CZ286943B6 - Antagonisty progesteronu pro výrobu léčiv pro ošetření dysfunkčního děložního krvácení - Google Patents
Antagonisty progesteronu pro výrobu léčiv pro ošetření dysfunkčního děložního krvácení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286943B6 CZ286943B6 CZ19962845A CZ284596A CZ286943B6 CZ 286943 B6 CZ286943 B6 CZ 286943B6 CZ 19962845 A CZ19962845 A CZ 19962845A CZ 284596 A CZ284596 A CZ 284596A CZ 286943 B6 CZ286943 B6 CZ 286943B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- treatment
- bleeding
- phenyl
- competitive progesterone
- Prior art date
Links
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 title claims description 35
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 title claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract 2
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 claims description 25
- 208000022168 hypermenorrhea Diseases 0.000 claims description 11
- -1 4-dimethylaminophenyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N (8r,9r,10s,13r)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@H]12)CC(=O)CC1CC[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- NBHYEOITLQVDBH-ZPAWYTMASA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-13-(4-hydroxybut-2-enyl)-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound OCC=CC[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC3=CC(CC[C@@H]3[C@H]1CC2)=O NBHYEOITLQVDBH-ZPAWYTMASA-N 0.000 claims 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 abstract description 4
- 208000037853 Abnormal uterine bleeding Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 25
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 25
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 25
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 18
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 18
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 10
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 5
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 3
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 3
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 3
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 3
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 3
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 3
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 1
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000003511 ectopic pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000010882 preoperative diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 208000010579 uterine corpus leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká použití kompetitivních antagonistů progesteronu (antigestagenů) pro výrobu léčiv pro ošetření dysfunkčních děložních krvácení, jako jsou například metrorrhagie, menorrhagie a hypermenorrhea.ŕ
Description
Léčivo pro ošetření dysfunkčního děložního krvácení
Oblast techniky
Vynález se týká použití alespoň jedné sloučeniny s progesteronantagonistickým účinkem (PA) pro výrobu léčiv pro ošetření dysfunkčního děložního krvácení.
Dosavadní stav techniky
Dysfunkční děložní krvácení (dysfunktional or abnormal uterine bleending, Metrorrhagien und Menorrhagien, Hypermonerrhea) jsou patologická krvácení, která nejsou odvozovaná z organických změn v děloze (jako je například endometrialkarcinom, myomy, polypy a podobně) ze systemických poruch koagulace nebo z patologického těhotenství (například ektopické těhotenství, hrozba potratu) (Američan College of Obstetricians and Gynecologists, 1982).
Průměrná ztráta krve během normální menstruace činí asi 30 ml, přičemž perioda trvá průměrně 5 dní. Když přestoupí menstruační ztráta krve 80 ml, potom se hodnotí jako patologická (Zahradník HP, /1992/ Menstruation, Káser O a kol (edice) Gynákologie und Geburtshilfe, díl 1/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York: 7.31-7.51).
Metrorrhagie se definují jako bezbolestná nebo bolestivá krvácení, jejichž menstruační a cyklické zařazení je nemožné. Při trvání více než 7 dní je ztráta krve často vyšší než 80 ml.
Menorrhagie je bezbolestná nebo bolestivá menstruace, která při době přes 7 dní většinou přináší zvýšenou ztrátu krve vyšší než 80 ml.
Hypermenorrhea je definována jako bezbolestná nebo bolestivá menstruace, po dobu 4 až 5 dní při zvýšené ztrátě krve přes 80 ml.
Dysfunkční děložní krvácení (převážně metrorrhagie a menorrhagie) jsou typická pro adolescenci a pro období klimakteria, při kterých často dochází k poruchám zrání folikul, anovulaci a persistenci žlutého tělíska a folikul. Incidence dysfunkčních děložních krvácení je vysoká a představuje jeden z nejčastějších podkladů pro gynekologické diagnosy pro ženy v reprodukčním věku. Konsultační hodnota dysfunkčního děložního krvácení Činí 33 % v reprodukčním věku a 69 % v perimenopausálním a postmenopausálním období (Mencaglia L., Peřino A., Hamon J. /1987/ Hysterescopy in perimenopausal and postmenopausal women with abnormal uterine bleeding, J. Reprod. Med. 32:577).
Mnohotvárnost používaných terapií při dysfunkčních děložních krváceních je nepřímým důkazem pro to, že patogenese tohoto onemocnění ještě není objasněna a účinná terapie dosud neexistuje. V současné době se dysfunkční děložní krvácení ošetřují gestageny (například 10 mg medroxyprogesteronacetátu denně nebo 0,7 až 1,0 mg norethindroneacetátu denně, vždy po dobu 10 až 14 dnů), vysoce dávkovanou kombinací estrogen/gestagen po dobu 10 až 14 dnů, nebo také neestroidálními inhibitory cyklooxygenázy (například kyselina mefenaminová, naproxen a ibuprofen) a LHRH-agonisty (Cowan BD /1992/, Dysfunctional uterine bleeding: Clues to efficacious Approaches, Alexander NJ, D'Aranguers C (editor), Steroid hormones and uterine bleeding, AAAS Press, 1922; 9-17).
Terapie vysoce dávkovanou kombinací estrogen/gestagen je spojena se známými kardiovaskulárními riziky (převážně thromboembolytická onemocnění). Když medikamentosní terapie dysfunkčních děložních krvácení není úspěšná, doporučují se chirurgické metody (děložní kyretáž, hysterektomie). Dysfunkční děložní krvácení představuje po děložním myomu druhou
-1 CZ 286943 B6 nejčastější indikaci pro tuto operaci (Lee NC, Dicker RC, Rubin GL, Ory HW (1984) Confirmation of the preoperative diagnosis for hysterectomie, Am. J. Obstet. Gynecol., 150:283). Je hodné pozornosti, že počet hysterktomií kvůli dysfunkčnímu děložnímu krvácení, obzvláště u premenopausálních žen, nemohl být v poslední době zredukován, ačkoliv je k disposici velký počet medikamentosních možností terapie (Lumsden MA, (1990), Menorragia - the cost and scope of treatment, Shaw RW (editor), Dysfúnctional uterine bleeding, The Parthenon Publishing Group: 85-96). Hysterektomie neobsahuje příliš podceňovaná rizika. Mortalita po hysterektomii činí 6 ku 100 000 (Wingo a kol., 1985).
Úkolem předloženého vynálezu je tedy příprava léčiva pro uvedenou indikaci, které by uvedlo dysfunkční krvácení do klidového stavu a které by nemělo nežádoucí účinky vysoce dávkovaných preparátů estrogen/gestagen, nebo by tyto účinky mělo pouze v nepatrné míře.
Takovéto nové medikamentózní nasazení představuje použití kompetitivních antagonistů progesteronu (antigestageny) pro výrobu léčiv pro uvedenou indikaci.
Antigestageny, když jsou v luteální fázi, jsou schopné indukovat menstruaci podobné krvácení (Nieman LK, Healy DL, Spitz IM, Nisula BC, Meriam GR, Bardin CW, Loriaux DL, Chrousos GP /1985/ Use of single doses of the antiprogesterone steroid RU 486 for induction of menstruation in normál women, Baulieu EE; Segal SJ (editor): The antiprogestin steroid RO 486 and human fertility control, Plenům Press, NewYurk and London, 279-285). Experimenty na primátech ukazují, že antigestagenem indukované krvácení vede k úplné eliminaci tkáně endometria (Chilik CF, Hsiu JG, Acosta AA, van Uem JFHM, Hodgen GD /1986/ RU 486induced Menses in cynomolgus monkeys: uniformity of endometrial sloughing, Fertil Steril 45, 708). Přesný mechanismus indukce krvácení úbytkem progesteronu v normálním cyklu, popřípadě ošetřením antigestagenem dosud není objasněn. Bylo zjištěno, že odebrání progesteronu vede k indukci děložních prostaglandinů, které indukují krvácení (Zahradník HP, /1992/, loc. Cit.).
Je také známé, že progesteron inhibuje syntesu endothelinu v děloze a stimuluje jeho enzymatické odbourávání (Casey ML, MacDonald PC /1992/, Modulation of endometrial blood flow : Regulation of endothelin-1 biosynthesis and degradation in human endometrium, Alexander NJ, D’Arcangues C (aditor), Steroid hormones and uterine bleeding, AAAS Press, 1992, 210-224). Endothelin platí jako nejvýkonnější vasokonstrikční endogenní substance. Bylo zjištěno, že zvýšené uvolňování endothelinu na konci normálního cyklu vede v důsledku úbytku progesteronu ke konstrikci spirálních arterií v endometriu a tím indukuje menstruační krvácení (Casey a MacDonald /1992/, loc. Cit.).
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že kompetitivní antagonisty progesteronu jsou překvapivě schopné způsobovat na základě vasokonstrikce endometriálních arterií zvýšením kontrakcí dělohy a tím podmíněného účinku na myometrium, při dysfunkčním děložním krvácení uklidnění krvácení. V případě dysfunkčních děložních krvácení se totiž aktivace mechanismů, které vedou k vasokonstrikci endometriálních arterií, na základě neúplného popřípadě dlouho trvajícího úbytku progesteronu, zdá být neadekvátní.
Nežádoucí vedlejší účinky, které se mohou vyskytovat při ošetření vysoce dávkovanými estrogen/gestagenovými preparáty, se při použití kompetitivních antagonistů progesteronu nepozorují. Tyto mohou být považované za substance bez zřetelných vedlejších účinků.
Ošetření dysfunkčních děložních krvácení antigestageny v normálním cyklu není dosud známé. Více je směřována pozornost na použití gestagenů pro tuto indikaci (Cowan 1992, loc. Cit.). Ze
- 2 CZ 286943 B6 se dá redukovat výskyt vzniku krvácení, které se uskuteční při ošetření nízko dávkovaným orálním kontraceptivem, obsahujícím estrogen a gestagen, nedostatečnou kontrolou cyklu na základě nízkého dávkování, je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce WO-A93/17 686. Použití progesteronantagonisticky účinných sloučenin samotných nebo v kombinaci s antiestrogenně účinnými sloučeninami pro výrobu léčiv pro uzdravení, pro přerušení těhotenství, jakož i pro ošetření gynekologických poruch (dysmenorhea, endometriosa), vyplývá již z EP-A03 110541.
Léčiva, vyrobená podle předloženého vynálezu, jsou vhodná pro ošetření všech forem dysfunkčních děložních krvácení, jako jsou menorrhagie, metrorrhagie a hypermenorhea.
Jako kompetitivní PA přicházejí v úvahu všechny sloučeniny, které samotné nebo jejich metabolity blokují účinek pregesteronu na jeho receptorech, například následující steroidy:
P-((4-N,N-dimethylamino)-fenyl)-l 73-hydroxy-l 7a-propinyl-4,9( 10)-estradien-3-on (RU-38486),
P~((4-N,N-dimethylamino)-fenyl)-l 73-hydroxy-l 8-methyl-l 7a-propinyl-4,9(l 0)estradien-3-on a fí-((4-N,N-dimethylamino)-fenyl)-l 7a[3-hydroxy-l 7aa-propinyl-D-homo-4,9( 10), 16estratrien-3-on (vše EP-A 0 057 115), dále
113-p-methoxyfenyl-17|3-hydroxy-17a-ethinyl-4,9(10)-estradien-3-on (Steroids 37 /1981/, 361-382),
113~(4-acetylfenyl)-l 7p-hydroxy-l 7a-(prop-l-inyl)-4,9( 1 OJ-estradien-3-on (EP-A
190 759), jakož i v EP-A 0 277 676 popsané 1 ip-aryl-14-|3-estradieny a-estratrieny, 19,11 β-přemostěné steroidy, které jsou předmětem EP-A 0 283 428, 11 β—aryl—6—alkyl (popřípadě 6-alkenyl nebo 6-alkinyl)-estradieny a -pregnadieny, vyplývající z EP-A 0 289 073, z EP-A 0 321 010 známé 11 3-aryl-7-methyl (popřípadě 7-ethyl)-estradieny, jakož i ΙΟβ-steroidy podle EP-A 0 404 283, například (Z)-l 1 β-[4-^ΐπιείΙιγ13Γηίηο)-Γ6ηγ1]-17β-1^Γθχγ-17a-(3-hydroxy-lpropenyl)-estr-4-en-3-on.
Dále je možno jako typické zástupce kompetitivních antagonistů progesteronu, použitelné podle předloženého vynálezu, uvést:
fí-4(4-dimethylaminofenyl)-17a-hydroxy-l 7B-(3-hydroxypropyl)-l 3a-methyl^l,9- ’ gonadien-3-on (EP-A 0 190 759), β, 19-(4-acetylfenyl)-l 7β—hydroxy—17a-(3-hydroxyprop-l-(Z)-eny 1)-4,9( 10)-estradien-3on (EP-A 0 190 759), β,19-(4-kyanofenyl)-l 7β-1^Γθχγ-17a-(3-hydroxyprop-l-(Z)-enyl)-4-androstenen-3-on a β, 19-(4-(3-pyridinyl)-o-fenylen)-l 7β—hydroxy—17a-(3-hydroxyprop-l-(Z)-eny l)-4androstenen-3-on (obě WO-A 93/23020).
-3CZ 286943 B6
Pro terapii dysfunkčních děložních krvácení pomocí PA je podle předloženého vynálezu všeobecně dostatečné krátkodobé ošetření (denně jednou, až maximálně 10 dnů) s denní dávkou 1 až 600 mg kompetitivních antagonistů progesteronu za den.
Výhodně se podle předloženého vynálezu aplikuje denně množství 5 až 40 mg. Obzvláště výhodná je denní aplikace 50 až 400 mg 1 ip_(4-dimethylaminofenyl)-17a-hydroxy-17p-(3hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-onu (Onapriston) nebo 50 až 400 mg (Ζ)—11β— [4-(dimethylamino)-fenyl]-17[3-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)-estr-4-en-3-onu.
Může stačit již jednorázová dávka kompetitivních antagonistů progesteronu uvnitř uvedeného rozmezí dávkování, aby se krvácení uvedlo do klidového stavu, především když se zvolí dávkování uvnitř obzvláště výhodného rozmezí dávky Onapristonu nebo (Z)—1 l[3—[4—(dimethylamino)-fenyl]-17P-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)-estr-4-en-3-onu. Jinak se s ošetřením pokračuje až do uklidnění krvácení, což většinou nastává nejpozději do 5 dnů.
Podle předloženého vynálezu je možné jak akutní ošetření vyskytujícího se dysfunkčního děložního krvácení, tak také profylaktické předcházení takovýmto krvácením.
Kompetitivní antagonisty progesteronu se mohou pro použití podle předloženého vynálezu aplikovat například enterálně nebo parenterálně. Pro výhodnou enterální aplikaci přicházejí v úvahu obzvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky, suspense nebo roztoky, které se mohou vyrobit obvyklými způsoby za použití ve farmacii obvyklých přísad a nosných látek. Pro lokální nebo topickou aplikaci přicházejí v úvahu například vaginální čípky.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklad ukazuje exemplárně přípravek kompetitivního antagonisty progesteronu pro použití podle předloženého vynálezu. Ostatní antagonisty progesteronu se mohou formulovat zcela analogicky, přičemž přípravku může být obsaženo každé množství, uvedené výše jako vhodné.
Příklad A
100,0 mg 1 l[3-[4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17a-hydroxy-17p-(3-hydroxypropyl)13oc-methyl-4,9-gonadien-3-on
140,5 mg laktóza
69,5 mg kukuřičný škrob
2,5 mg polyvinylpyrrolidon
2,0 mg aerosil
0,5 mg stearát hořečnatý
315,0 mg
Z uvedeného množství se obvyklým způsobem vyrobí na tabletovacím lisu tableta.
-4CZ 286943 B6
Příklad 1
Akutní ošetření metrorrhagie jednorázovou dávkou onapristonu
Ženy s dysfunkční metrorrhagií se jednorázově ošetří orálně 200 až 400 mg onapristonu. Výhodné je ošetření v luteální fázi cyklu. Ošetření vede k uklidnění krvácení během 2 až 4 dnů.
Příklad 2
Akutní ošetření menorrhagie a hypermenorrea jednorázovou dávkou onapristonu
Ženy s menorrhagií a hypermenorrhea se 28. den cyklu, popřípadě první den krvácení, ošetří jednorázově orálně 200 až 400 mg onapristonu. Ošetření indukuje menstruaci podobné krvácení normální intensity (asi 30 ml) a doby (asi 5 dnů).
Příklad 3
Profylaktické ošetření metrorrhagie jednorázovou dávkou onapristonu
Ženy s dysfunkční metrorrhagií se jednorázově ošetří orálně 200 až 400 mg onapristonu všech 28 dnů. Ošetření indukuje menstruaci podobné krvácení normální intensity (asi 30 ml) a doby (asi 5 dnů) a potlačuje výskyt metrorrhagie. Ošetření pokračuje přes 3 až 6 cyklů.
Příklad 4
Profylaktické ošetření menorrhagie a hypermenorrhea jednorázovou dávkou onapristonu
Ženy s menorrhagií a hypermenorrhea se ošetří orálně 200 až 400 mg onapristonu všech 28 dnů. Ošetření indukuje menstruaci podobné krvácení normální intensity (asi 30 ml) a doby (asi 5 dnů) a potlačuje výskyt menorrhagie a hypermenorrhea. Ošetření pokračuje přes 3 až 6 cyklů.
Příklad 5
Akutní ošetření metrorrhagie vícenásobnou aplikací onapristonu
Ženy s dysfunkční metrorrhagií se ošetří orálně 200 až 400 mg/den onapristonu až do uklidnění krvácení, maximálně po dobu 10 dnů. Počátek ošetření je výhodně v luteální fázi cyklu.
Příklad 6
Akutní ošetření menorrhagie a hypermenorrhea vícerázovým podáním onapristonu
Ženy s menorrhagií a hypermenorrhea se 28. den cyklu, popřípadě první den krvácení ošetří orálně 200 až 400 mg/den onapristonu až do uklidnění krvácení, maximálně po dobu 10 dnů. Ošetření indukuje menstruaci podobné krvácení normální intensity (asi 30 ml) a doby (asi 5 dnů) a potlačuje tím větší ztrátu krve.
-5 CZ 286943 B6
Příklad 7
Profylaktické ošetření metrorrhagie vícerázovým podáním onapristonu
Ženy s dysfunkční metrorrhagií se ošetří orálně maximálně 10 dnů dlouho 200 až 400 mg/den onapristonu všech 28 dnů. Ošetření indukuje menstruaci podobné krvácení normální intensity (asi 30 ml) a doby (asi 5 dnů) a potlačuje výskyt metrorrhagie. Ošetření pokračuje přes 3 až 6 cyklů.
Příklad 8
Profylaktické ošetření menorrhagie a hypermenorrhea vícerázovým podáním onapristonu
Ženy s menorrhagií a hypermenorrhea se všech 28 dnů cyklu ošetření po dobu maximálně 10 dnů orálně 200 až 400 mg/den onapristonu. Ošetření indukuje menstruaci podobné krvácení normální intensity (asi 30 ml) a doby (asi 5 dnů). Ošetření pokračuje 3 až 6 cyklů.
Při ošetření dysfunkčních děložních krvácení podle předloženého vynálezu za použití kompetitivních antagonistů progesteronu se tedy jak zkrátí jinak pozorovaná doba krvácení, tak se také sníží jeho intensita, to znamená, že se drasticky sníží ztráta krve.
Claims (8)
1. Použití kompetitivních antagonistů progesteronu pro výrobu léčiv pro ošetření dysfunkčních děložních krvácení.
2. Použití kompetitivních antagonistů progesteronu podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření metrorrhagií.
3. Použití kompetitivních antagonistů progesteronu podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření menorrhagií.
4. Použití kompetitivních antagonistů progesteronu podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření hypermenorrhea.
5. Použití kompetitivních antagonistů progesteronu podle nároku 1, kde tito antagonisté jsou vybráni ze skupiny zahrnující ll|3-((4-N,N-dimethylamino)-fenyl}-17[3-hydroxy-17a-propinyM,9(10)-estradien-3-on,
11 P~((4-N,N-dimethylamino)-fenyl)-l 7[3-hydroxy-l 8-methyl-l 7a-propinyl-4,9( 10)estradien-3-on,
11 [3-((4-N,N-dimethylamino)-fenyl)-l 7a[3-hydroxy-l 7aa-propinyl-D-homo-4,9( 10), 16estratrien-3-on,
11 β-p-methoxyfenyl-l 7p-hydroxy-l 7a-ethiny 1-4,9( 10)-estradien-3-on,
-6CZ 286943 B6
11 P_(4-acety Ifeny 1)-17 β-hydroxy-17a-(prop-1-iny 1)-4,9( 10)-estradien-3-on,
11 P-(4-dimethylaminofenyl)-l 7a-hydroxy-l 7p-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9gonadien-3-on, (Z)-l 1 P-[4-(dimethylamino)-fenyl]-17p-hydroxy-l 7a-(3-hydroxy-l-propenyl)-estr-4-en3-on,
11 β, 19-(4-acetylfenyl)-l 7p-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l -(Z)-enyl)-4,9( 10}-estradien-3on,
11 β, 19-(4-kyano feny 1)-17β-1η^Γθχγ-17a-(3-hydroxyprop-l-(Z)-enyl)-4-androstenen-3-on a
11 β, 19-(4-(3-pyridinyl)-o-fenylen)-l 7β-1^0Γθχγ-17a-(3-hydroxyprop-l-(Z)-enyl)-4androstenen-3-on.
6. Použití kompetitivních antagonistů progesteronu podle nároku 1, kde léčiva obsahují 1 až 600 mg kompetitivních antagonistů progesteronu v denní dávkové jednotce.
7. Použití kompetitivních antagonistů progesteronu podle nároku 6, kde léčiva obsahují 50 až 400 mg kompetitivních antagonistů progesteronu v denní dávkové jednotce.
8. Použití kompetitivních antagonistů progesteronu podle nároku 6, kde léčiva obsahují 50 až 400 mg llβ-(4-dimethylaminofenyl)-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9gonadien-3-onu nebo 50 až 400 mg (Z)-l 13~[4-(dimethylarnino)-fenyl]-17[3-hydroxy- 17a(3-hydroxy-l-propenyl)-estr-4-en-3-onu v denní dávkové jednotce.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19962845A CZ286943B6 (cs) | 1995-02-02 | 1995-02-02 | Antagonisty progesteronu pro výrobu léčiv pro ošetření dysfunkčního děložního krvácení |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19962845A CZ286943B6 (cs) | 1995-02-02 | 1995-02-02 | Antagonisty progesteronu pro výrobu léčiv pro ošetření dysfunkčního děložního krvácení |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ284596A3 CZ284596A3 (en) | 1997-01-15 |
| CZ286943B6 true CZ286943B6 (cs) | 2000-08-16 |
Family
ID=5465695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962845A CZ286943B6 (cs) | 1995-02-02 | 1995-02-02 | Antagonisty progesteronu pro výrobu léčiv pro ošetření dysfunkčního děložního krvácení |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ286943B6 (cs) |
-
1995
- 1995-02-02 CZ CZ19962845A patent/CZ286943B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ284596A3 (en) | 1997-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU714959B2 (en) | Progesterone antagonists for the production of pharmaceutical agents for the treatment of dysfunctional uterine bleeding | |
| US5633242A (en) | Pharmaceuticals for contraception/hormone substitution containing a biogenous estrogen component | |
| US6312722B1 (en) | Pharmaceutical combined preparation, kit and method for hormonal contraception | |
| KR100365879B1 (ko) | 프로게스테론길항제및게스타겐을포함하는자궁내막증식증또는자궁평활근종치료제 | |
| US6995149B1 (en) | Contraceptive process and kit for female mammals, comprising a combination of gestagen and oestrogen | |
| SK83196A3 (en) | Contaceptive agent | |
| SK281709B6 (sk) | Viacstupňový preparát na antikoncepciu na báze prírodných estrogénov | |
| JPH09511243A (ja) | ホルモン避妊用医薬の複合調剤 | |
| NO313269B1 (no) | Farmasöytisk kombinasjonspreparat for hormonell antikonsepsjon | |
| PT787002E (pt) | Antagonistas de progesterona competitivos para controlo de fertilidade feminina orientado pela necessidade | |
| US8071577B2 (en) | Multi-phase contraceptive preparation based on a natural estrogen | |
| CA2392841A1 (en) | Ultra low dose oral contraceptives with sustained efficacy and induced amenorrhea | |
| US6642219B1 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
| RU2170580C2 (ru) | Антагонисты прогестерона для получения лекарств при лечении дисфункциональных маточных кровотечений | |
| CZ286943B6 (cs) | Antagonisty progesteronu pro výrobu léčiv pro ošetření dysfunkčního děložního krvácení | |
| US20070088010A1 (en) | Method of making a single-stage pharmaceutical preparation for oral therapy of dysfunctional uterine bleeding, containing ethinyl estradiol and dienogest | |
| EP4398913A1 (en) | Contraceptive regimen including reduced level of estrogen | |
| Kovacs | Luteal contraception | |
| DE4403769A1 (de) | Progesteronantagonisten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von dysfunktionellen uterinen Blutungen | |
| MXPA98000026A (en) | Combined pharmaceutical preparation, equipment and method for hormo contraception |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120202 |