CZ300197B6 - Use of multimodal systems for preparing pharmaceutical compositions for the treatment and diagnosis of tumor diseases - Google Patents
Use of multimodal systems for preparing pharmaceutical compositions for the treatment and diagnosis of tumor diseases Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300197B6 CZ300197B6 CZ20070599A CZ2007599A CZ300197B6 CZ 300197 B6 CZ300197 B6 CZ 300197B6 CZ 20070599 A CZ20070599 A CZ 20070599A CZ 2007599 A CZ2007599 A CZ 2007599A CZ 300197 B6 CZ300197 B6 CZ 300197B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- preparation
- porphyrin
- formula
- drug
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 55
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical group O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 26
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 26
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 26
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 102100037293 Atrial natriuretic peptide-converting enzyme Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 101710133555 Atrial natriuretic peptide-converting enzyme Proteins 0.000 claims abstract description 10
- -1 ieukeran Chemical compound 0.000 claims abstract description 10
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 7
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 claims abstract description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 claims abstract 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 38
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 23
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 19
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000006662 cervical adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 101710142585 50S ribosomal protein 6, chloroplastic Proteins 0.000 claims 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N mannosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](OS(C)(=O)=O)COS(C)(=O)=O UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N 0.000 abstract description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 abstract 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 7
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- WUPRCGRRQUZFAB-DEGKJRJSSA-N corrin Chemical compound N1C2CC\C1=C\C(CC/1)=N\C\1=C/C(CC\1)=N/C/1=C\C1=NC2CC1 WUPRCGRRQUZFAB-DEGKJRJSSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 150000004038 corrins Chemical class 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 2
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N tetraglyme Chemical compound COCCOCCOCCOCCOC ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089792 Hemeproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008015 Hemeproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000013271 Hemopexin Human genes 0.000 description 1
- 108010026027 Hemopexin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 1
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- HOKFHGVPVPIUEN-UHFFFAOYSA-N [Au+3].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 Chemical compound [Au+3].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 HOKFHGVPVPIUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000003592 biomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000013104 docking experiment Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LGAILEFNHXWAJP-BMEPFDOTSA-N macrocycle Chemical group N([C@H]1[C@@H](C)CC)C(=O)C(N=2)=CSC=2CNC(=O)C(=C(O2)C)N=C2[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)C2=CSC1=N2 LGAILEFNHXWAJP-BMEPFDOTSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 102000012498 secondary active transmembrane transporter activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040003878 secondary active transmembrane transporter activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- IPSRAFUHLHIWAR-UHFFFAOYSA-N zinc;ethane Chemical group [Zn+2].[CH2-]C.[CH2-]C IPSRAFUHLHIWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Oblast technikyField of technology
Vynález se tyká použití multimodálních systémů určených pro cílený transport léčiv do nádorových buněk pro přípravu přípravků k léčbě a diagnostikování nádorových onemocnění.The invention relates to the use of multimodal systems intended for the targeted transport of drugs into tumor cells for the preparation of preparations for the treatment and diagnosis of cancer diseases.
io Tyto systémy jsou založeny na porfyrinovém, korinovém skeletu nebo calixfirinovém skeletu, který je vhodně substituován cyklodcxtrinovými jednotkami (C'D), které tvoří s vybraným léčivem supraniolekulární komplex. Navíc tyto komplexy mohou být rozšířeny o příslušné nietalokomplexy porfyrinů s axiálně vázanou protilátkou.io These systems are based on a porphyrin, corin skeleton or calixphyrin skeleton, which is suitably substituted by cyclodcxtrin units (C'D), which form a supraniolecular complex with the selected drug. In addition, these complexes can be extended by the corresponding non-thallocomplexes of porphyrins with an axially bound antibody.
Dosavadní stav technikyCurrent state of the art
Kombinovaná terapie byla už několikrát popsána, a to především v oblasti proti nádorových léků. Základem kombinované terapie je vyvolání synergickčho účinku jednotlivých dílčích léčebných metod. Obvykle se jedná o kombinace účinku samotného léčiva s terapeutickým účinkem jeho nosiče. Může jít o fotodynamickou terapii, imunostimulaci či hormonální terapii. Je popsána celá řada konjugátu jak přírodních, tak syntetických polymerů s cytostatiky např. doxorubicincm. Takovou možnost kombinované terapie představují také transportní systémy na bázi porfyrinů s cytostatiky. Vazba porfyrinů na makromolekulami nosič (polymer, protein) vede ke zvýšení pasivního transportu, neboť výrazně větší molekuly jsou zadržovány v nádoru podstatně lépe než malé molekuly. Díky snadné vazbě metaloporfyrinu na heteroaromatický systém může být tento systém použit pro cílený transport celé řady derivátů a analogů hormonů, peplidů, bází atd. (M. J. Ví cent, E. Greeo, R. I. Nicholson, A. Paul, P. C. Griffíths, and R. Dunean. Polymer therapeuties designed for acombination therapy of hormone-dependent cancer/Mgeir, Chem. lni. Ed.Combined therapy has already been described several times, mainly in the area of anti-tumor drugs. The basis of combined therapy is the induction of a synergistic effect of individual partial treatment methods. It is usually a combination of the effect of the drug itself with the therapeutic effect of its carrier. It can be photodynamic therapy, immunostimulation or hormonal therapy. A whole series of conjugates of both natural and synthetic polymers with cytostatics, e.g. doxorubicin, is described. Transport systems based on porphyrins with cytostatics also represent such a possibility of combined therapy. The binding of porphyrins to carrier macromolecules (polymer, protein) leads to an increase in passive transport, as significantly larger molecules are retained in the tumor much better than small molecules. Due to the easy binding of metalloporphyrin to the heteroaromatic system, this system can be used for the targeted transport of a wide range of derivatives and analogs of hormones, peplides, bases, etc. (M. J. Ví cent, E. Greeo, R. I. Nicholson, A. Paul, P. C. Griffíths, and R. Dunean .Polymer therapies designed for combination therapy of hormone-dependent cancer, Chem.
Engl., 2005, 44, 4061 4066; B. Říhova, .1. Strohalm, J. Prausova. K. Kubackova, M. Jelínkova, L. Rozprimova, M. Sirova. D. Plocova, T. Etrych, V. Subr. T. Mrkvan, M. Kovar, K. Ulbrich. Cvtostatie and immunomobilizing aetivitics of polymer-bound drugs: experímental and first clinical data,/. Control. Release, 2003, 9/, 1-16)Engl., 2005, 44, 4061 4066; B. Řihova, .1. Strohalm, J. Prausova. K. Kubackova, M. Jelínkova, L. Rozprimova, M. Sirova. D. Plocova, T. Etrych, V. Subr. T. Mrkvan, M. Kovar, K. Ulbrich. Cvtostatie and immunomobilizing agents of polymer-bound drugs: experimental and first clinical data,/. Control. Release, 2003, 9/, 1-16)
Závažným problémem řady zajímavých protinádorových látek je jejich nízká rozpustnost ve vodném prostředí, což negativně ovlivňuje jejich distribuci. Jedním z možných řešení nízké rozpustnosti je komplexace těchto léčiv s vysoce rozpustnými sloučeninami jako jsou cyklodextriny. Cyklodextriny jsou cyklické oligogklukózové jednotky s hydrofobní kavilou pro komplexaci léčiva a hydrofiIním povrchem zajišťující dobrou rozpustnost komplexu. (Y. Eiu, G. S. Chen, L. Ei,A serious problem of a number of interesting antitumor substances is their low solubility in the aqueous environment, which negatively affects their distribution. One possible solution to low solubility is the complexation of these drugs with highly soluble compounds such as cyclodextrins. Cyclodextrins are cyclic oligoglucose units with a hydrophobic shell for drug complexation and a hydrophilic surface ensuring good solubility of the complex. (Y. Eiu, G. S. Chen, L. Ei,
4o Η. Y. Zhang, D. X. Cao, Y. J. Yuan. Inclusion complexation and solubi lízal ion of paclitaxel by bridged bis(bela-cycodextrin)s containing a letraelhylcncpcntaamino spacer. ./. Med. Chem., 2003. 46, 4634-4637; S. Alcaro, D. Batlaglia, E. Ortuso Docking experiments showing similar recognition patterns of paclitaxel when interacting with different maeromolecular targets. Farmacii, 2003, 58. 691-698; S. K. Dorduno, H. M. Buřt Solubility and stability of taxol: effects of buffers an eyelodextrins lni J. Pharm., 1996. 133, 191—201).4o Η. Y. Zhang, D. X. Cao, Y. J. Yuan. Inclusion complexation and solubilization of paclitaxel by bridged bis(bela-cycodextrin)s containing a letraelhylcncpcntaamino spacer. ./. Copper. Chem., 2003. 46, 4634-4637; S. Alcaro, D. Batlaglia, E. Ortuso Docking experiments showing similar recognition patterns of paclitaxel when interacting with different macromolecular targets. Pharmacy, 2003, 58. 691-698; S. K. Dorduno, H. M. Buřt Solubility and stability of taxol: effects of buffers and eyelodextrins lni J. Pharm., 1996. 133, 191—201).
Porťyriny. koriny a calixEiríny substituované různými substituenty v poloze meso- byly zatím více či méně úspěšně využity jako fotosenzitizéry pro fotodynamickou terapii (C. N. Lunardi, A. C. Tedesco. Synergie photosensitizers: a new trend in photodynamic therapy. Current Org.Porters. corrins and calixEirins substituted with various substituents in the meso-position have so far been more or less successfully used as photosensitizers for photodynamic therapy (C.N. Lunardi, A.C. Tedesco. Synergie photosensitizers: a new trend in photodynamic therapy. Current Org.
('hem.. 2005, 9, 813-821; D. Kcssel. Reloealization of cationie porphyrins during photodynamic therapy, Phoíochem. Photobtol. Sci, 2002, K 837-840).('hem.. 2005, 9, 813-821; D. Kcssel. Reloealization of cationic porphyrins during photodynamic therapy, Phoíochem. Photobtol. Sci, 2002, K 837-840).
Cyklodextriny spolu s léčivy byly zkoumány jako možné transportní systémy (T. Cserhfiti, J, Holló. Interaction of taxol and other anticaneer drugs with h\droxypropyl Cl-cyclodextrin.Cyclodextrins together with drugs have been investigated as possible transport systems (T. Cserhfiti, J, Holló. Interaction of taxol and other anticaneer drugs with h\droxypropyl Cl-cyclodextrin.
Int. ,1. Pharm.. 1994, 108, 69-75 ). přičemž některé tyto systémy jsou dnes studovány a využíványInternational ,1. Pharm.. 1994, 108, 69-75). with some of these systems being studied and used today
- 1 CZ 300197 Bó pro transport léčiv do nádorových bunčk. Dosud však nebyl publikován ani patentován přístup, který by propojoval vlastnosti porfyrinů s inkluzními komplexy cyklodextrin-lcčivo.- 1 CZ 300197 Bó for drug transport into tumor cells. However, so far no approach has been published or patented that would link the properties of porphyrins with cyclodextrin-drug inclusion complexes.
Využití portýr lnových derivátů v PDTThe use of porter lin derivatives in PDT
Podstatou léčby rakoviny pomocí fotodynamické terapie (PDT) je produkce vysoce reaktivních druhů kyslíku (singletový kyslík, kyslíkové radikály), které reagují s důležitými biomolekulami a výsledně dochází k poškození nádorové buňky. Jedny z. nej rozšířenějších fotosensitezéru jsou porfýriuy (K. Berg. P. K. Sclbo, A. Weyergang, A. Dietzel. L. Prasmickaite. A. Bonsted. io Β. O. Pngesaeter, E. Angelpetersen. T. Waorle, N. Erandsen, Λ. Hogset Porphyrin related photosensitizers for cancer ímaging and therapeutic applications J. Microscopy. 2005. 218. 133—The essence of cancer treatment using photodynamic therapy (PDT) is the production of highly reactive oxygen species (singlet oxygen, oxygen radicals), which react with important biomolecules and, as a result, damage the tumor cell. One of the most widespread photosensitizers are porphyria (K. Berg. P. K. Sclbo, A. Weyergang, A. Dietzel. L. Prasmickaite. A. Bonsted. io Β. O. Pngesaeter, E. Angelpetersen. T. Waorle, N. Erandsen , Λ. Hogset Porphyrin related photosensitizers for cancer imaging and therapeutic applications J. Microscopy 2005. 218. 133—.
147; K. Lang. J. Mosinger. ϋ. M. Wagnerová. Photophysieal properties of porphyrinoid sensitizers non-covalently bound to host molecules; models for photodynamic therapy. Coord. Chem. Rev., 2004. 248, 321-350; i. Seal i se. E. N. Durantini. Photodynamic effeet of metal Io 5 (4-earboxyphenyl)-10,15,20- tris(4—methylphenyljporphyrins in biomimetic AO 1 reverse mieelles eontaining urease. J. Photochem. Photohioí 4, Chem., 2004, 162, 105-113)147; K. Lang. J. Mosinger. ϋ. M. Wagner. Photophysieal properties of porphyrinoid sensitizers non-covalently bound to host molecules; models for photodynamic therapy. Coord. Chem. Rev., 2004. 248, 321-350; i. Seal i se. E. N. Durantini. Photodynamic effect of metal Io 5 (4-earboxyphenyl)-10,15,20-tris(4-methylphenyljporphyrins in biomimetic AO 1 reverse mice containing urease. J. Photochem. Photohioí 4, Chem., 2004, 162, 105-113)
Využití protilátkyUse of Antibody
Použití vhodné protilátky, např. proti nádorovým receptorům (Anti-HER2/ncu) při cíleném transportu léčiv vede k výraznému zvýšení selektivity systému. Kromě toho již samotná hmotnost konjugátu zajišťuje pasivní transport do nádoru. Navíc dochází k výraznému prodloužení doby pobytu léčiva v krevním řečišti. Významný účinek protilátky se může projevit i při fotodynamické terapii, fotosensitizér vázaný na protein je deagregován a účinnost PDT systému je větší (G. P. Adams, L. M. Weiner. Monoelonal antibody therapy of eanccr. Vo/. Biotechnoí, 2005. 23, 1147-57; V. S. Jisha, K, T. Arun, M. Ilariharan. D. Ramaiah. Site-seleetive binding and duál mode reeognition of sérum albumin by a squaraine dye J. Am. Chem. SOc.. 2006. 128. 6024-6025; J. A. Kim. Targeted therapies for the treatment of cancer. Am. .1. Surg., 2003. 186, 264-268).The use of a suitable antibody, e.g. against tumor receptors (Anti-HER2/ncu) in the targeted transport of drugs leads to a significant increase in the selectivity of the system. In addition, the very weight of the conjugate ensures passive transport into the tumor. In addition, there is a significant extension of the drug's residence time in the bloodstream. A significant effect of the antibody can also be manifested during photodynamic therapy, the photosensitizer bound to the protein is deaggregated and the efficiency of the PDT system is greater (G. P. Adams, L. M. Weiner. Monoelonal antibody therapy of eanccr. Vo/. Biotechnoí, 2005. 23, 1147-57; V. S. Jisha, T. Ilariharan. Site-selective binding of serum albumin. J. A. Chem. 2006. 6024-6025 .Targeted therapies for the treatment of cancer. Surg., 2003. 186, 264-268.
31)31)
Pro přípravu supramolekulárních metalokomplexů slouží odpovídající zinečnaté, mědnate, eobalnaté. železnaté eademnaté, ni kel natě a další sole přechodných kovů. protilátka a vybraný cyklodextrin-porfyrinový derivát využívaný pro přípravu supramolekulárních komplexů.For the preparation of supramolecular metallocomplexes, the corresponding zinc, copper, eobalnate are used. ferrous eadem, ni kel nate and other salts of transition metals. antibody and a selected cyclodextrin-porphyrin derivative used for the preparation of supramolecular complexes.
Metalokomplexy porfyrinů a korinů jsou již popsány (Y. Wangl. Q. Y Hel, C. M. Chel, J. E. Chin. Proteomic charaeterization of the cytotoxic meehanisin of gold (III) porphyrin la, a potential antieaneer drug. Protcomics, 2006, 6. 131 -142; N. Rubio. E. Prát, N. Bou, J. Borrell,Metallocomplexes of porphyrins and corrins are already described (Y. Wangl. Q. Y Hel, C. M. Chel, J. E. Chin. Proteomic charaeterization of the cytotoxic meehanisin of gold (III) porphyrin la, a potential antieaneer drug. Protcomics, 2006, 6. 131 - 142; N. Rubio, N. Bou, J. Borrell.
J. leixido. A. Villanueva. A. Juarranz, M. Cancte, J. C. Stoekerlb, S. Nonell. A comparsion between the photophysieal and photosensitising properties of tetraphenyl porphycenes and •io porphyríns. Ven ./. Chem., 2005, 29, 378-384; J. .1. Shiang, A. G. Cole, R. .1. Scnsion, K. Hang, Y. Wcng, J. S. Trommek L. G. Marzilli, T. Lián. Ultrafast exeited-state dynamies in vitamin B12 and related Cob(lll)alamins. 7. Am. Chem. Soc.. 2006. 128, 801-808), tak jako využití možnosti na nč axiálně vázat různé ligandy (E. Gibbs, W. R. Skowronek, W. T. Morgan, U. Muller-Eberhard, R. P. Pasternack. Reactions of watcr-soluble metalloporphyrins with the sérum protein, hemopexin. J. Am. Chem. Soc.. 1980, 102 3939 3944; Η. M. Maiques, K. L. Brown. Moleeular meehanics and molecular dynamies simulations of porphyrins. metalloporphyrins, heme proteins and cobalt corrinoids. Coord. Chem. Rev., 2002. 225, 123-158). Dosud však nebyl publikován ani patentován komplexní přistup, který by zkombinoval terapeutické možnosti metaloporfyrinů (PDT) s účinkem protilátky (Cílený transport, stimu50 láce imunitního systému), k níž je nekovalentně navázán oligopyrrolový metalokomplex (porfvrín, korín, catixfirín) s antinádorovým účinkem léčiva komplexo váným cyklodextrincm.J. leixido. A. Villanueva. A. Juarranz, M. Cancte, J.C. Stoekerlb, S. Nonell. A comparison between the photophysieal and photosensitising properties of tetraphenyl porphycenes and •io porphyrins. Out ./. Chem., 2005, 29, 378-384; J. .1. Shiang, A.G. Cole, R. .1. Scnsion, K. Hang, Y. Wcng, J.S. Trommek, L.G. Marzilli, T. Lián. Ultrafast exited-state dynamisms in vitamin B12 and related Cob(lll)alamins. 7. Am. Chem. Soc.. 2006. 128, 801-808), as well as the use of the possibility of axially binding different ligands to the nch (E. Gibbs, W.R. Skowronek, W.T. Morgan, U. Muller-Eberhard, R.P. Pasternack. Reactions of water-soluble metalloporphyrins with the Hemopexin, 102, 3944. Molecular dynamics of heme proteins and corrinoids. Rev., 2002. 225, 123-158). However, a complex approach that would combine the therapeutic possibilities of metalloporphyrins (PDT) with the effect of an antibody (Targeted transport, stimulation of the immune system) to which an oligopyrrole metallocomplex (porphyrin, corrin, catixphyrin) is non-covalently bound with the antitumor effect of the complex drug has not yet been published or patented. called cyclodextrin.
Proto bylo naším cílem připravit takové oligopyrrolové-cyklodextrin systémy, u kterých by došlo ksynergii jednotlivých dílčích terapeutických účinků, které nabízí porfyrinový skelet - (foto55 dynamický efekt - PDT) a inkluzní komplex eyklodextrinové jednotky s léčivem (cytotoxicita) Therefore, our goal was to prepare such oligopyrrole-cyclodextrin systems, where there would be synergism of the individual partial therapeutic effects offered by the porphyrin skeleton - (photo55 dynamic effect - PDT) and the inclusion complex of the cyclodextrin unit with the drug (cytotoxicity)
CZ 300197 Bň a tyto systémy dále expandovat na příslušné multimodální systémy (supramolekulární metalokomplexv). které umožňují terapeutický účinek tohoto systému (metalooligopyrrol-cyklodextrinléčivo) systému rozšířit o účinek koordinačně navázané protilátky. Příprava těchto systémů a biologické studie jsou předmětem tohoto patentu. Hlavní myšlenkou je využití takovýchto systémů pro cílený transport léčiva do nádorových buněk.CZ 300197 Bň and further expand these systems to relevant multimodal systems (supramolecular metallocomplexes). which enable the therapeutic effect of this system (metalooligopyrrole-cyclodextrin drug) to be extended by the effect of a coordinatively bound antibody. Preparation of these systems and biological studies are the subject of this patent. The main idea is to use such systems for the targeted transport of drugs into tumor cells.
Podstata vynálezuThe essence of the invention
Předmětem vynálezu je použití multimodálního systému pro přípravu přípravků k léčbě a diagnostikování nádorových onemocnění, přičemž tento systém se sestává ze substituovaného makrocyklu obecného vzorce I.The subject of the invention is the use of a multimodal system for the preparation of preparations for the treatment and diagnosis of cancer diseases, while this system consists of a substituted macrocycle of general formula I.
vybraným ze skupiny tvořené porfyrinem, calixfyrincm nebo koří ne m.selected from the group consisting of porphyrin, calixphyrin or koří ne m.
kde v případě tetrasubstituovaného porťyrinu v polohách tneso platí, že Xj. X; je (\ v případě korinu X2 netvoří žádný atom a X| je C a v případě calixfyrinu je X a X, tvořeno buď CR'r' (uhlík nese dva stejné substituenty), nebo (Έ’Κ (uhlík je substituován dvěma odlišnými substituenty') a kde substituenty Rf a R2 představují alkyl vybraný ze skupiny methyl, ethyl, propyl, butyl, i propyl, i-butyl. feny), kde R jsou substituenty znázorněné obecným vzorcem Al, Λ2, A3, nebo A4,where in the case of tetrasubstituted porgyrin in tneso positions, Xj. X; is (\ in the case of corin X 2 does not form any atom and X| is C and in the case of calixphyrin is X and X, formed either CR'r' (the carbon bears two identical substituents) or (Έ'Κ (the carbon is substituted by two different substituents') and where the substituents R f and R 2 represent alkyl selected from the group methyl, ethyl, propyl, butyl, i-butyl, phenyl), where R are substituents represented by the general formula Al, Λ2, A3, or A4,
RubReverse
Y Y (A1)Y Y (A1)
kde Y představuje atom H nebo atom F, kde 7 v případě substituentů znázorněným obecným vzorcem Al znamená skupinu ()-R|, S R|, NI l-R,. CHO-R,, Cl FS-R, nebo CH2NH-R,.where Y represents an H atom or an F atom, where 7 in the case of substituents represented by the general formula Al means the group ()-R|, SR|, NI 1R,. CHO-R,, Cl FS-R, or CH 2 NH-R,.
kde Z v případě obecného vzorce A2 je stejný nebo různý a znamená skupinu O-R, nebo S-Ri nebo NH-R, a kde Z v případě obecného vzorce Λ3 znamená skupinu NH Rh where Z in the case of the general formula A2 is the same or different and means the group OR, or S-Ri or NH-R, and where Z in the case of the general formula Λ3 means the group NH R h
C7. 300197 B6 kde Ri je eyklodextrin obecného vzorce B, kde n je 1 až 3.C7. 300197 B6 where R 1 is cyclodextrin of general formula B, where n is 1 to 3.
= 2 = betá-CD = 3 - gama-CD kde R představuje alkyl skupinu o počtu uhlíků 1 až 10, například methyl (Me), ethyl (Et), propyl (Pr). která může být navíc větvená jako například isopropyI (i Pr), cyklodextrinový kruh s obecného vzorce B je různé velikosti od alta-cyklodextrinu η - I (alfa-CD), beta-eyklodextrinu n - 2 (beta-CD) až po gama-cyklodextrin π = 3 (gama-CD), přičemž cyklodextrinový kruh obecného vzorce B tvoří inkluzní komplex s léčivem vybraným ze skupiny tvořené doxorubicinem, taxolem, mitomycinem C, paraplatinem, zitostopem. zitazoniem, o methotrexatem. icukeranem. ftorafurem. bicnuem, detieenem nebo jiným léčivem s aromatickou skupinou.= 2 = beta-CD = 3 - gamma-CD where R represents an alkyl group with 1 to 10 carbons, for example methyl (Me), ethyl (Et), propyl (Pr). which can be additionally branched such as isopropyl I (i Pr), the cyclodextrin ring of general formula B is of different sizes from alta-cyclodextrin η - I (alpha-CD), beta-cyclodextrin n - 2 (beta-CD) to gamma- cyclodextrin π = 3 (gamma-CD), whereby the cyclodextrin ring of general formula B forms an inclusion complex with a drug selected from the group consisting of doxorubicin, taxol, mitomycin C, paraplatin, zitostop. zitazonium, about methotrexate. icukeran. fluorofur. bicnuem, detiene or other drug with an aromatic group.
Předmětem vynálezu je dále metalokomplex olígopyrrolovčho makrocyklu. který je v logické souvislosti ze substituovaným niakrocyklem obecného vzorce 1, a je z něho vytvořen inserci M s a navázáním axiálních ligandň. obecného vzorce (11)The subject of the invention is also a metallocomplex of an oligopyrrolic macrocycle. which is in logical connection with the substituted niacrocycle of general formula 1, and is formed from it by insertion of M s and binding of axial ligands. general formula (11)
kde R, Xb X2 mají vpředu uvedený význam a L, a L: jsou monoklonální protilátka (MABs) nebo polyklonální protilátka (PABs) a M je kov, vybraný ze skupiny tvořené zinkem, kobaltem, niklem, stříbrem, manganem, železem nebo mědí.where R, X b X 2 are as defined above and L, and L: are monoclonal antibody (MABs) or polyclonal antibody (PABs) and M is a metal selected from the group consisting of zinc, cobalt, nickel, silver, manganese, iron or copper.
Metalokomplex oligopyrrolového makrocyklu obecného vzorce (11) lze rovněž použít pro přípravu přípravku k léčbě a diagnostikování nádorových onemocnění, zejména jako stabilního transportního systému selektivního vůči nádoru.The metallocomplex of the oligopyrrole macrocycle of the general formula (11) can also be used for the preparation of a preparation for the treatment and diagnosis of cancer diseases, especially as a stable transport system selective for the tumor.
-4CZ 300197 B6-4CZ 300197 B6
Prekurzory pro přípravu supramolekulámích komplexů a metalokomplexu jsou:Precursors for the preparation of supramolecular complexes and metallocomplexes are:
1. porfyrinové, korinové a ealixfyrinové deriváty substituované v mcvo-poloze vhodnou fenylovou skupinou.1. porphyrin, corin and ealixphyrin derivatives substituted in the mcvo-position by a suitable phenyl group.
ΛΛ
2. α, β, γ-cyklodextriny s vhodnou funkční skupinou HN\ SH, OH, CI LBr. OTs.2. α, β, γ-cyclodextrins with a suitable functional group HN\ SH, OH, CI LBr. OTs.
3. acetáty vybraných kovů (Zn, Co, Ni. Mn, Fc. Cu) nebo acety laeetonáty těchto kovů. in 4. vhodné léčivo například doxorubicin, taxol3. acetates of selected metals (Zn, Co, Ni. Mn, Fc. Cu) or acetate laeetonates of these metals. in 4. a suitable drug, for example doxorubicin, taxol
5, monoklonální nebo polyklonální protilátka5, monoclonal or polyclonal antibody
Celý mullimodální (supramolekulámí) systém tedy tvoří makrocyklieký skelet, který je prefe15 renčně akumulován v nádorových tkáních a má fotoťyzikální vlastnosti umožňující fotodvnamickou terapii (PDT). Další komponenta systému- cyklodextrin (kovalentně vázaný na makrocyklus) tvoří stabilní inkluzní komplexy s cytostatiky, a tím je vytvářen další léčebný mod. Vedle toho. díky tvorbě metalokomplexu makrocykliekého systému (porfyrin. korin, calixfirin) vnášíme další selektivní transportní a léčebný mod založený na použití mono- a polyklonálníeh protilátekThe entire multimodal (supramolecular) system thus forms a macrocyclic skeleton, which is preferentially accumulated in tumor tissues and has photophysical properties enabling photodynamic therapy (PDT). Another component of the system - cyclodextrin (covalently bound to the macrocycle) forms stable inclusion complexes with cytostatics, and thus another treatment mod is created. Next to. thanks to the formation of a metallocomplex of a macrocyclic system (porphyrin. corin, calixphyrin), we introduce another selective transport and treatment mode based on the use of mono- and polyclonal antibodies
2o vázaných jako axiální ligand na metalomakroeyklu. Výsledkem je tedy systém, který je selektivně akumulován v nádorové tkáni, umožňuje PDT terapii, dále umožňuje selektivní transport cytostatik do nádorových buněk a v neposlední řadě terapeutické využití mono a polyklonálníeh protilátek ve smyslu cíleného transportu supramolekulárního systému do nádorových buněk.2o bound as an axial ligand on the metallomacrocycle. The result is a system that is selectively accumulated in the tumor tissue, enables PDT therapy, further enables the selective transport of cytostatics into tumor cells and, last but not least, the therapeutic use of mono and polyclonal antibodies in the sense of targeted transport of the supramolecular system into tumor cells.
Supramolekulámí komplexy jsou založeny na poríýrinovém. korinovém nebo ealixfirinovém skeletu. který tvoří fotoaktivní jádro celého komplexu, jehož CD substituční umožní komplexaci vloženého léčiva formou inkluzního komplexu.Supramolecular complexes are based on poryrin. corin or ealixphyrin skeleton. which forms the photoactive core of the entire complex, whose CD substitution will enable complexation of the inserted drug in the form of an inclusion complex.
Porfyrin nebo korin může být substituovaný ve všech nebo ve vybraných ///e.szz-polohách feny lose von skupinou. Feny lová skupina může být ve všech nebo vc vybraných polohách substituována halogeny, hydroxylovými skupinami, mcthoxylovými, ethoxylovýmí nebo jinými alkoxylovými skupinami, alifatickým lineárním či větveným uhlovodíkem, glykolovou či oligoethylenglykolovou skupinou.The porphyrin or corrin may be substituted in all or selected ///e.szz-positions of the feny lose von group. The phenyl group can be substituted in all or selected positions by halogens, hydroxyl groups, methoxyl, ethoxyl or other alkoxyl groups, an aliphatic linear or branched hydrocarbon, a glycol or oligoethylene glycol group.
Ve všech případech, alespoň jedna tato feny lová skupina nese v poloze pani cyklodextrinovou jednotku různé velikosti (α, β, γ), která je k fcnylovč skupině připojena pomocí methylenové spojky a nebo pomocí heteroatomu O, N nebo S. Cyklodextrinová jednotka navíc může být substituována ve všech nebo ve vybraných polohách různými substituenty jako je amino skupina, methyl skupina, lineární či větvené alky lově řetězce různé délky, karboxylová skupina, fosfátová nebo sulfátová skupina.In all cases, at least one of these phenyl groups carries in the m position a cyclodextrin unit of different size (α, β, γ), which is attached to the phenyl group by means of a methylene link and or by means of an O, N or S heteroatom. The cyclodextrin unit can additionally be substituted in all or selected positions by various substituents such as amino group, methyl group, linear or branched alkyl chains of different lengths, carboxyl group, phosphate or sulfate group.
Dále je k tomuto porfyrinu nekovalentně vázáno léčivo jako jc taxol. doxorubicin, mitomycin C. paraplatin. zitostop. zitazonium, methotrexale. ieukeran, ftorafur, bicinu, deticcnc, nebo jiné léčivo nesoucí aromatickou skupinu. Tato nekovalentní vazba je zprostředkována pomocí jedné nebo více cyklodextrinovýeh jednotek (v závislosti na stupni substituce heteroaromatického jádra cyklodextrinovou jednotkou). Cyklodextrinová jednotka tvoří s daným léčivem inkluzní komplex a celý systém lze tak označit jako supramolekulámí komplex.Furthermore, a drug such as taxol is non-covalently bound to this porphyrin. doxorubicin, mitomycin C. paraplatin. zitostop. zitazonium, methotrexate. ieukeran, ftorafur, bicinu, deticcnc, or other drug bearing an aromatic group. This non-covalent bond is mediated by one or more cyclodextrin units (depending on the degree of substitution of the heteroaromatic core by the cyclodextrin unit). The cyclodextrin unit forms an inclusion complex with the given drug, and the whole system can thus be described as a supramolecular complex.
Další skupinou multimodálníeh systémů jsou supramolekulámí metalokomplexy s proteiny, které jsou odvozeny od výše popsaných cyklodextrin-porfyrlnových derivátů tím způsobem, že příslušný derivát (porfyrin, korin nebo calixfirin) tvoří s vybraným kovem odpovídající metalokomplex, na který se axiálně váže protilátka.Another group of multimodal systems are supramolecular metallocomplexes with proteins, which are derived from the above-described cyclodextrin-porphyrin derivatives in such a way that the respective derivative (porphyrin, corin or calixphyrin) forms a corresponding metallocomplex with the selected metal, to which the antibody is axially bound.
Tímto kovem může být například zinek. mčď. mangan, cobalt. železo, nikl a další přechodné kovy. jejíž prostorová orientace orbitalů umožňuje zaujmout geometrii tetragonální pyramidyThis metal can be, for example, zinc. mčd. manganese, cobalt. iron, nickel and other transition metals. whose spatial orientation of the orbitals makes it possible to assume the geometry of a tetragonal pyramid
- 5 C7. 300197 B6 nebo tetragonální bipyramidy. V případě metalokomplexu využívajícího kov, který zaujímá geometrii tetragonální pyramidy, bude na tento kov vázán axiálně pouze jeden Iigand. V případě kovu, který zaujímá geometrii tetragonální bipyramidy. budou na kov axiálně vázány dva lígandy.- 5 C7. 300197 B6 or tetragonal bipyramids. In the case of a metallocomplex using a metal that occupies a tetragonal pyramid geometry, only one Iigand will be axially bonded to that metal. In the case of a metal that occupies a tetragonal bipyramid geometry. two ligands will be axially bonded to the metal.
Axiálním ligandem je v tomto případě myšlena vybraná lidská monoklonální polyklonální protilátka, například - Endoglobulin S/D od firmy Baxter.In this case, the axial ligand is a selected human monoclonal polyclonal antibody, for example - Endoglobulin S/D from Baxter.
Základním výchozím materiálem pro vytvoření stabilních supramolekulárních komplexu jsou io we.so-fenyl-substituované porfyriny, cyklodextrinové deriváty, vhodná léčiva, monoklonální a polyklonální protilátky.The basic starting material for the creation of stable supramolecular complexes are also we.so-phenyl-substituted porphyrins, cyclodextrin derivatives, suitable drugs, monoclonal and polyclonal antibodies.
Hlavní myšlenkou je využití takovýchto systémů pro cílený transport léčiva do nádorových buněk. Vlastní destrukce nádorové buňky je potom výsledkem synergického účinku eytotoxicity léčiva a fotodynamického efektu porfyrinovcho skeletu aktivovaného ozářením světlem dané vlnové délky. Zapojení protilátky do tohoto systému výrazně zvýší jeho selektivitu vůči nádorovým buňkám. Navíc posílení imunitního systému účinkem protilátky výrazně omezí riziko recidivy nádoru.The main idea is to use such systems for the targeted transport of drugs into tumor cells. The actual destruction of the tumor cell is then the result of the synergistic effect of the eytotoxicity of the drug and the photodynamic effect of the porphyrin skeleton activated by light irradiation of a given wavelength. The involvement of an antibody in this system will significantly increase its selectivity against tumor cells. In addition, the strengthening of the immune system by the effect of the antibody will significantly reduce the risk of tumor recurrence.
Příprava oligopyrrolových makroeyklů. respektive cyklodextrin-porfyrinových derivátů probíhá tak. že na příslušný porfyrin se působí vhodným cyklodextrinem elektrofilního charakteru (derivát s tosylátovou (OTs) skupinou) nebo nukleofilní charakteru (derivát s OH, SH nebo NI E skupinou) v rozpouštědle vybraném ze skupiny dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu. acetonitrilu, tetrahydrofuranu, glymu, diglymu. triglymu a tetraglymu. Teplota při které je substituce prová25 děna se pohybuje v rozmezí 20 až 160 °C\ doba reakce se pohybuje v rozmezí 1 až 10 dnů.Preparation of oligopyrrole macrocycles. or cyclodextrin-porphyrin derivatives proceeds as follows. that the respective porphyrin is treated with a suitable cyclodextrin of electrophilic character (derivative with tosylate (OTs) group) or nucleophilic character (derivative with OH, SH or NI E group) in a solvent selected from the group of dimethylformamide, dimethylsulfoxide. acetonitrile, tetrahydrofuran, glyme, diglyme. triglyme and tetraglyme. The temperature at which the substitution is carried out ranges from 20 to 160 °C, the reaction time ranges from 1 to 10 days.
V případě cyklodextrinových a porfyrinových derivátů nesoucích OH funkční skupiny se na jednu žních před započetím jejich vlastní reakce působí hydridem sodným, hydrtdem draselným, uhličitanem draselným nebo uhličitanem česným v prostředí suchého rozpouštědla vybraného ze skupiny dimethylformamidu. dimethylsulfoxidu. acetonitrilu. tetrahydrofuranu, glymu. diglymu, triglymu a tetraglymu. Po vygenerování příslušné sodné, draselné nebo česné soli. se na tuto sůl (porlyrinu nebo cyklodextrinu) působí odpovídajícím porfyrinovym derivátem [ porty r i nové deriváty s pentafluorfěnylovou skupinou nebo spara- čí meta (broinmcthyl)íenyl skupinou v meso poloze] korinovým, ealixfyrinovým nebo eyklodextrinovým derivátem (eyklodextriny s funkční skupinou OTs). Teplota, při které jc substituce prováděna se pohybuje v rozmezí 20 až 160 °C. doba reakce se pohybuje v rozmezí 1 až 10 dnů.In the case of cyclodextrin and porphyrin derivatives bearing OH functional groups, before starting their own reaction, they are treated with sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate or cesium carbonate in the environment of a dry solvent selected from the group of dimethylformamide. dimethyl sulfoxide. of acetonitrile. tetrahydrofuran, glyme. diglyme, triglyme and tetraglyme. After generating the appropriate sodium, potassium or cesium salt. this salt (of porlyrin or cyclodextrin) is treated with a corresponding porphyrin derivative [porty r i new derivatives with a pentafluorophenyl group or a spara-meta (broinmcthyl)ienyl group in the meso position] a corrin, ealixphyrin or cyclodextrin derivative (cyclodextrins with the OTs functional group). The temperature at which the substitution is carried out ranges from 20 to 160 °C. the reaction time ranges from 1 to 10 days.
V případě porfyrinových a cyklodextrinových derivátů nesoucích SH, NIE, C1E nebo OTs funkční skupiny, se do reakční směsi přidává báze. kterou je například pyridin, trieihylamin neboIn the case of porphyrin and cyclodextrin derivatives bearing SH, NIE, C1E or OTs functional groups, a base is added to the reaction mixture. which is, for example, pyridine, triethylamine or
4i) jiná vhodná báze. Při pravené produkty sc izolují a čistí pomocí niaceracc. chromatografle a krystalizace.4i) other suitable base. When prepared, the sc products are isolated and purified using niaceracc. chromatography and crystallization.
Stejný způsob lze použít na přípravu korin-cyklodextrinovýeh derivátů a calixfyrin-cyklodextrinových derivátů.The same method can be used for the preparation of corrin-cyclodextrin derivatives and calixphyrin-cyclodextrin derivatives.
Příprava metalokomplexu je založena na reakci příslušného porfyrin-cyklodextrin derivátu korin-cyklodextrin derivátu nebo ealixfyrin-cyklodextrin derivátu s odpovídajícím acetylacetonátem nebo octanem kovu (Zn, Ni, Co, Fc atd.). Výsledná reakční směs je poté odpařena do sucha a promyta dichlorniethanem. Produkt je vakuově sušen.The preparation of the metallocomplex is based on the reaction of the respective porphyrin-cyclodextrin derivative, corrin-cyclodextrin derivative or ealixphyrin-cyclodextrin derivative with the corresponding metal acetylacetonate or acetate (Zn, Ni, Co, Fc, etc.). The resulting reaction mixture is then evaporated to dryness and washed with dichloroniethane. The product is vacuum dried.
Příprava supramolekulárních komplexů (inkluzní komplexy porfyrin-cyklodextrin, korin cyklodextrin a ealixfyrin-cyklodextrin) s léčivy je založena na působení léčiva na portyrin-cyklodexlrin, korin-cyklodextrin a ealixfyrin-cyklodextrin derivát, případně na příslušný metalokomplex. přičemž výsledný supramolekulární komplex je uchováván ve formě roztoku.Preparation of supramolecular complexes (including complexes porphyrin-cyclodextrin, corin cyclodextrin and ealixphyrin-cyclodextrin) with drugs is based on the action of the drug on portyrin-cyclodextrin, corin-cyclodextrin and ealixphyrin-cyclodextrin derivative, or on the relevant metallocomplex. whereby the resulting supramolecular complex is kept in the form of a solution.
-6Q7. 300197 B6-6Q7. 300197 B6
Metalokomplexy s axiálně vázanou protilátkou na kovu sc připravují tak, že se na příslušný metalokomplexový derivát porfyrin-cyklodextrin. korin-cy klodextrin nebo calixfyrin eyklodextrin s léčivem působí vybranou protilátkou v prostředí dimethy! sul fox idu.Metallocomplexes with an axially bound antibody to the sc metal are prepared by adding porphyrin-cyclodextrin to the respective metallocomplex deriv. corin-cy clodextrin or calixphyrin eyclodextrin with the drug acts as a selected antibody in a dimethy environment! sul fox idu
Příklady provedeníDesign examples
Příklady připravených systémů jsou uvedeny v následující tabulce 1. kde Z - ORj (a),Examples of prepared systems are shown in the following table 1. where Z - ORj (a),
SRi-(b), NHR, = (c). CHOŘ, - (d), CH2SR, (e), CIFNHR, - (f), kde malá písmena io v závorce vyjadřují tyto skupiny v tabulce jednotlivých derivátů a kde substituent R, znamená cyklodextrinem obecného vzorce B s poetem sacharidových jednotek 6- -alfa, 7-beta, 8-gama.SRi-(b), NHR, = (c). CHOŘ, - (d), CH 2 SR, (e), CIFNHR, - (f), where the lowercase letters io in parentheses express these groups in the table of individual derivatives and where the substituent R stands for a cyclodextrin of the general formula B with a number of saccharide units 6 - -alpha, 7-beta, 8-gamma.
Vlastnosti nově připravených látek a způsob přípravy jsou doloženy následujícími příklady aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.The properties of the newly prepared substances and the method of preparation are demonstrated by the following examples without being limited by them in any way.
-7CZ 300197 B6-7CZ 300197 B6
Příklad 1Example 1
Příprava porfyrin mono-p-cyklodextrin konjugátu (Porf-p-CD-1), sloučeniny typu 1 (dle tabulky I, kde a představuje OR|, kde Rj jc cyklodextrinový kruh). 5. 10, 15, 20-tetrakis(perfluor5 fcnyOporfyrin byl rozpuštěn v dimethylformamidu a smíchán se sodnou solí β-eyklodextrinu v poměru 1:8. Smčs byla míchána při 20 °C po dobu 5 dní. Poté byl d i methyl formám i d odpařen a pevný zbytek promyt dichlormethanem. Surový produkt byl přečištěn pomocí kolonové chroniatografic na reverzní fázi C—18 (clucnt-voda/methanol 5:95 (v/v)). Získaný produkt, Porf-P-CD1 typu 1. ve formě tmavě červené pevné látky byl vakuově sušen.Preparation of porphyrin mono-p-cyclodextrin conjugate (Porf-p-CD-1), compound type 1 (according to Table I, where a represents OR|, where Rj is a cyclodextrin ring). 5. 10, 15, 20-tetrakis(perfluoro5fcnyOporphyrin was dissolved in dimethylformamide and mixed with the sodium salt of β-eyclodextrin in a ratio of 1:8. The mixture was stirred at 20°C for 5 days. Then the methyl formate was evaporated and The solid residue was washed with dichloromethane of the material was vacuum dried.
io 'H-NMR (DMSO) δ 3,2 (bs 2H, NH), 3,2 - 3.9 (m. H-CD), 4.4 - 5.0 (m. H-CD), 5,5 - 6.0 (m, Ii-CD), 9,4 (bs. 8H, Ar-py); 'Ύ-NMR (DMSO) δ -135 (m). 137,5 (m). -149,5 (m), -152 (m), -158,5 (m): MALDI-TOF vypočteno 2106, nalezeno: 2108io 'H-NMR (DMSO) δ 3.2 (bs 2H, NH), 3.2 - 3.9 (m. H-CD), 4.4 - 5.0 (m. H-CD), 5.5 - 6.0 (m , Ii-CD), 9.4 (bs. 8H, Ar-py); Ύ-NMR (DMSO) δ -135 (m). 137.5 (m). -149.5 (m), -152 (m), -158.5 (m): MALDI-TOF calcd 2106, found: 2108
Příklad 2Example 2
Příprava porfyrin bis-β-eyklodextrin konjugátu (Porf-p-CD 2). sloučeniny typu 2 (dle tabulky l. kde a představuje OR|, kde R| je cyklodextrinový kruh). 5. 10. 15. 20-tetrakis(perfluor2d fenyl)porfyrin byl rozpuštěn v dimethylformamidu a smíchán se sodnou solí β-eyklodextrinu v poměru 1:2. Směs byla míchána na 50 °C po dobu 12 hodin. Poté byl dimethylformamid odpařen a pevný zbytek promyt dichlormethanem. Surový produkt byl přečištěn pomocí kolonové chromatografie na reverzní fázi C-18 (eluent-voda/methanol 25:75 (v/v)). Získaný produkt, Porf p-CD-2 typu 2. ve formě tmavě červené pevné látky byl vakuově sušen.Preparation of porphyrin bis-β-eyclodextrin conjugate (Porf-p-CD 2). compounds of type 2 (according to table 1. where a represents OR|, where R| is a cyclodextrin ring). 5. 10. 15. 20-tetrakis(perfluoro2d phenyl)porphyrin was dissolved in dimethylformamide and mixed with sodium salt of β-cyclodextrin in a ratio of 1:2. The mixture was stirred at 50 °C for 12 hours. The dimethylformamide was then evaporated and the solid residue was washed with dichloromethane. The crude product was purified by C-18 reverse phase column chromatography (eluent-water/methanol 25:75 (v/v)). The product obtained, Porf p-CD-2 type 2, as a dark red solid was vacuum dried.
'll-NMR (DMSO) δ -3,2 (bs 211, Nil), 3.2 - 3.9 (m, H-CD), 4,4 - 5.0 (m. H-CD). 5,5-6.0 (m. H -CD), 9,4 (bs, 811, Ar-py); 'T NMR (DMSO) δ -135 (ni), -137,5 (m), -149,5 (m). -152 (m), -158,5 (ni); MALDI-TOF vypočteno 3290, nalezeno: 328511-NMR (DMSO) δ -3.2 (bs 211, Nil), 3.2 - 3.9 (m, H-CD), 4.4 - 5.0 (m. H-CD). 5.5-6.0 (m. H -CD), 9.4 (bs, 811, Ar-py); 1 T NMR (DMSO) δ -135 (n), -137.5 (m), -149.5 (m). -152 (m), -158.5 (ni); MALDI-TOF calcd 3290, found: 3285
Příklad 3Example 3
Příprava porfyrin tetrakis-β-eyklodextrin konjugátu (Porf-β CD-4), sloučeniny typu 3 (dle tabulky 1, kde a představuje ΟΙ<. kde R| je cyklodextrinový kruh). 5, 10. 15, 20 tetrakis(per35 fluorfcnyljporfyrin byl rozpuštěn v dimethylformamidu a smíchán se sodnou solí β-cyklodextrinu v poměru 1:8. Smčs byla zahřívána na 90 °C po dobu 6 hodin. Poté byl dimethylformamid odpařen a pevný zbytek promyt dichlormethanem. Surový produkt byl přečištěn pomocí kolonové chromatografie na reverzní fázi C-18 (cluent-voda/methanol 50:50 (v/v)). Získaný produkt, Porf-p-CL)-4 typu 3, ve formě tmavě červené pevné látkv byl vakuově sušen.Preparation of porphyrin tetrakis-β-cyclodextrin conjugate (Porf-β CD-4), type 3 compound (according to Table 1, where a represents ΟΙ<. where R| is a cyclodextrin ring). 5, 10. 15, 20 tetrakis(per35 fluorofcnylporphyrin was dissolved in dimethylformamide and mixed with β-cyclodextrin sodium salt in a ratio of 1:8. The mixture was heated at 90 °C for 6 hours. Then the dimethylformamide was evaporated and the solid residue was washed with dichloromethane The crude product was purified by C-18 reverse phase column chromatography (eluent-water/methanol 50:50 (v/v)) to give the product, Porf-p-CL)-4, as a dark red solid was vacuum dried.
Charakterizace:Characterization:
lH-NMR (DMSO) δ -3,1 (bs 211. NH). 3,1 - 3.80 (ni, H-CD), 4,4-4,9 (ni, H-CD), 5.5 5,8 (m, H-CD), 9,2 (bs, 8H. Ar py); i9F-NMR (DMSO) δ -142 (m), 156.7 (m); MALDI-TOF vypočteno: 5431, nalezeno: 5437. 1 H-NMR (DMSO) δ -3.1 (bs 211. NH). 3.1 - 3.80 (ni, H-CD), 4.4-4.9 (ni, H-CD), 5.5 5.8 (m, H-CD), 9.2 (bs, 8H. Ar py ); 19 F-NMR (DMSO) δ -142 (m), 156.7 (m); MALDI-TOF calcd: 5431, found: 5437.
Příklad 4Example 4
Příprava porfyrin bis γ-eyklodextrin konjugátu (Porf-y-CD 2), sloučeniny typu 19 (dle tabulky I, kde a představuje ORj. kde Ri je cyklodextrinový kruh). 5. 10, 15, 20-letrakis(pcrfluorfenyl)porfyrin byl rozpuštěn v dimethylformamidu a smíchán se sodnou solí γ cyklodextrimi v poměru 1:2. Směs byla zahřívána na 50 °C po dobu 12 hodin. Poté byl dimethylformamid odpařen a pevný zbytek promyt dichlormethanem. Surový produkt byl přečištěn pomocí kolonové chroma-8CZ 300197 R6 tografie na reverzní fázi C 18 (elucnt-voda/methanol 25:75 (v/v)). Získaný produkt, Porf-v-CD2 typu 19. ve formě tmavě červené pevné látky byl vakuově sušen.Preparation of porphyrin bis γ-cyclodextrin conjugate (Porf-γ-CD 2 ), compound type 19 (according to Table I, where a represents ORj. where Ri is a cyclodextrin ring). 5. 10, 15, 20-letrakis(pcrfluorophenyl)porphyrin was dissolved in dimethylformamide and mixed with γ-cyclodextri sodium salt in a ratio of 1:2. The mixture was heated at 50 °C for 12 h. The dimethylformamide was then evaporated and the solid residue was washed with dichloromethane. The crude product was purified by reverse phase C 18 column chromatography (eluent-water/methanol 25:75 (v/v)). The product obtained, Porf-v-CD2 type 19. as a dark red solid was vacuum dried.
Charakterizace:Characterization:
'H-NMR (DMSO) δ -3.2 (bs 2H, Nil), 3,2 - 3,9 (m, H-CD), 4,4 - 5.0 (m, H-CD). 5,5-6.0 (m, H-CD). 9,4 (bs, SH. Ar-py); l9F-NMR (DMSO) δ -135 (m). -137,5 (m). 149.5 (m). -152 (m). -158.5 (m); MALDI-TOF vypočteno: 3471, nalezeno: 3470 io1H-NMR (DMSO) δ -3.2 (bs 2H, Nil), 3.2-3.9 (m, H-CD), 4.4-5.0 (m, H-CD). 5.5-6.0 (m, H-CD). 9.4 (bs, SH. Ar-py); 19 F-NMR (DMSO) δ -135 (m). -137.5 (m). 149.5 (m). -152 (m). -158.5 (m); MALDI-TOF calcd: 3471, found: 3470 io
Příklad 5Example 5
Příprava zinečnatého metalokomplexu ηιοηο-β-cyklodextrin porfyrin konj ugátu (MPorf-p-CD1) typu 7 (dle tabulky 1, kde a představuje OR,. kde R, je cyklodextrinový kruh).Preparation of zinc metallocomplex ηιοηο-β-cyclodextrin porphyrin conjugate (MPorf-p-CD1) type 7 (according to Table 1, where a represents OR,. where R, is a cyclodextrin ring).
Porfyrin-cyklodextrin konjugát typu 1 (dle tabulky 1) byl rozpuštěn v DMSO a k roztoku byl přidán aeetylaeetonát zínečnalý, Směs byla při laboratorní teplotě míchána 7 dní. Reakce byla monitorována pomoci LJV-V1S spektroskopie. Poté byla přidána voda a diehlormethan a provedena extrakce. Vodná fáze obsahující MPorf-β CD-I typu 7 byla odpařena. Získaný produkt, MPorf-[foCD-l typu 7, ve formě tmavě fialové pevné látky byl vakuové sušen.Porphyrin-cyclodextrin conjugate type 1 (according to Table 1) was dissolved in DMSO and zinc ethyl aetonate was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 7 days. The reaction was monitored using LJV-V1S spectroscopy. Water and dichloromethane were then added and extraction performed. The aqueous phase containing MPorf-β CD-I type 7 was evaporated. The product obtained, MPorf-[foCD-1 type 7, as a dark purple solid was vacuum dried.
Sloučeniny typu 8. 9 a 21 byly připraveny analogickým postupem s tím rozdílem, že v případě sloučeniny typu 8 (dle tabulky 1) byl použit konjugát typu 2 (dle tabulky 1), v případě sloučeniny typu 9 (dle tabulky 1) byl použit konjugát typu 3 a v případě sloučeniny typu 21 (dle tabulky 1) byl použit konjugát typu 19.Compounds of type 8, 9 and 21 were prepared by an analogous procedure with the difference that in the case of compound type 8 (according to Table 1) a conjugate of type 2 (according to Table 1) was used, in the case of compound of type 9 (according to Table 1) a conjugate was used type 3 and in the case of compound type 21 (according to Table 1) the conjugate of type 19 was used.
Příklad 6Example 6
Příprava inkluzního komplexu porfyrin cyklodcxtrin konj ugátu a léčiva (Porí-CD -léčivo), sloučeniny typu 4 (dle tabulky 1. kde a představuje OR,, kde R, je cyklodextrinový kruh).Preparation of inclusion complex of porphyrin cyclodextrin conjugate and drug (Porí-CD drug), type 4 compound (according to Table 1. where a represents OR, where R is a cyclodextrin ring).
K 0,2mM vodnému roztoku Porf CD typu 1 s 2% DMSO(v/v) bylo přidáno odpovídající množství roztoku taxolu (e = 28,6 mM) v DMSO. Pro Porf-CD typu 1 byla výsledná koncentrace cytostatika v roztoku 0,l98mM. Výsledný Porf-CD-léčivo typu 4 byl lyofilizován, vakuově sušen a získán ve formě světle červené látky.To a 0.2 mM aqueous solution of Porf CD type 1 with 2% DMSO (v/v) was added an appropriate amount of a solution of taxol (e = 28.6 mM) in DMSO. For Porf-CD type 1, the resulting cytostatic concentration in solution was 0.198 mM. The resulting Porf-CD-drug type 4 was lyophilized, vacuum dried and obtained as a light red substance.
Analogickým postupem byly připraveny inkluzní komplexy Porf-CD léčivo typu 5. 6 a 20 (dle tabulky 1. kde a představuje OR,. kde R, je cyklodextrinový kruh), přičemž pro Porf-CD typu 5, •to ó byl použil taxol jako léčivo a pro Porf-CD typu 20 byl použit doxorubicin jako léčivo. Koncentrace léčiva byla 0,337mM pro Porf-CD typu 5 a 20, a 0,675mM pro POrf-CD typu 6.Porf-CD drug inclusion complexes of type 5, 6 and 20 were prepared by an analogous procedure (according to Table 1, where a represents OR, where R is a cyclodextrin ring), while for Porf-CD type 5, taxol was used as drug, and for Porf-CD type 20, doxorubicin was used as the drug. The drug concentration was 0.337mM for Porf-CD type 5 and 20, and 0.675mM for POrf-CD type 6.
V případě cyclodextrin porfyrínu dokazují vznik komplexu níže uvedené skutečnosti, Taxol jc látka s velmi nízkou rozpustností ve vodě (ng/l) bez přítomnosti eyelodextrin-porfyrinu se neroz45 pustí za námi užívaných koncentrací (0,2mM) nerozpustí, v přítomnosti eyelodextrin-porfyrinu snadno.In the case of cyclodextrin porphyrin, the formation of a complex is proven by the following facts: Taxol is a substance with a very low solubility in water (ng/l) without the presence of eyelodextrin-porphyrin, it does not dissolve at the concentrations used by us (0.2mM), it does not dissolve, in the presence of eyelodextrin-porphyrin it easily dissolves .
Komplexace taxol a doxorubíeinu cyclodextrin porfyriny byla také ověřena pomocí Li V Vis spektroskopie (graf. 7),Complexation of taxol and doxorubiene cyclodextrin porphyrin was also verified by Li V Vis spectroscopy (graph 7),
UVIS spektroskopie byla použita také pro stanovení vazebných konstant komplexu.UVIS spectroscopy was also used to determine the binding constants of the complex.
-9CZ 300197 B6-9CZ 300197 B6
Porovnáme-li sílu těchto se silnou konstant uváděné komplexy samotného cyklodextrinu s taxolem a doxorubicinem Log Ks jsou 2 pro taxol a 3 pro doxorubiein je zřejmé cyclodextrin poríýrin dosáhly výrazného zlepšení.If we compare the strength of these with the strength constant of the reported complexes of cyclodextrin alone with taxol and doxorubicin Log Ks are 2 for taxol and 3 for doxorubiein, it is clear that cyclodextrin poriyrin has achieved a significant improvement.
Příklad 7Example 7
Příprava melalokomplcxu s protilátkou (MPorf--Ct)—proti látka), sloučeniny typu 13 (dle tabulky id 1. kde a představuje ORlt kde R] jc cyklodextrinový kruh). K příslušnému vodnému roztokuPreparation of the melalocomplex with the antibody (MPorf--Ct)—anti-substance), compound type 13 (according to table id 1. where a represents OR lt where R] is a cyclodextrin ring). To the appropriate aqueous solution
MPorf-CD typu 7 o koncentraci 0,2mM s obsahem DMSO 2 až 5% (v/v) byla přidána polyklonální lidská protilátka (Lndoglobulin S/D od firmy Baxter) tak. aby její celková koncentrace byla OJrnM. Tyto roztoky byly připraveny těsně před použitím,A polyclonal human antibody (Indoglobulin S/D from Baxter) was added to MPorf-CD type 7 at a concentration of 0.2 mM with a DMSO content of 2 to 5% (v/v). so that its total concentration is OJrnM. These solutions were prepared just before use,
Mctalokomplexy s protilátkou typu 14, 15 a 23 (dle tabulky 1. kde a představuje OR[, kde R| je cyklodextrinový kruh) byly připraveny stejným způsobem, pouze byl použit jiný porfyrinový derivát: v případě látky MPorf-CD-prolilálka typu 14 byl použit Porf-CD typu 2. dle tabulky 1, v případě látky MPorf CD—protilátka typu 15 byl použit Porf-CD typu 3, dle tabulky 1 a v případě látky MPorfi-CD-protilátka typu 23 byl použit Porf-CD typu 19, dle tabulky 1.Mctalocomplexes with antibody type 14, 15 and 23 (according to Table 1. where a represents OR[, where R| is a cyclodextrin ring) were prepared in the same way, only a different porphyrin derivative was used: in the case of substance MPorf-CD-prolyl type 14 it was used Porf-CD type 2. according to table 1, in the case of substance MPorfi CD-antibody type 15 Porf-CD type 3 was used, according to table 1 and in the case of substance MPorfi-CD-antibody type 23 Porf-CD type 19 was used, according to table 1.
Příklad 8Example 8
Příprava inklu/ních komplexů s metaloporfyrinem (MPorf-CD-léčivo) typu 7, 8, 9 a 21 dlePreparation of inclusion complexes with metalloporphyrin (MPorf-CD-drug) types 7, 8, 9 and 21 according to
2s tabulky 1. K vodnému roztoku MPorf-TT) se 2% DMSO (v/v) o koncentraci 0.2mM byla přidána odpovídající množství 28,6mM roztoku cytostatika (taxol pro MPorf-CD typu 7, 8. 9 dle tabulky 1 a doxorubiein pro MPorf-CD typu 21 dle tabulky 1) v DMSO. Celková koncentrace cytostatika v roztoku pro MPorf CD typu 7 byla 0,198mM. pro MPorf CD typu 8 a 21 byla ().337mM a pro MPorf-CD typu 9 byla 0,675mM. Roztoky byly lyofilizovány a ve formě světle červené látky sušeny.2s of Table 1. To an aqueous solution of MPorf-TT) with 2% DMSO (v/v) at a concentration of 0.2mM, the corresponding amount of 28.6mM cytostatic solution (taxol for MPorf-CD type 7, 8, 9 according to Table 1 and doxorubiein) was added for MPorf-CD type 21 according to Table 1) in DMSO. The total cytostatic concentration in solution for MPorf CD type 7 was 0.198mM. for MPorf CD types 8 and 21 was ().337mM and for MPorf-CD type 9 was 0.675mM. The solutions were lyophilized and dried as a pale red substance.
Příklad 9Example 9
Příprava ínkluzního komplexu s protilátkou a léčivem (MPorf-CD protilátka-lečivo), sloučeniny typu 16 (dle tabulky 1, kde a představuje OR,. kde R je cyklodextrinový kruh), K příslušnému vodnému roztoku Ínkluzního komplexu MPorf-CD-léčivo typu 10, dle tabulky I s obsahem DMSO 2-5% (v/v) byla přidána polyklonální lidská protilátka (Endoglobulin S/D od firmy Baxter) tak. aby její celková koncentrace byla OJrnM. Tyto roztoky byly připraveny těsně před pou4o žitím.Preparation of an inclusion complex with antibody and drug (MPorf-CD antibody-drug), compound type 16 (according to Table 1, where a represents OR, where R is a cyclodextrin ring), To the appropriate aqueous solution of the inclusion complex MPorf-CD-drug type 10 , according to Table I with a DMSO content of 2-5% (v/v) polyclonal human antibody (Endoglobulin S/D from Baxter) was added so. so that its total concentration is OJrnM. These solutions were prepared just before use.
Sloučeniny typu 17. 18 a 24 (dle tabulky 1, kde a představuje OR|. kde R] je cyklodextrinový kruh) byly připraveny stejným způsobem, pouze byly použity jiné výchozí inkluzní komplexy MPorf-4?D-léčivo. V případě systému MPorf-CD-protilátka-léčivo typu 17, byl použit inkluzní komplex MPorf-CD léčivo typu 11 (dle tabulky 1), v případě látky systému MPorf-CD-proti- 10CZ 300197 B6 látka-léčivo typu 18. byl použit inkluzní komplex MPorf-CD léčivo typu 12 (dle tabulky 1) a v případě systému M Port--CD-protilátka-léčivo typu 24. byl použit inkluzní komplex MPorf-CD-ícčivo typu 22 (dle tabulky 1).Compounds of type 17, 18 and 24 (according to Table 1, where a represents OR|, where R] is a cyclodextrin ring) were prepared in the same way, only different starting MPorf-4?D-drug inclusion complexes were used. In the case of the MPorf-CD-antibody-drug type 17 system, the inclusion complex MPorf-CD drug type 11 was used (according to Table 1), in the case of the substance of the MPorf-CD-anti- 10CZ 300197 B6 substance-drug type 18 system, it was used inclusion complex MPorf-CD drug type 12 (according to Table 1) and in the case of the M Port--CD-antibody-drug type 24 system, inclusion complex MPorf-CD-drug type 22 (according to Table 1) was used.
Tyto komplexy lze podle patentu využít následovně:According to the patent, these complexes can be used as follows:
Cílený transport léčiv a jeho spojení s fotodynam iekou terapiíTargeted drug transport and its connection with photodynamic therapy
Možnost využít ínkluzního komplexu porfýrin eyklodextrin-léčivo jako kombinace dvou rúzio nýeh metod protinádorové terapie (cílený transport léčiv a fotodynamieké terapie) byla testována na modelu myších inbredníeli kmenů se syngenním karcinomem prsní žlázy a karcinomem tlustého střeva a nebo na modelu imunodefíeientních nu/nu myší s aplikovanými lidskými nádory různého původu (viz seznam). Nitrožilní aplikace supermolekulárního komplexu a následné ozařování bylo prováděno první a sedmý den experimentu. Myši byly sledovány po dobu 30 dní.The possibility of using the porphyrin cyclodextrin-drug inclusion complex as a combination of two different methods of antitumor therapy (targeted drug transport and photodynamic therapy) was tested on a mouse model of inbred strains with syngeneic breast cancer and colon cancer, or on a model of immunodeficient nu/nu mice with by applied human tumors of various origin (see list). Intravenous application of the supermolecular complex and subsequent irradiation was performed on the first and seventh days of the experiment. Mice were monitored for 30 days.
V průběhu pokusu byly nádory měřeny (délka a, výška b. šířka c tumoru) a výsledný objem byl vypočten podle vzorce V=rH/6*a*b*e. Jak je patrné z našich výsledků (viz. Graf 1 až 4) kombinace těchto dvou metod za použití našich komplexů může vést k výraznému potlačení růstu nádoru oproti kontrole a proti účinku samotného léčiva, nebo samotné fotodynamieké terapie.During the experiment, the tumors were measured (length a, height b, width c of the tumor) and the resulting volume was calculated according to the formula V= r H/6*a*b*e. As can be seen from our results (see Graphs 1 to 4), the combination of these two methods using our complexes can lead to a significant suppression of tumor growth compared to the control and against the effect of the drug alone or photodynamic therapy alone.
2o Seznam použitých nádorových linií adenokareinom pankreatu (panereas adenoeareínoma) - Capan-2 adcnokarcinom prostaty (prostatě adenoeareínoma) PC 3 adenokareinom mléčné žlázy (mammary gland adenoeareínoma) MDA-MB-231 nádor mléčné žlázy (mammary tumor gland) 4TI kolorektální adenokareinom (colorectal adenoeareínoma) SW-480. SW-620, IÍC 1116 karcinom tlustého střeva (colon carcinoma) CT26.CF25 neuroblastom (neuroblastoma) SK-N-AS plicní karcinom (lung carcinoma) A549 adenokareinom ccrvixu (cervix adenoeareínoma) HeLa epidennální karcinom (epidermoid carcinoma) A431NS melanom (melanoma) SK-MEL 3, C32, B16-F1 karcinom vajec niku (ovarian carcinom) A 27802o List of tumor lines used pancreatic adenocarcinoma (panereas adenoeareinoma) - Capan-2 prostate adcnocarcinoma (prostate adenoeareinoma) PC 3 mammary gland adenocarineoma MDA-MB-231 mammary tumor gland (mammary tumor gland) 4TI colorectal adenocarineoma ) SW-480. SW-620, IÍC 1116 Colon carcinoma CT26.CF25 Neuroblastoma SK-N-AS Lung carcinoma A549 Cervix adenocarcinoma HeLa Epidermoid carcinoma A431NS Melanoma SK-MEL 3, C32, B16-F1 ovarian carcinoma A 2780
Kombinovaná terapieCombined therapy
Dalšího zesílení protínádorového účinku, zejména potlačení rceid i vity nádorů lze dosáhnout využitím multimodálníeh systémů (supramolekulárních nietalokomplexů). které vlastnosti porfýrin eyklodextrinových systémů navíc rozšiřují o účinek navázané protilátky.Further strengthening of the antitumor effect, especially the suppression of rceid and tumor growth can be achieved by using multimodal systems (supramolecular non-thalocomplexes). which additionally extend the properties of porphyrin cyclodextrin systems by the effect of a bound antibody.
4o Použití takovýchto komplexů v kombinované terapii bylo testováno na různých typech nádorů jak myších, tak lidských, jak se zmíněno výše a dle seznamu. Nitrožilní aplikace supermolekulárního komplexu a následné ozařování bylo prováděno první a sedmý den experimentu. Myši byly sledovány po dobu 30 dní. V průběhu pokusu byly nádory měřeny (délka a. výška b, šířka e tumoru) a výsledný objem byl vypočten podle vzorce V=Tc/6*a*b*c. Úspěšnost kombinované terapie je doložena nej výraznějším potlačením růstu nádoru (Graf-5, 6 látky 17 a 24). Tyto komplexy MPorf-CD-protí látka léčivo sc ukázaly jako nejúspěšnějším léčebným systémem známi připravených. Umožňují jednak cílený transport léčiva kombinovaný s PDT a navíc výrazně potlačují reeidivitu nádoru, a to tak, že nádor po úspěšné terapii se již zpětně neobjevuje jak to dokládají obrázky 1-3.4o The use of such complexes in combination therapy has been tested on various types of both murine and human tumors, as mentioned above and as listed. Intravenous application of the supermolecular complex and subsequent irradiation was performed on the first and seventh days of the experiment. Mice were monitored for 30 days. During the experiment, the tumors were measured (length a. height b, width e of the tumor) and the resulting volume was calculated according to the formula V=Tc/6*a*b*c. The success of the combined therapy is evidenced by the most significant suppression of tumor growth (Chart-5, 6 substances 17 and 24). These MPorf-CD-antibody drug sc complexes proved to be the most successful therapeutic system known to have been prepared. On the one hand, they enable the targeted transport of the drug combined with PDT and, in addition, they significantly suppress the recurrence of the tumor, so that the tumor does not reappear after successful therapy, as evidenced by Figures 1-3.
Využití porfyr i nového jádra jako transportního systému pro radioaktivní isotopy kovů do nádorových buněkThe use of porphyry and the new nucleus as a transport system for radioactive metal isotopes into tumor cells
Q7. 300197 BóQ7. 300197 Bo
Je velmi dobře známo, že porfyriny mají selektivitu vůči nádorovým buňkám. Jejich další vlastnosti je tvorba velmi silných komplexů s celou řadou kovů, Použitím radioaktivních isotopů vede kjejich cílenému transportu do nádorových buněk a zefektivnění protinádorové terapie (M. Q. Islám. P. I lambright. Lithium complcxcs and the kineties of interactions of zine ions with tetra(N -methyl--4--pyridyljporphyríns in Basic solution. Transition Met. Chent, 1998. 23, 727-733; R. Z. Rcnno, J. W. Miller. Photosensítizer delivery for pliotodynamic therapy of choroidal ncovascularization. Adv. Drug Deliv. Rev., 2001,52. 63-78; Gan no Rinsho he affinity of malignant tumors and organs of tumor-bearing animals for porphyrin compounds. II. io Staining with 65Zn- and 20311g-labeled íluorescent porphyrin, (1959), 5, (9). 513.It is well known that porphyrins have selectivity towards tumor cells. Their other properties are the formation of very strong complexes with a whole range of metals. The use of radioactive isotopes leads to their targeted transport into tumor cells and the effectiveness of antitumor therapy (M. Q. Islám. P. I lambright. Lithium complcxcs and the kineties of interactions of zine ions with tetra(N -methyl-4-porphyrins. Transition Met. 23, R. W. Miller. Drug Rev., 2001. 52. 63-78; Gan no Rinsho he affinity of tumor-bearing animals. II. io Staining with 65Zn- and íluorescent porphyrin, (1959). .
CODEN;GANRAE ISSN;0021 -4949).CODEN;GANRAE ISSN;0021 -4949).
Diagnostika nádorů i? Výše popsané porfyriny a jejich komplexy jsou akumulovány ve vyšší koncentraci v rakovinových buňkách než ve zdravých. Výhodou je rovněž vysoká fluorescence porfyrinů. Na těchto jejich vlastnostech je založena jejich více než dobrá použitelnost pro výše zmíněnou oblast. (.1. Králová. A, Synytsva, P. Poučková, M. Koc, M. Dvorak. V. Král. Novel porphyrin eonjugates with a potem photodynamic antitumor effect: differential efficacy of mono- and bis-p-cyc!o20 dextrin der i val i ves in vitro and in vivo. Photoehetn. Photobiol.,2Q06, 82, 432-438; Král V, Davis J, Andrievsky A, Králová J, Synytsva A, Poučková P. Sessler JL. Syn thesis and bioloca lízat ion of watcr-soluble sapphyrins.7. Med Chent.2002, 45, 1073-8).Diagnosis of tumors i? The porphyrins and their complexes described above are accumulated in a higher concentration in cancer cells than in healthy ones. Another advantage is the high fluorescence of porphyrins. Their more than good applicability for the above-mentioned area is based on these properties. (.1. Králová. A, Synytsva, P. Poučková, M. Koc, M. Dvorak. V. Král. Novel porphyrin eonjugates with a potem photodynamic antitumor effect: differential efficacy of mono- and bis-p-cyc!o20 dextrin der i val i ves. Photoehetn., 82, 432-438; Král V, Králová J, Synytsva P. Sessler JL ion of water-soluble sapphyrins. 7. Med Chent. 2002, 45, 1073-8).
Využití metalokomplexu eyklodexírin-porfyrin s kladným nábojem pro transport nukleových kyselin do buněkUtilization of the positively charged cyclodexirin-porphyrin metallocomplex for the transport of nucleic acids into cells
Kladné nabité porfyrinovc mctalokomplexy přechodných kovů jsou nekovalenlne vázány k bázím nukleových kyselin. Supramolekulární systémy skladným nábojem jako např. aminocyklodextriny, se používají pro transport nukleových kyselin do buněk. Cyklodextrin porfyrino30 vý metalokomplex by tudíž byl velmi dobrým systémem pro tento účel. (R. Ward, A. Skorobogatv, J. C. Dabrowiak. DNA binding specificity of a series of cationic metalloporphyrin complexes. Biochemistry, 1986. 25, 7827 7833; Y. Choi, T. Thomas, A. Kotlyar, Μ. T. Islám, J. R. 13aker. Synthesis and functional evaluation of DNA assembled polyamidoamine dendrimer clusters for eancer cell-specific targeting. Chem. Bio/,, 2005, /2, 35^13).Positively charged porphyrin mctalocomplexes of transition metals are non-covalently bound to nucleic acid bases. Supramolecular charge storage systems such as aminocyclodextrins are used to transport nucleic acids into cells. A cyclodextrin porphyrino30 metallocomplex would therefore be a very good system for this purpose. (R. Ward, A. Skorobogatv, J. C. Dabrowiak. DNA binding specificity of a series of cationic metalloporphyrin complexes. Biochemistry, 1986. 25, 7827 7833; Y. Choi, T. Thomas, A. Kotlyar, Μ. T. Islam, J. R. 13aker. Synthesis and functional evaluation of DNA assembled polyamidoamine dendrimer clusters. Chem. Bio/, 2005, 35^13).
Výsledky kombinované terapie pomocí multimodálních systémůResults of combined therapy using multimodal systems
Připravené látky byly testovány na myších s karcinomem mléčné žlázy. Výsledky terapií pro různé látky jsou uvedeny v následujících grafech 1 - 4.The prepared substances were tested on mice with mammary gland cancer. The results of the therapies for the various substances are shown in the following graphs 1 - 4.
toit
Průmyslová využitelnostIndustrial applicability
Multimodální systémy podle vynálezu jsou využitelné ve zdravotnictví a ve farmaceutickém průmyslu pro přípravu přípravků k léčbě a diagnostikování nádorových onemocnění.Multimodal systems according to the invention can be used in healthcare and the pharmaceutical industry for the preparation of preparations for the treatment and diagnosis of cancer diseases.
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070599A CZ2007599A3 (en) | 2007-08-31 | 2007-08-31 | Use of multimodal systems for preparing pharmaceutical compositions for the treatment and diagnosis of tumor diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070599A CZ2007599A3 (en) | 2007-08-31 | 2007-08-31 | Use of multimodal systems for preparing pharmaceutical compositions for the treatment and diagnosis of tumor diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ300197B6 true CZ300197B6 (en) | 2009-03-11 |
| CZ2007599A3 CZ2007599A3 (en) | 2009-03-11 |
Family
ID=40419410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070599A CZ2007599A3 (en) | 2007-08-31 | 2007-08-31 | Use of multimodal systems for preparing pharmaceutical compositions for the treatment and diagnosis of tumor diseases |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2007599A3 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103690511A (en) * | 2013-12-20 | 2014-04-02 | 山东大学 | Method for preparing Ftorafur-loaded vesicle |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102258788B (en) * | 2011-06-13 | 2012-11-07 | 南开大学 | Targeted transmission assembly of adriamycin anticancer medicine and preparation method thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5451576A (en) * | 1989-03-06 | 1995-09-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Tumor imaging and treatment by water soluble texaphyrin metal complexes |
| CZ295445B6 (en) * | 2001-08-29 | 2005-08-17 | Ústav Molekulární Genetiky Av Čr | Porphyrin derivatives |
-
2007
- 2007-08-31 CZ CZ20070599A patent/CZ2007599A3/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5451576A (en) * | 1989-03-06 | 1995-09-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Tumor imaging and treatment by water soluble texaphyrin metal complexes |
| CZ295445B6 (en) * | 2001-08-29 | 2005-08-17 | Ústav Molekulární Genetiky Av Čr | Porphyrin derivatives |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Acta Medica (Hradec KralovÚ), 2004, 47 (2), s. 313-315 * |
| Biochemistry 43 (34) 10918-10929 (2004) * |
| Biomaterials 27 (2006) 4256-4265 * |
| Habilitacni a inauguracni prednaÜky na 1. lÚkarskÚ fakulte UK v Praze 2004, ISBN 80-7262-338-9, Galen Praha , str. 99 * |
| Phisol. Res. 55 (Supl2) S 36-S 26 * |
| Photochem Photobiol 2006 Mar-Apr, 82 (2) s. 432-8 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103690511A (en) * | 2013-12-20 | 2014-04-02 | 山东大学 | Method for preparing Ftorafur-loaded vesicle |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2007599A3 (en) | 2009-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Deng et al. | Tailoring supramolecular prodrug nanoassemblies for reactive nitrogen species-potentiated chemotherapy of liver cancer | |
| Kue et al. | Recent strategies to improve boron dipyrromethene (BODIPY) for photodynamic cancer therapy: an updated review | |
| Pöthig et al. | Recent developments of supramolecular metal-based structures for applications in cancer therapy and imaging | |
| Mayr et al. | An albumin-based tumor-targeted oxaliplatin prodrug with distinctly improved anticancer activity in vivo | |
| US20220031855A1 (en) | Organic Anion Transporting Peptide-Based Cancer Imaging and Therapy | |
| Lottner et al. | Hematoporphyrin-derived soluble porphyrin− platinum conjugates with combined cytotoxic and phototoxic antitumor activity | |
| Dhar et al. | Targeted single-wall carbon nanotube-mediated Pt (IV) prodrug delivery using folate as a homing device | |
| Collery et al. | Design of rhenium compounds in targeted anticancer therapeutics | |
| Dickerson et al. | Light-sensitive ruthenium complex-loaded cross-linked polymeric nanoassemblies for the treatment of cancer | |
| Ye et al. | Cellular uptake and antitumor activity of DOX-hyd-PEG-FA nanoparticles | |
| EP2958946B1 (en) | Near-infrared dye-conjugated hyaluronic acid derivative and contrast agent for optical imaging including them | |
| Fu et al. | A tumor-targeting Ru/polysaccharide/protein supramolecular assembly with high photodynamic therapy ability | |
| Ahmedova | Biomedical applications of metallosupramolecular assemblies—structural aspects of the anticancer activity | |
| EP2322173B1 (en) | Cationic bacteriochlorophyll derivatives and uses thereof | |
| US10207005B2 (en) | Photodynamic therapy composition | |
| Del Olmo et al. | Insight into the antitumor activity of carbosilane Cu (II)–metallodendrimers through their interaction with biological membrane models | |
| Karges et al. | Ru (II) polypyridine complex-functionalized mesoporous silica nanoparticles as photosensitizers for cancer targeted photodynamic therapy | |
| Song et al. | Synthesis and selective tumor targeting properties of water soluble porphyrin–Pt (II) conjugates | |
| Lopes-Nunes et al. | Biological studies of an ICG-tagged aptamer as drug delivery system for malignant melanoma | |
| Zhang et al. | Cyclic ruthenium-peptide conjugates as integrin-targeting phototherapeutic prodrugs for the treatment of brain tumors | |
| Del Olmo et al. | Cyclopentadienyl ruthenium (II) carbosilane metallodendrimers as a promising treatment against advanced prostate cancer | |
| Wang et al. | A conveniently synthesized Pt (IV) conjugated alginate nanoparticle with ligand self-shielded property for targeting treatment of hepatic carcinoma | |
| Sandland et al. | Synthesis and in vitro biological evaluation of a second-generation multimodal water-soluble porphyrin-RAPTA conjugate for the dual-therapy of cancers | |
| CZ300197B6 (en) | Use of multimodal systems for preparing pharmaceutical compositions for the treatment and diagnosis of tumor diseases | |
| JP2007075058A (en) | New catalase-metal porphyrin complex composite and antioxidant composition containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160831 |