CZ302623B6 - Platinum oxalate-complexes with N6-benzyladenine derivatives, process of their preparation and use of such complexes as medicaments in antitumor therapy - Google Patents
Platinum oxalate-complexes with N6-benzyladenine derivatives, process of their preparation and use of such complexes as medicaments in antitumor therapy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302623B6 CZ302623B6 CZ20090257A CZ2009257A CZ302623B6 CZ 302623 B6 CZ302623 B6 CZ 302623B6 CZ 20090257 A CZ20090257 A CZ 20090257A CZ 2009257 A CZ2009257 A CZ 2009257A CZ 302623 B6 CZ302623 B6 CZ 302623B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- platinum
- complexes
- cycloheteroalkyl
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 93
- NWBJYWHLCVSVIJ-UHFFFAOYSA-N N-benzyladenine Chemical class N=1C=NC=2NC=NC=2C=1NCC1=CC=CC=C1 NWBJYWHLCVSVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title abstract description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 cycloheteroalkyl Chemical group 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- MUTQTHUBSRXFQO-UHFFFAOYSA-L oxalate;platinum(2+) Chemical class [Pt+2].[O-]C(=O)C([O-])=O MUTQTHUBSRXFQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 claims description 4
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-N platinum(2+);dihydrate Chemical compound O.O.[Pt+2] NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 14
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 11
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 6
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- MLCJWRIUYXIWNU-OWOJBTEDSA-N (e)-ethene-1,2-diamine Chemical compound N\C=C\N MLCJWRIUYXIWNU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- WRKDNJQBWFMBHS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2C(C)C WRKDNJQBWFMBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEFUFVXONNYENZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2C(C)C XEFUFVXONNYENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical class NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- NSQQTIIWZCVMRW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(C(C)C)C=NC2=C1NCC1=CC=CC=C1 NSQQTIIWZCVMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTVPOLSIJWJJNY-UHFFFAOYSA-N olomoucine Chemical compound N1=C(NCCO)N=C2N(C)C=NC2=C1NCC1=CC=CC=C1 GTVPOLSIJWJJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 238000004294 195Pt NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HUPWWOTYHSMCEW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2C(C)C HUPWWOTYHSMCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRGZCWSUTYKXPB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CNC=2C=3N=CN(C=3N=C(Cl)N=2)C(C)C)=C1 FRGZCWSUTYKXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006291 3-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001030696 Homo sapiens F-box/WD repeat-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 238000006229 Nazarov cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000435574 Popa Species 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N acridine orange free base Chemical class C1=CC(N(C)C)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCPTVXCMROGZOL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O QCPTVXCMROGZOL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 102000050443 human FBXW11 Human genes 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007392 microtiter assay Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CNC1CCN(C)CC1 XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUFIVQRGAZYMZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-7h-purin-6-amine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NCC1=CC=CC=C1.N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NCC1=CC=CC=C1 IQUFIVQRGAZYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBLZWJCKPDQCNX-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-9-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound N1=CN=C2N(C(C)C)C=NC2=C1NCC1=CC=CC=C1 JBLZWJCKPDQCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000003375 plant hormone Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical class [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Oblast technikyTechnical field
Předložený vynález, spadající do oblasti léčiv nádorových onemocnění na bázi platiny, se týká oxalátokomplexů platiny s deriváty Nó-benzyladeninu, jejich způsobu přípravy vycházejícího z M2[Pt(ox)2l · xH2O, kde M je atom Η, K, nebo Na, a jejich použití v lékařské praxi jako léčiv a farmaceutických kompozic, které tyto komplexy obsahují jako účinnou látku.The present invention, in the field of platinum-based cancer therapeutics, relates to platinum oxalate complexes with N-benzyladenine derivatives, a process for their preparation starting from M 2 [Pt (ox) 2 1 · xH 2 O, where M is Η, K, or Na, and their use in medical practice as medicaments and pharmaceutical compositions containing these complexes as active ingredient.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Oxalátokomplexy platiny představují významnou skupinu látek, jež má díky [(lR,2R)-l,2-diaminocyklohexan-N,N']-(oxaláto-O,O')-platnatému komplexu (oxaliplatina) obecného vzorce A využití v praxi. Společně s cis-diamindichlorido-platnatým komplexem (cisplatina) obecného vzorce B a diamin-l,r-cyklobutandikarboxyláto-platnatým komplexem (karboplatina) obecného vzorce C patří mezi léčiva na bázi platiny užívané jako účinné složky farmaceutických kompozic v protinádorové terapii.Platinum oxalate complexes represent an important group of substances which, thanks to the [(1R, 2R) -1,2-diaminocyclohexane-N, N '] - (oxalato-O, O') - platinum (oxaliplatin) complex of general formula A have practical application. Together with the cis-diaminedichloridoplatinate complex (cisplatin) of formula (B) and the diamine-1,1'-cyclobutanedicarboxylate-platinum complex (carboplatin) of formula (C), they are platinum-based drugs used as active ingredients of pharmaceutical compositions in anticancer therapy.
(A)(AND)
NHNH
NH /Cl pkNH / Cl p k
Cl (B)Cl (B)
Syntéza oxaliplatiny je popsaná např. v (Kidani, Y.; Inagaki, K J. Med. Chem., 1978, 21, 1315-1318), patentu US 4 169 846 nebo patentu CZ294 668 a zahrnuje tři základní kroky znázorněné ve schématu 1,The synthesis of oxaliplatin is described, for example, in (Kidani, Y .; Inagaki, K. J. Med. Chem., 1978, 21, 1315-1318), U.S. Pat. No. 4,169,846, or CZ294,668 and includes three basic steps shown in Scheme 1. ,
K2PtCl4 +dach-> [Pt(dach)Cl2] (1) [Pt(dach)Cl2] + Ag+ —[Pt(dach)(H2O)2]2+ + AgCl (2) [Pt(dach)(H2O)2]2+ + M2ox · nH2O [Pt(dach)(ox)J (3)K 2 PtCl 4 + dach-> [Pt (dach) Cl 2 ] (1) [Pt (dach) Cl 2 ] + Ag + - [Pt (dach) (H 2 O) 2] 2+ + AgCl (2) [Pt (dach) (H2O) 2 ] 2+ + M 2 ox · nH 2 O [Pt (dach) (ox) J (3)
Schéma 1 kde rovnice (1) je příprava cw-[Pt(dach)Cl2] reakcí tetrachloroplatnatanu draselného, K2PtCl4, s (lR,2R)-l,2-diaminocyklohexanem (dach) ve vodném prostředí, (2) je reakce připraveného cív-[Pt(dach)Cl2] se stříbrnou solí anorganické kyseliny (např. AgNO3) ve vodě za vzniku diaqua-komplexu typu cis-[Pt(dach)(H2O)2]2+, (3) je reakce c/5-[Pt(dach)(H2O)2]2+ s kyselinou Šťavelovou nebo alkalickým šťavelanem ve vodě, čímž je získán finální produkt o složení [Pt(dach)ox].Scheme 1 wherein equation (1) is the preparation of cw- [Pt (dach) Cl 2 ] by the reaction of potassium tetrachloroplatinate, K 2 PtCl 4, with (1R, 2R) -1,2-diaminocyclohexane (dach) in an aqueous medium, (2) is reacting the prepared ci- [Pt (dach) Cl 2 ] with a silver salt of an inorganic acid (eg AgNO 3 ) in water to form a cis- [Pt (dach) (H 2 O) 2 ] 2+ , (3) ) is the reaction of cis / 5- [Pt (dach) (H 2 O) 2 ] 2+ with oxalic acid or an alkaline oxalate in water to give the final product of the composition [Pt (dach) ox].
-1 CZ 302623 B6-1 CZ 302623 B6
Předložené platnaté oxalátokomplexy s deriváty N6-benzy laděn inu (L) navazují na drive publikované komplexy platiny obecného složení c«-[Pt(L)2CÍ2], ve kterých jsou jako odstupující ligandy vázány chloridové ionty, jak je popsáno v publikacích (Trávníček, Z; ΜαΙοή, M.; Zatloukal, M.; Doležal, K.; Strnad, M.; Marek, J. J. Inorg. Biochem. 2003, 94, 307-316, Maloň, M.; Trávníček, Z.; Marek, R. Strnad, M. J. Inorg. Biochem. 2005, 99, 2127-2138; Sziičová, L.; Trávníček, Z.; Zatloukal, M.; Popa, 1. Bioorg, Med. Chem. 2006, 14, 479-491; Sziičová, L.; Trávníček, Z.; Popa, I.; Marek, J, Polyhedron 2008, 27, 2710-2720). Konkrétně byly použity následující deriváty N6-benzyladeninu: 2-chIor-N6-benzyl-9-isopropyladenin (Li), 2-chlor-N6-(2-methoxybenzyl)-9-isopropyladenin (L2), 2-chlor-N6-(4-methoxybenzy 1)9-i sopropy ladenin (L3), 2-(R)-( l-ethyl-2-hydroxyethylamino)-N6-benzyl-9-isopropyladenin (roskovitin·, L4), 2-(3-hydroxypropylamino)-N6-benzyl-9-i sopropy ladenin (hohemirr, L5), 2-(2-hydroxyethylamino)-N6-benzyl-9-methyladenin (olomoucin\ L6), 2-(2-hydroxyethyíamino)-N6-benzyl-9-isopropyladenin (isopropyl-olomouchr, L7), 2-(R)-(1-ethy 1-2-liy droxy ethylamino)-N6-(3-hydroxybenzyl)-9-isopropy1adenin (L8), 2-(R)-( 1 -isopropyl-2-hydroxyethylamino)-N6-(3-hydroxybenzyl)-9-isopropyladenin (L9).The present platinum (II) oxalate complexes with derivatives of N 6 -benzene-linked (L) are linked to the previously published platinum complexes of the general formula c - - [Pt (L) 2 Cl 2 ], in which chloride ions are bound as leaving ligands as described in ( Trávníček, Z; ΜαΙοή, M .; Zatloukal, M .; Dolezal, K .; Strnad, M .; Marek, JJ Inorg. Biochem. 2003, 94, 307-316, Maloň, M .; Trávníček, Z .; Marek , R. Strnad, MJ Inorg. Biochem., 2005, 99, 2127-2138; Sziičová, L .; Trávníček, Z .; Zatloukal, M .; Popa, 1. Bioorg, Med. Chem. 2006, 14, 479-491 Sziičová, L .; Trávníček, Z .; Popa, I .; Marek, J, Polyhedron 2008, 27, 2710-2720). Specifically, the following derivatives of the N6-benzyladenine: 2-chloro-N6-benzyl-9-isopropyladenine (Li), 2-chloro-N6- (2-methoxybenzyl) -9-isopropyladenine (L 2), 2-chloro-N6- (4-methoxybenzyl) 9-isopropylene (L 3 ), 2- (R) - (1-ethyl-2-hydroxyethylamino) -N 6 -benzyl-9-isopropyladenine (roscovitine, L 4 ), 2- ( 3-hydroxypropylamino) -N6-benzyl-9-isopropylamino ladenin (hohemirr, L 5), 2- (2-hydroxyethylamino) -N6-benzyl-9- methyladenine (olomoucine \ L 6), 2- (2-hydroxyethylamino) N6-benzyl-9-isopropyladenine (isopropyl-olomouchr, L 7), 2- (R) - (1-ethyl-1-2-Hydroxy LiY ethylamino) -N6- (3-hydroxybenzyl) -9-isopropy1adenin (8 L ) 2- (R) - (1-isopropyl-2-hydroxyethylamino) -N6- (3-hydroxybenzyl) -9-isopropyladenine (L 9).
Uvedené organické sloučeniny jsou odvozeny od rostlinného hormonu 6-benzylaminopurinu (N6-benzyladeninu) popsaného v patentu CZ 294 535, Deriváty s rozličnými aminoalkoholy v poloze C2 purinového cyklu s alkylovými substituenty v poloze N9 purinového skeletu patří do skupiny inhibitorů cyklin dependentních kináz (CDK-inhibitory), u kterých byla zjištěna výrazná in vitro i in vivo cytotoxická aktivita, což je popsáno v (Meijer, L.; Borgne,A.; Mulner, O.; Chong, J. P. J.; Blow, J. J.; Inagaki, N; Inagaki, M.; Delcros, J. G.; Moulinoux, J. P. Eur. J. Biochem. 1997, 243, 527-536) nebo patentu US 6 703 395. Zástupce této skupiny organických látek - roskovitin - je v současné době v 2b fázi klinických testů na pacientech trpících plicním karcinomem, víz publikace (Benson, C.; Kaye, S.; Workman, P.; Garret, M; Walton, M; de Bono, J. Br. J. Cancer 2005, 92, 7-12). Na druhou stranu uvedené deriváty N6-benzy laděn inu s atomem chloru v poloze C2 purinového cyklu do skupiny CDK-inhibitorů většinou nepatří, jejich in vitro cytotoxická aktivita je výrazně nižší. Analogicky, platnaté komplexy obecného složení cw-[Pt(L)2CI2] s CDK-inhibitory na bázi N6-benzyladeninu koordinovanými na centrální Pt(II) ion, vykazují vysokou in vitro cytotoxickou aktivitu. Naopak, pokud je v těchto komplexech na centrální Pt(II) ion koordinován cytotoxicky inaktivní N-donorový ligand na bázi N6benzyladeninu substituovaný atomem chloru v poloze C2 purinového cyklu, byly i dosud připravené komplexy typu cz.s-[Pt(L)2Cl2] cytotoxicky inaktivní. Nejaktivnějším doposud připraveným platnatým komplexem s derivátem N6-benzyl adeninů je cw-flXÚjaCh], L4 = roskovitin, s hodnotami 1C5O rovnajícím se 1 μΜ na lidských nádorových buněčných liniích maligního melanomu (G-361), osteogenního sarkomu (HOS) a chronické myelogenní leukemie (K562). Roskovitin má v obdobném testu na uvedených nádorových liniích hodnoty IC50 = 19, 20, resp. 50 μΜ, cisplatina 3, 3, resp. 5 μΜ, a oxaliplatina 7, 7, resp. 8 μΜ, viz publikace (Maloň, M.; Trávníček, Z.; Marek, R. Strnad, M. J. Inorg. Biochem. 2005, 99, 2127-2138).These organic compounds are derived from the plant hormone 6-benzylaminopurine (N6-benzyladenine) described in patent CZ 294 535. inhibitors) which have been found to have significant in vitro and in vivo cytotoxic activity as described in (Meijer, L .; Borgne, A .; Mulner, O .; Chong, JPJ; Blow, JJ; Inagaki, N; Inagaki, M .; Delcros, JG; Moulinoux, JP Eur. J. Biochem. 1997, 243, 527-536) or US Patent 6,703,395. A representative of this group of organic substances - roscovitine - is currently in the 2b phase of clinical trials in patients. lung cancer, see Benson, C., Kaye, S., Workman, P., Garret, M., Walton, M., de Bono, J. Br. J. Cancer 2005, 92, 7-12. On the other hand, said N6-benzylated derivatives with a chlorine atom at the C2 position of the purine cycle do not usually belong to the group of CDK-inhibitors, their in vitro cytotoxic activity is significantly lower. Analogously, platinum (II) complexes of the general composition of cis - [Pt (L) 2 Cl 2 ] with N6-benzyladenine-based CDK-inhibitors coordinated to the central Pt (II) ion show high in vitro cytotoxic activity. On the contrary, if the cytotoxic inactive N-donor ligand based on the chlorine atom substituted at the C2 position of the purine cycle is coordinated to the central Pt (II) ion, the cz.s- [Pt (L) 2 Cl] complexes have been prepared hitherto. 2 ] cytotoxically inactive. The most active platinum complex prepared so far with a N6-benzyl adenine derivative is cw-flXÚjaCh], L 4 = roscovitine, with 1C 50 values equal to 1 μΜ on human malignant melanoma (G-361) tumor cell lines, osteogenic sarcoma (HOS) and chronic myelogenous leukemia (K562). Roscovitine has IC 50 values of 19, 20 and 20, respectively, in a similar assay on the tumor lines indicated. 50 μΜ, cisplatin 3, 3, resp. 5 μΜ, and oxaliplatin 7, 7, respectively. 8 μΜ, see publications (Maloň, M .; Trávníček, Z .; Marek, R. Strnad, MJ Inorg. Biochem. 2005, 99, 2127-2138).
Dosud byly připravené platnaté oxalátokomplexy s různými N-donorovýmí ligandy, např. se substituovaným 1,2-diaminocyklohexanem, jak je popsáno ve spise WO 03/106469 nebo stati (Habala, L.; Galanski, M.; Yasemi, A.; Nazarov, A. A.; von Keyserlingk, N. G.; Keppler, B. K Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 1149-1155), s amoniakem, viz (Rochon, F. D.; Melanson, R.; Macquet.J. P.; Belanger-Gariepy, p; Beauchamp, A. L. Inorg. Chim. Acta, 1985, 108, 1-6), se substituovanou akridin oranží, viz (Bowler, Β. E.; Ahmed, K. J.; Sundquist, W. Hollis, L. S.; Whang, Ε. E.; Lippard, S. J. J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 1299-1306), s ethy len-1,2-diaminem (Battle, A. R.; Deacon, G. B.; Dolman, R. C.; Hambley, T. W. Aust. J. Chem., 2002, 55, 699), s bis(hydroxyethyl)ethylen-1,2-diaminem (Xu, Q.; Khokhar A. R; Bear, J. L. Inorg. Chim. Acta, 1990, 178, 107-1 JI), 1,4—diaminocyklohexanon (Shamsuddin, S.; Takahashi, I.; Siddik, Z. H.; Khokhar, K, H. J. Inorg, Biochem. 1996, 61, 291-301), se substituovaným 2-methylthioalkylimidazolem a 2-methylthioalkylpyridinem (patent WO 2007/085957 Al), hexamethyleniminem (Ali, M. S.; Thurston, J. H.; Whitmire, K. H.; Khokhar, K. H. Polyhedron 2002, 21, 2659-2666), s piperidinem a jeho deriváty (Mukhopadhyay, U.; Thurston, J. H.; Whitmire, K. H.; Siddik, Z. H.; Khokhar, K. H. J. Inorg. Biochem. 2003, 94, 179-185, Ali Khan, S. R.; Guzman-2 CZ 302623 B6To date, platinum (II) oxalate complexes with various N-donor ligands have been prepared, e.g. with substituted 1,2-diaminocyclohexane, as described in WO 03/106469 or in the paper (Habala, L .; Galanski, M .; Yasemi, A .; Nazarov). , AA; von Keyserlingk, NG; Keppler, B.K. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 1149-1155), with ammonia, see (Rochon, FD; Melanson, R .; Macquet.JP; Belanger- Gariepy, p. Beauchamp, AL Inorg. Chim. Acta, 1985, 108, 1-6), with substituted acridine orange, see (Bowler, EE .; Ahmed, KJ; Sundquist, W. Hollis, LS; Whang, Ε.E .; Lippard, SJJ Am. Chem. Soc., 1989, 111, 1299-1306), with ethylene-1,2-diamine (Battle, AR; Deacon, GB; Dolman, RC; Hambley, TW Aust J. Chem., 2002, 55, 699), with bis (hydroxyethyl) ethylene-1,2-diamine (Xu, Q .; Khokhar A. R .; Bear, JL Inorg. Chim. Acta, 1990, 178, 107). -1 JI), 1,4-diaminocyclohexanone (Shamsuddin, S .; Takahashi, I .; Siddik, ZH; Khokhar, K, HJ Inorg, Biochem. 1996, 61, 291-301), with substitution 2-methylthioalkylimidazole and 2-methylthioalkylpyridine (WO 2007/085957 A1), hexamethylenimine (Ali, M. S .; Thurston, J.H .; Whitmire, K.H .; Khokhar, KH Polyhedron 2002, 21, 2659-2666), with piperidine and its derivatives (Mukhopadhyay, U .; Thurston, JH; Whitmire, KH; Siddik, ZH; Khokhar, KHJ Inorg. Biochem. 2003, 94, 179-185 , Ali Khan, SR; Guzman-2
Jimenez, I.; Whitmire, K. H.; Khokhar, K. H. Polyhedron 2000, 19, 975-981, Ali Khan, S. R.; Guzman-Jimenez, I.; Whitmire, K. H.; Khokhar, K. H. Polyhedron 2000, 19, 983-989, Sen, V. D.; Golubev, V. A.; Volkova, L. M.; Konovalova, N. P. J. Inorg. Biochem. 1996, 64, 69-77), s morfolinoethylaminem (Chen, X.; Xie, M.; Liu, W.; Ye, Q.; Yu, Y.; Hou, S.; Gao, W.; Liu, G.Jimenez, I .; Whitmire, K.H .; Khokhar, K.H. Polyhedron 2000, 19, 975-981, Ali Khan, S.R .; Guzman-Jimenez, I .; Whitmire, K.H .; Khokhar, K.H. Polyhedron 2000, 19, 983-989, Sen, V. D .; Golubev, V.A .; Volkova, L.M .; Konovalova, N.P. Inorg. Biochem. 1996, 64, 69-77), with morpholinoethylamine (Chen, X .; Xie, M .; Liu, W .; Ye, Q .; Yu, Y .; Hou, S .; Gao, W .; Liu, G; .
Inorg. Chim. Acta 2007, 360, 2851-2856), shistaminem (Chen, X. Z.; Ye, O. S.; Lou, L. G.; Xie, M. J.; Liu, W. P.; Yu, Y.; Hou, S. Q. Arch Pharm., 2008, 341, 132-136), s homopiperazinem (Ali, M. S.; Powers, C. A.; Whitmire, K. H.; Guzman-Jimenez, L; Khokhar, A. R. J. Coord. Chem., 2001, 52, 273-287), nebo s 2-aminoaIkohoÍy (Meelich, M.; Galanski, M.; Arion, V. B.; Keppler, Β. K. Eur. J. Inorg. Chem. 2006, 2476-2483). Přípravy veškerých výše uvedených io platnatých oxalátokomplexů vychází z přípravy oxaliplatiny popsané výše. Některé z těchto komplexů pak byly podrobeny in vitro testům cytotoxické aktivity na různých nádorových liniích a např. některé z komplexů se substituovaným 1,2-diaminocykIohexanem předčily svoji cytotoxicitou oxaliplatinu. Oxalátokomplexy s ethylen-l,2-diaminem, trans-3,4-diamino-2,2,6,6tetramethylpiperidin-I-oxylem, nebo 1-methyl—4—(methylamino)piperidinem pak byly v in vitro testech aktivnější, než analogické platnaté komplexy s jinou odstupující skupinou, než je oxalát.Inorg. Chim. Acta 2007, 360, 2851-2856), with shistamine (Chen, XZ; Ye, OS; Lou, LG; Xie, MJ; Liu, WP; Yu, Y .; Hou, SQ Arch Pharm., 2008, 341, 132-). 136), with homopiperazine (Ali, MS; Powers, CA; Whitmire, KH; Guzman-Jimenez, L .; Khokhar, ARJ Coord. Chem., 2001, 52, 273-287), or with 2-aminoalcohol (Meelich, M. Galanski, M .; Arion, VB; Keppler, K. K. Eur. J. Inorg. Chem. 2006, 2476-2483). The preparation of all the above-mentioned platinum oxalate complexes is based on the preparation of oxaliplatin described above. Some of these complexes were then tested in vitro for cytotoxic activity on various tumor lines and, for example, some of the complexes with substituted 1,2-diaminocyclohexane exceeded their cytotoxicity by oxaliplatin. The oxalate complexes with ethylene-1,2-diamine, trans-3,4-diamino-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl, or 1-methyl-4- (methylamino) piperidine were then more active in in vitro tests than analogous platinum (II) complexes with a leaving group other than oxalate.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstatou vynálezu jsou oxalátokomplexy platiny v oxidačním stupni +Π ajejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv I nebo obecného vzorce II nebo III a vyjádřené strukturními vzorci [Pt(L)2(ox)] (II) nebo [Pt(L)(L')(ox)] (III), kde symboly Lať představují derivát N6-benzyladeninu obecného vzorce IV vázaného na atom platiny základního motivu VThe present invention relates to platinum oxalate complexes in the oxidation stage + Π and their crystallosolvates comprising the structural motif I or formula II or III and represented by the structural formulas [Pt (L) 2 (ox)] (II) or [Pt (L) (L ') ( ox)] (III), wherein the lattices represent an N6-benzyladenine derivative of the general formula IV bound to the platinum atom of the basic motif V
P,/0T° i/ xcAo (i) 'VYP, / 0 T ° i / x cAo (i) 'VY
Z (II) L\ z°Z (II) L \ z °
PtPt
Z xo (III)Z x o (III)
přes libovolný atom dusíku adeninu nezávisle vybraný z atomů Nl, N3, N6, N7 nebo N9, v závislosti na míře substituce molekul, kde jsou substituenty Rl, R2 a R3 nezávisle vybrány ze skupiny:through any adenine nitrogen atom independently selected from N1, N3, N6, N7 or N9, depending on the degree of substitution of the molecules wherein R1, R2 and R3 are independently selected from:
-3CZ 302623 B6 atom vodíku, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, funkční skupina a N-R R skupina, v níž R' a R nezávisle na sobě symbolizují atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkynyl, substituovaný alkynyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl, kde termín:-3C 302623 B6 hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkenyl, functional group and NR R group wherein R 'and R independently represent hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, cycloheteroalkyl, substituted cycloheteroalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, cycloheteroalkenyl, substituted cycloheteroalkenyl, wherein date:
halogen představuje atom fluoru, bromu, chloru, nebo jodu, alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec s až 18, především pak s 1 až 8 atomy uhlíku,halogen represents a fluorine, bromine, chlorine or iodine atom, alkyl as such or as part of another group represents a branched or unbranched hydrocarbon chain of up to 18, in particular of 1 to 8, carbon atoms,
- alkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku, alkynyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku, cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 12, především pak ze 3 až 8 atomů uhlíku, a to včetně kondenzovaných cyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl,- alkenyl as such or as part of another group represents a branched or unbranched hydrocarbon chain of up to 18, in particular of 2 to 8 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond, alkynyl as such or as part of another group represents a branched or unbranched hydrocarbon chain from 18 to 18, in particular from 2 to 8 carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond, cycloalkyl as such or as part of another group represents a cyclic hydrocarbon of 3 to 12, in particular of 3 to 8 carbon atoms, including fused cycles independently selected from cycloalkyl, cycloheteroalkyl, cycloalkenyl, cycloheteroalkenyl,
- cykloheteroalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra,- cycloheteroalkyl as such or as part of another group represents cycloalkyl having at least one carbon atom exchanged for a heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur,
- cykloalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,- cycloalkenyl as such or as part of another group represents cycloalkyl containing at least one carbon-carbon double bond,
- cykloheteroalkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloheteroalkyl obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, atomem uhlíku a heteroatomem, nebo dvěma heteroatomy,- cycloheteroalkenyl as such or as part of another group represents cycloheteroalkyl containing at least one double bond between two carbon atoms, a carbon atom and a heteroatom, or two heteroatoms,
- funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, cykloalkylamino, cykloheteroalkyl amino, cykloalkenylamino, cykloheteroalkenylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, kyano, karboxy, alkylkarboxy, karboxyalkyl, hydroxyamino, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulfinyl, sulfamido, thio, alkylthio, merkapto, karbamoyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkynyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, substituovaný cykloalkenyl, substituovaný cykloheteroalkenyl,- the functional group as such or as part of another group represents amino, alkylamino, dialkylamino, alkenylamino, cycloalkylamino, cycloheteroalkyl amino, cycloalkenylamino, cycloheteroalkenylamino, hydroxy, alkylhydroxy, alkoxy, cyano, carboxy, alkylcarboxy, carboxyalkyl, hydroxyamino, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulfinyl, sulfamido, thio, alkylthio, mercapto, carbamoyl, substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl, substituted cycloalkyl, substituted cycloheteroalkyl, substituted cycloalkenyl, substituted cycloheteroalkenyl,
-4CZ 302623 B6 jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl substituované substituenty z množiny halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkenyl a funkční skupina.As such or as part of other groups, they represent alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, cycloalkenyl, cycloheteroalkenyl substituted with halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, cycloalkenyl, cycloheteroalkenyl and a functional group.
Další podstatou vynálezu jsou krystalosolváty platnatých oxalátokomplexů, kde u sloučenin obecného složení [Pt(L)2(ox)] xSolv nebo [Pt(L'Xox)j · xSolv udává (x) počet krystalových molekul 1 až 6, a (Solv), je konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent vybraná ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, N,N ío dimethylformamid, dimethylsulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.Another object of the present invention is the crystalline solvates of platinum (II) oxalate complexes, wherein for compounds of the general formula [Pt (L) 2 (ox)] xSolv or [Pt (L'Xox)] xSolv indicates (x) the number of crystal molecules 1 to 6; , the particular molecule of solvent used and / or any of the reaction components selected from water, primary alcohol, secondary alcohol, acetone, N, N 10 dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, dichloromethane, acetonitrile or diethyl ether, either alone or in combination thereof solvate molecules.
Tato je podstatou vynálezu způsob přípravy platnatých oxalátokomplexů dle něhož se sloučenina obecného vzorce II nebo III připraví reakcí alkalického bis(oxaláto)platnatanu nebo odpovídající kyseliny obecného složení M2[Pt(ox)2] * xH2O, kde M zahrnuje především Η, K a Na, s derivátem N6-benzyladeninu.The present invention provides a process for the preparation of platinum (II) oxalate complexes according to which a compound of formula (II) or (III) is prepared by reacting an alkali bis (oxalato) platanate or the corresponding acid of the general formula M 2 [Pt (ox) 2 ] * xH 2 O; K and Na, with an N6-benzyladenine derivative.
Ve výhodném provedení se sloučenina obecného vzorce II nebo III připraví tak, že nejdříve spolu reagují dva molámí ekvivalenty derivátu N6-benzyladeninu rozpuštěného při teplotě 40 až 80 °C v minimálním množství rozpouštědla ze skupiny primárních nebo sekundárních alkoholů nebo acetonu, s jedním molámím ekvivalentem sloučeniny M^PftoxX] XH2O, kde M představuje H, K nebo Na, rozpuštěné v minimálním množství horké vody o teplotě 50 až 80 °C, poté se reakční směs míchá po dobu dvou až čtyř dnů při teplotě 50 až 80 °C, a následně je vzniklý produkt odfiltrován, promyt horkými použitými rozpouštědly a vysušen.Preferably, the compound of formula (II) or (III) is prepared by first reacting two molar equivalents of the N6-benzyladenine derivative dissolved at 40-80 ° C in a minimum amount of a primary or secondary alcohol or acetone solvent with one molar equivalent of the compound M ^ PftoxX] X H 2 O wherein M is H, K or Na, dissolved in the minimum volume of hot water at 50 to 80 ° C, then the reaction mixture is stirred for two to four days at 50 to 80 ° C The product is then filtered off, washed with hot solvents and dried.
Rovněž je podstatou vynálezu použití platnatých oxalátokomplexů jako výchozích sloučenin pro přípravu analogicky substituovaných komplexů platiny v oxidačním stupni +IV.The invention also provides the use of platinum (II) oxalate complexes as starting compounds for the preparation of analogously substituted platinum (IV) complexes.
Nedílnou podstatou vynálezu je farmako logický prostředek obsahující terapeuticky účinné množ30 ství platnatých oxalátokomplexů a nebo farmaceutickou kompozici platnatých oxalátokomplexů s jedním či více přijatelných nosičů a pomocných látek pro použití v lékařství jako léčiva pro léčbu nádorových onemocnění.An integral part of the invention is a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of platinum oxalate complexes or a pharmaceutical composition of platinum oxalate complexes with one or more acceptable carriers and excipients for use in medicine as a medicament for the treatment of cancer.
Přehled obrázků na připojených výkresechList of figures in the attached drawings
Konkrétní příklady provedení vynálezu jsou doloženy připojenými výkresy, kdeSpecific embodiments of the invention are illustrated by the accompanying drawings, in which: FIG
- obr. 1 je IR spektrum (oblast 400-4000 cm1 provedena technikou KBr tablet) bis(oxaláto)40 platnatanu draselného dihydrátu, K2[Pt(ox)2 ’ 2H2O - viz obr. IA a bis[2-(R)-(l-ethyl-2hydroxyethyl)amino_N6-benzyl-9-isopropyladenin]-(oxaláto-0,0')-platnatého komplexu, [Pt(L4h(ox)] - viz obr. 1B,- Fig. 1 is an IR spectrum (400-4000 cm 1 region performed by KBr tablets) of bis (oxalate) 40 potassium platinum (II) dihydrate, K 2 [Pt (ox) 2 '2H 2 O - see Fig. IA and bis [2- (R) - (1-ethyl-2-hydroxyethyl) amino-6-benzyl-9-isopropyladenine] - (oxalate-0,0 ') - platinum (II) - [Pt (L 4 h (ox)] - see Figure 1B,
- obr. 2 je molekulová struktura komplexu [Pt(L2)2(ox)] vyřešená užitím monokrystalové rentgenové strukturní analýzy a- Figure 2 is the molecular structure of the [Pt (L 2 ) 2 (ox)] complex solved using single crystal X-ray structure analysis, and
- obr. 3 je znázornění průběhu termického rozkladu komplexu [Pt(L12)2(ox)] · 2H2O metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA)- Fig. 3 is a representation of the course of thermal decomposition of the complex [Pt (L 12 ) 2 (ox)] · 2H 2 O by methods of thermogravimetry (TG) and differential thermal analysis (DTA)
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
V následující části je vynález doložen, nikoli však limitován, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah vynálezu je pak jednoznačně limitován patentovými nároky.In the following, the invention is illustrated, but not limited, by specific examples thereof. The scope of the invention is clearly limited by the claims.
-5CZ 302623 B6-5GB 302623 B6
V níže uvedených příkladech byly připravené látky charakterizovány následujícími íyzikálně-chemickými metodami:In the examples below, the prepared compounds were characterized by the following physicochemical methods:
-- elementární analýza s procentovým zastoupením prvků C, H a N,- elemental analysis with percentage of elements C, H and N,
- měření molární vodivosti roztoků komplexů v DMF,- measurement of the molar conductivity of complex solutions in DMF,
- infračervená spektroskopie (IR), kde oblast 400 až 4000 cm“1 provedena techniku KBr tablet a oblast 150 až 600 cm'1 provedena Nujolovou technikou, lú nukleární magnetická rezonance (NMR) - 'H, 13C, 195Pt, lH-’H gs-GOSY, ‘H-t3C gs-HMQC, lH-l3C gs-HMBC a 'H-15N gs-HMBC experimenty,- infrared spectroscopy (IR), where the region 400-4000 cm -1 is performed by the KBr tablet technique and the region 150-600 cm -1 is performed by the Nujol technique, lu nuclear magnetic resonance (NMR) - 1 H, 13 C, 195 Pt, 1 H -'H GS-GOSY, 't3 H C gs-HMQC, l3 l H- C gs-HMBC and' H- 15 N gs-HMBC experiments,
- termická analýza s metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA) athermal analysis with thermogravimetry (TG) and differential thermal analysis (DTA) methods, and
- mono krystal ová rentgenová strukturní analýza.- mono-crystal X-ray structure analysis.
Vynález využívá bis(oxaláto)platnatan draselný dihydrát, K2[Pt(ox)2] · 2H2O, jako výchozí platnatou sloučeninu. Uvedená sůl je komerčně dostupná (Aldrich), nebo ji lze jednoduše připravit upraveným postupem (Krogmann, K.; Dodel, P., Chem. Ber. Reci, 1966, 99, 3402) reakcí tetrachloroplatnatanu draselného s pěti molámími ekvivalenty šťavelanu draselného monohydrátu podle schématu 2.The invention uses potassium bis (oxalate) platinum (II) dihydrate, K 2 [Pt (ox) 2 ] · 2H 2 O, as the starting platinum compound. Said salt is commercially available (Aldrich) or can be easily prepared by a modified procedure (Krogmann, K .; Dodel, P., Chem. Ber. Reci, 1966, 99, 3402) by reacting potassium tetrachloroplatinate with five molar equivalents of potassium oxalate monohydrate according to Scheme 2.
K2PtCl4 + 5 K2ox · H2O ......da| w)> > K2[Pt(ox)2] 2H,0K 2 PtCl 4 + 5 K 2 ox · H 2 O ...... da | w)> K 2 [Pt (ox) 2 ] 2 H, O
70‘'C 3 dny70‘'C 3 days
Schéma 2Scheme 2
Tato reakce probíhá v destilované vodě při teplotě 70 °C po dobu tří dnů. Během této doby se vytvoří světlezelený produkt, který je po odsátí a promytí 70 °C horkou destilovanou vodou rekrystalizován. Rekrystalizace poskytuje světle zelené jehlicovité krystalky K2[Pt(ox)2] 2H2O.This reaction is carried out in distilled water at 70 ° C for three days. During this time, a light green product is formed, which is recrystallized after aspirating and washing with 70 ° C hot distilled water. Recrystallization gives light green K 2 [Pt (ox) 2 ] 2H 2 O needle crystals.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C4O8K2Pt · 2H2O: C, 9,9 (10,1); H, 0,9 (0,9)%. IR (vN^i/cm1): 568, 457, 375, 330, 166. IR (νκΒ/cm-1): 3563, 3479, 3338, 3236, 2774, 2477, 1709, 1673, 1386, 1235, 901, 826, 570, 465. nC NMR (D2O, SiMe„, ppm): δ 167,87 (09, C20).Percentage of elements C, Η, N in the form: calculated value (found in parentheses) for C 4 O 8 K 2 Pt · 2H 2 O: C, 9.9 (10.1); H, 0.9 (0.9)%. IR (vN ^ i / cm -1): 568, 457, 375, 330, 166. IR (νκΒ / cm -1): 3563, 3479, 3338, 3236, 2774, 2477, 1709, 1673, 1386, 1235, 901 826, 570, 465. n C NMR (D 2 O, SiMe 2 , ppm): δ 167.87 (09, C 2 O).
Příklad 1: Syntéza bis(2-chlor-N6-benzyl-9-isopropyIadenin)-(oxaláto-0,Cr)-platnatého komplexu, [Pt(L])2(ox)]Example 1: Synthesis of bis (2-chloro-N 6 -benzyl-9-isopropyl adenine) - (oxalate-0, Cr) -platinum complex, [Pt (L]) 2 (ox)]
Dva molární ekvivalenty (2 mmol) 2-chlor~N6-benzyl-9-isopropy laděn inu (Li) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanolu byly smíchány s jedním molámím ekvivalentem (1 mmol) K2[Pt(ox)2] - 2H2O rozpuštěného v minimálním množství horké destilované vody teploty 70 °C podle schématu 3.Two molar equivalents (2 mmol) of 2-chloro-N6-benzyl-9-isopropylene (Li) dissolved in a minimum amount of hot isopropanol were mixed with one molar equivalent (1 mmol) of K 2 [Pt (ox) 2 ] - 2H 2 O dissolved in the minimum quantity of hot distilled water at 70 ° C according to Scheme 3.
-6CZ 302623 B6-6GB 302623 B6
R3R3
Schéma 3Scheme 3
Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 70 °C. Světle šedý produkt [Pt(Li)2(ox)] se znázorněním včetně číslování atomů v jednotlivých molekulách podle vzorce 4, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou destilovanou vodou a následně vysušen při teplotě 40 °C.The reaction mixture was stirred under reflux for three days at 70 ° C. The light gray product [Pt (Li) 2 (ox)] depicted including the atom numbering of each molecule of Formula 4 formed during the reaction was filtered, washed several times with isopropanol and hot distilled water and then dried at 40 ° C .
( Vzorec 4)(Formula 4)
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) io pro C32H32Nl0O,Cl2Pt: C, 43,4 (42,9); H, 3,6 (3,5); N, 15,8 (15,3)%. ΛΜ (DMF roztok, Sem2 mof1): 0,4. IR (^„ι/οη’1): 570, 541, 524, 499, 467, 453, 432, 398,362, 335, 309, 280, 270, 227,Percentage of elements C, Η, N in the form: calculated value (found in parentheses) io for C 32 H 32 N 10 O, Cl 2 Pt: C, 43.4 (42.9); H, 3.6 (3.5); N, 15.8 (15.3)%. DM Μ (DMF solution, Sem 2 mof 1 ): 0.4. IR (^ "ι / οη -1): 570, 541, 524, 499, 467, 453, 432, 398,362, 335, 309, 280, 270, 227,
213. IR (vKB[/cm~'): 3330, 3102, 3063, 3030, 2981, 2937, 2881, 1713, 1672, 1618, 1582, 1540, 1488, 1456, 1409, 1377, 1347, 1321, 1227, 1164, 1136, 1107, 1071, 1029, 977, 936, 889, 811, 784, 752, 721, 700, 668, 638, 600, 572, 523, 490, 467, 405. 'HNMR (DMF-ť/7, SiMe„, ppm): δ213. IR (in KB [ / cm < -1 >): 3330, 3102, 3063, 3030, 2981, 2937, 2881, 1713, 1672, 1618, 1582, 1540, 1488, 1456, 1409, 1377, 1347, 1321, 1227 , 1164, 1136, 1107, 1071, 1029, 977, 936, 889, 811, 784, 752, 721, 700, 668, 638, 600, 572, 523, 490, 467, 405. 1 HNMR (DMF +) 7, SiMe (ppm): δ
9,14 (t, 6,2, N6H, IH), 9,00 (s, C8H, IH), 7,48 (dd, 8,1, 1,6, Cl IH, C15H, 2H), 7,29 (m, C12H,9.14 (t, 6.2, N6H, 1H), 9.00 (s, C8H, 1H), 7.48 (dd, 8.1, 1.6, 1H, C15H, 2H), 7, 29 (m, C12 H,
O3H, C14H, 3H), 4,89 (d, 6,4, C9H, 2H), 4,84 (sep, 6,8, C16H, IH), 1,57 (d, 6,8, C17H, C18H, 7H). I3C NMR (DMF^7, SiMe4, ppm): δ 165,94 (C19, C20), 155,23 (C6), 153,96 (C2), 149,94 (C4), 144,31 (C8), 139,27 (CIO), 129,00 (02, 04), 128,16 (Cil, 05), 127,62 (03), 116,87 (C5), 49,84 (06), 45,07 (C9), 21,99 (07, 08). 15N NMR (DMF-ař,, ppm): δ 232,2 (Nl), 224,3 (N3), 185,5 (N9), 128,2 (N7), 99,1 (N6). l95Pt NMR (DMF-rf7, K2PtCI4, ppm): δ - 1685.O3H, C14H, 3H), 4.89 (d, 6.4, C9H, 2H), 4.84 (sep, 6.8, C16H, 1H), 1.57 (d, 6.8, C17H, C18H) , 7H). I3 C NMR (DMF-7, SiMe 4, ppm): δ 165.94 (C19, C20), 155.23 (C6), 153.96 (C2), 149.94 (C4), 144.31 (C8 ), 139.27 (CIO), 129.00 (02.04), 128.16 (Cil, 05), 127.62 (03), 116.87 (C5), 49.84 (06), 45, 07 (C9), 21.99 (07.08). 15 N NMR (DMF-d 6, ppm): δ 232.2 (N 1), 224.3 (N 3), 185.5 (N 9), 128.2 (N 7), 99.1 (N 6). 195 Pt NMR (DMF-rf 7 , K 2 PtCl 4 , ppm): δ - 1685.
Příklad 2: Syntéza bis[2-chlor-N6-(2-methoxy benzy l)-£-isopropy laděn in]-(oxaláto-O,O')platnatého komplexu, [Pt(L2)2(ox)]Example 2: Synthesis of bis [2-chloro-N 6 - (2-methoxybenzyl) -? -Isopropylene] - (oxalate-O, O ') platinum (II), [Pt (L 2 ) 2 (ox)]
-7CZ 302623 B6-7EN 302623 B6
Dva molámí ekvivalenty 2-chlor-N6~(2-methoxybenzyl)~9-isopropyladeninu (L2) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanolu byly smíchány s jedním molámím ekvivalentem K2[Pt(ox)2] ‘ 2H2O rozpuštěného v minimálním množství 70 °C horké destilované vody podle schématu 3. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 70 °C. Světle šedý produkt, [Pt(L2)2(ox)] podle vzorce 5.Two molar equivalents of 2-chloro-N 6 - (2-methoxybenzyl) -9-isopropyladenine (L 2 ) dissolved in the minimum amount of hot isopropanol were mixed with one molar equivalent of K 2 [Pt (ox) 2 ] 2 H 2 O dissolved in the minimum 70 ° C hot distilled water according to Scheme 3. The reaction mixture was stirred at reflux for three days at 70 ° C. Light gray product, [Pt (L 2 ) 2 (ox)] according to formula 5.
který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou io destilovanou vodou a následně vysušen při teplotě 40 °C. Rekrystalizací komplexu [Pt(L2)2(ox)] v N, N '-dimethylformamidu byly získány krystaly vhodné pro monokry sta lovou rentgenovou strukturní analýzu. Molekulová struktura komplexu (Pt(L2)2(ox)] je znázorněna v obrázku 2.which formed during the reaction was filtered, washed several times with isopropanol and hot and distilled water and then dried at 40 ° C. Recrystallization of the [Pt (L 2 ) 2 (ox) complex in N, N'-dimethylformamide yielded crystals suitable for single crystal X-ray structure analysis. The molecular structure of the (Pt (L 2 ) 2 (ox)] complex is shown in Figure 2.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C,4H,6Nio06CI,Rt: C, 43,1 (42,8); H, 3,8 (3,9); N, 14,8 (14,4)%. ΛΜ (DMF roztok, Sem2 mol1); 0,0· IR (vNuJ„^cm '): 565, 542, 531, 491, 465, 440, 410, 368, 354, 342, 295, 286, 220. IR (VKBt/cm '): 3345, 3109, 3057, 2980, 2939, 2885, 2832, 1723, 1670, 1621, 1583, 1540, 1492, 1463, 1439, 1407, 1348, 1320, 1243, 1165, 1118, 1074, 1027,977,940, 891, 811,785, 755,666, 636, 613, 575, 532, 494,463. 1MPt NMR (DMF-rf,, K2PtCI„, ppm): δ - 1686.Percentage of elements C, Η, N in the form: calculated value (found in parentheses) for C, 4 H, 6 N 10 O 6 Cl, Rt: C, 43.1 (42.8); H, 3.8 (3.9); N, 14.8 (14.4)%. Λ Μ (DMF solution, Sem 2 mol 1 ); 0.0 · IR (ν max) cm @ -1: 565, 542, 531, 491, 465, 440, 410, 368, 354, 342, 295, 286, 220. IR (KBr / cm @ -1): 3345, 3109 3057, 2980, 2939, 2885, 2832, 1723, 1670, 1621, 1583, 1540, 1492, 1463, 1439, 1407, 1348, 1320, 1243, 1165, 1118, 1074, 1027,977,940, 891, 811,785, 755,666 , 636, 613, 575, 532, 494,463. 1 M Pt NMR (DMF-rf, K 2 PtCl 3, ppm): δ - 1686.
Příklad 3: Syntéza bis[2-ch!or-N6-(2,4-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladenÍn]-(oxaláto— 0,O)-platnatého komplexu, [Pt(L]o)2(ox)],Example 3: Synthesis of bis [2-chloro-N6- (2,4-dimethoxybenzyl) -9-isopropyladenine] - (oxalate-O, O) -platinum complex, [Pt (L) o 2 (ox)] ,
Dva molámí ekvivalenty 2-chlor-N6-(2,4-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladeninu (Li0) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanolu byly smíchány s jedním molámím ekvivalentem K2[Pt(ox)2] 2H2O rozpuštěného v minimálním množství 70 °C horké destilované vody podle schématu 3. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 70 °C. Po odpaření části rozpouštědel se vytvořil světle šedý produkt, [Pt(L]0)2(ox)] dle vzorce 6.Two molar equivalents of 2-chloro-N6- (2,4-dimethoxybenzyl) -9-isopropyladenine (L i0) dissolved in the minimum volume of hot isopropanol were mixed with one molar equivalent of K 2 [Pt (Ox) 2] 2H 2 O dissolved in minimum of 70 ° C hot distilled water according to Scheme 3. The reaction mixture was stirred at reflux for three days at 70 ° C. After evaporation of some of the solvents, a light gray product, [Pt (L] O ) 2 (ox)] was formed according to formula 6.
-8CZ 302623 B6-8EN 302623 B6
Tento byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou destilovanou vodou a vysušen při teplotě 40 °C.This was filtered off, washed several times with isopropanol and hot distilled water and dried at 40 ° C.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C36H40NloOjCbPt: C, 43,0 (42,9); H, 4,0 (3,8); N, 13,9 (13,8)%. ΛΜ (DMF roztok, Sem2 mor'): 2,1. IR (ν^ι/οη1): 571, 540, 461, 429, 395, 360, 306, 285, 262, 224. IR (νκΒΛπΤ1): 3634, 3127, 3064, 2978, 2933, 2852, 2838, 1720, 1670, 1619, 1587, 1539, 1508, 1486, 1463, ίο 1439, 1417, 1408, 1347, 1319, 1290, 1233, 1209, 1158, 1129, 1115, 1072, 1036,978,937, 891,Percentage of elements C, Η, N in the form of: calculated value (found in parentheses) for C36H40N10O2CbPt: C, 43.0 (42.9); H, 4.0 (3.8); N, 13.9 (13.8)%. DM Μ (DMF solution, Sem 2 mor '): 2.1. IR (ν ^ ι / οη 1): 571, 540, 461, 429, 395, 360, 306, 285, 262, 224. IR (νκΒΛπΤ 1): 3634, 3127, 3064, 2978, 2933, 2852, 2838 1720, 1670, 1619, 1587, 1539, 1508, 1486, 1463, 1439, 1417, 1408, 1347, 1319, 1290, 1233, 1209, 1158, 1129, 1115, 1072, 1036,978,937, 891,
812, 785, 667, 636, 573, 521,466.812, 785, 667, 636, 573, 521, 466.
Příklad 4: Syntéza bis[2-chlor-N6-(3,4-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladenin]-(oxaláto15 O,O')-pIatnatého komplexu, [Pt(Li i)2(ox)]Example 4: Synthesis of bis [2-chloro-N 6 - (3,4-dimethoxybenzyl) -9-isopropyladenine] - (oxalate 15 O, O ') - ammonium complex, [Pt (Li) 2 (ox)]
Dva molámí ekvivalenty 2-chlor-N6-(3,4-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladeninu (Lu) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanolu byly smíchány s jedním molámím ekvivalentem K2[Pt(ox)2] ♦ 2H2O rozpuštěného v minimálním množství 70 °C horké destilované vody podle schématu 3. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 70 °C. Po odpaření Části rozpouštědel se vytvořil světle šedý produkt, [Pt(Ln)2(ox)] dle vzorce 7.Two molar equivalents of 2-chloro-N6- (3,4-dimethoxybenzyl) -9-isopropyladenine (Lu) dissolved in a minimum amount of hot isopropanol were mixed with one molar equivalent of K 2 [Pt (ox) 2 ] ♦ 2H 2 O dissolved in minimum of 70 ° C hot distilled water according to Scheme 3. The reaction mixture was stirred at reflux for three days at 70 ° C. After evaporation of some of the solvents, a light gray product, [Pt (Ln) 2 (ox)] was formed according to formula 7.
-9CZ 302623 B6-9EN 302623 B6
8 Pt Γ 8 Pt
(Vzorec 7)(Formula 7)
Tento byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou destilovanou vodou a vysušen při teplotě 40 °C.This was filtered off, washed several times with isopropanol and hot distilled water and dried at 40 ° C.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C36H4oN,008Cl2Pt: C, 43,0 (43,0); H, 4,0 (4,3); N, 13,9 (13,9)%. AM (DMF roztok, Sem2 mol1): 1,6. IR (vNuj0|/cm-'): 3433, 3123, 3062, 2979, 2937, 2836, 1724, 1669, 1620, 1583, 158, 1516, 1485, 1464, 1419, 1347, 1320, 1267, 1236, 1158, 1140, 1072, 1027, 941, 891, 81 1, 785, io 766, 669,639, 572, 552, 522,467.Percentage of elements C, Η, N in the form of: calculated value (found in parentheses) for C 36 H 40 N, 0 0 8 Cl 2 Pt: C, 43.0 (43.0); H, 4.0 (4.3); N, 13.9 (13.9)%. A M (DMF solution, Sem 2 mol 1 ): 1.6. IR ([ nu ] / cm < -1 >): 3433, 3123, 3062, 2979, 2937, 2836, 1724, 1669, 1620, 1583, 158, 1516, 1485, 1464, 1419, 1347, 1320, 1267, 1236, 1158 , 1140, 1072, 1027, 941, 891, 81 1, 785, and 766, 669,639, 572, 552, 522,467.
Příklad 5: Syntéza bis[2-chlor-N6“(3,5-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladenin]-(oxaláto0,0')-platnatého komplexu, [Pt(L|2)2(ox)] · 4H2OExample 5: Synthesis of bis [2-chloro-N 6 '(3,5-dimethoxybenzyl) -9-isopropyladenine] - (oxalate 0, 1') - platinum (IV) [Pt (L | 2 ) 2 (ox)] · 4H 2 O
Dva molámí ekvivalenty 2-chIor-N6-(3,5-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladeninu (Li2) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanotu byly smíchány s jedním molámím ekvivalentem K2[Pt(ox)2] · 2H2O rozpuštěného v minimálním množství 70 °C horké destilované vody podle schématu 3. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů pri teplotě 70 °C. Po odpaření části rozpouštědel se vytvořil světle Šedý produkt, [Pt(Li2)2(ox)] · 4H2O dle vzorce 8.Two molar equivalents of 2-chloro-N6- (3,5-dimethoxybenzyl) -9-isopropyladenine (Li 2 ) dissolved in the minimum amount of hot isopropanot were mixed with one molar equivalent of K 2 [Pt (ox) 2 ] · 2H 2 O dissolved in a minimum amount of 70 ° C hot distilled water according to Scheme 3. The reaction mixture was stirred at reflux for 70 days at 70 ° C. Upon evaporation of some of the solvents, a light gray product was formed, [Pt (Li 2 ) 2 (ox)] · 4H 2 O according to formula 8.
- 10CZ 302623 B6- 10GB 302623 B6
Tento byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou destilovanou vodou a vysušen při teplotě 40 °C. Termogram znázorňující průběh termické analýzy (metody termogravímetrie, TG, a diferenční termické analýzy, DTA) komplexu [Pt(L|2)2(ox)] · 4H2O je předložen v obrázku 3.This was filtered off, washed several times with isopropanol and hot distilled water and dried at 40 ° C. A thermogram showing the course of thermal analysis (thermogravimetry, TG, and differential thermal analysis (DTA)) of the [Pt (L | 2 ) 2 (ox)] · 4H 2 O complex is presented in Figure 3.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C36H4oN1008Cl2Pt · 4H2O: C, 40,1 (40,0); H, 4,5 (4,4); N, 13,0 (13,5)%. AM (DMF roztok, io Sem2 mof1): 1,9. IR (v^oi/cm“1): 595, 568, 540, 523, 501, 469, 438, 409, 397, 351, 321, 310,Percentage of elements C, Η, N in the form of: calculated value (found in parentheses) for C 36 H 40 N 10 0 8 Cl 2 Pt · 4 H 2 O: C, 40.1 (40.0); H, 4.5 (4.4); N, 13.0 (13.5)%. M M (DMF solution, Sem Sem 2 mof 1 ): 1.9. IR (νmax / cm -1 ): 595, 568, 540, 523, 501, 469, 438, 409, 397, 351, 321, 310,
293, 272, 241. IR (v^/ctn'): 3334, 3272, 3144, 3097, 2978, 2937, 2839, 1712, 1677, 1620,293, 272, 241. IR ([nu] / cm < -1 >): 3334, 3272, 3144, 3097, 2978, 2937, 2839, 1712, 1677, 1620,
1539, 1461, 1426, 1411, 1385, 1368, 1341, 1322, 1284, 1229, 1199, 1156, 1095, 1060, 1022,1539, 1461, 1426, 1411, 1386, 1368, 1341, 1322, 1284, 1229, 1199, 1156, 1095, 1060, 1022,
988, 939, 893, 868, 839, 812, 785, 681,668, 635, 615, 568, 540, 523, 469,436.988, 939, 893, 868, 839, 812, 785, 681, 668, 635, 615, 568, 540, 523, 469,436.
Příklad 6: Syntéza bis[2-{R)-( 1 -ethyl-2-hydroxyethyl)amino}-N6-benzyl-9-isopropy 1adenin]-(oxaláto-O,Or)-platnatého komplexu, [PtfL^ox)]Example 6: Synthesis of bis [2- (R) - (1-ethyl-2-hydroxyethyl) amino} -N6-benzyl-9-isopropyladenine] - (oxalate-O, R ) -platinum complex, [PtfL] oxo )]
Dva molámí ekvivalenty 2-(R)-(l-ethyl-2-hydroxyethyl)amino]- N6-benzyl-9-isopropyl20 adeninu (L4) rozpuštěného v minimálním množství horkého isopropanolu byly smíchány sjedním molárním ekvivalentem K2[Pt(ox)2] · 2H2O rozpuštěného v minimálním množství 70 °C horké destilované vody podle schématu 3. Reakční směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu tří dnů při teplotě 70 °C. Po odpaření části rozpouštědel se vytvořil světle šedý produkt, [Pt(L4)2(ox)] podle vzorce 9.Two molar equivalents of 2- (R) - (1-ethyl-2-hydroxyethyl) amino] - N 6 -benzyl-9-isopropyl-20 adenine (L 4 ) dissolved in a minimum amount of hot isopropanol were mixed with one molar equivalent of K 2 [Pt (ox) 2 ] · 2H 2 O dissolved in a minimum of 70 ° C of hot distilled water according to Scheme 3. The reaction mixture was stirred at reflux for three days at 70 ° C. After evaporation of some of the solvents, a light gray product, [Pt (L 4 ) 2 (ox)] was formed according to formula 9.
- 11 CZ 302623 B6- 11 GB 302623 B6
, Xn’ _ λ , Xn '_ λ
V \ T~~f h ιΗ% z°^°In \ T ~~ fh ιΗ % z ° ^ °
Z » Xpt r / \ Jí?Z » X pt r / \ Her?
n /^n/ o^o ry-B ía n / n n / o ^ o ry-B1a
HOHIM
y=N a__toy (Vzorec 9)y = N a__toy (Formula 9)
Tento byl odfiltrován, vícenásobně promyt isopropanolem a horkou destilovanou vodou a vysušen při teplotě 40 °C.This was filtered off, washed several times with isopropanol and hot distilled water and dried at 40 ° C.
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C40H52N12O6Pt: C, 48,4 (48,3); H, 5,3 (5,7); N, 16,9 (16,9)%. IR (vN^i/cm’1): 570, 544, 526, 507, 491, 484, 465, 403, 355, 332, 306, 263. IR (vKBr/cm '): 3365, 3120, 3064, 3030, 2965, 2932, 2875, 1718, 1681, 1611, 1544, 1519, 1494, 1419, 1356, 1268, 1212, 1134, 1084, 1059,810, 785, 754, 737, 700, 668, 635, 600, 571, 526,471,417, 404.Percentage of elements C, Η, N in the form: calculated value (found in parentheses) for C 40 H 52 N 12 O 6 Pt: C, 48.4 (48.3); H, 5.3 (5.7); N, 16.9 (16.9)%. IR (vN ^ i / cm -1): 570, 544, 526, 507, 491, 484, 465, 403, 355, 332, 306, 263. IR (K Br / cm '): 3365, 3120, 3064 3030, 2965, 2932, 2875, 1718, 1681, 1611, 1544, 1519, 1494, 1419, 1356, 1268, 1212, 1134, 1084, 1059.810, 785, 754, 737, 700, 668, 635, 600 , 571, 526,471, 417, 404.
Příklad 7: In vitro cytotoxická aktivita nových látek na lidských nádorových liniíchExample 7: In vitro cytotoxic activity of novel compounds on human tumor lines
Pro stanovení cytotoxické aktivity připravených komplexů byla použita mikrotitrační analýza využívající Calcein acetoxymethyl (AM). Testem jsou detekovány životaschopné buňky, přičemž jejich počtu odpovídá množství zredukovaného Calceinu AM. In vitro testy cytotoxické aktivity byly provedeny na následujících lidských nádorových buněčných liniích: prsního adenokarcinomu (MCF-7), chronická myelogenní Ieukemie (K562). Linie byly udržovány v plastikových lahvích v DMEM médiu (5g/l glukózy, 2mM glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 μβ/πιΐ streptomycinu, 10% fetálního telecího séra a hydrogenuhiičitan sodný) pro buněčné kultury.A microtiter assay using Calcein acetoxymethyl (AM) was used to determine the cytotoxic activity of the prepared complexes. Viable cells are detected by the assay and their number corresponds to the amount of reduced Calcein AM. In vitro cytotoxic activity assays were performed on the following human tumor cell lines: breast adenocarcinoma (MCF-7), chronic myelogenous leukemia (K562). The lines were maintained in plastic bottles in DMEM medium (5g / l glucose, 2mM glutamine, 100 U / ml penicillin, 100 μβ / πιΐ streptomycin, 10% fetal calf serum and sodium bicarbonate) for cell cultures.
Suspenze buněk (ca 1,25 χ 105 buněk mL1) byly rozpipetovány po 80 μΐ na devadesáti šesti jamkové mikrotitrační destičky. Tyto byly preinkubovány pri 37 °C vCO2 atmosféře po dobu 24 hodin. Testované platnaté oxalátokomplexy byly předrozpu stěny v ;V,Ar-dimethylformamidu, naředěny pri koncentrací 0,2 až 25,0 μΜ a přidány k preinkubované suspenzi nádorových buněk. Směsi byly následně inkubovány po dobu 72 h při teplotě 37 °C, 100% vlhkosti a v atmosféře CO2. Poté byl přidán roztok Calceinu AM a následovala inkubace po dobu 1 hodiny. Fluorescence (F) živých nádorových buněk byla měřena pri 485/538 nm (excitace/emise) pomocí přístroje Labsystem FIA Fluoroscan Ascent (Microsystems). Procento živých nádorových buněk (A) bylo vypočteno dle vztahu:Cell suspensions (ca 1.25 χ 10 5 cells mL 1 ) were pipetted at 80 μΐ in ninety-six microtiter plates. These were preincubated at 37 ° C in CO 2 atmosphere for 24 hours. The platinum (II) oxalate complexes tested were pre-dissolved in N, N -dimethylformamide, diluted at a concentration of 0.2 to 25.0 μΜ and added to the preincubated tumor cell suspension. The mixtures were then incubated for 72 h at 37 ° C, 100% humidity and CO 2 atmosphere. Calcein AM solution was then added followed by incubation for 1 hour. Fluorescence (F) of living tumor cells was measured at 485/538 nm (excitation / emission) using a Labsystem FIA Fluoroscan Ascent (Microsystems). Percentage of live tumor cells (A) was calculated by:
A= —^—100 [%] ^kontrolaA = - ^ - 100 [%] ^ control
Koncentrace testovaných komplexů (μΜ) letální pro 50 % vložených nádorových buněk (inhibiční konstanta IC50) byly vypočteny z dávkových křivek a jsou uvedeny v Tabulce 1.The concentrations of test complexes (μΜ) lethal for 50% of the inserted tumor cells (IC 50 inhibition constant) were calculated from the dose curves and are shown in Table 1.
Ke stanovení in vitro cytotoxicity připravených sloučenin vůči lidské nádorové linii HOS (osteosarkom) byl také použit MTT test. Metoda je založena na schopnosti metabolicky aktivních buněk redukovat žlutou sůl 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yI)-2,5-difenyltetrazolium bromid (MTT) za vzniku modrého formazanového barviva. Jelikož k této přeměně dochází pouze v živých buňkách, lze tímto způsobem stanovit cytotoxicitu různých chemických látek. V rámci buňky jsou za redukci zodpovědné mitochondriální dehydrogenasy. Vznikající formazanové barvivo je nerozpustné aje následně kvantifikováno po rozpuštění v DMSO s amoniakem za použití klasického spektrofotometru (ELISA reader).An MTT assay was also used to determine the in vitro cytotoxicity of the prepared compounds against the human HOS tumor line (osteosarcoma). The method is based on the ability of metabolically active cells to reduce the yellow salt of 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) to form a blue formazan dye. Since this conversion occurs only in living cells, the cytotoxicity of various chemicals can be determined in this way. Within the cell, mitochondrial dehydrogenases are responsible for the reduction. The resulting formazan dye is insoluble and is subsequently quantified upon dissolution in DMSO with ammonia using a classical spectrophotometer (ELISA reader).
Tabulka 1. Koncentrace testovaných komplexů (IC50, μΜ) letální pro 50% vložených nádorových buněkTable 1. Concentration of test complexes (IC 50 , μΜ) lethal for 50% of embedded tumor cells
nt dosud netestovánont not tested yet
L i) 2-chlor-N6-benzy 1-9-isopropy ladenin(I) 2-chloro-N6-benzyl-9-isopropylene
L2) 2-chlor-N6-(2-methoxybenzyl)-9-isopropyladeninL 2 ) 2-chloro-N 6 - (2-methoxybenzyl) -9-isopropyladenine
Lio) 2-chlor-N6-(2,4-dimethoxybenzyl)-9-isopropyladeninLio) 2-chloro-N 6 - (2,4-dimethoxybenzyl) -9-isopropyladenine
Lu) 2-chlor-N6-ý3,4-dimethoxybenzyI}-9-isopropyladeninLu) 2-chloro-N6- [3,4-dimethoxybenzyl} -9-isopropyladenine
L4) 2-(R)-( 1 -ethy 1-2-hydroxy ethy l)amino-N6~( 4-methoxy benzy l)-9-isopropy laděn in a) AM test b) MTT test c) Trávníček, Z,; Szučová, L.; Popa, I. J. Inorg. Biochem. 2007, 101,477-492 d) Trávníček, Z.; Maloň, M.; Zatloukal, M.; Doležal, K.; Strnad, M.; Marek, J.L 4) 2- (R) - (1-ethyl 1-2-hydroxy ethyl) amino-N6- (4-methoxy benzyl) -9-isopropyl-tuned in a) AM assay b) MTT assay c) Trávníček OF,; Szučová, L .; Popa, IJ Inorg. Biochem. 2007, 101, 477-492 d ) Trávníček, Z .; Maloň, M .; Zatloukal, M .; Dolezal, K .; Strnad, M .; Marek, J.
J. Inorg.Biochem. 2003, 94, 307-316J. Inorg.Biochem. 2003, 94, 307-316
Claims (7)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090257A CZ302623B6 (en) | 2009-04-22 | 2009-04-22 | Platinum oxalate-complexes with N6-benzyladenine derivatives, process of their preparation and use of such complexes as medicaments in antitumor therapy |
| PCT/CZ2009/000135 WO2010121575A1 (en) | 2009-04-22 | 2009-11-10 | Oxalato complexes of platinum |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090257A CZ302623B6 (en) | 2009-04-22 | 2009-04-22 | Platinum oxalate-complexes with N6-benzyladenine derivatives, process of their preparation and use of such complexes as medicaments in antitumor therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2009257A3 CZ2009257A3 (en) | 2010-11-03 |
| CZ302623B6 true CZ302623B6 (en) | 2011-08-03 |
Family
ID=41728440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20090257A CZ302623B6 (en) | 2009-04-22 | 2009-04-22 | Platinum oxalate-complexes with N6-benzyladenine derivatives, process of their preparation and use of such complexes as medicaments in antitumor therapy |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ302623B6 (en) |
| WO (1) | WO2010121575A1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4169846A (en) * | 1976-09-06 | 1979-10-02 | Kenji Inagaki | Cis-platinum (ii) complex of trans-l-1,2-diaminocyclohexane |
| WO2003106469A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Tumour-inhibiting platinum (ii) oxalate complexes |
| CZ294668B6 (en) * | 2001-12-10 | 2005-02-16 | Pliva Lachema A. S. | Process for producing oxaliplatin |
| WO2006024897A1 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-09 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparation of platinum(ii) complexes |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2741881B1 (en) * | 1995-12-01 | 1999-07-30 | Centre Nat Rech Scient | NOVEL PURINE DERIVATIVES HAVING IN PARTICULAR ANTI-PROLIFERATIVE PRORIETES AND THEIR BIOLOGICAL APPLICATIONS |
| US6703395B2 (en) | 1998-03-04 | 2004-03-09 | Institute Of Experimental Botany Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Cyclin dependent kinase inhibitor |
| CZ294535B6 (en) | 2001-08-02 | 2005-01-12 | Ústav Experimentální Botaniky Avčr | Heterocyclic compounds based on N6-substituted adenine, processes of their preparation, their use in the preparation of medicaments, cosmetic compositions and growth regulators, as well as pharmaceutical preparations, cosmetic compositions and growth regulators in which these compounds are comprised |
| RU2008135369A (en) | 2006-01-30 | 2010-03-10 | Платко Текнолоджис (Проприэтэри) Лимитед (Za) | OBTAINING PLATINUM COMPLEXES (II) |
-
2009
- 2009-04-22 CZ CZ20090257A patent/CZ302623B6/en not_active IP Right Cessation
- 2009-11-10 WO PCT/CZ2009/000135 patent/WO2010121575A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4169846A (en) * | 1976-09-06 | 1979-10-02 | Kenji Inagaki | Cis-platinum (ii) complex of trans-l-1,2-diaminocyclohexane |
| CZ294668B6 (en) * | 2001-12-10 | 2005-02-16 | Pliva Lachema A. S. | Process for producing oxaliplatin |
| WO2003106469A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Tumour-inhibiting platinum (ii) oxalate complexes |
| WO2006024897A1 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-09 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparation of platinum(ii) complexes |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Malon M, et al.: Journal of Inorganic Biochemistry 2005, 99, str, 2127-138 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010121575A1 (en) | 2010-10-28 |
| CZ2009257A3 (en) | 2010-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5739820B2 (en) | Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo [f] isoquinolin-2-amine compounds | |
| BR112020001124A2 (en) | compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, pharmaceutical composition, use of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof and method for treating cancer | |
| US8815854B2 (en) | Substituted imidazopyridinyl compounds | |
| JP6574245B2 (en) | Compositions and methods for treating proliferative disorders | |
| JP2013516420A (en) | Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds | |
| BR112012016398B1 (en) | SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINYL-AMINOPYRIDINE COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SUCH COMPOUND AND USE THEREOF FOR TREATMENT OF PROLIFERATIVE CELL DISEASE | |
| PT679656E (en) | IMPROVEMENTS IN PLATINUM COMPLEXES | |
| CN104311470B (en) | N-substituted indole-2-ketone-3-S-methyldi-thiocarbazate and its production and use | |
| BR112012007179B1 (en) | DI-HYDRO-OROTIDE DEHYDROGENASE INHIBITOR COMPOUND AND PHARMACEUTICAL FORMULATION | |
| BR112013031121B1 (en) | Compound for modulating a kinase | |
| Kumar et al. | Quaternary Ru (II) complexes of terpyridines, saccharin and 1, 2-azoles: effect of substituents on molecular structure, speciation, photoactivity, and photocytotoxicity | |
| CZ302623B6 (en) | Platinum oxalate-complexes with N6-benzyladenine derivatives, process of their preparation and use of such complexes as medicaments in antitumor therapy | |
| DK157489B (en) | N-SUBSTITUTED PYRIDINIUM COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE | |
| CZ2010937A3 (en) | Complexes of copper with 2-phenyl-3-hydroxyquinolin-4(1H)-one derivatives, process of their preparation and use of such complexes as medicaments intended for antitumor therapy | |
| US8343977B2 (en) | Substituted triazolo-pyrimidine compounds | |
| CZ303417B6 (en) | Dichloride complexes of platinum and 7-azaindole halo derivatives and use of such complexes as medicaments in antitumor therapy | |
| CN102174054A (en) | 5-aryl-3-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-pyrazole-1-thioamide Au (III) complex with anti-tumor activity | |
| CZ19706U1 (en) | Oxalate complexes of platinum with N6-benzyladenine derivatives | |
| CZ302618B6 (en) | Platinum cyclobutane-1,1-dicarboxylate complexes with N6-benzyladenine derivatives, process of their preparation and use of these complexes as medicaments in antitumor therapy | |
| JP2010528088A (en) | Kinase inhibitor | |
| JP5984837B2 (en) | Pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione compositions and methods of preparing and using same | |
| ES2364517B1 (en) | PLATINUM COMPLEXES WITH TRANS GEOMETRY THAT UNDERSTAND A SULFONAMIDE LINK WITH ANTITUMORAL ACTIVITY. | |
| CZ23204U1 (en) | Dichloride complexes of platinum and 7-azaindole halo derivatives and use of such complexes as medicaments in antitumor therapy | |
| CN102382064A (en) | Quinnazolidone derivative, preparation method for same and application thereof | |
| CZ22057U1 (en) | Complexes of copper with 2-phenyl-3-hydroxyqujinolin-4(1H)-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190422 |