpustné podíly odfiltrovány, k filtrátu bylo za varu přidáno 10 ml ethylacetátu a produkt ponechán krystalovat při teplotě 5 až 10 °C přes noc. Bylo připraveno 1,96 g (86 %) l,l-dimethyM-(pyridin—4-yl)piperazin-l-ium chloridu, bílé krystalické látky, teplota tání 276 až 277 °C.4- (1-Benzylpyridin-1-ium-4-yl) -1,1-dimethylpiperazin-1-ium dichloride (3.54 g, 10 mmol) was dissolved in 25 mL water, a 15% hypochlorite solution was added dropwise. sodium (10.0g, 20 mmol) at 40-50 ° C for 1 h and then stirred for an additional 1 h. The solution was then filtered with charcoal and the water evaporated to dryness in vacuo. The solid residue was boiled with 15 ml of methanol, insoluble materials were filtered off, 10 ml of ethyl acetate were added to the filtrate at boiling and the product was left to crystallize at 5-10 ° C overnight. 1.96 g (86%) of 1,1-dimethyl-4- (pyridin-4-yl) piperazin-1-ium chloride were obtained, white crystalline solid, m.p. 276-277 ° C.

'H-spektrum (300 MHz, D₂O) δ/ ppm: 7,97-7,94 (m, 2Η, Py-H), 6,94-6,91 (m, 2H, Py-H), 3,46-3,44 (m, 4H, 2x CH₂), 3,28-3,26 (m, 4H, 2x CH₂), 3,30 (s, 6H, 2x CH₃).1 H-spectrum (300 MHz, D ₂ O) δ / ppm: 7.97-7.94 (m, 2,, Py-H), 6.94-6.91 (m, 2H, Py-H), 3.46 to 3.44 (m, 4H, 2x CH _2), 3.28 to 3.26 (m, 4H, 2 _CH2), 3.30 (s, 6H, 2 _CH3).

Příklad 8Example 8

4-(l-Benzylpyridin-l-ium-4-yl)-l,l-dimethyIpiperazin-l-ium dichlorid (3,54 g, 10 mmol) byl rozpuštěn ve 25 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a roztok byl za míchání při teplotě 30 °C probubláván proudem vzduchu (10 ml/min) po dobu 24 h, methanol byl průběžně doplňován tak, aby objem reakční směsi byl stále mezi 20 až 30 ml. Poté byl roztok protřepán třikrát s 10 mi diethyletheru, pak filtrován s aktivním uhlím, přidán 5% vodný roztok chlorovodíku tak, aby pH směsi bylo mezi 1 až 2 a voda pak byla odpařena do sucha ve vakuu. Pevný zbytek byl povařen s 15 ml methanolu, nerozpustné podíly odfiltrovány, k filtrátu bylo za varu přidáno 10 ml isopropylalkoholu a produkt ponechán krystalovat při teplotě 5 až 10 °C přes noc.4- (1-Benzylpyridin-1-ium-4-yl) -1,1-dimethylpiperazin-1-ium dichloride (3.54 g, 10 mmol) was dissolved in 25 mL of 30% aqueous sodium hydroxide solution and the solution was while stirring at 30 ° C, a stream of air (10 ml / min) was bubbled through for 24 h, methanol was continuously charged to keep the volume of the reaction mixture between 20 and 30 ml. Then the solution was shaken three times with 10 ml of diethyl ether, then filtered with charcoal, 5% aqueous hydrogen chloride solution was added so that the pH of the mixture was between 1-2 and the water was then evaporated to dryness under vacuum. The solid residue was boiled with 15 ml of methanol, the insoluble matter was filtered off, 10 ml of isopropanol was added to the filtrate at boiling and the product was left to crystallize at 5-10 ° C overnight.

Bylo připraveno 1,96 g (74 %) l,l-dimethyl-4-(pyridin-l-ium-4-yl)piperazin-l-ium dichloridu, bílá krystalická látka, teplota tání 291 až 293 °C.1.96 g (74%) of 1,1-dimethyl-4- (pyridin-1-ium-4-yl) piperazin-1-ium dichloride were obtained, white crystalline solid, m.p. 291-293 ° C.

-8CZ 303950 B6 'H-spektrum (300 MHz, D₂O) δ/ ppm: 8,15-7,12 (m, 2H, Py-H), 7,16-6,7,14 (m, 2H, Py-H), 3,66-3,64 (m, 4H, 2x CH₂), 3,48-3,44 (m, 4H, 2x CH₂), 3,29 (s, 6H, 2x CH₃).-8EN 303950 B6 1 H-spectrum (300 MHz, D ₂ O) δ / ppm: 8.15-7.12 (m, 2H, Py-H), 7.16-6.7.14 (m, 2H) , Py-H), 3.66-3.64 (m, 4H, 2 _CH2), 3.48-3.44 (m, 4H, 2 _CH2), 3.29 (s, 6H, 2x CH ₃ ).

Průmyslová využitelnostIndustrial applicability

Využití vynálezu se předpokládá při procesech malotonážních průmyslových výrob 1—(pyridin— 4-yl)piperazinu a jeho 1,1 —dialkyl—1—ium derivátů, které mají možnost využití jednak jako katalyzátory - aktivátory elektrofilních reagentů, zejména acylačních činidel, především při výrobě chemických a farmaceutických specialit při dalších chemických syntetických procesech, a 1(pyridin-4-yl)piperazin pak zejména jako významný farmaceutický meziprodukt.The invention is contemplated in small-scale industrial processes for the preparation of 1- (pyridin-4-yl) piperazine and its 1,1-dialkyl-1-ium derivatives, which can be used as catalysts - activators of electrophilic reagents, in particular acylating agents, in particular production of chemical and pharmaceutical specialties in other chemical synthetic processes, and 1 (pyridin-4-yl) piperazine in particular as an important pharmaceutical intermediate.

Claims

PATENT CLAIMS

A process for the preparation of 1- (pyridin-4-yl) piperazine derivatives of the general formula I wherein R ¹ and R ² are the same and are selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C ₄ n-alkyl, or R ² is absent and R 2 ¹ is hydrogen,

R ³ is selected from the group consisting of benzyl and hydrogen, or R ³ is absent and, when R ² is present, carries the nitrogen to which it is attached, positively charged, and when R ³ is present carries the nitrogen in which it is present a positive charge, characterized in that it comprises a step in which

Method according to claim 1, characterized in that 4-chloropyridine or 4-cyanopyridine protonated or quaternized with benzyl is used for the reaction with piperazine, preferably 1-benzyl-4-cyanopyridine-1 is used for the reaction with piperazine. -ium in the form of chloride, bromide, iodide, benzenesulfonate, or 4-tosylate.

Method according to claim 1 or 2, characterized in that it is carried out with catalysis by a metal selected from the group consisting of gold Au (I), rhodium Rh (1), iron Fe (III) or Fe (II), nickel Ni (II) , cobalt Co (II) or Co (III), copper Cu (II) or Cu (I), or cerium Ce (II), in the form of a positively charged complex or compound.

Method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the d-metal or cerium in the positively charged complex is mobilized on a weakly acidic polyacrylate cation exchanger.

-9EN 303950 B6

The 4-chloropyridine or 4-cyanopyridine, protonated or quaternized on the pyridine nitrogen atom with benzyl, is reacted with piperazine in water or a C 1 -C ₃ alcohol, under catalysis with a metal selected from the group consisting of d-metals and cerium, in a positively charged complex or in the form of a compound.

Process according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the resulting product is quaternized on the nitrogen atom N1 of the piperazine, preferably quaternized with 1-benzyl-4- (piperazin-1-yl) pyridinium salt on the nitrogen atom of the N1 piperazine moiety. C 1 -C ₄ -n-alkyl halide, C 1 -C ₄ -n-alkyl benzenesulfonate, and C 1 -C ₄ -n-alkyl 4-tosylate, in a solvent selected from methanol, ethanol, acetonitrile, nitromethane, and binary mixtures thereof, at temperatures from 30 ° C to the boiling points of the solvent used.

Process according to any one of claims 1 to 5, characterized in that R ³ , which is benzyl, is removed from the resulting product quaternized on the pyridine nitrogen atom.

7. A process according to claim 6 wherein the R < ³ > group which is benzyl is removed from 1-benzyl-4- (piperazin-1-yl) pyridin-1-one or 4- (1-benzylpyridinium-4- by weight) of the 1,1-dialkylpiperazin-1-one salt by hydrogenolysis to 5 to 20 wt. a palladium catalyst on charcoal, optionally in the presence of benzylamine or dibenzylamine, in a solvent selected from the group consisting of water, methanol, a mixture of water and methanol, ethyl acetate and acetic acid.

A process according to claim 6, wherein the R ³ group, which is benzyl, is removed by hydrogenolysis with an agent selected from the group consisting of hydrogen at a pressure of 101325 to 1013250 Pa, hydrazine, ammonium formate, and formamide, at 20 to 70 ° C. .

9. A process according to claim 6 wherein the R < ³ > group which is benzyl is removed from 1-benzyl-4- (piperazin-1-yl) pyridin-1-one or 4- (1-benzylpyridinium-4-). yl) -1,1-dialkylpiperazin-1-one salts oxidatively in a basic medium, preferably the oxidation is carried out in aqueous, methanolic or aqueous methanolic solution by a reagent selected from the group consisting of sodium hypochlorite, sodium chlorite, and sodium peroxide, or in an environment 10 to 40% (w / w) of an aqueous, methanol, or aqueous methanol solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide with an agent selected from the group consisting of hydrogen peroxide, air and oxygen.