CZ284596A3 - Progesterone antagonists for preparing medicaments applied for treating dysfunctional uterine bleeding - Google Patents

Description

Oblast technikv

Vynález se týká použití alespoň jedné sloučeniny s progesteronantagonistickým účinkem (PA) pro výrobu léčiv pro ošetřrní dysfunkčního děložního krvácení.

Dosavadní stav technikv

Dysfunkční děložní krvácení (dysfunktional or abnormal uterine bleending, Metrorrhagien und Menorragien, Hypermenorrhea) jsou patologická krvácení, která nejsou odvozovaná z organických změn v děloze (jako je například endometrialkarcinom, myomy, polypy a podobně) , ze systemických poruch koagulace nebo z patologického těhotenství (například ektopické těhotenství, hrozba potratu)(American College of Obstetricians and Gynecologists, 1982).

Průměrná ztráta krve během normální menstruace činí asi 30 ml, přičemž perioda trvá průměrně 5 dní. Když přestoupí menstruační ztráta krve 80 ml, potom se hodnotí jako patologická (Zahradník HP,/1992/ Menstruation, Káser O a kol (edice) Gynákologie und Geburtshilfe, díl 1/2, Georg Thieme Veriag Stuttgart, New York : 7.31-7.51).

Metorrhagie se definují jako bezbolestná nebo bolestivá krvácení, jejichž menstruační a cyklické zařazení je nemožné. Při trvání více než 7 dní je ztráta krve často vyšší než 80 ml.

Menorrhagie je bezbolestná nebo bolestivá menstruace, normálně všech 27 až 28 dní, která při době přes 7 dní většinou přináší zvýšenou ztrátu krve vyšší než 80 ml.

Hypermenorrhea je definována jako bezbolestná nebo bolestivá menstruace, normálně všech 27 až 28 dní, po 4 až 5 dní při zvýšené ztrátě krve přes 80 ml.

Dysfunkční děložní krvácení (převážně metorrhagie a menorrhagie) jsou typická pro adolescenci a pro období klimakteria, při kterých často dochází k poruchám zrání folikul, anovulaci a persistenci žlutého tělíska a folikul. Incidence dysfunkčních děložních krvácení je vysoká a představuje jeden z nejčastějších podkladů pro gynekologické diagnosy pro ženy v reprodukčním věku. Konsultační hodnota dysfunkčního děložního krvácení činí 33 % v reprodukčním věku a 69 % v perimenopausálním a postmenopausálním období (Mencaglia L., Peřino A., Hamon J. /1987/ Hysterescopy in perimenopausal and postmenopausal women with abnormal uterine bleeding, J. Reprod. Med. 32:577).

Mnohotvárnost používaných terapií při dysfunkčních děložních krváceních je nepřímým důkazem pro to, že patogenese tohoto onemocnění ještě není objasněna a účinná terapie dosud neexistuje. V současné době se dysfunkční děložní krvácení ošetřují gestageny (například 10 mg medroxyprogesteronacetátu denně nebo 0,7 až 1,0 mg norethindroneacetátu denně, vždy po dobu 10 až 14 dnů) , vysoce dávkovanou kombinací estrogen/gestagen po dobu 10 až 14 dnů, nebo také neestroidálními inhibitory cyklooxygenázy (například kyselina mefenaminová, naproxen a ibuprofen) a LHRH-agonisty (Cowan BD /1992/, Dysfunctional uterine bleeding: Clues το efficacious Approaches, Alexander NJ, ďAranguers C (editor), Steroid hormones and uterine bleeding, AAAS Press, 1922: 9-17).

Terapie vysoce dávkovanou kombinaci estrogen/gestagen je spojena se známými kardiovaskulárními risiky (převážně thromboembolytická onemocnění). Když není úspěšná medikamentosní terapie dysfunkčních děložních krvácení, byly doporučovány chirurgické metody (děložní kyretáž, hysterektomie) . Dysfunkční děložní krvácení představuje po děložním myomu druhou nej častější indikaci pro tuto operaci (Lee NC, Dicker RC, Rubín GL, Ory HV (1984) Confirmation of the preoperative diagnosis for hysterectomie, Am. J. Obstet. Gynecol., 150: 283). Je hodné pozornosti, že počet hysterektomií kvůli dysfunkčnímu děložnímu krvácení, obzvláště u premenopausálních žen, nemohl být v poslední době zredukován, ačkoliv je k disposici velký počet medikamenxosních možností terapie (Lumsden MA, (1990), Menorragia - the cost and scope of tereatment, Shaw RV (editor), Dysfunctional uterine bleeding, The Parthenon Publishing Group: 85-96). Hysterektomie neobsahuje příliš podceňovaná rizika. Mortalita po hysterektomii činí 6 ku 100 000 (Vingo a kol., 1985).

Úkolem předloženého vynálezu je tedy příprava léčiva pro uvedenou indikaci, které by uvedlo dysfunkční krvácení do klidového stavu a které by nemělo nežádoucí účinky vysoce dávkovaných preparátů estrogen/gestagen, nebo by tyto účinky mělo pouze v nepatrné míře.

Takovéto nové medikameto t.ní nasazení představuje po užití kompetitivních antagonistů progesteronu (antigestageny) pro výrobu léčiv pro uvedenou indikaci.

Antigestageny, když jsou v luteální fázi, jsou schopné indukovat menstruaci podobné krvácení (Nieman LK, Healy DL, Spitz IM, Nisula BC, Meriam GR, Bardin CV, Loriaux DL, Chrousos GP /1985/ Use of single doses of the antiprogesterone steroid RU 486 for induction of menstruation in normál women, Baulieu EE; Segal SJ (editor) : The antiprúgestin steroid RO 486 and human fertility control, Plenům Press,

New Yurk and London, 279-285). Experimenty na primátech ukazují, že antigestagenem indukované krvácení vede k úplné eliminaci tkáně endometria (Chilik CF, Hsiu JG, Acosta AA, van Uem JFHM, Hodgen GD /1986/ RU 486-induced Menses in cynomolgus monkeys: uniformity of endometrial sloughing, Fertil Steril 45, 708). Přesný mechanismus indukce krvácení úbytkem progesteronu v normálním cyklu, popřípadě ošetřením antigestagenem dosud není objasněn. Bylo zjištěno, že odebrání progesteronu vede k indukci děložních prostaglandinů, které indukují krvácení (Zahradník HP, /1992/, loc. cit. ) .

Je také známé, že progesteron inhibuje syntesu endothelinu v děloze a stimuluje jeho enzymatické odbourávání (Casey ML, MacDonald PC /1992/, Modulation of endometrial blood flow : Regulation of endothelin-1 biosynthesis and degradation in human endometrium, Alexander NJ, ďArcangues C (aditor), Steroid hormones and uerine bleeding, AAAS Press, 1992, 210-224). Endothelin platí jako nejvýkonnější vasokonstriktorická endogenní substance. Bylo zjištěno, že zvýšené uvolňování endothelinu na konci normálního cyklu vede v důsledku úbytku progesteronu ke konstrikci spirálních arterií v endometriu a tím indukuje menstruační krvá5 cení (Casey a MacDonald /1992/, loc. cit.).

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že kompetitivní antagonisty progesteronu jsou překvapivě schopné způsobovat na základě vasokonstrikce endometriálních arterií zvýšením kontrakcí dělohy a tím podmíněného účinku na myometrium, při dysfunkčním děložním krvácení uklidnění krvácení. V případě dysfunkčních děložních krvácení se totiž aktivace mechanismů, které vedou k vasokonstrikci endometriálních arterií, na základě neúplného, popřípadě dlouho tvajícího úbytku progesteronu, zdá být neadekvátní.

Nežádoucí vedlejší účinky, které se mohou vyskytovat při ošetření vysoce dávkovanými estrogen/gestagenovými preparáty, se při použití kompetitivních antagonistů progesteronu nepozorují. Tyto mohou být považované za substance bez zřetelných vedlejších účinků.

Ošetření dysfunkčních děložních krvácení antigestageny v normálním cyklu není dosud známé. Více je směřována pozornost na použití gestagenů pro tuto indikaci (Cowan 1992, loc. cit.). Že se dá redukovat výskyt vzniku krvácení, které se uskuteční při ošetření nízko dávkovaným orálním kontraceptivem, obsahujícím estrogen a gestagen, nedodsatečnou kontrolou cyklu na základě nízkého dávkování, je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce VO-A-93/17 686. Použití progesteronantagonisticky účinných sloučenin samotných nebo v kombinaci s antiestrogenně účinnými sloučeninami pro výrobu léčiv pro uzdravení, pro přerušení těhotenství, jakož i pro ošetření gynekologických poruch (dys6 enorhea, endoetriosa), vyplývá již z EP-A-03 110 541.

Léčiva, vyrobená podle předloženého vynálezu, jsou vhodná pro ošetření všech forem dysfunkčních děložních krvácení, jako jsou menorrhagie, metorrhagie a hypermenorrhoe.

Jako kompetitivní PA přicházejí v úvahu všechny sloučeniny, které samotné nebo jejich metabolity blokují účinek progesteronu na jeho receptorech, například následující steroidy ;

11β-((4-Ν,N-dimethylamino)-fenyl)-17β-hydroxy-17a-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on (RU-38486) ,

11β-((4-Ν,N-dimethylamino)-fenyl)-17β-hydroxy-18-methyl-17a-propiny1-4,9(10)-estradien-3-on a

11β-((4-N,N-dimethylamino)-fenyl)-17aβ-hydroxy-17aa-propinyl-D-homo-4,9(10),16-estratrien-3-on (vše EP-A 0 057 115), dále

Ιΐβ-p-methoxyfenyl-17β-hydroxy-17a-ethinyl- 4,9(10)-estradien-3-on (Steroids 37 /1981/, 361-382),

11β-(4-acetylfenyl-17β-hydroxy-17α-(prop-1-iny1-4,9(10)-estradien-3-on (EP-A 0 190 759), jakož i v EP-A 0 277 676 popsané Ιΐβ-aryl-14-β-estradieny a -estratrieny , 19,11β-přemostěné steroidy, které jsou předmětem EP-A 0 283 428 , Ιΐβ-aryl-ó-alkyl(popřípadě 6-al7 kenyl nebo 6-alkinyl)-estradieny a -pregnadieny, vyplývající z EP-A 0 289 073 , z EP-A 0 321 010 známé lip-aryl-7-methyl(popřípadě 7-ethyl)-estradieny, jakož i ΙΟβ-steroidy podle EP-A 0 404 283, například (Z)-11β-[4-(dimethylamino)-fenyl]-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)-estr-4-en-3-on.

Dále je možno jako typické zástupce kompetitivních antagonistů progesteronu, použitelné podle předloženého vynálezu, uvést :

11β-(4-dimethylaminofenyl)-17a-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on (EP-A 0 190 759),

11β,19-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l-(Z)-enyl)-4,9(10)-estradien-3-on (EP-A 0 190 759 ,

11β,19-(4-kyanofenyl)-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1-(Z)-enyl)-4-androstenen-3-on a

11β,19-(4-(3-pyridinyl)-o-fenylen)-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1-(Z)-enyl)-4-androstenen-3-on (obě VO-A 93/23020) .

Pro terapii dysfunkčních děložních krvácení pomocí PA je podle předloženého vynálezu všeobecně dostatečné krátkodobé ošetření (denně jednou až maximálně 10 dnů) s denní dávkou 1 až 600 mg kompetetivních antagonistů progesteronu za den.

Výhodně se podle předloženého vynálezu aplikuje denně množství 5 až 40 mg . Obzvláště výhodná je denní aplikace 50 až 400 mg 11β-(4-dimethylaminofenyl)-17α-hydroxy-17β8

-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9-gonadien-3-onu (Onapriston) nebo 50 až 400 mg (Z)-11β-[4-(dimethylamino)-fenyl]-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1-propenyl)-estr-4-en-3-onu.

Může stačit již jednorázová dávka kompetitivních antagonistů progesteronu uvnitř uvedeného rozmezí dávkování, aby se krvácení uvedlo do klidového stavu, především když se zvolí dávkování uvnitř obzvláště výhodného rozmezí dávky Onapristonu nebo (Z)-11β-[4-(dimethylamino)-fenyl]-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1-propenyl)-estr-4-en-3-onu. J inak se s ošetřením pokračuje až do uklidnění krvácení, což většinou nastává nej později do 5 dnů.

Podle předloženého vynálezu je možné jak akutní ošetření vyskytujícího se dysfunkčního děložního krvácení, tak také profylaktické předcházení takovýmto krvácením.

Kompetitivní antagonisty progesteronu se mohou pro použití podle předloženého vynálezu aplikovat například enterálně nebo parenterálně. Pro výhodnou enterální aplikaci přicházejí v úvahu obzvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky, suspense nebo roztoky, které se mohou vyrobit obvyklými způsoby za použití ve farmacii obvyklých přísad a nosných látek. Pro lokální nebo topickou aplikaci přicházejí v úvahu například vaginální čípky.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklad přípravku ukazuje exemplárně přípravek kompetitivního antagonista progesteronu pro použití podle předloženého vynálezu. Ostatní antagonisty progesteronu se mohou formulovat zcela analogicky, přičemž v přípravku může být obsaženo každé množství, uvedené výše

jako	vhodné
Pří	k 1 a	d A
100,0	mg	11β-[4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17a-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9-gonadien -3-on
140,5	mg	laktosa
69,5	mg	kukuřičný škrob
2,5	mg	pólyvinylpyrrolidon
2,0	mg	aerosil
0,5	mg	stearát hořečnatý
315,0	mg

Z uvedeného množství se obvyklým způsobem vyrobí na tabletovacím lisu tableta.

Přikladl

Akutní ošetření metrorrhagie jednorázovou dávkou onapristo nu.

Ženy s dysfunkční metrorrhagií se jednorázově ošetří orálně 200 až 400 mg onapristonu. Výhodné je ošetření v luteální fázi cyklu. Ošetření vede k uklidnění krvácení během 2 až 4 dnů.

Příklad 2

Akutní ošetření menorrhagie a hypermenorrhoea jednorázovou dávkou onapristonu.

Ženy s menorrhagií a hypermenorrhoea se 28. den cyklu, popřípadě první den krvácení ošetří jednorázově orálně 200 až 400 mg onapristonu. Ošetření indukuje menstruaci podobné krvácení normální intensity (asi 30 ml) a doby (asi 5 dnů).

Příklad 3

Profylaktické ošetření metorrhagie jednorázovou dávkou onapristonu

Ženy s dysfunkční metorrhagií se jednorázově ošetří orálně 200 až 400 mg onapristonu všech 28 dnů. Ošetření indukuje menstruaci podobné krvácení normální intensity (asi 30 ml) a doby (asi 5 dnů) a potlačuje výsky metorrhagie. Ošetření pokračuje přes 3 až 6 cyklů.

Příklad 4

Profylaktické ošetření menorrhagie a hypermenorrhoea jednorázovou dávkou onapristonu

Ženy s menorrhagií a hypermenorrhoea se ošetří orálně 200 až 400 mg onapristonu všech 28 dnů. Ošetření indukuje menstruaci podobné krvácení normální intensity (asi 30 ml) a doby (asi 5 dnů) a potlačuje výsky menorrhagie a hypermenorrhoea. Ošetření pokračuje přes 3 až 6 cyklů.

Příklad 5

Akutní ošetření metrorrhagie vícenásobnou aplikací onapristonu

Ženy s dysfunkční metrorrhagií se ošetří orálně 200 až 400 mg/den onapristonu až do uklidnění krvácení, maximál ně po dobu 10 dnů. Počátek ošetření je výhodně v luteální fázi cyklu.

Příklad 6

Akutní ošetření menorrhagie a hypermenorrhoea vícerázovým podáním onapristonu.

Ženy s menorrhagií a hypermenorrhoea se 28. den cyklu, popřípadě první den krvácení ošetří orálně 200 až 400 mg/den onapristonu až do uklidnění krvácení, maximálně po dobu 10 dnů. Ošetření indukuje menstruaci podobné krvácení normální intensity (asi 30 ml) a doby (asi 5 dnů) a potlačuje tím větší ztrátu krve.

Příklad 7

Profylaktické ošetření metrorrhagie vícerárovým podáním onapristonu

Ženy s dysfunkční metrorrhagií se ošetří orálně maximálně 10 dnů dlouho 200 až 400 mg/den onapristonu všech 28 dnů. Ošetření indukuje menstruaci podobné krvácení normální intensity (asi 30 ml) a doby (asi 5 dnů) a potlačuje výskyt metrorrhagie. Ošetření pokračuje přes 3 až 6 cyklů.

Příklad 8

Profylaktické ošetření menorrhagie a hypermenorrhoea vícerázovým podáním onapristonu.

Zeny s menorrhagií a hypermenorrhoea se všech 28 dnů cyklu ošetří po dobu maximálně 10 dnů orálně 200 až 400 mg/den onapristonu. Ošetření indukuje menstruaci podobné krvácení normální intensity (asi 30 ml) a doby (asi 5 dnů) . Ošetření pokračuje 3 až 6 cyklů.

Při ošetření dysfunkčních děložních krvácení podle předloženého vynálezu za použití kompetitivních antagonistů progesteronu se tedy jak zkrátí jinak pozorovaná doba krvácení, tak se také sníží jeho intensita, to znamená, že se drasticky sníží ztráta krve.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   I

   13 - j j5< í ; í—' ! i ' í f

   •f

   cn · ) F O n< '* o ⁹ ' • C/X i co > o i Ol ζ CO s 1-

   _r 1. Použití kompetitivních antagonistů progesteronu pro výrobu léčiv pro ošetření dysfunkčních děložních krvácení.
2. 2. Použití kompetitivních antagonistů progesteronu podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření metrorrhagií.
3. 3. Použití kompetitivních antagonistů progesteronu podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření menorrhagií.
4. 4. Použití kompetitivních antagonistů progesteronu podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření hypermenorrhea,
5. 5. Použití sloučenin ze skupiny zahrnující

   11β- ((4-N,N-dimethylamino)-fenyl)-17p~hydroxy-17a-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on ,

   11β —((4-N,N-dimethylamino)-fenyl)-17p-hydroxy-18-methyl-17a-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on ,

   11β-((4-N,N-dimethylamino)-fenyl)-17aβ-hydroxy-17aα-propinyl-D-homo-4,9(10),16-estratrien-3-on ,

   1Ιβ-p-methoxyfenyl-17β-hydroxy-17a-ethinyl-4,9(10)-estradien-3-on , i

   11β-(4-acetylfenyl-17β-hydroxy-17α-(prop-1-inyl-4,9(10)’ -estradien-3-on ,

   11 β -(4-dimethylaminofenyl)-I7a-hydroxy-17p-(3-hydroxypropyl) -13a-methyl-4,9-gonadien-3-on , (Z)~lip-[4-(dimethylamino)-fenyl]-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1-propeny 1) -est.r-4-en-3-on ,

   11β,19-(4-acetylfenyl)-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l-(Z)-enyl)-4,9(10)-estradien-3-on ,

   11β,19-(4-kyanofenyl)-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l-(Z)-enyl)-4-androstenen-3-on a

   11β,19-(4-(3-pyridinyl)-o-fenylen)-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1-(Z)-enyl)-4-androstenen-3-on jako kompetitivnich antagonistů progesteronu podle nároku 1.
6. 6. Použití 1 až 600 mg kompetitivnich antagonistů progesteronu v denní dávkové jednotce pro výrobu léčiv podle nároku 1 .
7. 7. Použití 50 až 400 mg kompetitivnich antagonistů progesteronu podle nároku 6 .
8. 8. Použití 50 až 400 mg 11β-(4-dimethylaminofenyl)-17a-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13a-methy1-4,9-gonadien-3-onu nebo 50 až 400 mg (Z)-11β-[4-(dimethylamino)-fenyl]-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1-propenyl)-estr-4-en-3-onu podle nároku 6 .