CZ296045B6

CZ296045B6 - Pharmaceutical composition containing tetravalent platinum complex as active component and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ296045B6
Application number: CZ2003915A
Authority: CZ
Inventors: Aleš Mgr. Franc; Petr Sova Phd.
Original assignee: Pliva-Lachema A. S.
Priority date: 2003-03-31
Filing date: 2003-03-31
Publication date: 2005-12-14
Also published as: CN100355422C; CN1767825A; CZ2003915A3

Abstract

In the present invention, there is disclosed a pharmaceutical composition containing tetravalent platinum complex as active component of the general formula I, in which the symbols A, A , B, B , X and X have specific meanings, in a mixture with at least one pharmaceutically acceptable auxiliary substance, wherein the invented pharmaceutical composition is characterized in that it comprises a granulate with particle size less than 0.5 mm and prepared by wet granulation of water-moistened mixture of platinum complex of the general formula I, at least one neutral saccharide and at least one native and/or modified polysaccharide. Disclosed is also a process for preparing the above-described pharmaceutical composition.

Description

Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výrobyPharmaceutical composition comprising as active ingredient a tetravalent platinum complex and a process for its preparation

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká složení a způsobu výroby pevných lékových forem komplexů čtyřmocné platiny. Složení a léková forma komplexů čtyřmocné platiny podle vynálezu zaručují výbornou stabilitu přípravku a okamžité uvolňování léčiva z lékové formy při perorálním podání ve formě tobolek nebo tablet. Postup výroby a použité výrobní zařízení podle vynálezu jsou jednoduchá a umožňují snadnou výrobní realizaci.The invention relates to a composition and a process for the preparation of solid dosage forms of tetravalent platinum complexes. The composition and dosage form of the tetravalent platinum complexes of the invention guarantee excellent stability of the formulation and immediate release of the drug from the dosage form when administered orally in capsule or tablet form. The manufacturing process and the manufacturing apparatus used according to the invention are simple and allow easy manufacturing.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Platinové komplexy jsou obecně známy svým širokým protinádorovým účinkem, který je využíván v léčbě řady nádorových onemocnění. Dosud se využívají v terapeutické praxi pouze komplexy dvojmocné platiny, zejména cisplatina, karboplatina nebo oxaliplatina. Komplexy dvojmocné platiny jsou v gastrointestinálním systému nestabilní a/nebo se velmi špatně vstřebávají. Tato skutečnost znemožňuje jejich použití v orální lékové formě, která je pro pacienty podstatně výhodnější. Bylo zjištěno, že některé komplexy čtyřmocné platiny odstraňují tento nedostatek a zachovávají si svou protinádorovou účinnost i při perorálním podání. Tyto komplexy čtyřmocné platiny jako nové chemické sloučeniny k perorálnímu podání byly popsány v patentech EP 0 328 274, EP 0 423 707 a CZ 288 912.Platinum complexes are generally known for their broad antitumor effect, which is used in the treatment of many cancer diseases. To date, only divalent platinum complexes, in particular cisplatin, carboplatin or oxaliplatin, have been used in therapeutic practice. Divalent platinum complexes are unstable and / or very poorly absorbed in the gastrointestinal system. This makes it impossible to use them in an oral dosage form that is substantially more beneficial to patients. Some tetravalent platinum complexes have been found to overcome this deficiency and retain their anti-tumor efficacy even when administered orally. These tetravalent platinum complexes as novel chemical compounds for oral administration have been described in patents EP 0 328 274, EP 0 423 707 and CZ 288 912.

Komplexy čtyřmocné platiny mají obecně velmi malou rozpustnost ve vod (přibližně 0,03 g /100 ml), malou sypnou hustotu (přibližně 0,2 g/ml), malou setřasnou hustotou (přibližně 0,4 g/ml) a extrémní elektrostatický náboj. Tyto fyzikální vlastnosti tvoří závažný problém při přípravě pevné lékové formy. Komplexy čtyřmocné platiny jsou navíc při styku s kovy nebo s řadou běžně používaných chemických excipientů chemicky nestabilní, což tvoří závažný problém stability pevné lékové formy. Tyto problémy jsou částečně řešeny v CZ 288 912, který popisuje přípravu pevné lékové formy komplexu čtyřmocné platiny ve formě jeho rozpustných inkluzních komplexů s cyklodextriny s následnou lyofilizací. Tento způsob přípravy je složitý a nákladný, přičemž enkapsulační kapacita cyklodextrinu výrazně omezuje obsah uvedeného platinového komplexu v něm.Generally, tetravalent platinum complexes have a very low solubility in water (about 0.03 g / 100 ml), a low bulk density (about 0.2 g / ml), a low tap density (about 0.4 g / ml), and an extreme electrostatic charge . These physical properties constitute a serious problem in the preparation of a solid dosage form. In addition, tetravalent platinum complexes are chemically unstable when in contact with metals or a variety of commonly used chemical excipients, which constitutes a serious stability problem of the solid dosage form. These problems are partially solved in CZ 288 912, which describes the preparation of a solid dosage form of a tetravalent platinum complex in the form of its soluble inclusion complexes with cyclodextrins followed by lyophilization. This preparation process is complex and expensive, and the encapsulation capacity of the cyclodextrin significantly limits the content of the platinum complex therein.

Jak vyplývá ze stavu techniky, je výroba pevných lékových forem komplexů čtyřmocné platiny s dobrou stabilitou a dostatečným obsahem účinné látky dosud nevyřešený problém. Tento problém je v podstatě vyřešen farmaceutickou kompozicí a způsobem její výroby podle vynálezu.According to the state of the art, the production of solid dosage forms of tetravalent platinum complexes with good stability and sufficient active substance content is an unresolved problem. This problem is essentially solved by the pharmaceutical composition and the process for its manufacture according to the invention.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny obecného vzorce I:The present invention provides a pharmaceutical composition comprising as active ingredient a tetravalent platinum complex of formula I:

-1 CZ 296045 B6-1 CZ 296045 B6

(O, kde(O, where

A, A' - jsou nezávisle jeden na druhém NH₃ nebo amin nebo diamin s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 18;A, A '- independently of one another are NH ₃ or an amine or a diamine having a total number of carbon atoms of 1 to 18;

Β, B' - jsou nezávisle jeden na druhém halogen, hydroxylová skupina nebo skupiny COOR a COOR' kde, R, R' jsou nezávisle jeden na druhém vodík, alkylová, alkenylová, arylová, aralkylová, alkylaminová a/nebo alkoxylová skupina s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 10, případně jejich funkční deriváty;Β, B '- are independently of one another halogen, hydroxyl or COOR and COOR' groups where, R, R 'are independently of one another hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylamino and / or alkoxy with a total number of carbon atoms 1 to 10, or functional derivatives thereof;

X, X' - jsou nezávisle jeden na druhém halogen nebo monokarboxylátová skupina s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 20 nebo X a X' jsou společně dikarboxylátová skupina s celkovým počtem atomů uhlíku 2 až 20, ve směsi s alespoň jednou přijatelnou pomocnou látkou jejíž podstata spočívá v tom, že je tvořena granulátem s velikostí částic menší než 0,5 mm, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi platinového komplexu čtyřmocné platiny obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu a alespoň jednoho nativního a/nebo modifikovaného polysacharidu.X, X '- independently of one another are halogen or a monocarboxylate group having a total carbon number of 1 to 20 or X and X' together are a dicarboxylate group having a total number of carbon atoms of 2 to 20, in admixture with at least one acceptable excipient it consists of a granulate with a particle size of less than 0.5 mm, prepared by wet granulation of a water-moistened mixture of the platinum complex of a tetravalent platinum of the formula I, at least one neutral saccharide and at least one native and / or modified polysaccharide.

Výhodně je farmaceutická kompozice podle vynálezu tvořena granulátem připraveným metodou mokré granulace směsi komplexu čtyřmocné platiny obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu v množství nejméně rovném 5 % hmotnosti a alespoň jednoho nativního a/nebo modifikovaného polysacharidu v množství nejméně rovném 2 % hmotnosti, vztaženo vždy na celkovou hmotnost granulátu. Farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozvolňovadlo nebo/a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku.Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention comprises a granulate prepared by a wet granulation method of a mixture of a tetravalent platinum complex of formula I, at least one neutral saccharide in an amount of at least 5% by weight and at least one native and / or modified polysaccharide in an amount of at least 2% by weight. to the total weight of the granulate. The pharmaceutical composition of the invention preferably comprises at least one pharmaceutically acceptable disintegrant and / or at least one pharmaceutically acceptable glidant.

Výhodně farmaceutická kompozice podle vynálezu jako účinnou látku obecného vzorce I obsahuje (OC-6-43)-bis(acetato)-(l-adamantylamin)-ammin-dichloroplatičitý komplex vzorce II:Preferably, the pharmaceutical composition according to the invention comprises (OC-6-43) -bis (acetato) - (1-adamantylamine) -amino-dichloroplatinate complex of the formula II as an active ingredient of the formula I:

-2CZ 296045 B6-2GB 296045 B6

(ID, který byl popsán v CZ 288 912.(ID which has been described in CZ 288 912.

Výhodně směs určená k mokré granulaci jako neutrální sacharid obsahuje laktózu, manitol, sorbitol, fruktózu, glukózu a/nebo sacharózu. Výhodně směs určená k mokré granulaci jako nativní a/nebo modifikovaný polysacharid obsahuje kukuřičný, pšeničný a/nebo bramborový škrob. Výhodně je farmaceutická kompozice obsažena v tobolce, zejména želatinové tobolce a/nebo v sáčku, neboje slisována do tablety.Preferably, the composition for wet granulation as a neutral saccharide comprises lactose, mannitol, sorbitol, fructose, glucose and / or sucrose. Preferably, the wet granulation composition as a native and / or modified polysaccharide comprises corn, wheat and / or potato starch. Preferably, the pharmaceutical composition is contained in a capsule, especially a gelatin capsule and / or sachet, or is compressed into a tablet.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby výše definované farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se vodou zvlhčená směs platinového komplexu obecného vzorce I a alespoň jednoho neutrálního sacharidu s alespoň jedním nativním a/nebo modifikovaným polysacharidem granuluje k získání granulátu s velikostí částic menší než 0,5 mm, načež se k získanému granulátu případně přidá alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozvolňovadlo nebo/a alespoň jedna farmaceuticky přijatelná kluzná látka a získaný granulát popřípadě získaná směs se plní do tobolek a/nebo sáčku a/nebo se případně lisuje do tablet.The present invention also provides a process for the preparation of a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that a water-moistened mixture of the platinum complex of formula I and at least one neutral saccharide with at least one native and / or modified polysaccharide is granulated to obtain a granulate with a particle size less than 0.5 mm, after which at least one pharmaceutically acceptable disintegrant and / or at least one pharmaceutically acceptable glidant is optionally added to the obtained granulate and the obtained granulate or mixture obtained is filled into capsules and / or sachets and / or optionally compressed into tablets.

Výhodně se mokrá granulace provádí v zařízení, jehož povrchy přicházejí do styku s granulovanou směsí jsou vůči této směsi inertní. Výhodně se kapslování a tabletování provádí v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku s kapslovanou nebo tabletovanou směsí jsou vůči této směsi inertní.Preferably, the wet granulation is carried out in an apparatus whose surfaces come into contact with the granular mixture being inert to the mixture. Preferably, the encapsulation and tabletting is carried out in a device whose surfaces in contact with the encapsulated or tableted mixture are inert to the mixture.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu dále výhodně obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné extragranulární rozvolňovadlo v množství minimálně 3 % hmotnosti a/nebo alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku v množství minimálně 0,1 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi. Výsledný granulát, popřípadě získaná směs, se rozplňuje do tobolek a/nebo sáčku a/nebo je slisován do tablet, umožňujících podat v jediné dávce 50 až 350 mg účinné látky. Toto složení je stabilní, jednoduché a snadno vyrobitelné.The pharmaceutical composition of the invention preferably further comprises at least one pharmaceutically acceptable extragranular disintegrant in an amount of at least 3% by weight and / or at least one pharmaceutically acceptable glidant in an amount of at least 0.1% by weight based on the total weight of the granular composition. The resulting granulate or mixture obtained is dispensed into capsules and / or sachets and / or compressed into tablets, allowing the administration of 50 to 350 mg of the active ingredient in a single dose. This composition is stable, simple and easy to manufacture.

Bylo zjištěno, že platinové komplexy obecného vzorce I jsou nestabilní při styku s řadou standardně používaných pomocných látek z řady plniv, jakou jsou fosforečnany nebo uhličitany, při styku s řadou kluziv a při styku se standardně používanými pojivý z řady polymerů jako MPMC, MC, PVP, PVA. Jako výhodné konstituční pomocné látky, s nimiž je platinová komplex vzorce I kompatibilní a chemicky stálý byly nalezeny neutrální sacharidy jako plniva, nativní a/nebo modifikované polysacharidy jako pojivá, stearan hořečnatý jako kluzná látka a nativní a/nebo modifikované polysacharidy jako extragranulární rozvolňovadlo.Platinum complexes of formula (I) have been found to be unstable when contacted with a number of standardly used filler adjuvants such as phosphates or carbonates, when contacted with a variety of glidants, and when contacted with standardly used binders of a number of polymers such as , PVA. Neutral saccharides as fillers, native and / or modified polysaccharides as binders, magnesium stearate as a glidant, and native and / or modified polysaccharides as extragranular disintegrant have been found to be preferred constitutive excipients with which the platinum complex of formula I is compatible and chemically stable.

-3 CZ 296045 B6-3 CZ 296045 B6

Vynález se týká složení lékové formy s okamžitým uvolňováním, tvořené granulátem s velikostí částic menší než 0,5 mm, připraveným metodou granulací vodou zvlhčené směsi platinového komplexu vzorce 1 výhodně v množství 40 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi, kde jako plnivo jsou použity neutrální sacharidy, například laktóza v bezvodé i hydratované formě, manitol, sorbitol, fruktóza, glukóza nebo sacharóza, či jejich směsi v množství nejméně rovném 5 % hmotnosti, s výhodou 10 až 60% hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi. Jako pojivo jsou použity nativní a/nebo modifikované polysacharidy, například kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob, v množství nejméně rovném 2 % hmotnosti, s výhodou 2 až 30 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi. Jako kluzivo je výhodné použít stearan hořečnatý výhodně v množství nejméně 0,1 % hmotnosti, s výhodou 0,1 až 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi. Jako extragranulární rozvolňovadlo je výhodné použití nativních, či modifikovaných jako jsou kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob v množství nejméně 3 % hmotnosti, s výhodou 3 až 20 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulované směsi. Výsledný granulát popřípadě získaná směs se plní do tobolek a/nebo sáčku a/nebo se případně lisuje do tablet výhodně v dávce 50 až 350 mg platinového komplexu vzorce I.The invention relates to a composition of an immediate release dosage form consisting of a granulate having a particle size of less than 0.5 mm, prepared by the method of granulating a water-moistened platinum complex of formula 1, preferably in an amount of 40% by weight based on the total weight of the granular mixture. neutral carbohydrates, for example lactose in anhydrous and hydrated form, mannitol, sorbitol, fructose, glucose or sucrose, or mixtures thereof in an amount of at least 5% by weight, preferably 10 to 60% by weight, based on the total weight of the granular mixture. As the binder, native and / or modified polysaccharides, for example corn, wheat or potato starch, are used in an amount of at least 2% by weight, preferably 2 to 30% by weight, based on the total weight of the granular mixture. Magnesium stearate is preferably used as glidant in an amount of at least 0.1% by weight, preferably 0.1 to 2% by weight, based on the total weight of the granular mixture. As an extragranular disintegrant, it is preferred to use native or modified such as corn, wheat or potato starch in an amount of at least 3% by weight, preferably 3 to 20% by weight, based on the total weight of the granular mixture. The resulting granulate or mixture obtained is filled into capsules and / or sachets and / or optionally compressed into tablets preferably at a dosage of 50 to 350 mg of the platinum complex of formula I.

Při přípravě mokrého granulátu farmaceutické kompozice podle vynálezu bylo dále překvapivě zjištěno, že na povrchu kovů, ze kterých jsou běžně konstruovány farmaceutické technologické zařízení pro zpracování a výrobu pevných lékových forem, dochází při kontaktním styku s granulátem k nežádoucím chemickým reakcím. Tato skutečnost zabraňuje použití standardní výrobní techniky, jako např. kompaktorování při výrobě granulátu nebo lisování do tablet, bez povrchové úpravy razidel. Mokrý granulát farmaceutické kompozice podle vynálezu je proto výhodné zpracovávat v zařízení, jehož povrchy, přicházejí do styku s granulovanou směsí, jsou vůči této směsi inertní. Jako inertní materiál se osvědčilo sklo, porcelán, teflon nebo smalt.In the preparation of the wet granulate of the pharmaceutical composition according to the invention, it has further surprisingly been found that undesirable chemical reactions occur on the surface of the metals from which the pharmaceutical processing equipment for the processing and production of solid dosage forms is conventionally constructed. This prevents the use of standard manufacturing techniques, such as compaction in the manufacture of granules or compression into tablets, without coating the punches. The wet granulate of the pharmaceutical composition according to the invention is therefore advantageous to be processed in a device whose surfaces come into contact with the granular mixture, being inert to the mixture. Glass, porcelain, teflon or enamel have proved to be an inert material.

Metodou přípravy granulátu pro farmaceutickou kompozici podle vynálezu je vlhká granulace, kdy je směs platinového komplexu vzorce I s neutrálním cukrem, či jejich směsí, zvlhčena vodou a míšena ve vhodném mixéru při vhodné rychlosti, po vhodnou dobu. Vzniklý granulát je poté vakuově nebo při normálním tlaku usušen. Bylo zjištěno, že rychlost disoluce je nepřímo úměrná velikosti granulí, a proto se granulát rozdrobňuje tak, aby jednotlivé granulky procházely sítem o velikosti oka 0,5 mm. Toto rozdrobňování se provádí např. v kulovém mlýnu, či ručním, či automatickým roztíráním ve vhodných zařízeních. Rozdrcený granulát je poté smísen s rozvolňovadlem z řady nativních, či modifikovaných polysacharidů, jako jsou kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob a s kluznou látkou, s výhodou stearanem hořečnatým ve vhodném mixéru s inertním vnitřním povrchem.The method of preparing the granulate for the pharmaceutical composition of the invention is by wet granulation, wherein the mixture of the platinum complex of formula I with neutral sugar, or a mixture thereof, is moistened with water and mixed in a suitable mixer at a suitable rate for a suitable time. The resulting granulate is then dried under vacuum or at normal pressure. The dissolution rate has been found to be inversely proportional to the size of the granules, and therefore the granulate is comminuted so that the individual granules pass through a 0.5 mm sieve. This milling is carried out, for example, in a ball mill, or by manual or automatic spreading in suitable devices. The crushed granulate is then mixed with a disintegrant of a series of native or modified polysaccharides such as corn, wheat or potato starch and a glidant, preferably magnesium stearate, in a suitable mixer with an inert inner surface.

Výsledný granulát je nakonec rozplněn do tobolek, s výhodou želatinových, a/nebo sáčků a/nebo je slisován do tablet. Zařízení na plnění tobolek nebo tabletovací lis musí být v místech styku granulátu s povrchy v inertním provedení. Takto zpracovaná léková forma umožní disoluci min. 70 % účinné látky do 60 min, při rychlosti otáček pádel 100 otáček za minutu a teplotě 37 °C v 0,1 MHC1.The resulting granulate is finally dispensed into capsules, preferably gelatin, and / or sachets and / or compressed into tablets. The capsule filling device or tablet press must be inert at the points of contact of the granulate with the surfaces. The formulated in this way allows dissolution of min. 70% of active ingredient within 60 min, at 100 rpm paddle speed and 37 ° C in 0.1 MHCl.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu se vyznačuje dobrou stabilitou při podmínkách 40 °C a 75 % relativní vlhkosti, kdy během 6 měsíců nedošlo k relativnímu nárůstu nečistot většímu než 2 % hmotnosti a žádná jednotlivá neznámá nečistota nepřesáhla 0,1 % hmotnosti, vztaženo na výchozí platinový komplex výše uvedeného vzorce. Za tuto dobu nedošlo k nárůstu ani známé nečistoty platinového komplexu vzorce II.The pharmaceutical composition of the invention is characterized by good stability at 40 ° C and 75% relative humidity, with no relative increase in impurities greater than 2% by weight and no single unknown impurity in excess of 0.1% by weight relative to the starting platinum complex over 6 months. of the above formula. During this time, no known impurities of the platinum complex of formula II have occurred.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Níže uvedené příklady dále vysvětlují složení a způsob výroby farmaceutické kompozice platinového komplexu obecného vzorce I podle vynálezu, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezován.The examples below further explain the composition and method of making the pharmaceutical composition of the platinum complex of formula I according to the invention without limiting the scope of the invention.

-4CZ 296045 B6-4GB 296045 B6

Příklad I:Example I:

Složení a způsob výroby granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II.COMPOSITION AND METHOD OF PREPARING THE GRANULATE OF THE PLATINUM COMPOSITION COMPOUND OF Formula II.

Navážky v příkladech jsou uvedeny v hmotnostních dílech.The weights in the examples are given in parts by weight.

1. Platinový komplex vzorce II Platinum complex of formula II 200,00 200.00 2. modifikovaný kukuřičný škrob 2. modified maize starch 20,00 20,00 3. laktóza, monohydrát 3. lactose, monohydrate 200,00 200.00 5. modifikovaný kukuřičný škrob 5. modified corn starch 42,00 42,00 6. Stearan hořečnatý 6. Magnesium stearate 4,20 4.20

Postup přípravy • Složky 1 až 3 smísíme v rychloběžném mixéru.Preparation procedure • Mix ingredients 1 to 3 in a high-speed mixer.

• Přidáme 72 až 84 hmotnostních dílu vody.• Add 72 to 84 parts by weight of water.

• Směs mísíme 2 minuty v rychloběžném mixéru.• Mix the mixture in a high-speed mixer for 2 minutes.

• Granulát sušíme při 70 °C do vlhkosti 2 až 4 %.• Dry the granulate at 70 ° C to a humidity of 2 to 4%.

• Suchý granulát rozemeleme např. v porcelánovém kulovém mlýnu do velikosti částic 100 % pod 0,5 mm.• Grind the dry granulate eg in a porcelain ball mill up to a particle size of 100% below 0.5 mm.

• Přidáme složky 5 a 6 a mísíme 15 min v kubickém mixéru.• Add ingredients 5 and 6 and mix for 15 minutes in a cubic mixer.

Příklad 2:Example 2:

Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1:Method for filling a granulate of a platinum complex II pharmaceutical composition prepared according to Example 1:

• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 000. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 815,85 mg, což odpovídá 350 mg účinné složky.The granulate obtained according to Example 1, whose bulk density ranges from 0.4 to 0.6 g / ml and shakes from 0.5 to 0.7 g / ml, is manually or automatically filled into hard gelatine capsules of 000 The weight of the granulated granules is 815.85 mg, which corresponds to 350 mg of active ingredient.

Příklad 3:Example 3:

• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 00 nebo 000 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 582,75 mg, což je 250 mg účinné složky.The granulate obtained according to example 1, whose bulk density ranges from 0.4 to 0.6 g / ml and shakes from 0.5 to 0.7 g / ml, is manually or automatically filled into hard gelatin capsules of size 00 or 000 or compress into tablets. The weight of the granules to be filled is 582.75 mg, which is 250 mg of active ingredient.

Příklad 4:Example 4:

Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1.A process for filling a granulate of a platinum complex II pharmaceutical composition prepared according to Example 1.

• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 00 nebo 0 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 466,20 mg, což je 200 mg účinné složky.The granulate obtained according to example 1, whose bulk density ranges from 0.4 to 0.6 g / ml and shakes from 0.5 to 0.7 g / ml, is manually or automatically filled into hard gelatin capsules of size 00 or 0 or compress into tablets. The weight of the granulated granules is 466.20 mg, which is 200 mg of active ingredient.

-5CZ 296045 B6-5GB 296045 B6

Příklad 5:Example 5:

• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 0 nebo 1 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 349,65 mg, což je 150 mg účinné složky.The granulate obtained according to Example 1, whose bulk density ranges from 0.4 to 0.6 g / ml and shakes from 0.5 to 0.7 g / ml, is manually or automatically filled into hard gelatin capsules of size 0 or 1 or compress into tablets. The weight of the granulated granules is 349.65 mg, which is 150 mg of active ingredient.

Příklad 6:Example 6:

• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 1 nebo 2 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 233,10 mg, což je 100 mg účinné složky.The granulate obtained according to Example 1, whose bulk density ranges from 0.4 to 0.6 g / ml and shakes from 0.5 to 0.7 g / ml, is manually or automatically filled into hard gelatin capsules of size 1. or 2 or compress into tablets. The weight of the granulated granules is 233.10 mg, which is 100 mg of active ingredient.

Příklad 7:Example 7:

• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 2 nebo 3 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu 174,825 mg, což je 75 mg účinné složky.The granulate obtained according to Example 1, whose bulk density ranges from 0.4 to 0.6 g / ml and shakes from 0.5 to 0.7 g / ml, is manually or automatically filled into hard gelatine capsules of size 2 or 3 or compress into tablets. The weight of the granules to be filled is 174.825 mg, which is 75 mg of active ingredient.

Příklad 8:Example 8:

• Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých želatinových tobolek o velikosti 3 nebo 4 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného 116,55 mg, což je 50,00 mg účinné složky.The granulate obtained according to Example 1, whose bulk density ranges from 0.4 to 0.6 g / ml and shakes from 0.5 to 0.7 g / ml, is manually or automatically filled into hard gelatine capsules of size 3 or 4 or compress into tablets. The weight of the fill is 116.55 mg, which is 50.00 mg of active ingredient.

Příklad 9:Example 9:

Testování stability granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 1.Testing the stability of the granulate of the platinum complex II pharmaceutical composition prepared according to Example 1.

• Pro testování stability byly použity tobolky připravené postupem podle příkladu 4 a 8, rozplněné do HDPE kontejnerů, které byly skladovány po dobu 6 měsíců při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti. Suma neznámých nečistot za tuto dobu nepřekročila 2 % hmotnosti a žádná jednotlivá neznámá nečistota nepřesáhla 0,1 % hmotnosti, vztaženo na výchozí platinový komplex II.Capsules prepared as described in Examples 4 and 8, filled in HDPE containers, were stored for 6 months at 40 ° C and 75% relative humidity for stability testing. The sum of the unknown impurities during this time did not exceed 2% by weight and no single unknown impurity exceeded 0.1% by weight based on the starting platinum complex II.

-6CZ 296045 B6-6GB 296045 B6

Příklad 10:Example 10:

Časový průběh uvolňování účinné látky z farmaceutické kompozice ve formě tvrdých želatinových tobolek připravených dle příkladu 4 a 8.Time course of release of the active ingredient from the pharmaceutical composition in the form of hard gelatin capsules prepared according to Examples 4 and 8.

Podmínky testu disoluce - test dle USP, pádlová metoda médium: O,1M HC1, 900 ml, rychlost: 100 otáček za minutu, teplota média: 37 °CDissolution Test Conditions - USP Test, Paddle Method Medium: 0.1M HCl, 900 mL, Speed: 100 rpm, Medium Temperature: 37 ° C

Množství uvolněné účinné látky je udáváno v % hmotnostiThe amount of active substance released is given in% by weight

čas (min) time (min) % uvolněné látky obsah tobolek s obsahem 50 mg % of released substance 50 mg capsule content % uvolněné látky obsah tobolek s obsahem 200 mg % of released substance capsule content containing 200 mg 2 2 0,7 0.7 0,3 0.3 4 4 12,6 12.6 4,9 4.9 6 6 44,6 44.6 24,5 24.5 8 8 57,6 57.6 44,7 44.7 10 10 65,0 65.0 54,3 54.3 12 12 69,9 69.9 60,5 60.5 15 15 Dec 74,9 74.9 66,0 66.0 20 20 May 80,4 80.4 72,3 72.3 30 30 86,6 86.6 79,5 79.5 40 40 90,5 90.5 84,3 84.3 50 50 93,1 93.1 87,4 87.4 60 60 95,1 95.1 89,5 89.5

Disoluční profily z tvrdých želatinových tobolek připravených dle příkladu 4 a 8 jsou uvedeny na připojeném obrázku 1.The dissolution profiles of the hard gelatin capsules prepared according to Examples 4 and 8 are shown in the attached Figure 1.

Claims

A pharmaceutical composition comprising as active ingredient a platinum complex of formula I (I), wherein

A, A '- independently of one another are NH ₃ or an amine or a diamine having a total number of carbon atoms of 1 to 18;

B, B '- are, independently of one another, halogen, hydroxyl or CO-OR groups;

COOR ', wherein R, R' are independently from each other hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, alkylamino and / or alkoxy having a total number of carbon atoms of 1 to 10, or functional derivatives thereof;

X, X '- independently of one another are halogen or a monocarboxylate group having a total carbon number of 1 to 20 or X and X' together are a dicarboxylate group having a total carbon number of 2 to 20, in admixture with at least one pharmaceutically acceptable excipient, in that it consists of a granulate having a particle size of less than 0.5 mm, prepared by wet granulating a water-moistened mixture of the platinum complex of a tetravalent platinum of the formula I, at least one neutral saccharide and at least one native and / or modified polysaccharide.

Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it comprises a granulate prepared by the wet granulation method of a mixture of a platinum complex of formula I, at least one neutral saccharide in an amount of at least 5% by weight and at least one native and / or modified polysaccharide in an amount of at least 2% by weight, based on the total weight of the granulate.

Pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that it comprises at least one pharmaceutically acceptable disintegrant and / or at least one pharmaceutically acceptable glidant.

Pharmaceutical composition according to one of Claims 1 to 3, characterized in that it contains (OC-6-43) -bis (acetato) - (1-adamantylamine) -amino-dichloroplatinate complex as the active compound of the formula I.

Pharmaceutical composition according to one of Claims 1 to 4, characterized in that the mixture to be wet-granulated as a neutral sugar comprises lactose, mannitol, sorbitol, fructose, glucose and / or sucrose.

Pharmaceutical composition according to one of Claims 1 to 5, characterized in that the mixture to be wet-granulated as a native and / or modified polysaccharide comprises corn, wheat and / or potato starch.

Pharmaceutical composition according to one of Claims 1 to 6, characterized in that it is contained in a capsule, in particular a gelatin capsule and / or in a sachet.

Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that it is compressed into a tablet.

A process for the production of a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8, wherein the water-moistened mixture of the platinum complex of formula I and at least one neutral saccharide with at least one native and / or modified polysaccharide is granulated to obtain a granulate with a particle size smaller. of at least one pharmaceutically acceptable disintegrant and / or at least one pharmaceutically acceptable glidant, and the obtained granulate or mixture obtained is filled into capsules and / or sachets and / or optionally compressed into tablets.

Method according to claim 9, characterized in that the wet granulation is carried out in a device whose surfaces come into contact with the granular mixture being inert to the mixture.

-8EN 296045 B6

Method according to claim 9, characterized in that the encapsulation and tabletting is carried out in a device whose surfaces come into contact with the encapsulated or tableted mixture being inert to the mixture.