CZ24860U1

CZ24860U1 - Contraceptive pill for oral use forming a part of a combined oral contraceptive

Info

Publication number: CZ24860U1
Application number: CZ201226944U
Authority: CZ
Inventors: Rezác@Jaroslav; Hert@Jakub
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2012-11-05
Filing date: 2012-11-05
Publication date: 2013-01-28

Description

Antikoncepční tableta pro orální užití, jenž je součástí kombinovaného antikoncepčního prostředkuOral contraceptive tablet, which is part of a combined contraceptive

Oblast technikyTechnical field

Technické řešení se týká antikoncepční tablety pro orální užití, obsahující dienogest, ethinylestradiol a kombinaci kukuřičného škrobu a sodné soli karboxymethyl škrobu a kombinovaného antikoncepčního prostředku pro orální užití, který obsahuje 24 antikoncepčních tablet zabalených do b listru.The present invention relates to an oral contraceptive tablet comprising dienogest, ethinylestradiol and a combination of corn starch and sodium carboxymethyl starch and a combined oral contraceptive containing 24 contraceptive tablets packaged in b list.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Kombinované antikoncepční přípravky obsahující některou látku ze skupiny gestagenů spolu s látkou ze skupiny estrogenů nebo jejich derivátů jsou nejčastěji využívanou metodou antikoncepce u žen v plodném věku. Jsou známy různé režimy jejich užívání, jako např. 21 tablet užívaných během 21 po sobě následujících dnů, následovaných sedmidenním obdobím bez užívání tablet. Stále častěji se však hovoří o výhodě režimu, kdy je užíváno 24 tablet během 24 dní z 28 denního cyklu. Při takovémto užívání dochází k menšímu kolísání hormonálních hladin během jednoho cyklu, a také dávky hormonů v jednotlivých tabletách mohou být nižší.Combination contraceptives containing either a progestogen or an estrogen or derivative thereof are the most commonly used method of contraception in women of childbearing age. Various modes of administration are known, such as 21 tablets taken over 21 consecutive days, followed by a 7-day tablet-free period. Increasingly, however, there is talk of the benefit of a regime of taking 24 tablets over a 24-day cycle of a 28-day cycle. With such use, there is less fluctuation in hormonal levels over a single cycle, and the dose of hormones in each tablet may also be lower.

Dienogest je derivátem 19-nortestosteronu, na rozdíl od jiných gestagenů této skupiny má však na pozici 17 místo ethinylové skupiny skupinu kyanomethylovou. Tato ve světě steroidních hormonů zcela originální struktura (z přírodních látek se vyskytuje např. u vitaminu B12) mu propůjčuje řadu nových vlastností. Například tu, že se vyhýbá oxidativní metabolizaci na jatemím cytochromovém systému P-450 a nedochází tedy k interferencím s odbouráváním jiných endogenních látek ani léčiv.Dienogest is a derivative of 19-nortestosterone but, unlike other gestagens of this group, it has a cyanomethyl group at position 17 instead of the ethynyl group. This unique structure in the world of steroid hormones (from natural substances, for example, in vitamin B12) gives it a number of new properties. For example, it avoids oxidative metabolism on the hepatic cytochrome P-450 system and thus does not interfere with the degradation of other endogenous substances or drugs.

Dienogest má silný gestagenní efekt při absenci androgenního působení a současně i značný účinek antiandrogenní, neboť antagonizuje účinky androgenů na genové úrovni (potlačuje proliferaci buněk stimulovanou androgeny) rovněž inhibuje endogenní biosyntézu androgenů. Po per orálním podání se dienogest velice dobře vstřebává a minimálně se váže na transportní proteiny v krvi. Tím je dána jeho vysoká biologická dostupnost a také vysvětlení, proč má dienogest i přes relativně slabou afinitu k progesteronovému receptoru silný gestagenní účinek in vivo. Dienogest má zdaleka nej kratší poločas vylučování ze všech antikoncepčně využívaných progestinů (9 hodin), nedochází proto k jeho kumulaci v organismu.Dienogest has a potent gestagenic effect in the absence of androgenic activity and at the same time a considerable antiandrogenic effect, since it antagonizes the effects of androgens at the gene level (suppresses androgen-stimulated cell proliferation) and also inhibits endogenous androgen biosynthesis. After oral administration, dienogest is very well absorbed and at least binds to transport proteins in the blood. This gives its high bioavailability and also an explanation of why dienogest, despite its relatively weak affinity for the progesterone receptor, has a strong gestagenic effect in vivo. Dienogest has by far the shortest half-life of all progestin contraceptives (9 hours) and therefore does not accumulate in the body.

Dienogest má příznivý vliv na periferní metabolismus androgenů nejen tím, že nevykazuje parazitní androgenní efekty jako jiné 19-norsteroidy a má i účinek antiandrogenní, ale významný je i fakt, že nevytěsňuje androgeny z vazby na transportní proteiny. Vede tak k významnému poklesů sérových koncentrací volného testosteronu a ovlivňuje tak příznivě androgen-dependentní kožní jevy, zvláště akné, vnímané ženami velmi nepříznivě.Dienogest has a beneficial effect on peripheral androgen metabolism not only by not showing parasitic androgenic effects like other 19-norsteroids and having an antiandrogenic effect, but it is also significant that it does not displace androgens from binding to transport proteins. This leads to significant decreases in serum concentrations of free testosterone and thus positively affects androgen-dependent skin phenomena, especially acne, perceived very unfavorably by women.

Výraznými periferními účinky a zároveň poměmě slabými centrálními účinky lze vysvětlit, proč má dienogest velmi silné postovulační účinky antikoncepční (i když účinek antigonadotropní je jen slabý) a proč je velmi vhodným lékem např. pro léčbu endometriózy (Gynekolog, 2007 (5), str. 184-186).Significant peripheral effects and relatively weak central effects can explain why dienogest has very strong post-contraceptive effects (although the effect of antigonadotropic is only weak) and why it is a very useful drug for the treatment of endometriosis, for example (Gynekolog, 2007 (5), p. 184-186).

Patent EP 0 956 024 nárokuje užívání antikoncepčního přípravku obsahujícího estrogen a jeden gestagen vybraný ze skupiny trimegeston a dienogest po dobu 23 až 25 dní z 28 denního menstruačního cyklu, následované 3 až 5 denním užíváním placeba bez antikoncepčního účinku nebo 3 až 5 denním vynecháním užívání antikoncepčních tablet. Dávka dicnogestu v jedné antikoncepční tabletě se může pohybovat v rozmezí 250 mg až 4 g. V dokumentu však není uvedený žádný příklad kompozice obsahující dienogest. Jediný uvedený příklad kompozice je kompozice obsahující trimegeston a 0,15 pg ethinylestradiolu. Jako plnivo byla použita laktóza, jako rozvolňovadlo mikro krystalická celulóza a draselná sůl polakrilinu, jako lubrikant magnézium stearát a potah byl tvořen směsí Opadry Pink, polyethylenglykol 1500 a vosk.EP 0 956 024 claims the use of an estrogen-containing contraceptive and a gestagen selected from the group of trimegestone and dienogest for 23 to 25 days of the 28-day menstrual cycle, followed by 3-5 days of placebo with no contraceptive effect or 3 to 5 days tablet. The dose of dicnogest per contraceptive tablet may range from 250 mg to 4 g. However, there is no example of a composition comprising dienogest. The only example of said composition is a composition comprising trimegestone and 0.15 µg ethinylestradiol. Lactose was used as filler, as micro disintegrating cellulose disintegrant and polacrillin potassium, as lubricant magnesium stearate and the coating consisted of a mixture of Opadry Pink, polyethylene glycol 1500 and a wax.

- 1 CZ 24860 Ul- 1 CZ 24860 Ul

Mezinárodní přihláška WO 2006/087173 AI popisuje farmaceutické kompozice obsahujícíInternational Application WO 2006/087173 A1 discloses pharmaceutical compositions comprising

1,5 mg nebo 2 mg dienogestu a 0,015 mg nebo 0,02 mg ethinylestradiolu pro užívání po dobu alespoň 21 dní. V tomto dokumentu však opět nejsou popsány žádné konkrétní kompozice obsahující tyto účinné látky.1.5 mg or 2 mg of dienogest and 0.015 mg or 0.02 mg of ethinylestradiol for use for at least 21 days. Again, however, no particular compositions containing these active ingredients are described herein.

Kombinovaný přípravek pro antikoncepci, který se užívá po dobu 23 až 24 dní od začátku menstruačního cyklu s následným 3 až 4 denním vynecháním užívání (případně podáváním placeba bez účinných látek), přičemž celý cyklus trvá 28 dní, byl popsán v patentu EP 0 735 883. V tabletách s účinnými látkami byl kombinován estrogen vybraný ze skupiny 17p-estradiol a ethinylestradiol s gestagenem vybraným ze skupiny gestoden, levonorgestrel, desogestrel, ketodesoio gestrel, norgestimat, norethisteron a cyproteron acetát. V tomto dokumentu však nejsou uvedeny žádné příklady kompozicí obsahujících tyto účinné látky.The combination contraceptive, which is used for 23 to 24 days from the start of the menstrual cycle, followed by a 3 to 4 day omission (possibly with placebo without active ingredients) for a complete cycle of 28 days, has been described in EP 0 735 883 In the active ingredient tablets, estrogen selected from the group of 17β-estradiol and ethinylestradiol was combined with a gestagen selected from the group of gestodene, levonorgestrel, desogestrel, ketodesoio gestrel, norgestimat, norethisterone and cyproterone acetate. However, no examples of compositions containing these active ingredients are given herein.

Přihláška WO 2009/015766 AI popisuje jednofázový farmaceutický přípravek k léčbě krevního tlaku obsahující kombinaci dienogestu a ethinylestradiolu v nejméně 21 denních dávkách. V tomto dokumentu jsou popsány formulace s modifikovaným uvolňováním jednotlivých účinných látek, kdy je dienogest v jádře s postupným uvolňováním a ethinylestradiol v potahové vrstvě. Dále jsou popsány formulace obsahující kromě dienogestu a ethinylestradiolu také kyselinu listovou, v nichž je jako jediné rozvolňovadlo použit kukuřičný škrob.WO 2009/015766 A1 discloses a single-phase pharmaceutical composition for the treatment of blood pressure comprising a combination of dienogest and ethinylestradiol in at least 21 daily doses. Described herein are modified release formulations of the individual active ingredients wherein dienogest is in the sustained release core and ethinylestradiol in the coating layer. Further described are formulations containing, in addition to dienogest and ethinylestradiol, folic acid in which corn starch is used as the only disintegrant.

Podstata technického řešeníThe essence of the technical solution

Podstatou technického řešení je tableta pro orální užití jako součást kombinovaného antikon20 cepčního přípravku, obsahující dienogest a ethinylestradiol, která obsahuje dienogest v množství 2 mg, ethinylestradiol v množství 0,02 mg, plnivo, rozvolňovadlo a případně další farmaceuticky přijatelné pomocné látky, přičemž jako rozvolňovadlo je použita kombinace kukuřičného škrobu a sodná sůl karboxymethylškrobu.The present invention provides a tablet for oral use as part of a combined anticonvulsant formulation comprising dienogest and ethinylestradiol containing 2 mg dienogest, 0.02 mg ethinylestradiol, a filler, a disintegrant and optionally other pharmaceutically acceptable excipients, and as a disintegrant a combination of corn starch and sodium starch glycolate is used.

Ve výhodném provedení takováto tableta obsahuje 69 až 92 % hmotn. plniva, 6 až 21 % hmotn, rozvolňovadla, 0,5 až 3 % hmotn. kluzné látky a až 5 % hmotn. pojivá, vztaženo k celkové hmotnosti tablety bez potahu.In a preferred embodiment, such a tablet comprises 69 to 92 wt. filler, 6 to 21 wt.%, disintegrant, 0.5 to 3 wt. % glidants and up to 5 wt. binders, based on the total weight of the tablet without coating.

Jako plnivo může být použita jedna nebo více látek:One or more substances may be used as filler:

a) ze skupiny monosacharidů nebo disacharidů, jako je laktóza, sacharóza, rafinóza, glukóza, fruktóza, a další známé ze stavu techniky,a) from the group of monosaccharides or disaccharides such as lactose, sucrose, raffinose, glucose, fructose, and others known in the art,

b) ze skupiny alkoholických cukrů, jako je manitol, sorbitol, maltitol, xylitol, laktitol a další známé ze stavu techniky,b) from the group of sugar alcohols such as mannitol, sorbitol, maltitol, xylitol, lactitol and others known in the art,

c) ze skupiny polysacharidů nebo modifikovaných póly sacharidů, jako je mikrokrystalická celuIAtg τίι-ó ίΙζΛΛΛό pplnlÓ7q c i 1 i Urm i ~rť\a n á m 11rm IrrvQt íl l i r Vá Pp1ntÓ7a ,--------, „.........................j-----------------,(c) from the group of polysaccharides or modified carbohydrate poles, such as microcrystalline cellulosic acid, or urine, or a water-soluble cellulosic acid, ... ...................... j -----------------,

d) ze skupiny vápenatých solí, jako je hydro gen fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, mléč35 nan vápenatý, nebo jakékoli plnivo známé ze stavu techniky. Preferovaným plnivem je laktóza a případně kukuřičný škrob.d) from the group of calcium salts, such as calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, calcium lactate or any filler known in the art. The preferred filler is lactose and optionally corn starch.

Příkladem farmaceuticky akceptovatelných poj i v mohou být polyvinylpyrrolidony (PVP) o různých hodnotách K (tj. vykazující různé viskozity v roztoku), mikrokrystalická celulóza, hydroxy40 propylmethylcelulóza nebo další estery celulózy, étery celulózy, škrob, předželovaný škrob, polymetakrylát a jakékoli jejich směsi. Preferovaným pojivemje PVP K-30.Examples of pharmaceutically acceptable binders include polyvinylpyrrolidones (PVPs) having different K values (i.e., showing different viscosities in solution), microcrystalline cellulose, hydroxy40 propyl methylcellulose or other cellulose esters, cellulose ethers, starch, pregelatinized starch, polymethacrylate, and any mixtures thereof. The preferred binder is PVP K-30.

Příkladem kluzných látek mohou být kyselina stearová nebo její soli, jako je magnézium stearát, magnézium palmitát, magnézium oleát, hydrogenovaný rostlinný olej, hydrogenovaný ricinový olej, mastek, stearylfumarát sodný, makrogoly (tj. polyethylenglykoly) a jakékoli jejich směsi.Examples of glidants include stearic acid or salts thereof such as magnesium stearate, magnesium palmitate, magnesium oleate, hydrogenated vegetable oil, hydrogenated castor oil, talc, sodium stearyl fumarate, macrogols (i.e. polyethylene glycols) and any mixtures thereof.

Preferovanou kluznou látkou je magnézium stearát.A preferred glidant is magnesium stearate.

-2CZ 24860 Ul-2EN 24860 Ul

Ve zvláště výhodném řešení tableta obsahuje 69 až 72% hmotn. laktózy, 14 až 16% hmotn. kukuřičného škrobu, 5 % hmotn. sodné soli karboxymethylškrobu, 4 % hmotn. povidonu K-30 (tj. polyvinylpyrrolidonu s molekulovou hmotností definovanou hodnotou K 30), 1 % hmotn. magnézium stearátu, vztaženo k celkové hmotnosti tablety bez potahu. Na tuto tabletuje s výho5 dou aplikován potah obsahující jako změkčovadlo makrogol 6000 (tj. polyethylenglykol o průměrné relativní molekulové hmotnosti 6000), a dále hypromelózu (tj. hydroxypropylmethyl celulózu), oxid titaničitý a mastek.In a particularly preferred embodiment, the tablet comprises 69 to 72 wt. % lactose, 14-16 wt. % corn starch, 5 wt. % sodium carboxymethyl starch, 4 wt. povidone K-30 (i.e., polyvinylpyrrolidone having a molecular weight defined by K 30) of 1 wt. magnesium stearate, based on the total weight of the tablet without coating. Preferably, a coating comprising macrogol 6000 (i.e. polyethylene glycol of average molecular weight 6000), as well as hypromellose (i.e. hydroxypropylmethyl cellulose), titanium dioxide and talc, is preferably applied to the tablet.

Tabletu, která je předmětem tohoto technického řešení, lze připravit přímým tabletováním nebo granulací ve fluidní vrstvě. V obou případech musí těmto operacím předcházet triturace účinných io látek s plnivem pri 30 otáčkách za minutu po dobu 30 minut.The tablet of the present invention may be prepared by direct tabletting or fluid bed granulation. In both cases, these operations must be preceded by trituration of the active ingredients with the filler at 30 rpm for 30 minutes.

Tablety, které jsou předmětem technického řešení, jsou určeny pro výrobu kombinovaného antikoncepčního přípravku pro orální použití a mohou být s výhodou baleny do blistrů z fólie obsahující vrstvu PVC (tj. polyvinylchloridu), vrstvu PE (tj. polyethylenu) a vrstvu PVDC (tj. polyvinylidenchloridu) uzavřených hliníkovou fólií (tzv. PVC/PE/PVDC//ALU blistry) nebo do blist15 rů z hliníkové fólie uzavřených hliníkovou fólií (tzv. ALU//ALU blistry), a to v počtu 24 kusů.The tablets of the present invention are intended for the production of a combined oral contraceptive and may preferably be packed in foil blisters comprising a PVC (i.e., polyvinyl chloride) layer, a PE (i.e. polyethylene) layer and a PVDC (i.e. polyvinylidene chloride) sealed with aluminum foil (PVC / PE / PVDC // ALU blisters) or into aluminum foil blisters (ALU // ALU blisters) of 24 pieces.

Ve zvláště výhodném provedení obsahuje tento kombinovaný antikoncepční přípravek kromě 24 aktivních tablet (tj. tablet, které jsou předmětem technického řešení, tedy tablet obsahujících dienogest a ethinylestradiol) ještě další čtyři neaktivní tablety bez obsahu jakýchkoli účinných látek (placebo). Celkový počet tablet v blistru je tedy 28.In a particularly preferred embodiment, the combination contraceptive contains, in addition to the 24 active tablets (i.e., the tablets of the invention, i.e. tablets containing dienogest and ethinylestradiol), four other inactive tablets without any active ingredients (placebo). The total number of tablets in the blister is 28.

V ještě výhodnějším provedení je kombinovaný antikoncepční přípravek obsahující 24 aktivních tablet a čtyři tablety bez obsahu účinných látek vložen do kartónové krabičky spolu s informačním příbalovým letákem, informujícím ženu, užívající kombinovaný antikoncepční přípravek, o způsobu užívání kombinovaného antikoncepčního přípravku. Kombinovaný antikoncepční přípravek se užívá tak, že po dobu 24 dní z 28 denního cyklu, počínaje prvním dnem menstruačního cyklu, se užívá jedna aktivní tableta denně a následují čtyři dny, během nichž se užívá jedna neaktivní tableta denně.In an even more preferred embodiment, the combination contraceptive containing 24 active tablets and four drug-free tablets is placed in a cardboard box together with an information leaflet informing a woman using the combined contraceptive about the use of the combined contraceptive. The combined contraceptive should be taken by taking one active tablet daily for 24 days of the 28-day cycle, starting on the first day of the menstrual cycle, followed by four days of taking one inactive tablet daily.

Tablety, které jsou předmětem tohoto technického řešení, obsahují jako rozvolňovadlo kombinaci kukuřičného škrobu a sodné soli karboxymethyl škrobu. Tato kombinace rozvolňovadel se ukázala jako obzvláště výhodná z hlediska optimální doby rozpadu tablet a uvolňování účinných látek při disolučních testech. Bylo také dosaženo významné snížení koncentrace oxidačních nečistot z ethiny lestradiolu.The tablets of the present invention contain a combination of corn starch and sodium carboxymethyl starch as a disintegrant. This combination of disintegrants has proven to be particularly advantageous in terms of optimal tablet disintegration time and drug release in dissolution tests. A significant reduction in the concentration of oxidative impurities from ethin lestradiol was also achieved.

Přesto je jako jedno z výhodných řešení uveden kombinovaný antikoncepční přípravek, obsahující 24 aktivních tablet a případně 4 neaktivní tablety, zabalený do blistru ALU//ALU v inertní atmosféře. Touto inertní atmosférou se rozumí atmosféra s obsahem kyslíku nižším, než je příro35 zený obsah kyslíku ve vzduchu. Obsah kyslíku v inertní atmosféře je tedy menší než 21 % obj., s výhodou však menší než 5 % obj. Za zvláště výhodnou inertní atmosféru lze pokládat takovou, která je tvořena alespoň 95 % obj. dusíku nebo 95 % obj. argonu.However, one preferred solution is a combination contraceptive containing 24 active tablets and optionally 4 inactive tablets packaged in an ALU / ALU blister pack in an inert atmosphere. By inert atmosphere is meant an atmosphere with an oxygen content lower than the natural oxygen content of the air. Thus, the oxygen content of the inert atmosphere is less than 21% by volume, but preferably less than 5% by volume. A particularly preferred inert atmosphere is one that comprises at least 95% by volume of nitrogen or 95% by volume of argon.

-3CZ. 24860 ul-3CZ. 24860 ul

Příklad provedeníExemplary embodiment

Účinné látky Active substance Dienogest 2,00 | účinná látka Dienogest 2,00 active substance In-house In-house Ethinylestradiol 0,02 i účinná látka Ethinylestradiol 0,02 i active substance Ph.Eur. Ph.Eur.

Jádro tabletyTablet core

Monohvdrát laktozy Lactose monohydrate 57,18 I 57.18 I plnivo j filler j Ph.Eur. Ph.Eur. Kukuřičný škrob Cornstarch --,-i 12,00 --,-and 12.00 plnivo, rozvolňovadlo filler, disintegrant Ph.Eur. Ph.Eur. Polyvinylpyrrolidon molekulové hmotnosti definované hodnotou K 30 (Povidon K-30) Polyvinylpyrrolidone molecular weight defined by K 30 (Povidone K-30) 3,00 3.00 pojivo binder Ph.Eur. i t ! i i Ph.Eur. and t! i i Sodný glykolát škrobu Sodium starch glycolate 5,00 5.00 rozvolňovadlo disintegrant Ph.Eur. Ph.Eur. Magnézium stearát Magnesium stearate 0,80 0.80 kluzná látka glidant Ph.Eur. Ph.Eur. t Potah tablety • Tablet coating 1 1 Hydroxypropylmethyl celulóza Hydroxypropylmethyl cellulose 3,60 3.60 filmotvomá látka filmotvomá substance Ph.Eur. j Ph.Eur. j Polyethylenglykol o průměrné relativní molekulové hmotnosti 6000 (Macrogot 6000) Polyethylene glycol o average relative molecular weight 6000 (Macrogot 6000) 0,48 0.48 změkčo vadlo softening vadlo Ph.Eur. í Ph.Eur. and Oxid titaničitý Titanium dioxide 0,90 0.90 barvivo dye Ph.Eur. Ph.Eur. j Mastek j Talc 1,02 i 1,02 i i kluzná látka and glidant Ph.Eur. Ph.Eur. i Celkem 1 i Total 1 86,00 i 86,00 i 1 1

NÁROKY NA OCHRANUPROTECTION REQUIREMENTS

Claims

Tablet for oral use as part of a combination contraceptive containing 5 dienogest and ethinylestradiol, characterized in that it contains dienogest in an amount of

2 mg, 0.02 mg ethinyl estradiol, filler, disintegrant and optionally other pharmaceutically acceptable excipients, wherein the disintegrant is a combination of corn starch and sodium starch glycolate.

-4GB 24860 Ul

Tablet according to Claim 1, characterized in that it contains 69 to 92% by weight of a tablet. % filler, 6 to 21 wt. % disintegrant, 0.5 to 3 wt. % glidants and up to 5 wt. binders, based on the total weight of the tablet without coating.

Tablet according to claim 2, characterized in that it contains 69 to 72 wt. % Lactose, 14-16 wt. % starch of corn, 5 wt. sodium carboxymethyl starch,

4 wt. % polyvinylpyrrolidone having a molecular weight defined by K value of 30.1 wt. magnesium stearate, based on the total weight of the tablet without coating.

A tablet according to any one of the preceding claims, wherein the tablet is provided with a coating comprising polyethylene glycol of an average molecular weight of 6000, hydroxypropylmethyl cellulose, titanium dioxide and talc.

A combination oral contraceptive comprising 24 tablets according to claims 1 to 4 embedded in a foil blister comprising a layer of polyvinyl chloride, a layer of polyethylene and a layer of polyvinylidene chloride enclosed in an aluminum foil or in an aluminum foil blister enclosed with an aluminum foil.

15 Dec

The combination contraceptive according to claim 5, further comprising 4 tablets without active ingredients.

Combination contraceptive according to claim 5 or 6, characterized in that the blister is inserted into a carton together with an information leaflet informing a woman using the combination contraceptive about the use of the combination contraceptive.

Combination contraceptive according to claim 5, 6 or 7, characterized in that the tablets are contained in an aluminum foil blister sealed with an aluminum foil - ALU / ALU under an inert atmosphere.

Combination contraceptive according to claim 8, characterized in that the oxygen content in the inert atmosphere is less than 21% by volume.

Combination contraceptive according to claim 9, characterized in that the oxygen content in the inert atmosphere is less than 5% by volume.

Combination contraceptive according to claim 10, characterized in that the inert atmosphere is at least 95% by volume of nitrogen.

The combination contraceptive according to claim 10, wherein the inert atmosphere is at least 95 vol% argon.