CZ25910U1

CZ25910U1 - Topic composition for prevention and treatment of herpes virus infection or cosmetic application

Info

Publication number: CZ25910U1
Application number: CZ201327864U
Authority: CZ
Original assignee: Favea, Spol. S R. O.
Priority date: 2013-04-30
Filing date: 2013-04-30
Publication date: 2013-09-26

Description

Topický přípravek pro prevenci a léčbu herpesvirové infekce nebo kosmetickou aplikaciTopical preparation for the prevention and treatment of herpesvirus infection or cosmetic application

Oblast technikyTechnical field

Technické řešení se týká topického přípravku pro prevenci a léčbu herpesvirové infekce nebo kosmetickou aplikaci.The invention relates to a topical preparation for the prevention and treatment of herpesvirus infection or cosmetic application.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Labiální opary jsou onemocnění, které zásadním způsobem znepříjemňuje život mnoha lidem. Opary jsou nejčastěji způsobeny viry Herpes simplex I a II. Herpesviry jsou mezi obratlovci celosvětově rozšířeny. Většina z nich je při přirozené infekci vázána na jednoho hostitele. Hostitelé pak mohou být infikováni několika (člověk minimálně osmi) různými členy této čeledi. Tento fakt spolu s genetickou diverzitou poukazují na to, že herpesviry jsou svým původem velmi staré, a že se vyvíjely zároveň se svými hostiteli.Labial cold sores are illnesses that make life difficult for many people. Cold sores are most commonly caused by Herpes simplex I and II viruses. Herpesviruses are widespread among vertebrates worldwide. Most of them are bound to one host in a natural infection. Hosts can then be infected by several (human at least eight) different members of this family. This, together with genetic diversity, suggests that herpesviruses are very old in origin and that they have evolved along with their hosts.

Terapie onemocnění vyvolaných herpesviiy obecně je velmi obtížná a spočívá buď v preventivním zákroku vakcinací nebo v systémovém podání léčiv s přímým antivirovým účinkem. Pouze výjimečně se lze však setkat s antivirotiky s minimálními vedlejšími účinky.The treatment of diseases caused by herpesviiy in general is very difficult and consists either in preventive intervention by vaccination or in systemic administration of drugs with direct antiviral effect. However, only rarely do antiviral drugs with minimal side effects be encountered.

Na přelomu 60. a 70. let minulého století se začal používat v humánní medicíně jeden z prvních protivirových preparátů s obsahem idoxuridinu a trifluridinu k lokálnímu ošetření herpesvirových lézí. Další látkou účinnou proti herpesvirům pak byl vidarabin s relativně vysokou toxicitou. Zlomem v protivirové terapii bylo v polovině 70. let zavedení acicloviru, antivirotika působícího proti Herpesvirus hominis, Herpesvirus varicela-zoster a ve vyšších dávkách také proti viru Epstein-Barr a cytomegalovirům. Počátkem 90. let dochází na tomto poli k dalším významným objevům.At the turn of the 1960s and 1970s, one of the first anti-viral preparations containing idoxuridine and trifluridine for topical treatment of herpesviral lesions began to be used in human medicine. Vidarabine, with relatively high toxicity, was another active agent against herpesviruses. A breakthrough in antiviral therapy was the introduction of aciclovir, an antiviral agent against Herpesvirus hominis, Herpesvirus varicelazoster and, at higher doses, Epstein-Barr virus and cytomegaloviruses in the mid-1970s. In the early 1990s, other significant discoveries were made in this field.

Geny herpesvirů mohou být rozděleny na původní (core) geny pocházející od společného předka (většinou nezbytné pro replikaci viru) a na přídatné (non-core) geny, které se vyvinuly mnohem později a představují přídatné systémy důležité pro přežití viru v konkrétním prostředí.Herpesvirus genes can be divided into parent genes derived from a common ancestor (mostly necessary for virus replication) and non-core genes that have developed much later and represent additional systems important for virus survival in a particular environment.

Původní (core) strukturní geny jsou rozděleny podle funkčních kategorií. Tři z nich, odpovídající genům UL9, UL23 a UL40 HSV-1, se z některých linií během vývoje vytratily. Tyto geny se účastní replikace DNA a jejího obalení kapsidou, správného sestavení virové kapsidy a jejího vycestování z jádra. Produkty některých z těchto genů jsou minoritními složkami virového tegumentu a virového obalu. K. produktům původních genů patří i kapsidový protein (gen UL19), který je hlavní složkou ikosahedrální kapsidy.The core structural genes are categorized by functional category. Three of these, corresponding to the UL9, UL23 and UL40 HSV-1 genes, have disappeared from some lines during development. These genes are involved in DNA replication and encapsulation, proper assembly of the viral capsid and its departure from the nucleus. The products of some of these genes are minor components of the viral tegument and the viral envelope. The products of the original genes also include the capsid protein (UL19 gene), which is a major component of the icosahedral capsid.

Struktura herpesvirové kapsidy není charakteristická pouze pro herpesviry savců, ale také ryb a dokonce bezobratlých. To potvrzuje, že struktura herpesvirové kapsidy je opravdu prastará, řádově ne méně než jeden bilion let. Jestli je původ těchto genů v genech pro buněčné struktury je již zcela zastřeno dokonalou adaptací. Základní systémy kódované těmito geny zahrnují několik hlavních enzymatických pochodů a mnoho interakcí mezi proteiny nebo mezi proteinem a DNA, proto jsou perspektivními místy účinku antivirotik (Davison 1993). Mezi regulační geny herpesvirů HSV1 a HSV2 patří UL39, ODN48, VP16 nebo ODN5.The structure of the herpesvirus capsid is not only characteristic of mammalian herpesviruses, but also of fish and even invertebrates. This confirms that the structure of the herpesvirus capsid is indeed ancient, in the order of not less than one trillion years. Whether the origin of these genes in cell structure genes is already completely obscured by perfect adaptation. The underlying systems encoded by these genes include several major enzymatic processes and many interactions between proteins or between protein and DNA, therefore they are promising sites of action for antiviral drugs (Davison 1993). Herpesvirus regulatory genes HSV1 and HSV2 include UL39, ODN48, VP16 or ODN5.

Mechanizmus účinku nukleosidových analogů, mezi něž aciclovir patří, spočívá v průniku látky do buňky a následné fosfory láci virovou tymidinkinázou (pouze v buňkách obsahujících herpetické viry) nejprve na monofosfát, pak buněčnými kinázami na nukleosidtrifosfát, který se chová jako falešný substrát specifické DNA-polymerázy viru, nebo způsobuje ukončení řetězce vznikající DNA. Může také způsobit přerušení řetězce díky nepřirozené konformaci. Je dostupný v perorální, intravenózní i lokální formě (Spruance et al. 2002). Ostatní účinné látky se stejným mechanizmem účinku jsou dostupné pouze v perorální formě. V humánní medicíně mají tato léčiva význam zvláště při herpesvirové infekci CNS, při onemocnění imunodeficientních pacientů a při těžkých systémových onemocněních způsobených herpesviry.The mechanism of action of nucleoside analogues, such as aciclovir, consists in the penetration of the substance into the cell and subsequent phosphorus by viral thymidine kinase (only in cells containing herpes viruses) first on monophosphate, then by cellular kinases on nucleoside triphosphate which acts as a false substrate virus, or causing chain termination of the nascent DNA. It can also cause chain breaks due to unnatural conformation. It is available in oral, intravenous and topical form (Spruance et al. 2002). Other active substances with the same mechanism of action are only available in oral form. In human medicine, these drugs are of particular importance in herpesvirus CNS infection, in immunodeficient patients and in severe systemic diseases caused by herpesviruses.

-1 CZ 25910 Ul-1 CZ 25910 Ul

Ostatní protiherpesvirové preparáty s jiným mechanizmem účinku se mohou například vázat na virovou mRNA (fomivirsen), zabraňovat kompletování infekčních virových částic (fenylendiaminsulfonamidy), inhibovat virovou ribonukleotidreduktázu nebo inhibovat herpesvirové serinové proteázy a helikázu-primázu. Mezi další místa zásahu antivirotik během replikace viru patří adsorpce a penetrace (fúze) viru, syntéza virových proteinů časné fáze a některé děje během maturace virové kapsidy.For example, other anti-herpesvirus preparations with a different mechanism of action may bind to viral mRNA (fomivirsen), prevent assembly of infectious viral particles (phenylenediamine sulfonamides), inhibit viral ribonucleotide reductase, or inhibit herpesvirus serine proteases and helicase-primase. Other sites of antiviral intervention during viral replication include viral adsorption and penetration (fusion), early-stage viral protein synthesis and some events during viral capsid maturation.

Protivirový účinek mají i interferony, jejich využití v terapii herpesvirových infekcí je však omezené.Interferons also have an antiviral effect, but their use in the treatment of herpesvirus infections is limited.

Vzhledem k vývoji rezistentních kmenů herpesvirů a k ještě stále nezanedbatelným nežádoucím účinkům existujících a používaných antivirotik je neustálý tlak na vývoj nových antiherpesvirových preparátů s rozdílným mechanizmem účinku a vyšší bezpečností.Due to the development of resistant strains of herpesviruses and the still significant incidence of existing and used antiviral drugs, there is a constant pressure to develop new antiherpesviral agents with different mechanisms of action and greater safety.

Moderní terapie herpesvirových onemocnění se zaměřuje také na využití tzv. antisense oligonukleotidů. Oligonukleotidy jsou nemodifikované nebo chemicky upravené jednořetězcové molekuly DNA. Obecně lze říci, že jsou poměrně krátké (o délce 13 až 25 nukleotidů) a vyznačují se schopností hybridizovat (alespoň teoreticky) s jedinečnou sekvencí v celkové skupině molekul RNA (popř. DNA) přítomných v buňkách. Ačkoli není složitou záležitostí oligonukleotidy syntetizovat, je jejich použití poměrně omezeno, protože v přirozeném prostředí buňky dochází rychle k jejich rozkladu působením intracelulámích endonukleáz a exonukleáz, které se obvykle vyznačují 3'5' štěpící aktivitou (Wickstrom, E. 1986, Akhtar, S. et al. 1991, Eder, P. S. et al. 1991). Uvedený fakt vedl k vývoji různých modifikací oligonukleotidů, které se vyznačují vyšší stabilitou v biologickém prostředí plném nukleáz.Modern therapy of herpesvirus diseases also focuses on the use of antisense oligonucleotides. Oligonucleotides are unmodified or chemically modified single-stranded DNA molecules. In general, they are relatively short (13 to 25 nucleotides in length) and are characterized by the ability to hybridize (at least theoretically) to a unique sequence in the total group of RNA molecules (or DNA) present in cells. Although it is not a difficult matter to synthesize oligonucleotides, their use is relatively limited, since in the natural environment of a cell they are rapidly degraded by intracellular endonucleases and exonucleases, which are typically characterized by 3'5 'cleavage activity (Wickstrom, E. 1986, Akhtar, S. et al., 1991, Eder, PS et al., 1991). This has led to the development of various modifications of oligonucleotides which exhibit greater stability in a nuclease-rich biological environment.

První chemicky syntetizované modifikované oligonukleotidy byly methylfosfonáty. Methylfosfonátové oligonukleotidy jsou nenabité oligomery, ve kterých je atom kyslíku neúčastnící se vodíkového můstku nahrazen methylovou skupinou na každém fosforu v oligonukleotidovém řetězci. Ačkoli tyto oligonukleotidy mají vynikající stabilitu v biologických systémech (Miller, P. S. et al. 1979), absence náboje snižuje jejich rozpustnost a tím pádem také omezuje jejich aplikovatelnost.The first chemically synthesized modified oligonucleotides were methylphosphonates. Methylphosphonate oligonucleotides are uncharged oligomers in which an oxygen atom not participating in the hydrogen bridge is replaced by a methyl group on each phosphorus in the oligonucleotide chain. Although these oligonucleotides have excellent stability in biological systems (Miller, P.S. et al. 1979), the absence of charge reduces their solubility and thus also limits their applicability.

Fosforothioáty jsou nejčastěji studované a experimentálně používané oligonukleotidy. Jejich nukleázová stabilita je v experimentech dostačující, což představuje jednu z klíčových podmínek při terapeutickém využití těchto oligonukleotidů. Současně jsou upřednostňovány i díky relativní nenáročnosti jejich syntézy. Nicméně, nahrazení jednoho z kyslíku nepodílejícího se na vzniku vodíkového můstku v oligonukleotidovém řetězci zavádí chiralitu na fosfor. Jedná se o modifikaci první generace.Phosphorothioates are the most commonly studied and experimentally used oligonucleotides. Their nuclease stability is sufficient in experiments, which is one of the key conditions for the therapeutic use of these oligonucleotides. At the same time, they are also preferred due to the relative ease of their synthesis. However, the replacement of one of the oxygen not involved in the formation of a hydrogen bridge in the oligonucleotide chain introduces chirality to phosphorus. It is a modification of the first generation.

Modifikace bází 2. generace zahrnuje napříkladModifications of the 2nd generation bases include, for example

Qop-0‘Qop-0 ‘

i.and.

IAND

O,O,

2'-O-methyl (OMe)2'-O-methyl (OMe)

2'-O-methoxy-ethyl (MOE).2'-O-methoxyethyl (MOE).

-2CZ 25910 Ul-2EN 25910 Ul

Modifikace bází 3. generace zahrnuje napříkladModification of the 3rd generation bases includes, for example

O=p-*O“O = p- * O '

I locked nucleic acid (LNA).I locked nucleic acid (LNA).

Během posledních let bylo zveřejněno mnoho studií, kdy se s použitím těchto modifikovaných oligonukleotidů podařilo docílit velmi účinných antisense efektů jak na tkáňových kulturách, tak in vivo. Tyto poznatky vedly k zavedení fosforothiolátových terapeutických oligonukleotidů do klinických studií.In recent years, many studies have been published in which these modified oligonucleotides have been able to achieve very effective antisense effects on both tissue cultures and in vivo. These findings have led to the introduction of phosphorothiolate therapeutic oligonucleotides into clinical trials.

Oligonukleotidy jsou teoreticky navrženy tak, aby specificky ovlivňovaly proces přenosu genetické informace z genů do proteinů. Je nutné si uvědomit, že mechanizmy, které mohou vyvolat očekávané účinky léčby pomocí antisense oligonukleotidů, jsou poměrně složité. Ačkoli některé z těchto mechanismů antisense inhibice byly již charakterizovány, existuje stále rada nezodpovězených otázek. Na základě mechanizmu účinku lze antisense oligonukleotidy rozdělit do dvou základních skupin:Oligonucleotides are theoretically designed to specifically affect the process of transferring genetic information from genes to proteins. It should be appreciated that the mechanisms that can produce the expected effects of antisense oligonucleotide treatment are quite complex. Although some of these antisense inhibition mechanisms have been characterized, there are still many unanswered questions. Based on the mechanism of action, antisense oligonucleotides can be divided into two basic groups:

(a) RNasa H-dependentní oligonukleotidy, které navodí degradaci mRNA, (b) oligonukleotidy se sférickou blokací, které na základě fyzikálních mechanizmů zabraňují sestřihu RNA nebo procesu translace.(a) RNase H-dependent oligonucleotides that induce mRNA degradation; (b) spherically blocking oligonucleotides that prevent physical splicing of RNA or the translation process by physical mechanisms.

Do současné doby byla publikována celá rada experimentů týkajících se konkrétního využití antisense oligonukleotidů k léčbě onemocnění způsobených herpesviry. Vinogradov SV et al. (1994) použili ve svých experimentech antisense oligonukleotidy, které byly upraveny tak, že byly ukončeny hydrofobními substituenty, která umožnily zvýšení jejich aktivity. Následně byl studován jejich účinek na reprodukci herpes simplex viru typu 1 ve Věro buňkách. Byly použity dva typy oligonukleotidů: 12-mer komplementární k sestřihovému místu 983-994 rané mRNA-5 viru a 19-mer komplementární k sekvenci, která kóduje mRNA virové DNA-polymerázy. Tyto oligonukleotidy byly upraveny na 5'-koncích s n-undecylovým nebo cholesterylovým zbytkem a na 3'-konci s akridinem nebo 1,7-heptanediolem. Ve srovnám s nemodifikovanými oligonukleotidy, vykazovaly hydrofobní mnohem vyšší aktivitu při potlačení HSV-1 infekce v mikromolárních koncentracích.To date, a number of experiments have been published on the specific use of antisense oligonucleotides to treat diseases caused by herpesviruses. Vinogradov SV et al. (1994) used antisense oligonucleotides in their experiments, which were engineered to be terminated with hydrophobic substituents that allowed their activity to increase. Subsequently, their effect on reproduction of herpes simplex virus type 1 in Věro cells was studied. Two types of oligonucleotides were used: the 12-mer complementary to the 983-994 splice site of the early mRNA-5 virus and the 19-mer complementary to the sequence that encodes the viral DNA polymerase mRNA. These oligonucleotides were engineered at the 5'-end with an n-undecyl or cholesteryl residue and at the 3'-end with acridine or 1,7-heptanediol. Compared to unmodified oligonucleotides, they exhibited much more hydrophobic activity in suppressing HSV-1 infection at micromolar concentrations.

Kvůli lepší vstřebatelnosti oligonukleotidů do buňky se v nedávné době začaly používat lipozomy, které oligonukleotidy ochrání a současně usnadňují jejich buněčnou intemalizaci. Obvykle se používají lipozomy složené z neutrálu (fosfatidylcholin, cholesterol a dioleoylfosfatidylethanolamin) anebo kationtové lipidy N-(l-(2,3-dioleoyloxy)propyl)-N,N. Alternativním přístupem je obalení oligonukleotidů do nanočástic cyklodextrinů. Jedná se o vhodnou alternativu vůči klasickým lipozomům. Je prokázáno, že savčí buňky mohou oligonukleotidy v cyklodextrinech absorbovat. Např. publikace: Antisense Res Dev. 1995 Fall; 5(3):185-92. Use of cyclodextrin and its derivatives as carriers for oligonucleotide delivery, Zhao Q, Temsamani J, Agrawal S.Due to the improved absorption of oligonucleotides into the cell, liposomes have recently been used to protect oligonucleotides while facilitating their cellular intemalization. Usually, liposomes composed of neutral (phosphatidylcholine, cholesterol and dioleoylphosphatidylethanolamine) or cationic lipids N- (1- (2,3-dioleoyloxy) propyl) -N, N are used. An alternative approach is to encapsulate oligonucleotides into cyclodextrin nanoparticles. It is a suitable alternative to classical liposomes. It has been shown that mammalian cells can absorb oligonucleotides in cyclodextrins. E.g. publication: Antisense Res Dev. 1995 Fall; 5 (3): 185-92. Use of cyclodextrin and its derivatives as carriers for oligonucleotide delivery, Zhao Q, Temsamani J, Agrawal S.

Oligonukleotidy se dosud používaly pouze při systémové léčbě nebo ve formě očních kapek. Nevýhodou systémového podávání oligonukleotidů je nutnost aplikace vysokých dávek. Vzhledem k jejich specifickému náboji je pak systémová léčba oligonukleotidy v některých případech provázena nežádoucími účinky, které vycházejí z jejich vazby na plazmové proteiny.Oligonucleotides have so far been used only in systemic treatment or in the form of eye drops. A disadvantage of systemic administration of oligonucleotides is the need to administer high doses. Due to their specific charge, systemic treatment with oligonucleotides in some cases is accompanied by adverse effects resulting from their binding to plasma proteins.

O možnostech použití volných nukleotidů v podpůrné terapii oparů se literatura nezmiňuje, jakož i o jejich použití jako přírodní filtry UV záření.The possibility of using free nucleotides in herpes supportive therapy is not mentioned in the literature, as well as their use as natural UV filters.

-3CZ 25910 Ul-3EN 25910 Ul

Podstata technického řešeníThe essence of the technical solution

Cílem technického řešení je odstranit nedostatky dosavadního stavu techniky a poskytnout topický přípravek pro prevenci a léčbu herpesvirové infekce. U lokální terapie se používají pouze velmi malé dávky a tyto oligonukleotidy se nevstřebávají do krve, takže nedochází k nežádoucím vedlejším účinkům. Oligonukleotidy podle technického řešení jsou navrženy tak, aby měly funkci antisense oligonukleotidů proti vybraným regulačním a strukturním sekvencím herpesvirů a brání jejich transkripci nebo translaci, tedy blokuj í expresi genů.The aim of the invention is to overcome the shortcomings of the prior art and to provide a topical preparation for the prevention and treatment of herpesvirus infection. For topical therapy, only very small doses are used and these oligonucleotides are not absorbed into the blood, thus avoiding undesirable side effects. The oligonucleotides of the invention are designed to function as antisense oligonucleotides against selected herpesvirus regulatory and structural sequences and prevent their transcription or translation, i.e., block gene expression.

Technické řešení se týká topického přípravku pro prevenci a léčbu herpesvirové infekce nebo kosmetickou aplikaci, jehož podstatou je, že zahrnuje účinnou složku obsahující alespoň jeden nukleotid a/nebo alespoň jeden oligonukleotid a/nebo alespoň jeden modifikovaný oligonukleotid inhibující expresi alespoň jednoho regulačního genu a/nebo alespoň jednoho strukturního genu herpesvirů způsobujícího opar, s výhodou Je inhibován regulační gen vybraný ze skupiny zahrnující UL39, ODN48, VP16 nebo ODN5 a/nebo strukturní gen vybraný ze skupiny zahrnující UL9, UL23 nebo UL40.The invention relates to a topical preparation for the prevention and treatment of herpesvirus infection or cosmetic application, which comprises an active ingredient comprising at least one nucleotide and / or at least one oligonucleotide and / or at least one modified oligonucleotide inhibiting expression of at least one regulatory gene and / or a regulatory gene selected from the group consisting of UL39, ODN48, VP16 or ODN5 and / or a structural gene selected from the group comprising UL9, UL23 or UL40 is inhibited.

Topický přípravek podle technického řešení se používá na labiální, nebo genitální opary způsobující HSV1 nebo HSV2 podle pořadí.The topical formulation of the invention is applied to labial or genital cold sores causing HSV1 or HSV2 respectively.

S výhodou jsou nukleotidy vybrané ze skupiny obsahující 5'-AMP, 5'-CMP, 5'-GMP, 5-UMP, 3'AMP, 3-CMP, 3'-GMP nebo 3'-UMP a oligonukleotidy jsou vybrané ze skupiny obsahující SEQ ID No. 1, SEQ ID No. 2, SEQ ID No. 3, SEQ ID No. 4, SEQ ID No. 5 nebo SEQ ID No. 6. Oligonukleotidy podle technického řešení jsou vyrobeny s výhodou synteticky běžně známými postupy amplifikace pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). Volné nukleotidy se vyrábí chemickou cestou, nebo mohou být získány z mikroorganizmů a to zejména kvasinek běžně známými postupy.Preferably, the nucleotides are selected from the group consisting of 5'-AMP, 5'-CMP, 5'-GMP, 5-UMP, 3'AMP, 3-CMP, 3'-GMP or 3'-UMP, and the oligonucleotides are selected from the group of containing SEQ ID NO. 1, SEQ ID NO. 2, SEQ ID NO. 3, SEQ ID NO. 4, SEQ ID NO. 5 or SEQ ID NO. 6. The oligonucleotides of the present invention are preferably produced synthetically by conventional polymerase chain reaction (PCR) amplification techniques. The free nucleotides are produced by chemical means or can be obtained from microorganisms, especially yeast, by conventional methods.

Topický přípravek podle technického řešení může obsahovat alespoň jeden modifikovaný oligonukleotid vyrobený běžně známými postupy. S výhodou obsahuje modifikovaný oligonukleotid SEQ ID No. 7, SEQ ID No. 8 nebo SEQ ID No. 9.The topical formulation of the invention may comprise at least one modified oligonucleotide produced by known methods. Preferably, the modified oligonucleotide comprises SEQ ID NO. 7, SEQ ID NO. 8 or SEQ ID NO. 9.

Množství oligonukleotidů v topickém přípravku je 0,000 001 až 1 % hmotn. a/nebo 0,001 až 50 % hmotn. volných nukleotidů v různé čistotě na celkovou hmotnost přípravku. S výhodou obsahuje 0,001 až 15 % hmotn. volných nukleotidů na celkovou hmotnost přípravku. Nukleotidy v přípravku fungují mimo jiné jako UV filtry. Aktivují také imunitní procesy v těle, což vede k urychlení celkové imunitní odpovědi proti virům.The amount of oligonucleotides in the topical preparation is 0.000001 to 1% by weight. and / or 0.001 to 50 wt. of free nucleotides of varying purity to the total weight of the preparation. Preferably it comprises 0.001 to 15 wt. free nucleotides per total weight of the formulation. Nucleotides in the preparation act inter alia as UV filters. They also activate the immune processes in the body, leading to an accelerated overall immune response against viruses.

Podle dalšího provedení technického řešení je účinná složka enkapsulována do nanočástic, kdy je oligonukleotid uzavřen např. do sféry z cyklodextrinů, která umožňuje snadnější průnik pokožkou a do postižené buňky. Oligonukleotidy mohou být do prostředku přimíchány ve formě sušeného prášku s výhodou získaného lyofilizací nebo ve formě tekuté.According to another embodiment of the invention, the active ingredient is encapsulated into nanoparticles where the oligonucleotide is encapsulated, for example, into a cyclodextrin sphere, which allows easier penetration through the skin and into the affected cell. The oligonucleotides may be admixed with the composition in the form of a dried powder, preferably obtained by lyophilization or in the form of a liquid.

Dále může přípravek obsahovat hydratující složku, s výhodou kyselinu hyaluronovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.Further, the composition may contain a hydrating component, preferably hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ještě další složky, které může přípravek podle technického řešení obsahovat jsou antimikrobiální složka nebo fyziologicky přijatelná pomocná látka s výhodou vybraná ze skupiny zahrnující mikrokrystalickou celulózu, beta glukan, laktózu, škrob, oxid křemičitý, stearan hořečnafy, cyklodextrin včetně derivátů, hydroxypropylmetylcelulózu, sodnou sůl karboxymetylcelulózy, xylitol, manitol, erythritol, HPMC Pharmacoat, Na CMC Acdisol, vazelínu, lanolinový olej, tekutý parafín, propylenglykol, stearomakrogol 100, stearomakrogol 1050, cetylalkohol, lehký tekutý parafín, propylparaben, methylparaben, kakaový olej, vepřové sádlo, glycerogel želatiny, alginátu, agar, chlorhexidin-diglukonát, chlorhexidin, hydroxid hlinitý, fosforečnan hlinitý, křemičitan hořečnafy, galan propylnatý, vodu, Carbopol, panthenol, glycerin, olivem, wallinat 30M (myreth3 myristát), olivový olej, glycerylmonostearát, abil 100, skvalen, butylparaben, suttocid, makadamový olej, alantoin, včelí vosk a jeho deriváty, polyakrylát sodný, polylysin a jeho deriváty, soli laureátu, cetearylalkohol, nikotinamid, kokosové máslo, isododekan, nebo jejich směsi.Still other ingredients that the formulation of the present invention may contain are an antimicrobial component or a physiologically acceptable excipient preferably selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, beta-glucan, lactose, starch, silica, magnesium stearate, cyclodextrin including derivatives, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose , xylitol, mannitol, erythritol, HPMC Pharmacoat, Na CMC Acdisol, petrolatum, lanolin oil, liquid paraffin, propylene glycol, stearomacrogol 100, stearomacrogol 1050, cetyl alcohol, light liquid paraffin, propylparaben, methylparaben, cacaolate, pig oil, pork oil, pig , agar, chlorhexidine digluconate, chlorhexidine, aluminum hydroxide, aluminum phosphate, magnesium silicate, propyl gallate, water, Carbopol, panthenol, glycerin, olive, wallinate 30M (myreth3 myristate), olive oil, glyceryl monostearate, butyl 100, squalene suttoc id, macadam oil, allantoin, beeswax and its derivatives, sodium polyacrylate, polylysine and its derivatives, laureate salts, cetearyl alcohol, nicotinamide, coconut butter, isododecane, or mixtures thereof.

-4CZ 25910 Ul-4GB 25910 Ul

Ještě další složkou, kterou může přípravek podle technického řešení obsahovat jsou doplňkové látky, s výhodou jsou vybrány ze skupiny zahrnující další imunitu povzbuzující přísady, vitamíny nebo minerály a jiné biologicky aktivní látky.Yet another component that the formulation of the invention may contain are additives, preferably selected from the group consisting of other immune-enhancing additives, vitamins or minerals and other biologically active substances.

Přípravek podle technického řešení může být vyráběn v různých aplikačních formách, zejména v pevné, polotuhé nebo tekuté aplikační formě, s výhodou ve formě krému, masti, gelu, suspenze nebo náplasti. Aplikuje se lokálně na pokožku.The preparation according to the invention can be produced in various dosage forms, in particular in solid, semi-solid or liquid dosage form, preferably in the form of a cream, ointment, gel, suspension or patch. It is applied topically to the skin.

Přípravek podle technického řešení se používá k prevenci nebo léčbě oparů způsobených herpesvirovou infekcí, s výhodou HSV1 nebo HSV2 viry, které způsobují labiální nebo genitální opary. Je určeny také k podpůrné terapii.The composition of the invention is used to prevent or treat cold sores caused by herpesvirus infection, preferably HSV1 or HSV2 viruses that cause labial or genital cold sores. It is also intended for supportive therapy.

Při humánní nebo veterinární podpůrné terapii se přípravek podle technického řešení použije v kombinaci s jinými farmaceutickými přípravky jako doplněk specifické konvenční terapie oparů.In human or veterinary supportive therapy, the formulation of the invention is used in combination with other pharmaceutical formulations in addition to specific conventional cold sore therapy.

Topicky přípravek podle technického řešení může být součástí farmaceutických, veterinárních nebo kosmetických výrobků nebo zdravotních prostředků, přičemž farmaceutický výrobek nebo zdravotní prostředek může dále s výhodou obsahovat antibiotika a/nebo antivirotika.Topically, the formulation according to the invention may be part of pharmaceutical, veterinary or cosmetic products or medical devices, wherein the pharmaceutical product or medical device may further preferably comprise antibiotics and / or antivirals.

Příklady provedení technického řešeníExamples of technical solution

Příklad 1: Výroba oligonukleotidů a nukleotidůExample 1: Production of oligonucleotides and nucleotides

Sekvence ID Nos: 1 až 6 podle technického řešení se vyrobily standardními metodami amplifikace DNA nebo RNA pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), které jsou odborníkovi v oboru dobře známé. Prováděly se na pevné fázi za použití fosforamiditových jednotek vytvoře20 ných z chráněných 2'-deoxynukleotidů (dA, dC, dG a dT), nebo ribonukleosidů (rA, rC, rG a rU). V případě SEQ ID No. 7 až 9 se použily oligonukleotidy chemicky modifikované, přesněji SEQ ID No. 7 odpovídá *UL39 -PMO obsahující modifikované locked nucleic acid (LNA) báze, SEQ ID No. 8 odpovídá *UL39 -OMe obsahující 2'-O-methyl (2'-OMe) modifikované báze a SEQ ID No. 9 odpovídá *UL39 -PS obsahující modifikované báze fosforothioátem (PS). Tyto modifiko25 vaně báze byly vyrobeny standardními metodami, které jsou odborníkovi v dané oblasti dobře známé.SEQ ID NOS: 1 to 6 according to the invention were prepared by standard DNA or RNA amplification methods by polymerase chain reaction (PCR), which are well known to the person skilled in the art. They were performed on the solid phase using phosphoramidite units formed from protected 2'-deoxynucleotides (dA, dC, dG and dT), or ribonucleosides (rA, rC, rG and rU). In the case of SEQ ID NO. 7 to 9, oligonucleotides chemically modified, more specifically SEQ ID NO. 7 corresponds to * UL39 -PMO containing modified locked nucleic acid (LNA) bases, SEQ ID NO. 8 corresponds to * UL39 -OMe containing 2'-O-methyl (2'-OMe) modified base and SEQ ID NO. 9 corresponds to * UL39 -PS containing modified bases with phosphorothioate (PS). These modified bases were made by standard methods well known to those skilled in the art.

Volné nukleotidy se vyrobily fermentací kvasinek, běžně známým postupem.The free nucleotides were produced by yeast fermentation according to a conventional method.

Příklad 2: Antivirotický krémExample 2: Antiviral cream

glyceryl laureát glyceryl laureate 7,00 7.00 včelí vosk (Beeswax Yellow), polyakrylát sodný beeswax (Beeswax Yellow), sodium polyacrylate 7,00 7.00 glycerin glycerine 6,00 6.00 hyaluronát sodný sodium hyaluronate 5,00 5.00 trfglyeeridy kyseliny kapryiové/kaprinové caprylic / capric acid triglycerides 2,50 2.50 skvalen skvalen 2,00 2.00 cyklodextrin cyclodextrin 1,50 1.50 poiylysin poiylysin 0,20 0.20 5’~AMP, 5'-CMP, 5'-GMP,5'-UMP 5 'AMP, 5'-CMP, 5'-GMP, 5'-UMP 0,10 0.10 voda přidáno do 100 % water added to 100% 68,70 68.70 Celkem (%) Total (%) 100,00 100.00

-5CZ 25910 Ul-5GB 25910 Ul

Příklad 3: Antivirotický oleogel tkni , . P u, . . * .^v . Y . .·< ...... . * ........ř > * * ..·,<« .. * * . . N A < xExample 3: Antivirotic oleogel tissue,. P u,. . *. ^v . Y. . · <....... * ........>> * * .. ·, <«.. * *. . NA <x | voda | water 83.00 83.00 glyceryl laureát glyceryl laureate 7,00 7.00 olej z konopných semen hemp seed oil 5,00 5.00 distearát polvglyceryi-3 methvlglukózy polyglyceryl-3 methylglucose distearate 2,50 2.50 PPG-14 dimethikon PPG-14 dimethicone 1,00 1.00 Carbomer Carbomer 0,80 0.80 hydroxymethylglydnát sodný sodium hydroxymethylglydate 0,60 0.60 5'-AMP, 5 '-CMP, 5'~GMP_S5'-UMP5'-AMP, 5'CMP, 5'-GMP _with 5'-UMP 0,10 0.10 Celkem (%) Total (%) 100,00 100.00

Carbomer je název pro řadu polymerů zejména vyrobené z kyseliny akrylové.Carbomer is the name for a number of polymers especially made from acrylic acid.

Příklad 4: Antivirotický gelExample 4: Antiviral gel

Složení Ingredients % % voda water 97,40 97.40 PEG-14 dimethikon PEG-14 dimethicone 1,00 1.00 Carbomer Carbomer 0,80 0.80 hydroxymethylglycinát sodný sodium hydroxymethylglycinate 0,60 0.60 5'-AMP, 5'-CMP, 5'-GMP,5'-UMP 5'-AMP, 5'-CMP, 5'-GMP, 5'-UMP 0,10 0.10 E-poíyíysin E-polyysine 0,10 0.10 Celkem (%) Total (%) 100,00 100.00

Příklad 5: Antivirotické sérumExample 5: Antiviral serum

voda water 88,80 88.80 PEG-40 hydrogenovaný ricínový olej PEG-40 hydrogenated castor oil 5,00 5.00 izododekan / dimethikon krospolymer-3 isododecane / dimethicone crospolymer-3 3,00 3.00 panthenol panthenol 3,00 3.00 xantínová guma xanthine gum 0,10 0.10 5'-AMP, 5'-CMP, 5'-GMP,5'-UMP 5'-AMP, 5'-CMP, 5'-GMP, 5'-UMP 0,10 0.10 benzylalkohol, methylctíorizothiazolinon, methvlizothíazoíinon benzyl alcohol, methyl trifluorothiazolinone, methylisothiazolinone 0,10 0.10 Celkem (%) Total (%) 100,00 100.00

-6CZ 25910 Ul-6EN 25910 Ul

Příklad 6: Antivirotické tělové mlékoExample 6: Antivirotic Body Lotion

S»i S »i izostearyl neopentanoát isostearyl neopentanoate 4,000 4,000 poiygIyeeryl-3 kaprál poiygIyeeryl-3 carp 2,000 2,000 glycerin glycerine 2,000 2,000 hydroxymethylglycinát sodný sodium hydroxymethylglycinate 1,000 1,000 cetylalfcohoi cetylalfcohoi 0,500 0.500 polysorbáUdO (poiyoxyethylen (20) sorbitan monostearát) polysorbate (polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate) 0,500 0.500 1 Carbomer 1 Carbomer 0,250 0.250 i kyselina citrónová and citric acid 0,200 0.200 Antisense oligonukleotidy · Antisense oligonucleotides · 0,010 0.010 polylysin polylysine 0,018 0.018 voda do 100 (voda) water up to 100 (water) 89,422 89,422 j Celkem (%) j Total (%) I 100,000 I 100,000

* Sense 5’-rGrGrUrArCrUrUrUrArUrGrGrUrGrUrUrGrArUdTdT-3’ Antisense 5’-rArUrCrArArCrArCrCrArUrArArArGrUrArCrCdTdT-3'* Sense 5’-rGrGrUrArCrUrUrUrArUrGrGrUrGrUrUrGrArUdTdT-3 ’Antisense 5--rArUrCrArArCrArCrCrArUrArArArGrUrArCrCdTr

Příklad 7: Antivirotické pleťové mlékoExample 7: Antivirotic lotion

olej z konoplných semen hemp seed oil 5,000 5,000 PCA glyceryíoíeát PCA glyceryl acetate 1,000 1,000 glyceryl monolaureát glyceryl monolaureate 3,000 3,000 polyglyeeryi-3 kaprát polyglyeeryl-3 caprate 2,000 2,000 glycerin glycerine 2,000 2,000 hydroxymethylglycinát sodný sodium hydroxymethylglycinate i ,000 i, 000 cetylalkohoi cetylalkohoi 0,500 0.500 polysorbát-60 polysorbate-60 0,500 0.500 Carbomer Carbomer 0,250 0.250 kyselina citrónová citric acid 0,200 0.200 S'-AMP, S'-CMP, 5'-GMP,5'-UMP S'-AMP, S'-CMP, 5'-GMP, 5'-UMP 0,100 0.100 polylysin polylysine 0,028 0,028 voda do 100% water up to 100% 84,422 84,422 Celkem (%) Total (%) 100,000 100,000

-7CZ 25910 Ul-7GB 25910 Ul

Příklad 8: Antivirotická emulze do polštářků na náplastiExample 8: Anti-viral emulsion for patch pads

... .4.2 Ζ'ΞΙΞΞΞ“ ΞΞ'.ΞΞΞΣΖ.'_ΖΙ·ΞΊ voda m _nn ... .4.2 Ζ'ΞΙΞΞΞ “ΞΞ'.ΞΞΞΣΖ .'_ ΖΙ · ΞΊ water m _nn

voda water 92,00 92.00 panthenol panthenol ' 3,00 3,00 poíysorbát 60 polysorbate 60 3,00 3.00 tokoferol tocopherol 0,50 0.50 níacínamid niacinamide n,50 n, 50 olej z mátových listů mint leaf oil 0,50 0.50 xantanová guma xanthan gum o,40 o, 40 5'-ÁMP, 5'-CMP. 5'-GMP,5'-UMP 5'-AMP, 5'-CMP. 5'-GMP, 5'-UMP 0,10 0.10 Celkem (%) Total (%) 100,00 100.00

Příklad 9: Antivirotický olejExample 9: Antiviral oil

’ % ’% olivový olej olive oil 54,90 54.90 mandlový olej ÍPrunus Amygdatas Dulcis Oil) almond oil ÍPrunus Amygdatas Dulcis Oil) 40,00 40.00 PEG 30 dipolvhydroxystearát PEG 30 dipolvhydroxystearate 3,00 3.00 voda water 1,00 1.00 tokoferol tocopherol 0,50 0.50 olej z mátových listů (Melaleuca Alternifolia Leať Oil) mint leaves (Melaleuca Alternifolia Leať Oil) 0,50 0.50 5'~AMP, 5'-CMP, 5'-GMP,5'-UMP 5'-AMP, 5'-CMP, 5'-GMP, 5'-UMP 0,10 0.10 Celkem (%) Total (%) 100,00 100.00

Příklad 10: Antivirotický balzám na rtyExample 10: Anti-viral lip balm

SlA,i ... · . .% ·· SlA, i ... ·. .% ·· máslo z máselného stromu (Butyrospermum Parkii Butter) butter from butter tree (Butyrospermum Parkii Butter) 43,90 43.90 mandlový olej (Primus Amygdalus Dulcis Oil) almond oil (Primus Amygdalus Dulcis Oil) 30,00 30,00 voda water 15,00 15.00 glycerin. glycerine. 5,00 5.00 PEG 30 dipolvhydroxystearát PEG 30 dipolvhydroxystearate 5,00 5.00 tokoferol tocopherol 0,50 0.50 olej z mátových listů (Melaleuca Alternifolia Leaf Oil) mint leaves (Melaleuca Alternifolia Leaf Oil) 0,50 0.50 5-AMP, 5'-€MP, 5'-GMP,5'-UMP 5-AMP, 5'-MP, 5'-GMP, 5'-UMP 0,10 0.10 Celkem (%) Total (%) 100,00 100.00

-8CZ 25910 Ul-8GB 25910 Ul

Příklad 11: Antivirotický balzám na rtyExample 11: Anti-viral lip balm

· -------- ' Ί · -------- 'Ί máslo z máselného stromu (Butyrospermum Parícií Butter) Butter Tree Butter (Butyrospermum Paris Butter) 43,90 43.90 Premis Amygdalus Duleís Otl (mandlový olej) Premis Amygdalus Duleís Otl (Almond Oil) 30,00 30,00 voda water 15,00 15.00 glycerin glycerine 5,00 5.00 Pl-G 30 dípolyhydroxystearái P1-G 30 dipolyhydroxystearate 5,00 5.00 totoferol totoferol ............... 0,50 ............... 0.50 olej z mátových listů (Meialeuca Álternifotía Leaf Oi!) mint leaf oil (Meialeuca Álternifotía Leaf Oi!) 0,40 0.40 b-cyklodextrin b-cyclodextrin ............................0,15 ............................ 0.15 oligonuklsotídy* oligonucleotides * 0,05 0.05 Celkem (%) Total (%) 100,00 100.00

* Sense 5'-rArUrCrGrGrCrCrCrUrGrArArGrUrArUrGrArGdTdT-3' Antisense 5'-rCrUrCrArUrArCrUrUrCrArGrGrGrCrCrGrArUrUrG-3'* Sense 5'-rArUrCrGrGrCrCrCrUrGrArArGrUrArUrGrArGdTdT-3 'Antisense 5'-rCrUrCrArUrArCrUrUrCrArGrGrGrCrCrGrArUrUr

Příklad 12: Antivirotícká emulze do polštářků na náplastiExample 12: Anti-viral emulsion for patch pads

''.. ? ~ '' ..? ~ voda water 92,00 92.00 panthenol panthenol 3,00 3.00 polysorbát 60 polysorbate 60 3,00 3.00 totoferol totoferol 0,50 0.50 niacínamid niacinamide 0,50 0.50 olej z mátových listů (Meialeuca Álternifeíia Leaf Oíl) mint leaf oil (Meialeuca Álternifeíia Leaf Oíl) 0,50 0.50 xantanová guma xanthan gum 0,30 0.30 b-cyklodextrin b-cyclodextrin 0,13 0.13 oligonukleotidy* oligonucleotides * 0,07 0.07 Celkem (%) Total (%) 100,00 100.00

*Sense 5' rGrGrUrArCrUrUrUrArUrGrGrUrGrUrUrGrArUdTdT-3' Antisense 5 -rArUrCrArArCrArCrCrArUrArArArGrUrArCrCdTdT-3'* Sense 5 'rGrGrUrArCrUrUrUrArUrGrGrUrGrUrUrGrArUdTdT-3' Antisense 5 -rArUrCrArArCrArCrCrArUrArArArGrUrArCrCdTdT-3 '

-9CZ 25910 Ul-9EN 25910 Ul

Příklad 13: Antivirotický krémExample 13: Antiviral cream

glyceryl laureát glyceryl laureate Bl 7.00 Bl 7.00 včelí vosk žlutý ,(Beeswax Yeílow), polvakrylái sodný yellow beeswax, (Beeswax Yelow), sodium polyvacrylate 7,00 6.00 7.00 6.00 glycerin glycerine hyaíuronát sodný sodium hyururonate 5,00 5.00 mglyeeridy kyseliny kapryiové/kaprinové mglyeerides of caprylic / capric acid 2,50 2.50 skvalen skvalen 2,00 2.00 cykfodexírin cyclodexirin 1,50 1.50 0,20 0.20 oligonukleotidy* oligonucleotides * 0,07 0.07 voda do 100% water up to 100% 68,73 68.73 Celkem (%) Total (%) 100,0000 100.0000

*5'-GTT CTT TCG GGT CAT GCT CTT GTA ATT TTT TAA TAG ACA ATG ACC ACG TTC GGA -3'* 5'-GTT CTT GGT CAT GCT CTT GTA ATT TTT TAA TAG ACA ATG ACC ACG TTC GGA -3 '

Příklad 14: Antivirotický oleogelExample 14: Antiviral oleogel

...· . · ... ... ·. · ... v % in% voda water 82,60 82.60 glyceryl laurát ................................ glyceryl laurate ................................ 7,00 7.00 konopný olej (Cannabis Sativa Seed oíl) ...... Cannabis Oil (Cannabis Sativa Seed Clay) ...... 5,00 5.00 dístearát polyglyceryl-3 methylgiuózy polyglyceryl-3 methylgiuose distearate 2,50 2.50 PEG-14 dimethíkon ..................................................... PEG-14 dimethicone .............................................. ....... 1,00 1.00 Carbomer ................................. Carbomer ................................. 0,80 0.80 hydroxymethvglyeínát sodný sodium hydroxymethylglygeinate 0,60 0.60 eyklodextrin .......................................... eyklodextrin .......................................... 0,4 0.4 oligonukleotidy* ........ ................. oligonucleotides * ........ ................. 03 03 / Celkem (%') Total (% ') 100,00 100.00

5'-CCC GTT GGG ATG GTG GGG ATG TCC CTT TTC CCG AAT CAA CAC CAT AAA GTA CCC- 3'5'-CCC GTG GGG ATG GTG GGG ATG TCC CTT TTC CCG

- 10CZ 25910 Ul- 10GB 25910 Ul

Příklad 15: Antivirotický krémExample 15: Antiviral cream

glyceryí laureát glyceryl laureate 7,00 7.00 včelí vosk žlutý ,(Beeswax Yellow), polyataylát sodný beeswax yellow, (Beeswax Yellow), sodium polyataylate 7,00 7.00 glycerin glycerine 6,00 6.00 hyaluronát sodný sodium hyaluronate 5,00 5.00 triglyceridy kyseliny kaprylové/kaprinové triglycerides of caprylic / capric acid 2,50 2.50 skvalen skvalen 2,00 2.00 cyklodextrin cyclodextrin 1,50 1.50 polylysin polylysine 0,20 0.20 oligonukleotidy* oligonucleotides * 0,07 0.07 voda do 100 % water up to 100% 68,73 68.73 Celkem (%) Total (%) 100,00 100.00

*UL39 -PMO *UL39 -PMO (podtržené jsou modifikované locked nucleic acid (LNA) báze)* UL39 -PMO * UL39 -PMO (underlined are modified locked nucleic acid (LNA) bases)

Sense 5'-AUCGGCCCUGAAGUAUGAGdTdT-3'Sense 5'-AUCGGCCCUGAAGUAUGAGdTdT-3 '

Antisense 5'-rCrUrCrArUrArCrUrUrCrArGrGrGrCrCrGrArUrUrG-3'Antisense 5'-rCrUrCrArUrArCrUrUrCrArGrGrGrCrCrGrArUrUrG-3 '

Příklad 16: Antivirotický oleogelExample 16: Antivirotic oleogel

voda water 82,60 82.60 glyceryí Íaurát glycerylururate 7,00 7.00 konopný olej (Cannabis Sativa Seed oil) Cannabis Sativa Seed oil 5,00 5.00 distearát poIyglyceryl-3 methyigíuózy polyglyceryl-3 methyigluose distearate 2,50 2.50 PEG-14 dímethikon PEG-14 dimethicone 1,00 1.00 Carbomer Carbomer ..................... ..................... hydroxymethyglycinát sodný sodium hydroxymethyl glycinate 0,60 0.60 Cyklodexírin beta Cyclodexirin beta M M oligonukleotidy* oligonucleotides * 0,1 0.1 Celkem (%) Total (%) 100,00 100.00

*UL39 -OMe podtržené jsou 2'-O-methyl (2'-OMe) modifikované báze* UL39 -OMe underlined are 2'-O-methyl (2'-OMe) modified bases

Sense 5’-AUCGGCCCUGAAGUAUGAGdTdT-3 'Sense 5’-AUCGGCCCUGAAGUAUGAGdTdT-3 '

- 11 CZ 25910 Ul- 11 CZ 25910 Ul

Příklad 17: Antivirotický oleogel Example 17: Antiviral oleogel voda water 82,60 82.60 glyceryl laurát glyceryl laurate 7,00 7.00 konopný olej (Cannabis Satíva Seed oil) hemp oil (Cannabis Sativa Seed oil) 5,00 5.00 dístearát polyglyceryl-3 meftylgluózy polyglyceryl-3 mephtylgluose distearate 2,50 2.50 PEG-14 dimethikon PEG-14 dimethicone 1,00 1.00 Carbomer Carbomer 0,80 0.80 hydroxymethyglycinát sodný sodium hydroxymethyl glycinate 0,60 0.60 cyklodextrin cyclodextrin 0,4 0.4 oligonukleotidy* oligonucleotides * 0,1 0.1 Celkem (%) Total (%) 100,00 100.00

*UL39 -PS podtržené jsou modifikované báze fosforothioátem (PS)* UL39 -PS underlined are modified bases with phosphorothioate (PS)

Sense 5 '-AUCGGCCCUGAAGUAUGAGdTdT-3 ’Sense 5 '-AUCGGCCCUGAAGUAUGAGdTdT-3 ’

- 12CZ 25910 Ul- 12GB 25910 Ul

SEKVENČNÍ PROTOKOL <110> Favea s.r.o < 120> Topický přípravek pro prevenci a léčbu herpesvirové infekce nebo kosmetickou aplikaci <160> 9 <210> 1 <211> 21 <212> sense RNA/DNA označená UL39 <213> uměle vytvořená <400> 1 rA rU rC rG rG rC rC rC rU rG rA rA rG rU rA rU rG rA rG dT dTSEQUENCE PROTOCOL <110> Favea sro <120> Topical product for prevention and treatment of herpesvirus infection or cosmetic application <160> 9 <210> 1 <211> 21 <212> sense RNA / DNA labeled UL39 <213> artificial <400> 1 rA rU rC rG rG rC rC rC rU rG rA rA rG rU rA rU rG rA rG dT dT

5 10 15 20 <210>2 <211> 21 <212> antisense RNA označená UL39 <213> uměle vytvořená <400> 2 rC rU rC rA rU rA rC rU rU rC rA rG rG rG rC rC rG rA rU rU rG5 10 15 20 <210> 2 <211> 21 <212> antisense RNA designated UL39 <213> artificially engineered <400> 2 rC rU rC rA rU rA rC rU rU rC rA rG rG rG rC rC rG rA rU rU rG

5 10 15 20 <210> 3 <211> 21 <212> sense RNA/DNA označená VP16 <213> uměle vytvořená <400> 3 rG rG rU rA rC rU rU rU rA rU rG rG rU rG rU rU rG rA rU dT dT5 10 15 20 <210> 3 <211> 21 <212> sense RNA / DNA designated VP16 <213> artificially engineered <400> 3 rG rG rU rA rC rU rU rU rA rU rG rG rU rG rU rU rG rA rU dT dT

5 10 15 20 <210>4 <211> 21 <212> antisense RNA/DNA označená VP16 <213> uměle vytvořená <400> 4 rA rU rC rA rA rC rA rC rC rA rU rA rA rA rG rU rA rC rC dT dT5 10 15 20 <210> 4 <211> 21 <212> VP16 <213> antisense RNA / DNA artificially engineered <400> 4 rA rU rC rA rA rC rA rC rC rA rU rA rA rA rC rC dT dT

5 10 15 20 <210> 5 <211> 54 <212> DNA označená ODN5 <213> uměle vytvořená <400> 55 10 15 20 <210> 5 <211> 54 <212> DNA marked ODN5 <213> artificially created <400> 5

GTT CTT TCG GGT CAT GCT CTT GTA ATT TTT TAA TAG ACA ATG ACC ACG 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45GTT CTT TCG GGT CAT GCT CTT GTA ATT TTT TAA AAG ATG ACC ACG 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45

TTC GGA 50 <210> 6 <211> 54 <212> DNA označená ODN48 <213> uměle vytvořenáTTC GGA 50 <210> 6 <211> 54 <212> DNA labeled ODN48 <213> artificially created

-13 CZ 25910 Ul <400> 6-13 EN 25910 Ul <400> 6

CCC GTT GGG ATG GTG GGG ATG TCC CTT TTC CCG AAT CAA CAC CAT AAA 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45CCC GTC GGG ATG GTC GGG ATG TCC GTC TTC CCG AAT CAA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

GTA CCC 5 50 <210> 7 <211> 21 <212> sense RNA/DNA označená *UL39 -PMO (podtržené jsou modifikované locked nucleic acid (LNA) báze) io <213> uměle vytvořená <400> 7 rA rU rC rG rG rC rC rC rU rG rA rA rG rU rA rU rG rA rG dT dT 1 5 10 15 20 <210> 8 15 <211>21 <212> sense RNA/DNA označená *UL39 -OMe (podtržené jsou modifikované 2'-O-methyl (2'OMe) modifiikované báze) <213> uměle vytvořená <400> 8 rA-rU-rC rG rG rC rC rC rU rG rA rA rG rU rA rU rG rA rG dT dT 15 10 15 20 <210>9 <211> 21 <212> sense RNA/DNA označená *UL39 -PS (podtržené jsou báze modifikované fosforothio25 átem (PS)) <213> uměle vytvořená <400> 9 rA rUrC rG rG rCrC rC rUrG rA rA rG rU rArU rG rA rG_dT dT 15 10 15 20GTA CCC 5 50 <210> 7 <211> 21 <212> sense RNA / DNA designated * UL39 -PMO (underlined are modified locked nucleic acid (LNA) bases) io <213> artificially engineered <400> 7 rA rU rC rG rG rC rC rC rU rG rA rA rG rU rA rU rG rA rG dT dT 1 5 10 15 20 <210> 8 15 <211> 21 <212> sense RNA / DNA marked * UL39 -OMe (underlined are modified 2'- O-methyl (2'OMe) modified bases) <213> artificial <400> 8 rA-rU-rC rG rC rC rC rC rU rG rA rA rG rU rA rU rG rA rG dT dT 15 10 15 20 <210> 9 <211> 21 <212> sense RNA / DNA labeled * UL39 -PS (underlined are phosphorothio25ate (PS) modified bases) <213> artificially engineered <400> 9 rA rUrC rG rG rCrC rC rUrG rA rA rG rU rArU rG rA rG_dT dT 15 10 15 20

- 14CZ 25910 Ul- 14GB 25910 Ul

Claims

PROTECTION REQUIREMENTS

A topical preparation for the prevention and treatment of a herpesvirus infection or cosmetic application, characterized in that it comprises an active ingredient comprising at least one nucleotide and / or at least one oligonucleotide and / or at least one modified oligonucleotide inhibiting the expression of at least one regulatory and / or at least one structural. the herpesvirus gene.

The topical formulation of claim 1, wherein the herpesvirus regulatory gene is selected from the group consisting of UL39, ODN48, VP16 or ODN5.

The topical preparation of claim 1, wherein the herpesvirus structural gene is selected from the group consisting of UL9, UL23 or UL40.

The topical preparation of claim 1, wherein the nucleotide as a UV filter is selected from the group consisting of 5'-AMP, 5'-CMP, 5'-GMP, 5'-UMP, 3'-AMP, 3'- CMP, 3'GMP or 3'-UMP.

The topical preparation of claim 1, wherein the oligonucleotide is selected from the group consisting of SEQ ID NO. 1, SEQ ID NO. 2, SEQ ID NO. 3, SEQ ID NO. 4, SEQ ID NO. 5 or SEQ ID NO. 6.

6. The topical preparation of claim 1 wherein the modified oligonucleotide is selected from the group consisting of SEQ ID NO. 7, SEQ ID NO. 8 or SEQ ID NO. 9.

Topical preparation according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the amount of oligonucleotides is 0.000 001 to 1% by weight. to the total weight of the preparation.

Topical preparation according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the amount of nucleotide is 0.001 to 50% by weight. % to the total weight of the composition, preferably 0.001 to 15 wt. to the total weight of the preparation.

A topical preparation according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the active ingredient is encapsulated into nanoparticles.

A topical formulation according to any one of claims 1 to 9, further comprising a hydrating component.

The topical preparation of claim 10, wherein the hydrating component is hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The topical preparation of any one of claims 1 to 11, further comprising an additional antimicrobial component.

The topical preparation of any one of claims 1 to 12, further comprising a physiologically acceptable excipient.

14. The topical preparation of claim 13 wherein the physiologically acceptable excipient is selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, beta glucan, lactose, starch, silica, magnesium stearate, cyclodextrin including derivatives, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, xylitol, mannitol, erythritol, petrolatum, lanolin oil, liquid paraffin, propylene glycol, stearomacrogol 100, stearomacrogol 1050, cetyl alcohol, light liquid paraffin, propylparaben, methylparaben, cocoa oil, lard, glycerogexidine gelatin, diglycerin gelatin , aluminum hydroxide, aluminum phosphate, magnesium silicate, propyl gallate, water, or mixtures thereof.

The topical preparation of any one of claims 1 to 14, further comprising additives.

16. The topical preparation of claim 15, wherein the additives are selected from the group consisting of additional immune-enhancing additives, vitamins or minerals.

A topical preparation according to any one of claims 1 to 16, characterized in that it is in a solid, semi-solid or liquid dosage form.

io

A topical preparation according to claim 17, characterized in that it is in the form of a cream, ointment, gel, suspension or patch.

A topical preparation according to any one of claims 1 to 18 for human and veterinary use.

A pharmaceutical, veterinary, cosmetic or medical device comprising a composition as defined in any one of claims 1 to 19.

A pharmaceutical product or medical device according to claim 20, further comprising antibiotics and / or antivirals.